Активированный протеин с при сепсисе

Обновлено: 18.04.2024

Реферат

В 2017 г. были опубликованы критерии сепсис-индуцированной коагулопатии (СИК), разработанные в соответствии с новым определением сепсиса (2016). Целью их создания явилась необходимость наиболее раннего выявления тромботического фенотипа диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), специфичного для сепсиса, при котором раннее назначение антикоагулянтов позволяет улучшить результаты лечения. Проведенный в последующем анализ предложенной шкалы СИК продемонстрировал ее большую прогностическую ценность и показал более сильную корреляцию с летальностью по сравнению с ранее опубликованными шкалами диагностики ДВС-синдрома.

В перспективе Международное общество по тромбозам и гемостазу планирует предложить упрощенную двухэтапную систему подсчета баллов для раннего обнаружения ДВС-синдрома, состоящую из скрининга по шкале СИК в качестве первого шага; вторым этапом будет выявление явного ДВС-синдрома у пациентов, которые соответствуют критериям СИК. Следствием этого должна стать возможность своевременного терапевтического воздействия на систему гемостаза с целью повышения эффективности лечения сепсиса.

Ключевые слова: сепсис-индуцированная коагулопатия, сепсис, диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Поступила: 12.08.2019

Принята к печати: 03.09.2019

Считается, что первым описание клинической картины диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) как типичного синдрома после укуса змей в виде одновременного развития тромбозов и кровотечений дал в своих трудах Авиценна. Однако фактический приоритет в изучении этиологии и патогенеза ДВС, а также в разработке методов диагностики и терапии ДВС-синдрома принадлежит советским и российским ученым. Так, в 1962 г. Мачабели М.С. первой в мире подробно описала тромбогеморрагический синдром, в основе которого как раз и лежит ДВС крови. Несколько позднее большой вклад в изучение данной проблемы внесли Балуда В.П., Бышевский А.Ш., Воробьев А.И., Зубаиров Д.М., Кузник Б.И. Но, несомненно, особняком стоит фигура выдающегося специалиста в области клинической физиологии и патологии системы гемостаза, члена-корреспондента РАМН Баркагана З.С. (1925–2006), чьи фундаментальные исследования этиологии и патогенеза, а также поиск и разработки методов диагностики и терапии ДВС-синдрома получили международное признание.

ДВС-синдром был и остается грозным осложнением критических состояний, поэтому его изучение закономерно продолжается и в XXI веке как в России [1–6], так и за ее пределами. Следует специально отметить работы японских исследователей, доказавших, что если выраженная активация гемокоагуляции наблюдается при ДВС во всех случаях, то в отношении активации фибринолиза наблюдаются значительные различия (в зависимости от причинного заболевания) [7, 8].

Кратко суммируя, можно сказать, что патогенез ДВС-синдрома включает в себя гиперактивацию гемокоагуляции, чрезмерную агрегацию тромбоцитов и повреждение эндотелия. Тканевой фактор, экспрессируемый эндотелием и лейкоцитами, сам по себе и в составе микрочастиц, а также фосфатидилсерины поврежденной клеточной мембраны избыточно активируют процесс свертывания крови, что приводит к закономерному потреблению физиологических антикоагулянтов. В свою очередь, сам поврежденный эндотелий также утрачивает свой антитромботический потенциал.

Шок и ДВС — две основные причины развития дисфункции органов и сильные предикторы летальности у пациентов с тяжелым сепсисом [8, 9]. Важной особенностью патогенеза ДВС-синдрома при сепсисе является дисфункция эндотелия [10]. Усиленное образование ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) снижает общую фибринолитическую активность, что приводит к диссеминированному микрососудистому тромбозу [11]. Уровень PAI-1 в плазме, судя по опубликованным исследованиям, является прогностическим фактором тяжести состояния и летальности у больных с сепсисом [12].

Тромбоцитопения также является важным критерием диагностики ДВС, т. к. снижение количества тромбоцитов отмечается практически у всех пациентов с ДВС-синдромом. Избыточная активация тромбоцитов тромбином и медиаторами воспаления, включая комплемент, приводит к их потреблению [13]. Тромбин индуцирует активацию тромбоцитов путем расщепления экспрессируемых на тромбоцитах рецепторов, активированных протеазой (PAR), что сопровождается высвобождением содержимого гранул тромбоцитов, таких как АДФ и серотонин [14]. Активация тромбоцитов через рецепторы PAR также связана с генерацией тромбоксана А2 и разнообразных провоспалительных цитокинов [15].

Основным ингибитором тромбина (ключевого медиатора патогенеза ДВС-синдрома) является антитромбин III [16, 17]. Помимо связывания тромбина и ряда других факторов свертывания, антитромбин III оказывает местное противовоспалительное действие на поверхности эндотелиальных клеток путем взаимодействия с гликозаминогликанами [18]. Если повреждение гликокаликса при сепсисе увеличивает капиллярную проницаемость и клеточную адгезию поврежденного эндотелия, то антитромбин III, проникая в гликокаликс и связываясь с его гликозаминогликанами, тем самым сохраняет его при сепсисе [19, 20]. Другой важной антикоагулянтной системой является тромбомодулин/ протеин С. Протеин С выполняет множество биологических функций, включая антитромботическую, цитопротективную и противовоспалительную, поддерживает целостность сосудов [21]. Активируется протеин С на поверхности эндотелия тромбомодулином. Уровень протеина С и тромбомодулина коррелирует с тяжестью эндотелиального повреждения и летальностью при сепсисе [22, 23].

Диагностические критерии ДВС были предложены довольно давно [24–26]. Международное общество по тромбозам и гемостазу (ISTH) в 2001 г. разработало шкалу явного и неявного ДВС-синдрома, включающую количество тромбоцитов, уровень фибриногена, продуктов деградации фибрина и протромбиновое время [8]. Японская ассоциация неотложной медицины (JAAM) дополнила шкалу ISTH критериями системной воспалительной реакции (SIRS) (шкала JAAM-DIC), а Министерство здравоохранения, труда и социального развития Японии (JMHLW) включило в шкалу клинические проявления — кровотечения и органную дисфункцию (шкала JMHLW-DIC) [8]. Скрининг пациентов на наличие явного ДВС в день поступления в клинику способствовал снижению летальности, эта закономерность усиливалась при повторении скрининга через двое суток [27]. Тем не менее выявление ДВС на стадии клинических проявлений — констатация декомпенсации системы гемостаза, при которой патогенетическая терапия антикоагулянтами уже невозможна [28].

Несмотря на разнообразие шкал диагностики ДВС-синдрома, до 2017 г. не было представлено ни одной шкалы диагностики ДВС при сепсисе, который характеризуется активацией коагуляции с избыточной супрессией фибринолиза и высокой частотой развития дисфункции органов [29]. Полиорганная недостаточность при сепсис-индуцированном ДВС развивается вследствие гипоперфузии тканей, диссеминированные кровотечения для этих пациентов нетипичны [7]. Гипофибриногенемия и повышение уровня продуктов деградации фибрина (критерии диагностики ДВС по шкале ISTH) не связаны с тяжестью сепсиса [30]. Разработка новых диагностических критериев была обусловлена необходимостью более раннего выявления специфичного для сепсиса тромботического фенотипа ДВС [7], при котором раннее назначение антикоагулянтов позволяет улучшить результаты лечения [31]. Проведенные ранее клинические исследования применения антикоагулянтов (антитромбин, тромбомодулин, активированный протеин С) при сепсисе не выявили их статистически значимого влияния на выживаемость [32, 33]. Главная причина этого — в том, что данные препараты чаще применялись у пациентов с сепсисом без выраженных нарушений гемокоагуляции, чем у пациентов с сепсис-индуцированной коагулопатией (СИК). В дальнейшем Vincent J.L. et al. показали, что рекомбинантный тромбомодулин проявлял эффективность у пациентов с дисфункцией органов, имевших удлинение МНО > 1,4 до начала лечения [34]. Кроме того, Yamakawa K. et al. сообщили о взаимосвязи между применением антикоагулянтной терапии и снижением смертности среди пациентов с высоким баллом по шкале SOFA [35].

В 2017 г. были опубликованы критерии СИК [36].

Авторы постарались соблюсти следующие условия:

1) легкодоступность критериев и простота использования; 2) точность диагностики; 3) высокая прогностическая ценность. Данные критерии были разработаны в соответствии с новым определением сепсиса, которое появилось в 2016 г. [37].

Таблица. 1. Диагностические критерии сепсис- индуцированной коагулопатии

Антикоагулянтная терапия септического шока - дротрекогин-а

Активация системы гемостаза неразрывно связана с генерализованным воспалением. Активация фактора Хагемана приводит к активации каскадных систем, включающих каскад свертывания и противосвертывания, калликреин-кининовую систему и систему комплемента. Общие активационные механизмы оказывают влияние не только на состояние внутри отдельных каскадных систем, но и мощное интегрирующее воздействие.

Провоспалительные цитокины способны активировать коагуляционный каскад с помощью тканевых факторов, снизить активность фибринолиза за счет снижения уровня протеина С и антитромбина III. В свою очередь протромбин ингибирует некоторые факторы внутреннего каскада свертывания (IXa, ХIа, ХIIа, Ха, IIа и плазмин). Активация протеина С приводит к ингибированию Va, VIIa и активатора/ингибитора плазминогена-1. Суммарный эффект этих изменений приводит к сдвигу в направлении активации коагуляционного каскада.

В свою очередь продукты, образующиеся в результате активации системы свертывания, способны активировать каскад воспаления. Например, тромбин может способствовать продукции Р- и Е-селектинов, фактор Хагемана способствует активации калликреин-кининовой системы и брадикинина, который может приводить к гипотензии и нарушению тканевой перфузии. В исследованиях у больных сепсисом было показано, что уровень антитромбина III и протеина С значительно снижаются, причем летальность с высокой степенью достоверности коррелирует с уровнем этих веществ в крови.
В настоящее время антитромбин III и активированный протеин С имеются в виде лекарственных препаратов, поэтому целесообразность их применения будет рассмотрена ниже.

Антитромбин III при септическом шоке

Применение антитромбина III у больных сепсисом и септическим шоком не рекомендуется. При проведении небольших рандомизированных плацебоконтролированных исследований было обнаружено снижение проявлений диссеминированного внутрисосудистого свертывания и количества пораженных органов у больных тяжелым сепсисом, однако достоверного снижения летальности получено не было. При проведении крупного проспективного многоцентрового плацебоконтроли-рованного исследования был еще раз подтвержден факт отсутствия снижения летальности у пациентов, получавших антитромбин III.

Активированный протеин С при септическом шоке

Применение активированного протеина С рекомендуется больным тяжелым сепсисом и септическим шоком с тяжестью состояния по шкале APACHE II > 25 баллов.

В крупном многоцентровом рандомизированном плацебоконтролированном исследовании получено достоверное снижение летальности на 6 %. Кроме положительного влияния на выживаемость больных сепсисом, у препарата выявлен побочный эффект в виде повышения (близкого к уровню достоверности) количества геморрагических осложнений. Отмена препарата приводила к прекращению кровоточивости у хирургических больных. Однако высокая вероятность геморрагических осложнений ограничивает применение препарата у больных с факторами риска развития геморрагических внутричерепных осложнений, поэтому коматозное состояние или недавние нейрохирургические операции являются относительным противопоказанием к применению активированного протеина С.

Для выяснения целесообразности применения препарата у менее тяжелых пациентов (APACHE II < 25 баллов) в настоящее время проводится крупное исследование.

Активированный протеин С (АПС) играет важную роль в воспалении, гемокоагуляции и фибринолизе. Известна способность АПС ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов активированными моноцитами, ограничивать связывание моноцитов и нейтрофилов с поврежденными участками эндотелия. Обладая антикоагулянтной активностью за счет инактивации факторов Va и VIIa, он ограничивает образование тромбина, давая таким образом непрямой противовоспалительный эффект. Кроме того, АПС способствует повышению фибринолитической активности и снижению прилипания нейтрофилов к эндотелию сосудов.

В эксперименте на бабуинах с грамотрицательной септицемией АПС предотвращал смерть животных при введении 100 % летальной дозы Escherichia coli. После связывания АПС специфическими антителами применение сублетальной дозы микробов приводило к 100 % смерти животных. Эти результаты указывали на важную роль АПС в патофизиологии тяжелого сепсиса и привели к разработке препарата, который был назван дротрекогин-а (активированный).

Таким образом, эффективность дротрекогина-а (активированного) была доказана только для пациентов с тяжелым сепсисом с оценкой по шкале APACHE > 25 баллов. Именно поэтому препарат рекомендуется для применения у данной группы пациентов с сепсисом.

При проведении исследования PROWESS побочный эффект лечения в виде тяжелого кровотечения отмечен у 3—5 % пациентов, получивших дротрекогин, и у 2 % — плацебо (р = 0,06), что приближается, но не достигает уровня достоверных различий. Кровотечение возникало преимущественно в процессе 96-часовой инфузии препарата.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Очаковская Е.Ю., Харькин А.В., Лобачева Г.В., Самсонова Н.Н., Климович Л.Г.

Use of Recombinant Activated Protein С in Therapy for Sepsis in Children after Cardiosurgical Interventions

ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО АКТИВИРОВАННОГО ПРОТЕИНА С В ТЕРАПИИ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

Е. Ю. Очаковская, А. В. Харькин, Г. В. Лобачева, Н. Н. Самсонова, Л. Г. Климович, Л. А. Бокерия

НЦ Сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН, Москва

Use of Recombinant Activated Protein C in Therapy for Sepsis in Children after Cardiosurgical Interventions

Ye. Yu. Ochakovskaya, A. V. Kharkin, G. V. Lobacheva, N. N. Samsonova, L. G. Klimovich, L. A. Bockeria

A. N. Bakulev Research Center of Cardiovascular Surgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

ставляет 7% от всей детской смертности) [2]. Затраты же на лечение сепсиса у детей в США составляют 1,97 млрд долларов в год [2]. Данные по эпидемиологии сепсиса у детей в РФ нам не встретились.

Между тем, количество контролируемых клинических испытаний по проблеме педиатрического сепсиса мало. В течение последних 10 лет у детей используется определение сепсиса, принятое у взрослых, с

различными критическими пороговыми значениями синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [3]. Между тем известно, что дети с сопутствующими заболеваниями (в том числе, с нарушениями иммунитета) составляют значительно большую часть больных тяжелым сепсисом по сравнению со взрослыми.

В основу определения и классификации педиатрического сепсиса были взяты критерии ССВО, которые использовали в клиническом испытании рекомби-нантного человеческого активированного протеина С при лечении тяжелого сепсиса у детей (ENHANCE) [1]. Экспертами было принято во внимание, что у детей тахикардия и тахипное являются неспецифическими симптомами целого ряда патологических процессов. В связи с этим, основные отличия в определении ССВО между взрослыми и детьми заключаются в том, что для постановки диагноза ССВО у детей необходимы либо изменения температуры, либо изменения числа лейкоцитов. Кроме того, некоторые критерии должны быть модифицированы с учетом детского возраста. В частности, брадикардия может быть признаком ССВО у новорожденных и грудных детей, тогда как у более старших детей редкий сердечный ритм является предтерминаль-ным состоянием. Гипотермия (температура ниже 36°) может также свидетельствовать о серьезной инфекции, особенно у младенцев.

У взрослых и детей раннего возраста существенно различаются диагностические критерии септического шока. В педиатрической практике шок определяется как тахикардия (может отсутствовать при гипотермии) с симптомами уменьшения перфузии (ослабление периферического пульса по сравнению с центральным, изменение его наполнения, увеличение времени капиллярного наполнения до 2 с и более, мраморные и холодные конечности, снижение диуреза). Нужно помнить, что у детей гипотензия — это поздний признак шока, проявление декомпенсации системы кровообращения, т. е. шок у ребенка может наступить задолго до гипотензии.

Руководство по диагностике и лечению сепсиса у детей (Surviving Sepsis Campaign) рекомендует тактику раннего агрессивного ведения пациентов детского возраста с тяжелым сепсисом и септическим шоком с целью снижения летальности на 25% в течение ближайших 5 лет [4]. Комплексная интенсивная терапия сепсиса у детей должна включать контроль источника инфекции (совместно с хирургами), адекватную антибактериальную терапию, многокомпонентную сопроводительную интенсивную терапию и профилактику сопутствующих органных нарушений.

риск смерти или полиорганную недостаточность, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

АПС является первым из нового класса антитром-ботических ингибиторов коагуляции, используемых для лечения тяжелого сепсиса. Он обладает антикоагулянт-ной активностью, осуществляемой путем ограничения образования тромбина и ингибирования факторов VIIIa и Va. Кроме того, АПС стимулирует фибринолиз путем подавления ингибитора активатора плазминогена 1 и тромбинактивируемого ингибитора фибринолиза [5]. Он обладает также противовоспалительным действием, ин-гибируя выработку моноцитами воспалительных цито-кинов (TNF-a, интерлейкин 1 и интерлейкин 6) и ограничивая адгезию моноцитов и нейтрофилов к поврежденному эндотелию путем связывания селекти-нов. Кроме того, было продемонстрировано, что АПС модулирует ответ макроорганизма на тяжелую инфекцию [6]. АПС способен подавлять синтез белков апоптоза и уменьшать клеточную смерть при сепсисе [7]. Инфузия рекомбинантного человеческого активированного протеина С вызывает дозозависимое уменьшение уровня D-димера в плазме и интерлейкина-6 в сыворотке.

В целом же, наблюдаемое уменьшение относительного риска смерти составило 19,4%, абсолютное уменьшение риска — 6,1% (рис. 1).

Рис. 1. Количество летальных исходов в течение 28 дней от начала инфузии АПС.

Исходно 4-й день Исходно 4-й день

Рис. 2. Уровень протеина С к концу инфузии АПС.

Однако, преимущества терапии АПС сочетаются с повышенной частотой кровотечений в сравнении с плацебо (3,5% против 2%; p=0,06). Эти кровотечения возникли, главным образом, во время инфузии препарата (2,4% против 1,0%; p=0,02). Важно, что при анализе условий и обстоятельств развития кровотечения выяснилось, что отличие было обусловлено, главным образом, проведением инвазивных процедур [10,11]. Частота естественных кровотечений (например, желудочно-кишечных) у больных в критическом состоянии, получавших АПС, не отличалась от группы больных, получавших плацебо. Кровотечения, связанные с введением АПС, в основном были представлены внутри-брюшными, забрюшинными и внутригрудными кровотечениями, являющимися следствием установки бедренного катетера, надлобковой катетеризации мочевого пузыря, нефростомии, торакоцентеза, биопсии и декортикации легкого [10—12]. Сопутствующее профилактическое применение гепарина не сопровождалось повышением риска кровотечений [5].

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) увеличиваются на несколько секунд на фоне введения препарата, однако дифференцировать влияние АПС от эффекта коагулопатии, вызванной сепсисом, невозможно. По этой причине мониторинг параметров коагуляции на фоне инфузии АПС не показан и не может служить основанием для корректировки дозы препарата.

Проведение диагностических и лечебных инвазивных вмешательств требует перерыва в инфузии препарата. Мониторинг параметров коагуляции может помочь в идентификации больных с более высоким риском кровотечения, но его результаты не являются основанием для корректировки дозы препарата. Острая почечная недостаточность и гемодиализ не являются противопоказаниями к лечению АПС, при этом корректировка дозы на фоне экстракорпоральных методов детоксикации в условиях системной гепаринизации не показана.

Комитет по надзору за пищевыми и лекарственными продуктами (Food and Drug Administration, FDA) одобрил применение АПС для лечения больных с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти в первые 24 часа с момента постановки данного диагноза [12]. При этом, по данным исследования ENHANCE смертность в группе больных, которым инфузия АПС была начата в первые 24 часа после появления органной дисфункции, была меньше, чем в группе с более поздним началом ин-фузии [4] (рис. 1).

Новое рандомизированное, двойное слепое, пла-цебоконтролируемое, многоцентровое исследование ADDRESS (Исследование Назначения рекомбинантно-го человеческого активированного протеина С при Ранних Стадиях Тяжелого Сепсиса), в которое, как ожидается, войдут более 11000 больных, проводится в настоящее время и должно разрешить вопрос о потенциальной пользе АПС при тяжелом сепсисе у больных, имеющих низкий риск смерти [10].

По данным PROWESS, в его педиатрической части, была начата первая фаза исследования EVAO (открытое исследование по безопасности, эффективности и фармакокинетике АПС у детей с тяжелым сепсисом). По данным этого исследования, снижение коагулопа-тии при терапии АПС у детей не отличается от взрослых. Однако основные характеристики заболевания и смертности у детей отличаются от таковых у взрослых.

Рис. 3. Первичный очаг инфекции.

Таким образом, АПС является первым препаратом дополнительной терапии, достоверно улучшающим выживаемость у взрослых больных с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти. Вопрос о введении препарата должен решаться только при достижении адекватного контроля источника инфекции.

Между тем, вопрос о применении АПС при тяжелом сепсисе у детей, тем более, после кардиохирургиче-ских вмешательств, не исследован.

Материалы и методы

С января 2005 по апрель 2007 года АПС применен в качестве элемента комплексной интенсивной терапии в раннем послеоперационном периоде у 36-и детей 1-го года жизни, оперированных на сердце и магистральных сосудах. Возраст детей составил 5,1±4 мес (11 суток жизни — 1 год), масса тела — 5,8±2,1 кг (2,4 кг — 10 кг). В исследование включали больных с синдромом системного воспалительного ответа (3 или 4 признака) и органной недостаточностью. АПС вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 24 мкг/кг веса тела в час в течение 96 часов. У 23-х (64%) пациентов к моменту начала терапии АПС развился синдром полиорганной недостаточности (СПОН), индуцированный сепсисом (в том числе ОДН — у 22 (61%): ОРДС — у 9 (25%), пневмония — у 13 (36%), ОПН — у 10 (28%), ОСН — у 18 (50%), метаболический ацидоз у 16 (44%) больных).

Критерии диагностики органной дисфункции:

1. Кардиоваскулярная дисфункция — гипотензия, несмотря на в/в введение в течение 2-х часов 40 мл/кг жидкости (систолическое АД снижено на 2 квадратичных отклонения от возрастной нормы), или необходимость в вазопрессорах для поддержания АД в пределах нормы (допамин или добутамин более 5 мкг/кг/мин или любые дозы адреналина или норадре-налина), или 2 из следующих 5 симптомов:

— метаболический ацидоз (дефицит оснований свыше 5 мэкв/л)

— лактацидемия свыше 4 ммоль/л;

Рис. 4. Этиология сепсиса.

— удлинение времени капиллярного заполнения более 5 сек;

— кожно-ректальный температурный градиент, превышающий 3°С.

2. Респираторная дисфункция:

— или РаС02>60 мм рт. ст. или на 20 мм рт. ст. свыше обычного РаСО2;

— или необходимость в БЮ2>0,5 для поддержания 8а02>92%;

— или необходимость в ИВЛ.

3. Неврологическая дисфункция:

— оценка по шкале ком Глазго < 11 баллов;

— острое изменение ментального статуса со снижением оценки по шкале ком Глазго на 3 балла.

5. Почечная дисфункция — креатинин плазмы крови в 2 раза превышает возрастную норму или увеличился в 2 раза от базового уровня.

6. Печеночная дисфункция:

— уровень общего билирубина >4 мг/мл (кроме новорожденных);

— АЛТ в 2 раза выше возрастной нормы.

Исход 24 ч 48 ч 72 ч 96 ч

Рис. 5. Потребность в вазопрессорной терапии при инфузии Рис. 6. Антикоагулянтные эффекты АПС. АПС.

□ Септический шок ■ ОСН

Рис. 7. Причина смерти.

его составляла 25% (от 10 до 45% при норме свыше 81%). У 5-и детей к началу инфузии АПС наблюдалась глубокая тромбо-цитопения (

Терапия АПС была начата в первые 24 часа после появления органной дисфункции у 29 (80%) пациентов; в остальных 7 случаях (19%) терапия была начата в течение первых 48 часов от момента появления СПОН.

Первичным критерием оценки эффективности рассматривали смерть от любой причины в течение 28 дней от начала инфузии АПС.

Результаты и обсуждение

У большинства пациентов уже на фоне инфузии АПС отмечена стабилизация состояния и регресс СПОН: у 6 детей с ОПН (60%) в течение инфузии было отмечено восстановление функции почек, что позволило прекратить перитонеальный диализ; у 13-и пациентов из 22-х с ОДН уже на 3-и сутки инфузии АПС стабилизировались показатели газообмена, что позволило перевести их с искусственной на вспомогательную ИВЛ. 19 больных были переведены на самостоятельное дыхание на 5—11-е сутки от момента начала инфузии.

Через 48 часов от момента начала инфузии АПС существенно уменьшилась потребность в инотропной и вазопрессорной терапии (рис. 5).

Уровень плазминогена в крови возрос через 6 суток после начала инфузии (рис. 6).

На фоне терапии АПС был отмечен один случай желудочного кровотечения у больного с глубокой тром-боцитопенией (

Двум (5%) пациентам на фоне инфузии АПС была выполнена лапаротомия, 2 (5%) — трахеостомия,

6 (16%) — постановка центрального венозного катетера, 4 (11%) — дренирование плевральной полости,

7 (19%) — дренирование брюшной полости. Инфузия прерывалась за 1 час до проведения любой инвазивной процедуры или оперативного вмешательства и возобновлялась через 1 час и 12 часов спустя, соответственно, в случае отсутствия геморрагических осложнений.

Умерли 10 (28%) больных, причем в первые 4 суток от начала терапии АПС — 6 пациентов. Причиной смерти в четырех случаях стал септический шок, в четырех — ОДН, у 1 — острая сердечная недостаточность (некорригированный врожденный порок сердца), и у 1 — отек мозга (рис. 7). Смертность в группе больных, которым инфузия АПС была начата в первые 24 часа после появления органной дисфункции, составила 17%, а в группе с более поздним началом инфузии — 71%.

ENHANCE: результаты применения АПС у детей (PedCCM, 2006; Vol. 7: 200—211)

Параметры ENHANCE НЦ ССХ

N 187 (15 стран) 36

Возраст 0—18 лет 0—1 год

Предшествующая операция 7,5% 100%

Количество признаков 81Я8/органных дисфункций 3,7/2,2 3,6/3,2

Летальность 1—4 сутки. 7% 16%

Контрольная группа нет нет

1. Goldstein B, Simon N., Peters M. et al. Results of a global open-label trial of drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis. Pediatr. Crit. Care Med. 2006; 7 (3): 200.

2. Watson R. S, Carcillo J. A, Linde-Zwirble et al. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: 695—701.

3. Graf J., Doig G. S., Cook D. J. et al. Randomizes, controlled clinical trials in sepsis: Has methodological quality improved over time? Crit. Care Med. 2002; 30 (2): 461—472.

4. Dellinger R. P., Carlet J. M, Masur H. et al. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit. Care Med. 2004; 32: 858—873.

5. Bernard G. R, Vincent J. L, Laterre P. F. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 699—709.

6. RiewaldM, Petrovan R. J, Donner A. et al. Activation of endothelial cell protease activated receptor 1 by the protein C pathway. Science 2002; 296: 1880—1882.

вет о целесообразности его назначения педиатрическим пациентам с тяжелым сепсисом.

Раннее (в течение 24 часов появления органной дисфункции) включение АПС в комплекс интенсивной терапии сепсиса с СПОН у детей первого года жизни снижает летальность в этой группе больных; его инфу-зия совместима с проведением антикоагулянтной терапии и не сопровождается значимыми кровотечениями. Тем не менее, требуются дальнейшие исследования эффективности и безопасности применения АПС в большей группе пациентов.

7. Joyce D. E, Gelbert L, Ciaccia A. et al. Gene expression profile of an tithrombotic protein C defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis. J. Biol. Chem. 2001; 276: 11199—11203.

8. Dhainaut J. F, Laterre P. F., Janes J. M. et al. Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multipleorgan dys-funtion: data from the PROWESS trial. Intens. Care Med. 2003; 29: 894—903.

9. Ely E. W, Laterre P. F, Angus D. C. et al. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinical important subgroups of patients with severe sepsis. Crit. Care Med. 2003; 31: 1219.

10. Schein R. M. H., Kinasewitz G. T. Risk/benefit analysis for drotrecogin alfa (activated). Am. J. Surg. 2002; 184(suppl.): 25S—38S.

11. Bernard G, Macias W. L, Joyce D. E. et al. Safety assessment of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis. Crit. Care 2003; 7: 155—163.

По словам П. Марика, за последние три с половиной года более 1300 пациентов получили внутривенную комбинацию высоких доз витамина С (аскорбиновая кислота 1,5 гр каждые 6 часов), кортикостероидов

(гидрокортизон 50 мг каждые 6 часов) и витамина В (тиамина 200 мг каждые 12 часов) в центральной больнице Сентара-Норфолк в Вирджинии (США), где он курирует отделение общей интенсивной терапии (ОИТ).

Ретроспективное исследование, опубликованное в журнале Chest, сравнило выживаемость 47 пациентов при сепсисе без использования

протокола П. Марика и с использованием его протокола (коктейля). В группе без применения HAT летальный исход был у 19 пациентов. В группе, получавшей HAT, летальный исход был только у 4 пациентов, но от осложнений, не связанных с сепсисом.

Еще одной вероятной причиной международного интереса к протоколу П. Марика является то, что в настоящее время не существует препаратов для лечения сепсиса.

Доктор С. Симпсон отметил, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на основании 1-й фазы третьего исследования одобрило только один препарат, специально предназначенный для лечения сепсиса - рекомбинантный человеческий активированный протеин С. Это было в 2001 году. Однако спустя десять лет компания-производитель добровольно объявила об изъятии препарата с рынка, поскольку он не смог продемонстрировать преимущества в выживаемости в плацебо-

контролируемом исследовании с участием 1696 пациентов.

«Доказательства эффективности этого нового метода лечения

П. Марик сказал, что его

воодушевляет история знаменитого

венгерского акушера Игнаца

Земмельвейса, который еще в XIX веке

продемонстрировал, что, если врачи

будут мыть руки между операциями и

родами, они могут значительно

сократить количество женщин,

умирающих от послеродовой лихорадки

(сепсиса). Но это было за многие годы до

того, как Луи Пастер разработал

микробную теорию болезни, и

Земмельвейса в значительной степени игнорировали или высмеивали.

блогерами и СМИ

Скептики утверждают, что результаты П. Марика выглядят интригующими, но далеко не поразительными.

И все же пресс-релиз центральной больницы Сентара-Норфолк в Вирджинии (США), дал желаемый результат. Национальное общественное радио (NPR) подхватило эту историю, и последовавший за ней гул вызвал как минимум одно основание для клинических исследований протокола П. Марика.

«Скачок от ретроспективных одноцентровых данных до

«Интернет полон комментариев,

блогов и анекдотов, которые еще больше

побуждают врачей назначать коктейль

Марика, - сказал доктор медицинских

наук, заведующий отделением

интенсивной терапии университета

Лома Линда в Калифорнии Х. Брайант

Нгуен. - Некоторые врачи даже

разработали в качестве стандартной

помощи неутвержденные протоколы,

включающие коктейль Марика, исходя

из того, что отказ от использования

Однако, в отличие от исследования П. Марика, доктор Х. Б. Нгуен не обнаружил существенных различий в первичном исходе, летальных исходах или вторичных исходах, включая длительность пребывания в отделении интенсивной терапии и стационаре, и во времени без вазопрессорной поддержки гемодинамики. Он и его коллеги призвали провести рандомизированные клинические исследования, прежде чем HAT будет считаться стандартом медицинской помощи при ведении пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.

Сайт QmicalTrials.gov (Интернет-ресурс, где авторы исследований должны публиковать свои работы еще на стадии дизайна исследования и набора пациентов и обновлять данные по мере их получения - прим. ред.) содержит 7 исследований по эффективности протокола Марика. Одно из них, в Словении, было прекращено из-за небольшого количества пациентов, отвечавших критериям включения, другое, в одной из больниц Китая, было завершено, но результаты пока еще не опубликованы. Пять других

исследований: в Греции, в Австралии и 3 в США - еще не завершены.

Исследование в Словении возглавлял доктор медицинских наук Себастьян Стефанович, который работает в отделении гастроэнтерологии и гепатологии в медицинском центре университета в Любляне. Он сказал, что отделение интенсивной терапии его больницы использовало протокол Марика только в контексте клинического исследования. Но при этом добавил, что его коллеги в других больницах Словении обычно используют ТТ.

«Многие из нас читают блоги и начальные исследования, - пояснил он. -Также результаты исследования обсуждались на разных медицинских конференциях. Поскольку эти лекарства используются для лечения пациентов в критическом состоянии, меня не беспокоит, что протокол Марика применяется вне исследований. Тем не менее, всегда проблематично использовать лекарства не по назначению, и это определенно поможет, если у нас будут дополнительные данные об

На данный момент в США проводится самое большое исследование по эффективности витамина С, тиамина и кортикостероидов при сепсисе (VICTAS), но доктор Пол Марик не входит в группу исследователей. «Они не хотели, чтобы я принимал участие, потому что думали, что я буду либо телепатически, либо как-то еще

Тем не менее, доктор медицинских наук и соавтор исследования Марика «до

«Я отвечаю на множество электронных писем и звонков от членов семей пациентов, интересующихся исследованием, - сказал Д. Севранский.

По сути, только клинические

продемонстрировать, что протокол

эффективен в руках кого-то еще, кроме

его создателя, но П. Марик уже убежден,

Однако С. Симпсон сказал, что существует риск почечной

недостаточности при использовании высоких доз витамина С, добавив, что два его пациента умерли от этого осложнения после приема большого количества витамина.

Несмотря на то, что он по-прежнему настроен скептически, Симпсон не хотел бы, чтобы П. Марик смеялся последним. «Разве не круто, если это будет

П. Марик признал, что «действительно очень обеспокоен результатами проводимых и

Rubin R. Wide Interest in a Vitamin C Drug Cocktail for Sepsis Despite Lagging Evidence. JAMA. 2019 Jul 3 [Epub ahead of print]

Петрушин Максим Александрович - заведующий отделением анестезиологи, реанимации и интенсивной терапии №3 ГБУЗ ОКБ Тверской области (Тверь, Россия).

столкнулись с рядом сложностей. Так рекомендуемая доза витамина С составляет 6 граммов в сутки, а максимально разрешенная на территории РФ составляет 500 мг, что делает невозможным использовать данную методику в оригинале у нас. Мы все ждем результатов исследований, опубликованных на QinicalTrials.gov, и надеемся, что они прольют свет на использование данной методики. Вполне возможно, что она займет достойное место в терапии пациентов с септическим шоком. Учитывая стоимость этой методики по сравнению с другими, пренебрегать ею не стоит. Но, еще раз подчеркну, только после получения данных независимых исследований.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Эффективное лечение сепсиса возможно только при условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Неадекватная стартовая антимикробная терапия - фактор риска летального исхода у больных с сепсисом. Поддержание жизни больного, предотвращение и устранение органных дисфункций возможны только при целенаправленной интенсивной терапии.

Основная её цель - оптимизация транспорта О₂ в условиях его повышенного потребления, что характерно для тяжелого сепсиса и септического шока. Данное направление лечения реализуют посредством гемодинамической и респираторной поддержки.

Гемодинамическая поддержка

Инфузионная терапия

Инфузионная терапия - одно из первоначальных мероприятий поддержания гемодинамики и прежде всего СВ. Ее основные задачи у больных сепсисом:

восстановление адекватной тканевой перфузии,
коррекция расстройств гомеостаза,
нормализация клеточного метаболизма,
снижение концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов.

При сепсисе с ПОН и септическом шоке стараются быстро (за первые 6 ч) достичь следующих значений важных показателей:

Поддержание перечисленных значений на указанном уровне повышает выживаемость пациентов (категория доказательств В). Мониторинг гемодинамики с помощью катетера Свана-Ганца (Swan-Ganz) и РIССО-технологии (транспульмональная термодилюция и анализ формы пульсовой волны) расширяют возможности контроля и оценки эффективности гемодинамической терапии, однако доказательств повышения выживаемости при их использовании не получено.

Величину оптимальной преднагрузки подбирают индивидуально, поскольку небходимо учитывать степень повреждения эндотелия и состояние лимфодренажа в лёгких, диастолическую функцию желудочков, а также изменения внутригрудного давления. Объем инфузионной терапии выбирают с таким расчетом, чтобы ДЗЛК не превышало КОД плазмы (профилактика ОЛ) и происходило повышение СВ. Дополнительно принимают во внимание параметры, характеризующие газообменную функцию легких (раО₂ и раО₂/FiO₂) и изменения рентгенологической картины.

Для инфузионной терапии в рамках целенаправленного лечения сепсиса и септического шока практически с одинаковым результатом применяют кристаллоидные и коллоидные растворы.

Все инфузионные среды обладают как достоинствами, так и недостатками. На сегодняшний день, учитывая результаты экспериментальных и клинических исследований, нет оснований к предпочтению какого-либо определенного типа.

Коррекция гипотензии

Низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающих сосудистый тонус и/или инотропную функцию сердца. Допамин или норадреналин - средства первоочередного выбора для коррекции гипотензии у больных с септическим шоком.

Один из эффективных методов оптимизации газообмена - проведение ИВЛ в положении на животе (Prone Positioning) (категория доказательств В). Подобная позиция эффективна у пациентов в наиболее тяжелом состоянии, хотя ее влияние на снижение летальности в отдаленном периоде статистически недостоверно.

Нутритивная поддержка

Проведение искусственной питательной поддержки - важный элемент лечения, одно из обязательных мероприятий, поскольку развитие синдрома ПОН при сепсисе, как правило, сопровождается проявлениями гиперметаболизма. В подобной ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счет деструкции собственных клеточных структур (аутоканнибализм), что усугубляет органную дисфункцию и усиливает эндотоксикоз.

Нутритивную поддержку рассматривают как метод профилактики тяжелого истощения (белково-энергетической недостаточности) на фоне выраженного усиления ката- и метаболизма. Включение энтерального питания в комплекс интенсивной терапии предупреждает перемещение кишечной микрофлоры, дисбактериоз, повышает функциональную активность энтероцитов и защитные свойства слизистой оболочки кишечника. Указанные факторы снижают степень эндотоксикоза и риск вторичных инфекционных осложнений.

Расчёт нутритивной поддержки:

энергетическая ценность - 25-35 ккал/(кг массы тела х сут),
количество белка - 1,3-2,0 г/(кг массы тела х сут),
количество углеводов (глюкозы) - менее 6 г/кг/сут,
количество жиров -0,5-1 г/кг/сут,
дипептиды глутамина 0,3-0,4 г/кг/сут,
витамины - стандартный суточный набор + витамин К (10 мг/сут) + витамины В₁ и В₆ (100 мг/сут) + витамины А, С, Е,
микроэлементы - стандартный суточный набор + Zn (15-20 мг/сут + 10 мг/сут при наличии жидкого стула),
электролиты - Na+, К+, Са2+ соответственно балансным расчетам и концентрации в плазме.

Раннее начало нутритивной поддержки (24-36 ч) более эффективно, чем на 3-4-е сут интенсивной терапии (категория доказательств В). Особенно - при энтеральном зондовом питании.

При тяжелом сепсисе преимуществ у энтерального или парентерального питания нет одинаковая длительность органных расстройств и сроки респираторной и инотропной поддержки, равные уровни летальности. Учитывая вышеизложенное, раннее энтеральное питание - более дешёвая альтернатива парентеральному Использование для зондового питания смесей, обогащенных пищевыми волокнами (пребиотиками) существенно снижает частоту диареи у больных с тяжёлым сепсисом.

Противопоказания к нутритивной поддержке:

декомпенсированный метаболический ацидоз,
индивидуальная непереносимость сред нутритивной поддержки,
резкая невосстановленная гиповолемия,
рефрактерный шок - доза допамина >15 мкг/(кгхмин) и систолическое АД 25 баллов, дисфункция 2 и более органов, категория доказательств В).

Активированный протеин С не снижает летальность у детей, пациентов с моноорганной дисфункцией, APACHE II 3 Да) через полупроницаемую мембрану и удаление избыточного количества жидкости из организма по градиенту давления. Гемодиализ широко применяют для лечения больных как с хронической, так и ОПН. Скорость диффузии веществ экспоненциально зависит от их молекулярной массы. Например, выведение олигопептидов происходит медленнее их синтеза.

Гемофильтрация

Гемофильтрация - эффективный способ удаления веществ с молекулярной массой 5х10 3 - 5х10 4 Да и единственный способ выведения из организма большой группы биологически активных веществ и метаболитов Метод основан на конвекционном способе массопереноса. Помимо адекватной коррекции азотемии, в процессе гемофильтрации хорошо удаляются анафилатоксины СЗа, С5а, провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1b, 6 и 8), ß2-микроглобулин, миоглобин, паратгормон, лизоцим (молекулярная масса - 6000 Да), а-амилаза (молекулярная масса - 36 000-51 000 Да), креатинфосфокиназа, щелочная фосфатаза, трансаминазы и другие вещества. При гемофильтрации происходит удаление аминокислот и плазменных белков (в том числе иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов).

Гемодиафильтрация

Гемодиафильтрация - наиболее мощный способ очищения крови, сочетает в себе диффузию и конвекцию (те ГД и ГФ). Дополнительный вклад в процесс детоксикации вносит сорбция патологических веществ на мембране фильтра.

Плазмаферез

Плазмаферез (плазмаобмен, плазмафильтрация) также рассматривают как возможный способ коррекции генерализованного воспаления у больных с сепсисом и септическим шоком Оптимальным считают применение плазмаобмена в постоянном режиме с удалением 3-5 объемов плазмы и одновременным её замещением на свежезамороженую, альбумин, коллоидные и кристаллоидные растворы. При коэффициенте просеивания 1 в процессе плазмафильтрации происходит хорошее удаление С-реактивного белка, гаптоглобина, СЗ фрагмента комплемента, 1-антитрипсина, ИЛ-6, тромбоксана-В2, гранулоцит-стимулирующего фактора, ФНО. Использование сорбентов для очистки плазмы самого пациента уменьшает риск заражения и снижает стоимость процедуры, поскольку исчезает необходимость применения чужеродных белков.

Применение длительной инфузии селенита натрия (селеназа) 1000 мкг/сут ири тяжёлом сепсисе приводит к снижению летальности.

Селен - незаменимый микроэлемент, значение которого связано с его ключевой ролью в антиоксидаитных системах клеток. Уровень селена в крови поддерживается в пределах 1,9-3,17 мкМ/л. Потребность в селене 50 -200 мкг в сут. причем она зависит от доступности других антиоксидантов и микроэлементов.

Селен мощный антиоксидант, компонент глютатионпероксидазы, фосфолинидглютатионпероксидазы, других оксиредуктаз и некоторых трансферам. Глютатионпероксидаза является важнейшим звеном эндогенной антиоксидант.

В течение последнего времени изучается эффективность селена при критических состояниях. Эти исследования показали, что основными механизмами действия селена являются:

подавление гиперактивации NF-kB;
уменьшение активации комплемента;
действие его в качестве иммунномодулятора, антиоксиданта и противовоспалительного агента
поддержание утилизации пероксидов;
подавление эндотелиальной адгезии (снижение экспрессии ICAM-1, VCAM-2,
Е - селектина, Р - селектина);
защита эндотелия от кистородных радикалов (при помощи селенпротеина Р, предотвращающего образование пероксинитрита из О₂, и NО).

Резюмируя вышеизложенное, можно определить конкретные задачи интенсивной терапии тяжелого сепсиса:

Читайте также: