Анаэробная инфекция в челюстно-лицевой области

Обновлено: 17.04.2024

Ротовая полость здорового человека населена множеством различных микроорганизмов: зеленящим стрептококком, анаэробами, грибами рода Candida и др. При условии снижения местной и общей сопротивляемости организма (сахарный диабет, опухоли системы крови, СПИД, болезнь Крона, а также при курении и др.), воздействие этих микробов способно вызывать воспалительно-деструктивные заболевания полости рта и глотки.

Заболевания с поражением тканей периодонта

Начальной, ранней фазой периодонтита является гингивит – воспаление десен, которое практически во всех случаях возникает в результате неадекватного ухода за полостью рта. Наиболее частыми возбудителями являются анаэробные грамотрицательные микроорганизмы (например, Prevotella intermedia). Клейкий зубной налет, состоящий преимущественно из бактерий, накапливается вдоль края десен и в местах, малодоступных чистке. После 72 ч возможно уплотнение сохранившегося налета с образованием зубного камня, который невозможно удалить обычной зубной щеткой.

Аналогичная ситуация наблюдается при идиопатическом наследственном фиброматозе десен.

Симптомы простого гингивита включают покраснение и отечность десен, которые легко кровоточат во время еды и при контакте с зубной щеткой. Болевые ощущения обычно отсутствуют. Десны могут отставать от поверхности зуба. Формирование десневых абсцессов наиболее характерно для пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом.

Гингивит на фоне гиповитаминоза С (цинга, скорбут) сопровождается выраженной кровоточивостью. Дефицит ниацина (пеллагра), помимо этого, характеризуется высокой наклонностью к развитию других инфекций полости рта.

Острый герпетический гингивит, стоматит протекает с очерченным болевым синдромом. Характерно наличие множественных поверхностных изъязвлений на слизистой оболочке полости рта.

Десквамативный гингивит, развивающийся в период менопаузы, характеризуется недостаточным образованием кератинсодержащих клеток эпителия десен, их повышенной ранимостью, появлением кровоточивости и болевых ощущений. Десквамации эпителия может предшествовать образование пузырьков. Заместительная терапия половыми гормонами приводит к стиханию явлений гингивита.

Подобная симптоматика может возникать при вульгарной пузырчатке и пемфигоиде, в части случаев как паранеопластического процесс. Лечение требует системного назначения кортикостероидных гормонов (при исключении онкологического заболевания).

Гингивит может выступать в качестве первого проявления лейкоза (до 25% случаев у детей). Он развивается в результате инфильтрации десен клетками опухоли, а также на фоне имеющегося иммунодефицита. Тромбоцитопения сопровождается выраженной кровоточивостью десен.

Общие правила лечения гингивитов включают удаление зубного налета, зубного камня, соблюдение правил гигиены полости рта, устранение других способствующих факторов. Лицам с повышенной предрасположенностью к воспалительным заболеваниям периодонта целесообразно профилактически производить очищение зубов от налета инструментально у стоматолога (от 2 раз в месяц до 2–4 раз в год), использовать препараты, способствующие местной защите слизистой ротовой полости (имудон).

Острый некротизирующий язвенный гингивит (ангина Винсента) сопровождается болью во рту, кровотечением, быстропрогрессирующим изъязвлением нередко обширных участков слизистой оболочки. Иногда протекает в гангреноподобной форме, напоминая ному (см. далее), с поражением как мягких тканей, так и костных структур. К развитию этой формы гингивита предрасполагают эмоциональное и физическое переутомление, истощение, особенно в условиях недостаточной гигиены полости рта, курение. Патогенез заболевания связывают с агрессивным влиянием анаэробных микроорганизмов – обитателей полости рта, таких как Prevotella intermedia, спирохеты. Нередко ангина Винсента является проявлением СПИДа. Начало болезни достаточно острое. Появляются неприятный запах изо рта, болевые ощущения в области десен, изъязвления межзубных десневых сосочков. Пораженная поверхность покрыта серым некротическим налетом, легко кровоточит. Этим проявлениям сопутствует субфебрильная лихорадка.

Лечебные мероприятия включают тщательное удаление некротизированной ткани и зубного налета в режиме максимального щажения, под местной анестезией. Больному необходимы режим отдыха, адекватное питание и восполнение жидкости.

Местно применяют антибактериальные средства и антисептики (например, смазывание гелем Метрогил Дента 2 раза в день, частое полоскание 1,5% раствором перекиси водорода). В течение первых суток назначают анальгетики.

При тяжелом течении (лихорадка, увеличение площади поражения) требуется системное применение антибиотиков, эффективных в отношении грамотрицательных анаэробов (пенициллин внутримышечно в дозе 500 мг 4 раза в день, эритромицин внутрь по 250 мг 4 раза в день или внутривенно по 0,5–1 г 3 раза в день, тетрациклин внутрь по 250 мг 4 раза в день, клиндамицин внутрь по 150–450 мг 4 раза в день или внутривенно по 0,6–0,9 г 3 раза в день; высокоэффективна комбинация пенициллина в той же дозе с метронидазолом внутрь в дозе по 500 мг 3 раза в день или внутривенно по 500 мг 3 раза в день).

Эффективно сочетание антибиотикотерапии с иммуностимулирующими препаратами, оказывающими действие в полости рта. К таким препаратам относится имудон, являющийся иммуностимулятором бактериального происхождения. Имудон активирует фагоцитоз, увеличивает содержание в слюне лизоцима, известного своей антибактериальной активностью. Имудон стимулирует иммунокомпетентные клетки, увеличивает количество секреторных IgA в слюне и замедляет окислительный метаболизм нейтрофилов. Оптимальная доза 6 – 8 т. в сутки. Противопоказанием к применению является повышенная чувствительность к препарату.

Периодонтит

Периодонтит – воспалительно-деструктивное поражение структур, окружающих корень зуба. Постепенное накопление зубного налета и отложение зубного камня в десневом кармане способствуют его углублению, в результате инфицированное содержимое проникает в промежуток между стенкой костной альвеолы и корнем зуба. Создаются благоприятные условия для размножения анаэробной микрофлоры. Происходит расплавление связок зуба, его расшатывание и выпадение.

Симптомами периодонтита являются покраснение, кровоточивость и болезненность десен; образование глубоких десневых карманов. Рентгенография позволяет уточнить состояние костной ткани, окружающей корень зуба.

Локализованный ювенильный периодонтит, ассоциированный с Actinobacillus actinomycetemcomitans, Capnocytophaga, Eikenella corrodens, Wolinella recta и другими анаэробами, вызывает быстрое выраженное образование десневых карманов, разрушение костной ткани. Установлено, что в патогенезе этого заболевания принимают участие наследственные дефекты хемотаксиса нейтрофилов и повреждение тканей токсинами микроорганизмов (лейкотоксином, коллагеназой, эндотоксином). Периодонтит взрослых связывают с агрессивным воздействием Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, других грамотрицательных организмов на фоне снижения механизмов местной защиты.

Лечение периодонтита проводит специалист-стоматолог (очистка глубоких десневых карманов, подрезание отслоившихся десен). В случае формирования абсцессов может возникнуть необходимость местного и системного применения антибиотиков (смазывание гелем Метрогил Дента 2 раза в день, пенициллин V внутрь по 500 мг 4 раза в день, бензилпенициллин внутримышечно в дозе 500 мг 4 раза в день, эритромицин внутрь по 250 мг 4 раза в день, тетрациклин внутрь по 250 мг 4 раза в день, клиндамицин внутрь по 150–450 мг 4 раза в день или внутривенно по 0,6–0,9 г 3 раза в день; комбинация пенициллина с метронидазолом внутрь по 500 мг 3 раза в день или внутривенно по 500 мг 3 раза в день). Перспективно применение имудона в сочетании с антибиотиками.

слизистой и мягких тканей

При рецидивирующем афтозном стоматите на слизистой оболочке рта периодически (с ремиссиями до нескольких лет или с непрерывными рецидивами) появляются одиночные или сгруппированные беловатые болезненные изъязвления, окруженные венчиком гиперемии, диаметром менее 5–10 мм. Центральная часть представляет собой область некротизированного эпителия. Изъязвления сохраняются в течение нескольких недель, заживают иногда с образованием рубца. Появление афт на подвижных участках слизистой оболочки рта, лишенных кератина (внутренняя поверхность щек, язык, глотка, мягкое небо), отличает их от герпетической сыпи, которая покрывает также и кератинизированные участки (десны, твердое небо).

Лечебные мероприятия носят симптоматический характер (местные анестетики, анальгетики, защитная паста с карбоксиметилцеллюлозой, нитрат серебра, CO₂-лазер, суспензия тетрациклина). При распространенных поражениях, непрерывно рецидивирующем течении назначают преднизолон в начальной дозе 40 мг в сочетании с имудоном.

Ангина Людвига – целлюлит подъязычного или подчелюстного пространства, характеризующийся быстрым распространением. Обычно возникает как осложнение периодонтита нижних коренных зубов. Появляются фебрильная лихорадка, слюнотечение. Отек сублингвального пространства со смещением языка кверху и кзади может приводить к обструкции дыхательных путей. Лечебные хирургические мероприятия направлены на дренирование клетчатки полости рта. Назначают активные в отношении стрептококка и анаэробной микрофлоры полости рта антибиотики: ампициллин/сульбактам (по 1,5–3 г внутривенно или внутримышечно 4 раза в день) или пенициллин в высокой дозе внутримышечно или внутривенно в комбинации с метронидазолом (по 500 мг 3 раза в день внутривенно). В критических ситуациях возникает необходимость в проведении трахеостомии.

Нома – молниеносно протекающая гангрена тканей полости рта или лица, чаще развивающаяся у крайне ослабленных и истощенных пациентов или у детей. Рассматривается как очень тяжелая форма ангины Винсента. Этиологический фактор – анаэробы, обитающие в полости рта, особенно часто – фузоспирохеты (Fusobacterium nucleatum). Принципы лечения включают хирургическую обработку раны, назначение пенициллина в высокой дозе (по 500 мг 4 раза в день внутримышечно или внутривенно) в комбинации с метронидазолом (по 500 мг 3 раза в день внутривенно), коррекцию общего состояния пациента.

Кандидозный стоматит, вызываемый грибами рода Candida, развивается преимущественно в состоянии иммунодефицита (на фоне терапии иммуносупрессорами, ВИЧ-инфекции, тяжелого общего состояния) или в качестве осложнения антибиотикотерапии. На слизистой оболочке полости рта обнаруживаются пятна молочно-белого налета, при удалении которых обнажается эрозированная поверхность. Характерен металлический привкус во рту. Помимо устранения предрасполагающих к развитию кандидоза факторов, назначают противогрибковые средства местно (суспензия нистатина) или перорально флюконазол (200 мг в 1-й день, далее по 100 мг в день). Учитывая ведущую роль сапрофитной и условно-патогенной микрофлоры в патогенезе широкого спектра воспалительных заболеваний мягких тканей полости рта, десен и структур периодонта, для лечения и профилактики этих заболеваний разработан эффективный комбинированный препарат – гель Метрогил Дента. В его составе сочетаются метронидазол (оказывающий антипротозойное и антибактериальное действие против анаэробных простейших и анаэробных бактерий, вызывающих гингивит и периодонтит) и хлоргексидин (антисептик бактерицидного действия против широкого круга вегетативных форм грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, дрожжей).

При участии внутриклеточных транспортных белков анаэробных микроорганизмов и простейших происходит биохимическое восстановление 5-нитрогруппы метронидазола (производного нитроимидазола). При этом молекула метронидазола приобретает способность взаимодействовать с ДНК микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что в конечном итоге приводит к гибели возбудителей.

Соли хлоргексидина диссоциируют в физиологической среде, и освобождающиеся при этом катионы связываются с отрицательно заряженными оболочками бактерий. В низких концентрациях хлоргексидин способен вызывать нарушение осмотического равновесия бактериальных клеток, потерю ими калия и фосфора, что служит основой бактериостатического эффекта препарата. Хлоргексидин сохраняет свою активность и в присутствии крови и гноя.

Местное применение геля (на область десен 2 раза в день) обеспечивает высокую направленность действия с минимальными побочными явлениями, а также сокращением кратности назначения. При местной аппликации концентрация метронидазола в области десен значительно выше, чем при системном введении.

Применение Метрогила Дента показано при острых гингивитах, остром некротизирующем язвенном гингивите Винсента, хроническом гингивите (отечной, гиперпластической, атрофической/десквамативной форме), хроническом периодонтите, периодонтальном абсцессе, рецидивирующем афтозном стоматите, зубной боли инфекционного происхождения. После нанесения геля в течение 15 мин нельзя полоскать рот и принимать пищу.

Воспалительные заболевания глотки и зева (фарингиты, тонзиллиты)

Фарингит в большинстве случаев развивается на фоне вирусной инфекции (риновирусы, коронавирусы, вирус парагриппа). Симптомы включают боли в горле, заложенность носа в продромальном периоде, кашель, охриплость голоса, гиперемию, гиперплазию точечных фолликулов и отечность задней стенки глотки. При гриппе и аденовирусной инфекции выражены лихорадка, миалгии. При аденовирусной инфекции на задней стенке глотки может появляться экссудат (обычно слизистого характера).

Герпангина (инфекция вирусами Коксаки) сопровождается появлением везикулярных высыпаний на мягком небе между язычком и миндалинами и симптомами общей интоксикации.

Фарингит, вызванный вирусом простого герпеса, напоминает стрептококковую ангину тяжелого течения, сопровождается появлением везикул и эрозий на слизистой оболочке рта и глотки.

В группе воспалительных заболеваний зева и глотки бактериальной этиологии заслуживают отдельного рассмотрения фарингит и ангина (острый тонзиллит) на фоне инфекции стрептококками группы А (Streptococcus pyogenes). Стрептококковый фарингит изолированно встречается редко, обычно сочетаясь с тонзиллитом. Развитие заболевания нехарактерно для пациентов моложе 2 и старше 40 лет. Начало, как правило, острое, с появления лихорадки, выраженной боли в горле, усиливающейся при глотании и разговоре. Выявляются шейная лимфаденопатия, отечность и гиперемия глотки и миндалин, скопления гноя на их поверхности, лейкоцитоз в периферической крови. По тяжести течения различают легкую, средней тяжести и тяжелую ангину.

Стрептококковый фарингит и ангину диагностируют по результатам культурального исследования слизи из зева или с задней стенки глотки, а также недавно разработанных методик по выявлению стрептококкового антигена. Положительные результаты теста на антиген стрептококка по значимости приравниваются к положительным результатам посева слизи из зева; отрицательный же результат теста требует подтверждения отрицательным результатом посева.

Лечение проводят пенициллинами (ампициллин по 0,5–1 г 4 раза в день) или эритромицином (по 0,25–0,5 г 4 раза в день) per os в течение 10 дней либо путем однократного введения бензатинпенициллина внутримышечно (необходимая концентрация антибиотика в крови сохраняется до 3 нед); возможно применение других антибиотиков (амоксициллин внутрь по 0,5г 3 раза в день, цефалексин внутрь по 0,5 г 4 раза в день, цефуроксим внутривенно по 0,75–2 г 3 раза в день). Парацетамол назначают в качестве противовоспалительного средства. Необходимо соблюдение постельного режима, обильное питье, полоскание горла. Применение иммуностимуляторов (имудон) способствует усилению клинического эффекта антибиотиков.

Осложнения стрептококковой инфекции разделяют на гнойные (перитонзиллярный и ретрофарингеальный абсцесс) и негнойные (скарлатина, септический шок, ревматизм, острый гломерулонефрит). Антибактериальная терапия снижает риск ревматизма, однако не влияет на частоту развития гломерулонефрита, тяжесть и продолжительность ангины.

Фарингиты бактериальной природы также могут быть вызваны стрептококками групп C и G, Neisseria gonorrhoeae, Arcanobacterium hemolyticum, Yersinia enterocolitica, Corynebacterium difteriae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae.

Перитонзиллярный абсцесс выступает как осложнение стрептококкового фарингита, тонзиллита. В его патогенезе могут также играть роль анаэробные микроорганизмы – обитатели полости рта. Боли в горле, выраженный односторонний отек и эритема в области зева с девиацией язычка являются наиболее характерными симптомами. Необходимо срочное дренирование абсцесса с назначением антибиотикотерапии: пенициллин в комбинации с метронидазолом (по 500 мг 3 раза в день внутрь или внутривенно), клиндамицин (внутрь по 150–450 мг 4 раза в день или внутривенно по 0,6–0,9 г 3 раза в день) или ампициллин/сульбактам (по 1,5–3 г внутривенно или внутримышечно 4 раза в день). После стихания острых воспалительных явлений рекомендуется тонзиллэктомия.

Парафарингеальный абсцесс – воспалительный процесс в парафарингеальном пространстве, распространяющемся от подъязычной кости до основания черепа, как правило, является осложнением инфекций полости рта (тонзиллита, фарингита, периодонтита) или паротита, мастоидита. Выражены симптомы общей интоксикации, лихорадка, боли в горле в покое и при глотании, защитное напряжение мышц шеи, нередко – тризм. При осмотре глотки отмечаются отечность ее боковой стенки, смещение миндалины. Диагноз подтверждает компьютерная томография с контрастированием. Лечение состоит из дренирования парафарингеальной клетчатки, применения антибиотиков (схема терапии аналогична таковой при перитонзиллярном абсцессе), контроля за состоянием дыхания. Крайне опасными осложнениями являются тромбофлебит яремных вен, аррозия сонной артерии, медиастинит, воспаление черепно-мозговых нервов. В их распознавании весьма информативна магнитно-резонансная томография.

Развитие позадиглоточного абсцесса может происходить как за счет прямого, так и лимфогенного распространения инфекции из близлежащих очагов. Боли в горле усиливаются, появляются симптомы общей интоксикации, одышка, затрудненяется речь (вплоть до стридора). При осмотре выявляют выбухание задней стенки глотки. Рентгенография с использованием мягкого излучения или компьютерная томография являются вспомогательными методами диагностики. Лечение включает проведение немедленного хирургического вмешательства (вскрытие и дренирование абсцесса), введение обладающих активностью в отношении стрептококка, золотистого стафилококка, H. influenzae антибиотиков (ампициллин/сульбактам по 1,5–3 г внутривенно или внутимышечно 4 раза в день; клиндамицин внутривенно по 0,6–0,9 г 3 раза в день в комбинации с цефтриаксоном по 1–2 г внутримышечно или внутривенно 1–2 раза в день).

4. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: пер. с англ./ Под ред. М. Вудли, А. Уэлан. М.: Практика, 1995; 832 с.

Хлоргексин + метронидазол:

МЕТРОГИЛ ДЕНТА

(UNIQUE Pharmaceutical Laboratories)

Иммуностимулятор бактериального происхождения:

(SOLVAY PHARMA)

Флегмона околочелюстная – гнойное расплавление подкожной клетчатки в челюстно-лицевой зоне. Чаще всего имеет одонтогенный характер, но может быть обусловлена проникновением инфекции из пораженных стоматитом участков или гнойничковых элементов на коже. Характеризуется резкой болезненностью в челюсти, ограниченным, затрудненным открыванием рта и глотанием, припухлостью лица и шеи, тяжелым общим состоянием, лихорадкой с высокой температурой тела. Показано хирургическое вскрытие флегмоны. Околочелюстная флегмона представляет грозную опасность в распространении инфекции на средостение (медиастинит) или мозговые оболочки (менингит), что нередко приводит к гибели больных.

Общие сведения

Околочелюстная флегмона – это воспаление подкожной, подслизистой или межфасциальной клетчатки челюстно-лицевой области. Воспаление носит характер гнойного расплавления тканей, при этом здоровая ткань не отграничена от пораженной.

Причины околочелюстных флегмон

Если инфекция проникает в мягкие ткани через дефекты твердых и мягких тканей зуба и краевого периодонта, то такие флегмоны являются одонтогенными. Остеогенные околочелюстные флегмоны возникают из-за одонтогенного остеомиелита, их называют остеофлегмонами, они значительно осложняют течение остеомиелита. В околочелюстную зону инфекция может попасть через повреждения кожных покровов лица; гнойничковые заболевания, такие как фурункулез, сиаладенит и язвенный стоматит тоже могут стать причиной флегмон.

Стрептококки, стафилококки, зубная спирохета и другие анаэробные микроорганизмы являются основной причиной околочелюстных флегмон. Особенности лифмотока и оттока венозной крови в околочелюстной зоне способствует попаданию инфекции в глубокие слои. Аллергическая предрасположенность и изменения неспецифической реактивности организма повышают вероятность возникновения околочелюстных флегмон в случае инфицирования. Классифицируют околочелюстные флегмоны в зависимости от места локализации в челюстно-лицевой зоне.

Клинические проявления околочелюстных флегмон

Заболевание начинается остро, с коротким продромальным в периодом, в котором пациенты отмечают общие симптомы воспалительных процессов: повышенная утомляемость, недомогание и слабость. Симптомы гнойно-резорбтивной лихорадки и местные проявления быстро нарастают. Так как при околочелюстных флегмонах очаг воспаления не отграничен от здоровой ткани, то продукты распада быстро становятся причиной аутоинтоксикации организма. Синдром интоксикации проявляется нарушениями сна, потерей аппетита, общей слабостью, головной болью и повышением температуры тела до субфебрильных и фебрильных значений.

Внешне околочелюстная флегмона выглядит как диффузный болезненный инфильтрат, кожа и слизистая над ним отечна, гиперемирована и воспалена. При отсутствии лечения инфильтрат увеличивается в размерах, становится более плотным. В центральных отделах воспаления, где гнойное расплавление тканей более выражено, отмечается зона флюктуации. Если же гнойное воспаление располагается в глубоких слоях, то местные симптомы проявляются не столь ярко.

Пациенты отмечают болезненность и повышенное слюноотделение во время жевания и во время разговора. У некоторых пациентов появляются проблемы с подвижностью челюсти. Из-за воспаления лицо становится асимметричным; в зависимости от локализации флегмоны может быть затруднено дыхание. В клиническом анализе крови присутствуют характерные для гнойного воспаления изменения: лейкоцитоз, нейтрофилез и резко увеличенная СОЭ. При исследовании сыворотки крови обнаруживается С-реактивный белок.

Наиболее опасными осложнениями околочелюстных флегмон являются асфиксия и тромбоз вен лица гнойными массами. При отсутствии лечения происходит диссеминации инфекции, что проявляется сепсисом, менингитом и медиастенитом.

Диагностика околочелюстных флегмон

Диагноз ставится стоматологом на основании клинических проявлений, субъективных жалоб пациента и тщательного опроса. Лабораторные исследования позволяют судить о тяжести процесса и о состоянии организма на текущий момент, также лабораторная диагностика позволяет оценивать эффективность проводимой терапии. Если околочелюстные флегмоны располагаются поверхностно, то диагностика не представляет трудностей, тогда как при глубоком расположении гнойников требуется проведение диагностической пункции.

Околочелюстные флегмоны и абсцессы необходимо дифференцировать с фурункулами и карбункулами лица в начальной стадии, с рожистым воспалением, с воспалениями околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез. Клинические проявления флегмон так же схожи с нагноительными процессами кист шеи. Иногда опухолевидные образования и специфические хронические воспалительные процессы имеют похожую симптоматику, что и флегмоны.

Лечение околочелюстных флегмон

Флегмоны в околочелюстной области требуют комплексной терапии. И, если на этапе формирования очага гнойного расплавления возможно обойтись без хирургического вмешательства, то на этапе появления зоны флюктуации оперативное лечение является обязательным. В этом случае проводится хирургическая обработка воспалительного очага, очищение раны от гноя и устанавливается дренаж для оттока гноя. Параллельно проводят антибактериальную, дезинтоксикационную и десенсибилизирующую терапию. Показан прием иммунокоррегирующих и общеукрепляющих препаратов. Для скорейшей регенерации тканей после оттока гноя проводят физиолечение: токи УВЧ, УФО, магнитотерапию и микроволновую терапию.

При своевременно начатом лечении прогноз благоприятный, однако, если флегмоны имеют гнилостный характер и при присоединившихся осложнениях прогноз сомнительный.

Анаэробная инфекция – это инфекционный процесс, вызываемый спорообразующими или неспорообразующими микроорганизмами в условиях, благоприятных для их жизнедеятельности. Характерными клиническими признаками анаэробной инфекции служат преобладание симптомов эндогенной интоксикации над местными проявлениями, гнилостный характер экссудата, газообразующие процессы в ране, быстро прогрессирующий некроз тканей. Анаэробная инфекция распознается на основании клинической картины, подтвержденной результатами микробиологической диагностики, газожидкостной хроматографии, масс-спектрометрии, иммуноэлектрофореза, ПЦР, ИФА и др. Лечение анаэробной инфекции предполагает радикальную хирургическую обработку гнойного очага, интенсивную дезинтоксикационную и антибактериальную терапию.

МКБ-10

Общие сведения

Анаэробная инфекция – патологический процесс, возбудителями которого выступают анаэробные бактерии, развивающиеся в условиях аноксии (отсутствия кислорода) или гипоксии (низкого напряжения кислорода). Анаэробная инфекция представляет собой тяжелую форму инфекционного процесса, сопровождающуюся поражением жизненно важных органов и высоким процентом летальности. В клинической практике с анаэробной инфекцией приходится сталкиваться специалистам в области хирургии, травматологии, педиатрии, нейрохиругии, отоларингологии, стоматологии, пульмонологии, гинекологии и других медицинских направлений. Анаэробная инфекция может возникнуть у пациентов любого возраста. Доля заболеваний, вызываемых анаэробной инфекцией, точно не известна; из гнойных очагов в мягких тканях, костях или суставах анаэробы высеваются примерно в 30% случаев; анаэробная бактериемия подтверждается в 2-5% случаев.

Причины

Анаэробы входят в состав нормальной микрофлоры кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, органов мочеполовой системы и по своим вирулентным свойствам являются условно-патогенными. При определенных условиях они становятся возбудителями эндогенной анаэробной инфекции. Экзогенные анаэробы присутствуют в почве и разлагающихся органических массах и вызывают патологический процесс при попадании в рану извне. Анаэробные микроорганизмы делятся на:

Факультативные. Способны выживать как в отсутствии, так и в присутствии кислорода. К ним принадлежат кишечная палочка, шигеллы, иерсинии, стрептококки, стафилококки и др.
Облигатные. Их развитие и размножение осуществляется в бескислородной среде. Облигатные возбудители делятся на две группы:

спорообразующие (клостридии) - являются возбудителями клостридиозов экзогенного происхождения (столбняка, газовой гангрены, ботулизма, пищевых токсикоинфекций и др.);
неспорообразующие (неклостридиальные) анаэробы (фузобактерии, бактероиды, вейллонеллы, пропионибактерии, пептострептококки и др.). В большинстве случаев вызывают гнойно-воспалительные процессы эндогенной природы (абсцессы внутренних органов, перитонит, пневмонию, флегмоны челюстно-лицевой области, отит, сепсис и др.).

Факторы риска

Условиями, благоприятствующими развитию анаэробной инфекции, являются повреждение анатомических барьеров с проникновением анаэробов в ткани и кровеносное русло, а также снижение окислительно-восстановительного потенциала тканей (ишемия, кровотечение, некроз). Попадание анаэробов в ткани может происходить при оперативных вмешательствах, инвазивных манипуляциях (пункциях, биопсии, экстракции зуба и др.), перфорации внутренних органов, открытых травмах, ранениях, ожогах, укусах животных, синдроме длительного сдавления, криминальных абортах и т. д. Факторами, способствующими возникновению анаэробной инфекции, выступают:

массивное загрязнение ран землей;
наличие инородных тел в ране;
гиповолемический и травматический шок;
сопутствующие заболевания (коллагенозы, сахарный диабет, опухоли);
иммунодефицит.

Кроме этого, большое значение имеет нерациональная антибиотикотерапия, направленная на подавление сопутствующей аэробной микрофлоры.

Патогенез

Основными факторами патогенности анаэробных микроорганизмов служат их количество в патологическом очаге, биологические свойства возбудителей, наличие бактерий-ассоциантов. В патогенезе анаэробной инфекции ведущая роль принадлежит продуцируемым микроорганизмами ферментам, эндо- и экзотоксинам, неспецифическим факторам метаболизма. Так, ферменты (гепариназа, гиалуронидаза, коллагеназа, дезоксирибонуклеаза) способны усиливать вирулентность анаэробов, деструкцию мышечной и соединительной тканей.

Эндо- и экзотоксины вызывают повреждение эндотелия сосудов, внутрисосудистый гемолиз и тромбоз. Кроме этого, некоторые клостридиальные токисины обладают нефротропным, нейротропным, кардиотропным действием. Также токсическое влияние на организм оказывают и неспецифические факторы метаболизма анаэробов - индол, жирные кислоты, сероводород, аммиак.

Классификация

В зависимости от локализации различают анаэробную инфекцию:

центральной нервной системы (абсцесс мозга, менингит, субдуральная эмпиема и др.)
головы и шеи (пародонтальный абсцесс, ангина Людвига, средний отит, синусит, флегмона шеи и т. д.)
дыхательных путей и плевры (аспирационная пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры и пр.)
женской половой системы (сальпингит, аднексит, эндометрит, пельвиоперитонит)
брюшной полости (абсцесс брюшной полости, перитонит)
кожи и мягких тканей (клостридиальный целлюлит, газовая гангрена, некротизирующий фасциит, абсцессы и др.)
костей и суставов (остеомиелит, гнойный артрит)
бактериемию.

Течение анаэробной инфекции может быть молниеносным (в течение 1 суток с момента операции или травмы), острым (в течение 3-4 суток), подострым (более 4 суток).

Симптомы анаэробной инфекции

Независимо от вида возбудителя и локализации инфекционного очага, различным клиническим формам свойственны некоторые общие черты. В большинстве случаев анаэробная инфекция имеет острое начало и характеризуется сочетанием местных и общих симптомов. Инкубационный период может составлять от нескольких часов до нескольких суток (в среднем около 3-х дней).

Типичным признаком анаэробной инфекции служит преобладание симптомов общей интоксикации над местными воспалительными явлениями. Резкое ухудшение общего состояния больного обычно наступает еще до возникновения локальных симптомов. Проявлением тяжелого эндотоксикоза служит высокая лихорадка с ознобами, выраженная слабость, тошнота, головная боль, заторможенность. Характерны артериальная гипотония, тахипноэ, тахикардия, гемолитическая анемия, иктеричность кожи и склер, акроцианоз.

При раневой анаэробной инфекции ранним местным симптомом выступает сильная, нарастающая боль распирающего характера, эмфизема и крепитация мягких тканей, обусловленные газообразующими процессами в ране. К числу постоянных признаков относится зловонный ихорозный запах экссудата, связанный с выделением азота, водорода и метана при анаэробном окислении белкового субстрата. Экссудат имеет жидкую консистенцию, серозно-геморрагический, гнойно-геморрагический или гнойный характер, неоднородную окраску с вкраплениями жира и наличием пузырьков газа. На гнилостный характер воспаления также указывает внешний вид раны, содержащей ткани серо-зеленого или серо-коричневого цвета, иногда струпы черного цвета.

Осложнения

Анаэробная инфекция часто сопровождается развитием полиорганной недостаточности (почечной, печеночной, сердечно-легочной), инфекционно-токсического шока, тяжелого сепсиса, являющихся причиной летального исхода.

Диагностика

Для своевременной диагностики анаэробной инфекции большое значение имеет правильная оценка клинических симптомов, позволяющая своевременно оказать необходимую медицинскую помощь. В зависимости от локализации инфекционного очага диагностикой и лечением анаэробной инфекции могут заниматься клиницисты различных специальностей – общие хирурги, травматологи, нейрохирурги, гинекологи, отоларингологи, челюстно-лицевые и торакальные хирурги. С целью определения патогенного агента и тяжести инфекционного процесса используют:

Методы детекции возбудителя. Методы экспресс-диагностики анаэробной инфекции включают бактериоскопию раневого отделяемого с окраской мазка по Грамму и газожидкостную хроматографию. В верификации возбудителя ведущая роль принадлежит бактериологическому посеву отделяемого раны или содержимого абсцесса, анализу плевральной жидкости, посеву крови на аэробные и анаэробные бактерии, иммуноферментному анализу, ПЦР.
Другие анализы. В биохимических показателях крови при анаэробной инфекции обнаруживается снижение концентрации белков, увеличение уровня креатинина, мочевины, билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Инструментальную диагностику. Наряду с клиническими и лабораторными исследования, выполняется рентгенография, при которой обнаруживается скопление газа в пораженных тканях или полостях.

Анаэробную инфекцию необходимо дифференцировать от рожистого воспаления мягких тканей, полиморфной экссудативной эритемы, тромбоза глубоких вен, пневмоторакса, пневмоперитонеума, перфорации полых органов брюшной полости.

Лечение анаэробной инфекции

Комплексный подход к лечению анаэробной инфекции предполагает проведение радикальной хирургической обработки гнойного очага, интенсивной дезинтоксикационной и антибактериальной терапии. Хирургический этап должен быть выполнен как можно раньше – от этого зависит жизнь больного. Как правило, он заключается в широком рассечении очага поражения с удалением некротизированных тканей, декомпрессии окружающих тканей, открытом дренировании с промыванием полостей и ран растворами антисептиков. Особенности течения анаэробной инфекции нередко требуют проведения повторных некрэктомий, раскрытия гнойных карманов, обработки ран ультразвуком и лазером, озонотерапии и т. д. При обширной деструкции тканей может быть показана ампутация или экзартикуляция конечности.

Важнейшими составляющими лечения анаэробной инфекции являются интенсивная инфузионная терапия и антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия, высокотропными к анаэробам. В рамках комплексного лечения анаэробной инфекции находят свое применение гипербарическая оксигенация, УФОК, экстракорпоральная гемокоррекция (гемосорбция, плазмаферез и др.). При необходимости пациенту вводится антитоксическая противогангренозная сыворотка.

Прогноз и профилактика

Исход анаэробной инфекции во многом зависит от клинической формы патологического процесса, преморбидного фона, своевременности установления диагноза и начала лечения. Уровень летальности при некоторых формах анаэробной инфекции превышает 20%. Профилактика анаэробной инфекции заключается в своевременной и адекватной ПХО ран, удалении инородных тел мягких тканей, соблюдении требований асептики и антисептики при проведении операций. При обширных раневых повреждениях и высоком риске развития анаэробной инфекции необходимо проведение специфической иммунизации и противомикробной профилактики.

2 ПЛАН Введение Роль анаэробной микрофлоры в развитии ГВЗ ЧЛО Анаэробная микрофлора – часть нормальной микрофлоры полости рта Особенности воспалительных процессов ЧЛО Особенности клостридиальной и неклостридиальной инфекции Заключение Список использованной литературы

4 1. ЧАСТЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ ПОЛОСТИ РТА

6 Характер инфекционных процессов ЧЛО Полиэтиологичный характер в 6888 % случаев Анаэробы в % посевов, Смешанная анаэробно- аэробная флора 5268 % Воспалительные процессы в челюстно- лицевой области во всех случаях имеют инфекционный характер. Многочисленные исследования микрофлоры одонтогенных абсцессов и флегмон показали :

7 1) бактероиды simpl. – 35%; 2) бактероиды fragilis – 8,9%; 3) клостридии – 7,6% ; 4) пептококки – 5,7%; 5) вейлонелла – 3,9%; 6) фузобактерии – 3,4%; 7) бифидобактерии – 2,9%;

10 АНАЭРОБНЫЕ БАКТЕРИИ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ. КЛАССИФИКАЦИЯ. АНАЭРОБЫ (греч. отрицательная приставка an-, aēr воздух и bios жизнь) бактерии, не требующие для своего существования и размножения свободного кислорода. Факультативные бактерии, которые растут при наличии или отсутствии O2 Микроаэрофильные бактерии, которые переносят низкие концентрации O 2 но лучше растут анаэробно или при >10% CO 2 Облигатные анаэробные бактерии, которые не переносят O 2

12 Анатомическая классификация. – эпифасциальную;– субфасциальную. Патологоанатомическая классификация 1. Эмфизематозная, классическая форма 2. Отечная, или токсическая форма. 3. Смешанная форма. 4. Некротическая (гнилостная) форма. 5. Флегмонозная форма. 6. Тканерасплавляющая форма. Клиническая классификация АнИ челюстно-лицевой области и шеи. – молниеносную форму; – острую форму.

13 Грамотрицательные анаэробы и некоторые из инфекций, которые они вызывают, подразделяются на: Bacteroides (наиболее распространенные): интраабдоминальные инфекции Fusobacterium: абсцессы, раневые и респираторные инфекции, инфекционные заболевания ЦНС Porphyromonas: аспирационная пневмония и периодонтит Prevotella: внутрибрюшные инфекции и инфекции мягкой ткани Грамположительные анаэробы и некоторые из инфекций, которые они вызывают, подразделяются на: Actinomyces: инфекции головы, шеи, интер абдоминальные и тазовые инфекции, аспирационная пневмония Clostridium: газовая гангрена обусловленная C. perfringens, пищевое отравление, обусловленное C. perfringens type A, ботулизм, вызванный C. botulinum, столбняк вызванный C. tetani и C. difficile-индуцированная диарея (псевдомембранозный колит) Peptostreptococcus: инфекции полости рта, респираторные и интер абдоминальные инфекции Propionibacterium:: инфекции, связанные с инородным телом (например, в шунте цереброспинальной жидкости, протезном суставе или кардио устройстве)

14 2. ОСНОВНАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКЛОСТРИДАЛЬНЫХ АНАЭРОБОВ Факторы Патогенетический эффект Гистолитические ферменты (протеиназы, гиалуронидаза, липазы, нуклеазы и пр.) Деструкция тканей, матриксных белков (коллагена, фибронектина, малинина), фибрина Подавление иммунитета (деструкция иммуноглобулинов, комплемента) Ферменты, инактивирующие кислород (каталаза, супероксиддисмутаза) Выживание в аэробных условиях (аэротолерантность) Капсульный полисахарид ПОдавление фагоцитоза Абсцедирование Лектиноподобные поверхностные белки, фимбрии (?)Адгезия (мезотелиальные, эпителиальные клетки) Липополисахаридный эндотоксин Синдром эндотоксинемии Гепариназа Локальные тромбозы и тканевая ишемия Жирные кислоты Антифагоцитарный эффект IgA-протеаза Подавление иммунитета слизистых оболочек (разрушение секреторных антител) Бета-лактамазы Устойчивость к антибиотикам

16 ЗАКЛЮЧЕНИЕ За последние годы были внесены существенные дополнения в развитие патогенеза ГВЗ ЧЛО. Рядом авторов были выявлены существенные изменения в системе гемостаза, приводящие к повышению гиперкоагуляционного синдрома, качественным изменениям фибриногена, выпадению его в виде фибрина, что способствует внутрисосудистому свертыванию и нарушению микроциркуляции с последующим некрозом тканей и их гнойным расплавлением (Груздев Н. А., 1978; Балин В. Н., 1987 и др.). В последние десятилетия существенное значение в развитии ГВЗ ЧЛО отводится снижению общей и местной резистентности организма человека и развитию вторичного иммунодефицита (Соловьев М. М., 1971; Робустова Т. Г., 1990; Шаргородский А. Г., 2004). Снижение неспецифических защитных механизмов организма связывают с переохлаждением, переутомлением, стрессовыми ситуациями, перенесенными вирусными и другими инфекциями, сопутствующими и фоновыми заболеваниями: диабет, заболевания крови, печени, почек, ревматизм, онкологические заболевания и т. п.; химиотерапией. В последние годы большое значение в развитии ГВЗ ЧЛО придается состоянию антиоксидантной системы (АОС) организма, нарушения звеньев которой приводит к изменениям важнейших физиологических функций организма.

Ангина Людвига - это гнилостно-некротическое воспаление дна ротовой полости с поражением смежной подбородочной и подъязычной областей. Клинически проявляется резкой болью в горле, ограничением акта глотания, отёком шейной подкожно-жировой клетчатки, подъёмом температуры и другими симптомами общей интоксикации. Диагностика заключается в проведении общего анализа крови, рентгенографии, КТ или МРТ области шеи. Лечебные мероприятия предполагают раннее хирургическое вмешательство, применение антитоксической сыворотки и антибиотиков, дезинтоксикационную и гипербаротерапию.

МКБ-10

Общие сведения

Причины

Этиологическим агентом чаще выступает анаэробная флора, в основном, клостридии в сочетании со стрептококками. Реже обнаруживаются фузобактерии, золотистые стафилококки, спирохеты, кишечная палочка и другие. В последние годы чаще встречается микст-инфекция. Но сам воспалительный процесс возникает при наличии следующих причинных факторов:

Стоматологические заболевания. Приводить к ангине Людвига способно воспаление зубной ткани и дёсен – периостит, периодонтит, перикоронит, гингивит, стоматит, болезнь Бехчета. Значимая роль в этиологии флегмоны дна полости рта отводится запущенному кариозному процессу в области вторых-третьих моляров нижней челюсти.
ЛОР-заболевания. Кроме одонтогенных причин, источниками развития ангины Жансуля могут являться инфекционные патологии носоглотки и околоносовых пазух – тонзиллит, заглоточный и паратонзиллярный абсцесс, аденоидит, фарингит и синуситы. Постоянное присутствие вирулентной флоры повышает вероятность гнилостно-некротического воспаления тканей дна полости рта.
Травмы. Заболевание может провоцироваться травмами мягких тканей поднижнечелюстного пространства и челюстно-лицевой зоны, длительным пребыванием в верхних дыхательных путях инородного тела, пирсингом языка. Травматическое повреждение создаёт предпосылки для развития бактериальной инфекции, которая с током крови может достичь подчелюстного пространства.

В группу риска входят пациенты с наличием сахарного диабета, онкозаболеваний, тяжёлых аутоиммунных патологий, иммунодефицитных состояний (СПИД, недостаточность IgG, синдром Веста и др.), низким уровнем гигиены ротовой полости. Заболевание чаще выявляется у людей, страдающих алкоголизмом, употребляющих наркотические средства и имеющих низкий социальный статус. Особенно высок риск у лиц, получающих цитостатическую или гормональную терапию.

Патогенез

Под воздействием инфекционных агентов в поднижнечелюстном пространстве начинается процесс воспаления, переходящий на мышцы полости рта. В большинстве случаев оно распространяется от челюстно-подъязычной мышцы вниз по подкожной клетчатке до уровня ключиц. При наличии интеркуррентных заболеваний, отягчающих течение ангины Людвига, воспаление через шилоязычную мышцу способно достигать глоточно-верхнечелюстного и заднеглоточного пространств, захватывая верхнее средостение.

Мышечные структуры утолщаются, в отдельных местах или на всём протяжении происходят их некротические изменения. Характерная особенность - отсутствие гноеобразования. Обнаруживаются лишь участки расплавления и размягчения мускулатуры, из которых при разрезе отходит большое количество отделяемого тёмного цвета с пузырьками газа и резким зловонным запахом. Поражённые мышцы вначале приобретает бледно-красную, а затем тёмно-коричневую окраску, хрупкую и легко рвущуюся структуру. Сохранившиеся участки отличаются сухостью, минимальными кровоизлияниями, отсутствием признаков экссудации и пролиферации.

Симптомы ангины Людвига

Начало заболевания стремительное. В первые сутки температура субфебрильная, но затем быстро достигает отметки в 39-40°C. Кожа лица и шеи приобретает землистый оттенок и бледность, но в ряде случаев она может оставаться неизменной. Спустя 2-3 суток на кожном покрове появляются пятна бронзового цвета, которые со временем сменяются на синюшные. Постоянно прогрессирующая отёчность мягких тканей способствует нарушению дыхания. При её распространении на глотку нарушается акт глотания. При переходе на гортань голос становится сиплым, речь затрудняется, вплоть до полного отсутствия.

Заметно выражен интоксикационный синдром. Возникшие возбуждение или эйфория сменяются апатией, заторможенностью. Быстро присоединяются общая слабость, недомогание, головные боли, разбитость, бессонница, рвота, при тяжёлом течении - бред и галлюцинации. Артериальное давление склонно к снижению, пульс слабого наполнения, ритмичный, до 130-140 ударов в минуту. При отсутствии лечения симптомы интоксикации усиливаются. Заметно ухудшается общее состояние, температура принимает волнообразный характер. Появляются профузные поты, потрясающий озноб, нарушения сознания.

Осложнения

При отсутствии должного лечения или при наличии у пациента выраженного иммунодефицита болезнь чревата рядом серьёзных осложнений, которые несут прямую угрозу для жизни. Местные осложнения представлены асфиксией и развитием газовой гангрены. Гематогенное распространение инфекции приводит к возникновению медиастинита, менингита, бактериального эндокардита и тромбоза пещеристого синуса. Из функциональных нарушений наиболее опасны острая печёночная и почечная недостаточность. Основными причинами смерти являются сепсис, инфекционно-токсический шок и полиорганная недостаточность.

Диагностика

Диагностикой ангины Людвига занимаются врачи-терапевты, оториноларингологи и хирурги. В типичных случаях распознавание патологии не вызывает трудностей, правильный диагноз можно поставить на основании характерного внешнего вида пациента и анамнестических сведений. Для уточнения диагноза проводится:

Оценка объективных данных. Осмотр позволяет выявить отёчность тканей, изменение цвета кожного покрова, вынужденное положение пациента. Пальпаторно обнаруживается выраженная плотность инфильтрата и незначительное усиление болезненности. Проведение орофарингоскопии затруднительно из-за ограничения открывания рта. С её помощь можно определить увеличение в размерах языка, отёчность и гиперемию слизистой оболочки заднего отдела ротовой полости.
Лабораторные исследования. ОАК указывает на преобладающий лейкоцитоз с увеличением числа палочкоядерных нейтрофилов, повышение СОЭ более 50-60 мм/ч, снижение гемоглобина. В 5% случаев выявляются лейкопения и тромбоцитопения. Для биохимического анализа характерно повышение миоглобина и острофазовых показателей - С-реактивного белка, сиаловых кислот и серомукоида. После вскрытия флегмоны осуществляется бактериальный посев микрофлоры.
Лучевые методы. Рентгенография в боковой и прямой проекциях, МРТ и КТ тканей шеи применяются для обнаружения инфильтрата с наличием газовых пузырьков, характерных для анаэробной инфекции. Ультразвуковое исследование используется для визуализации основного очага воспаления и обнаружения увеличенных лимфатических узлов.

Дифференциальная диагностика проводится с флегмоной шеи, токсической формой дифтерии, острым эпиглоттитом, стенозирующим ларинготрахеитом, ангинозно-бубонной формой туляремии и заглоточным абсцессом. Для постановки диагноза необходима консультация врача-инфекциониста и челюстно-лицевого хирурга.

Лечение ангины Людвига

Лечение проводится в условиях хирургического и реанимационного стационаров. Больному обеспечивают полноценный покой, минимизируют контакт с окружающими людьми, назначают диету, включающую в себя достаточное количество белка и витаминов. При отсутствии осложнений и своевременном обращении к специалистам весь период лечения и реабилитации занимает 2–2,5 недели. Комплекс неотложных и плановых мероприятий включает:

Хирургическое вмешательство. Осуществляется по экстренным показаниям под общей анестезией. Заключается в широком рассечении поражённой области с целью увеличения доступа кислорода. Выявленные омертвевшие участки подвергаются некрэктомии. Швы после операции не накладываются, в ране оставляют тампон с антисептиком. Через дополнительные разрезы устанавливают дренажи для дальнейшего введения лекарственных средств.
Медикаментозную терапию. Производится назначение антибактериальных препаратов из группы пенициллинов, тетрациклинов и нитроимидазолов. Осуществляется введение противогангренозной сыворотки, содержащие антитоксины основных возбудителей газовой гангрены. С дезинтоксикационной целью в больших количествах применяются растворы кровезаменителей (реополиглюкин, гемодез) и солевые растворы. Для местного лечения ангины Людвига используются повязки с антисептиками, мази с протеолитическимии ферментами, а на конечном этапе репаранты - средства, способствующие заживлению раневых дефектов.
Физиотерапевтическое лечение. Назначают облучение поляризованным светом, магнитотерапию, лазерное и ультрафиолетовое воздействие на рану. Применяется гипербарическая оксигенация, суть которой состоит в помещении пациента в камеру с повышенным содержанием О2. Кислород, попадая в очаг воспаления, оказывает губительное действие на анаэробную флору. Также используются озонированные растворы и инсуффляции кислорода посредством катетера. Разрабатывается методика обработки раневой поверхности воздушной струёй, содержащей оксид азота.

Прогноз и профилактика

1. Дифференциальная диагностика заболеваний с синдромом ангины у детей: Методические указания/ Кузнецов С.В., Копейченко Т.С., Ольховская О.Н. и др. – 2014.

3. Ludwig’s Angina: Causes Symptoms and Treatment/ Aishwarya Balakrishnan, M.S Thenmozhi// J. Pharm. Sci. & Res.// 2014 - Vol. 6(10).

Читайте также: