Анестезия при системной красной волчанке

Обновлено: 18.04.2024

Чтобы исследовать состояние у пациентов с СКВ, которые принимали или недавно прекратили принимать противомалярийные препараты, исследователи выявили 1573 потенциальных участника из долгосрочного наблюдательного когортного исследования в университетской клинике.

Из этой многочисленной группы было выделено 88 клинических случаев - пациентов, которые достигли клинической ремиссии в течение как минимум года и прекратили прием противомалярийной терапии.

Первая контрольная группа была представлена пациентами, которые достигли ремиссии и продолжали принимать лекарства. Также был произведен второй контроль, в результате чего общее количество участников исследования составило 173.

Все пациенты наблюдались не менее 2 лет.

Обострение СКВ было определено как любое увеличение показателей по шкале SLEDAI-2K, при значительном обострении – превышение нормы на 4 или более баллов.

Средний возраст исследуемых составил 44 года, средний возраст в контрольной группе - 46 лет.

Представителями обеих групп были преимущественно белокожие женщины.

Причины отмены препаратов включали собственную инициативу, ремиссию, а также токсическое повреждение сетчатки, кожи, слизистых оболочек и органов сердечно-сосудистой системы.

20 участников экспериментальной группы сообщили о неблагоприятных побочных эффектах противомалярийных препаратов, связанных с их высоким профилем токсичности.

Врачи также сравнили результаты 26 пожилых пациентов с волчанкой, которые принимали гидроксихлорохин в течение как минимум 5 лет до момента прекращения приема препарата, с 32 пациентами контрольной группы, которые продолжали принимать гидроксихлорохин на момент исследования.

Обострение СКВ произошло в 61,4% случаев по сравнению с 45,1% в контрольной группе (P = 0,002), причем наиболее распространенными вариантами обострений были обострения со стороны кожи и скелетно-мышечной системы.

После многомерного анализа риск обострения более чем в два раза возрастал у тех, кто прекратил лечение (отношение шансов, 2,26; 95% доверительный интервал, 1,24–4,11; P = 0,008).

Более чем в половине случаев (n = 46) противомалярийные препараты возобновляли после отмены, что в основном было связано с обострением заболевания.

Из группы пациентов, возобновивших лечение в связи с обострением СКВ: у 88% вновь был достигнут контроль над заболеванием \ произошло улучшение состояния, у оставшихся 12% случились новые обострения.

Из 88 пациентов 51 пациент резко прекратили прием терапии тогда, как 37 пациентов отмену препаратов производили постепенно.

У пациентов, придерживающихся постепенной отмены, было меньше обострений (45,9%) по сравнению с пациентами, прекратившими лечение внезапно (72,6%).

После многофакторного анализа риск обострения более чем в три раза увеличился для группы внезапной отмены лекарств (OR 3,42; 95% ДИ 1,26-9,26; P = 0,016).

Пациенты, снизившие дозу противомалярийных препаратов, позднее возобновили полноценную терапию по сравнению с группой резкой отмены лекарств (37,8% против 62,7%; P = 0,02).

Только у 5 пожилых пациентов из каждой группы - 19,2% в группе отмены и 15,6% в группе пролонгирования терапии произошел эпизод обострения СКВ (OR 1,28; 95% ДИ 0,31-5,30; P = 0,73). Большинство обострений были кожными и скелетно-мышечными по своей природе; ни в одной из групп не было развития серьезных патологических состояний.

Медленное снижение дозы или продолжение приема противомалярийных препаратов может помочь предотвратить обострение болезни у пациентов с СКВ, достигших клинической ремиссии в течение как минимум года.

У пожилых пациентов с СКВ, которые постепенно прекращают прием гидроксихлорохина, также отсутствует повышенный риск обострения болезни.

За последние два десятилетия благодаря рациональному использованию кортикостероидных гормонов (КГ) и цитотоксических иммунодепрессантов (ЦИ) удалось значительно улучшить жизненный прогноз больных системной красной волчанкой (СКВ). Проведение пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) и циклофосфаном (ЦФ) у больных с волчаночным нефритом, поражением центральной нервной системы (ЦНС) и цитопеническим кризом способствует ускорению сроков достижения клинического улучшения. Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз метилпреднизолона является его способность активно влиять на систему иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Один из важнейших эффектов ударных доз КГ — подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную перераспределительную лимфопению. Угнетающее воздействие мегадоз кортикостероидов на функцию В-лимфоцитов приводит к стойкому снижению продукции иммуноглобулинов, а следовательно, и аутоантител, а также к уменьшению образования патологических иммунных комплексов. Из других важных компонентов механизма действия ударных доз КГ заслуживают внимания воздействие на систему цитокинов-интерлейкинов-1,6, фактора некроза опухоли, металлопротеиназ и липокортина, ингибиция экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитов.

Консервативная терапия с использованием подавляющих доз преднизолона и цитостатиков, назначаемых внутрь, у некоторых больных улучшает клиническую картину, но почти не влияет на жизненный прогноз, особенно в случаях прогрессирующего волчаночного нефрита, церебрального криза и геморрагического пневмонита. Однократное трехдневное применение ПТ МП может за сравнительно короткое время уменьшить клиническую и лабораторную активность при нефротическом синдроме. Однако 5-летняя выживаемость пациентов, как правило, не превышает 60%. Другими словами, ударные дозы МП прекрасно зарекомендовали себя в качестве фактически ургентной терапии, с успехом применяющейся в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни пациента, при нарастании симптоматики и в случаях неэффективности или невозможности использования консервативной схемы лечения.

Практически при всех прогрессирующих хронических заболеваниях, в том числе и аутоиммунных, жизненный и социальный прогноз в огромной степени зависит от системного, программного подхода к терапии.

Различные схемы и программы интенсивной терапии у больных СКВ стали появляться уже с середины 80-х годов и сводились к назначению ПТ в ежемесячном режиме в течение полугода. Несколько позже появилась схема программного назначения ПТ в комбинации с циклофосфаном: 1 г циклофосфана может быть добавлен к стандартной пульс-терапии обычно на 2-3-й день лечения или дополнительно к метипреду при ежемесячном режиме. Показанием для комбинированного использования циклофосфана и метипреда является манифестная высокоактивная СКВ с выраженными иммунологическими нарушениями. Программное применение пульс-терапии ЦФ у больных быстро прогрессирующим люпус-нефритом впервые в стране предложила группа исследователей во главе с профессором И. Е. Тареевой. Согласно этой методике, ЦФ вводится внутривенно из расчета 1 г на 1 м 2 поверхности тела 1-2 раза в месяц в течение года. По сравнению с пероральным назначением ЦФ эта программа позволяет добиться хороших и стабильных результатов более чем у 70% больных с прогрессирующим нефритом. Особенно важным представляется то, что внутривенное введение мегадоз ЦФ оказывает значительно меньшее токсическое воздействие на эпителий мочевого пузыря и костный мозг, практически не вызывая геморрагических циститов и агранулоцитоза.

Другое направление интенсивной терапии ревматических заболеваний — экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез (ПФ) и практически все сорбционные технологии, гемо- и плазмосорбция. В современном исполнении ПФ осуществляется с помощью центрифужной или мебранной технологии с удалением 40-60 мл плазмы на 1 кг веса больного. Для замещения потери белка используется альбумин или свежезамороженная плазма. Стандартные курсы ПФ состоят из 3-6 процедур, проводимых последовательно или с короткими интервалами, с суммарной эксфузией плазмы до 15 л.

Интерес к ПФ у ревматологов возник на рубеже 60-80-х годов после фундаментальных исследований, посвященных иммунокомплексной природе СКВ, изучению механизмов иммунокомплексного поражения органов и тканей и патогенетической роли антител к нативной ДНК. Представлялось вполне рациональным уменьшить степень тканевых повреждений за счет удаления из циркуляции иммунных комплексов (ЦИК), антител к ДНК (а-ДНК), криоглобулинов и цитокинов.

Первые попытки применения терапевтического ПФ у больных СКВ продемонстрировали возможности этого метода в первую очередь в ситуациях, когда кортикостероидная и иммуносупрессивная терапия оказывается неэффективной, при наличии высокого уровня ЦИК, а-ДНК, криоглобулинемии, цитопениях. Выявлена прямая зависимость между адекватным удалением из циркуляции патологических белковых структур и клиническим эффектом, изучены механизмы деблокирования РЭС и повышения естественного клиренса.

Эффективность плазмафереза (от нескольких процедур до многократно повторяемых серий при неблагоприятном течении СКВ) хорошо известна и доказана в ходе многочисленных, в основном зарубежных, исследований 80-90-х годов. Пока не получено убедительных данных об эффективности ПФ у больных люпус-нефритом. Результаты проведенных в США и Канаде открытых и контролируемых испытаний весьма противоречивы.

Идея синхронной ИТ материализовалась уже в 80-х годах и является практически неотъемлемой частью лечения некоторых системных васкулитов, синдрома Гудпасчера, Вегенера, Хаммана-Ричи, криоглобулинемической пурпуры и поражения центральной и периферической нервной системы при болезни Шегрена. Первые успешные попытки применения синхронной ИТ у больных СКВ были предприняты в 1984 году в Японии, России и Германии: за рубежом — плазмаферез в комбинации с ЦФ, в России — ПФ в комбинации с пульс-терапией МП и ЦФ.

В Институте ревматологии начиная с середины 80-х изучалась эффективность синхронного применения ПФ и пульс-терапии МП и ЦФ у 56 больных СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом. Методика проведения синхронной интенсивной терапии (СИТ) заключалась в следующем: в течение первого месяца больным проводились три процедуры ПФ с удалением не менее 1500 мл плазмы за сеанс, интервалы между процедурами составляли 5-6 дней. После каждой процедуры назначался внутривенно 1 г метипреда, а после второй процедуры к МП добавлялся 1 г ЦФ. Далее в течение года через каждые 3 месяца проводилась одна процедура ПФ с последующим введением 1 г МП и 1 г ЦФ. Основу группы составляли молодые женщины, в подавляющем большинстве с небольшим сроком заболевания, с развернутой клиникой СКВ. Почти у каждого пациента наблюдался прогрессирующий волчаночный нефрит, более чем у половины — нефротический синдром, церебропатия, у трети больных на фоне криоглобулинемии наблюдался распространенный генерализованный васкулит кожи и слизистых оболочек. Высокая клиническая активность сопровождалась значительным повышением уровня антител к ДНК, ЦИК и гипокомплементемией.

Особо следует подчеркнуть, что у половины больных этой группы стандартная терапия, включавшая в себя массивные дозы кортикостероидов и иммунодепрессантов, была неэффективной, а почти трети пациентов адекватная терапия вообще не проводилась.

Многолетнее наблюдение за этой группой больных по окончании 12-месячной СИТ позволило сделать заключение о ее высокой эффективности. Среди этих пациентов 5-летняя выживаемость составила 81%. Наиболее показательными оказались результаты применения СИТ в группе из 12 подростков, у которых течение волчанки, как правило, приобретает фатальный характер. За весь период наблюдения состояние, близкое к клинико-лабораторной ремиссии, было отмечено у 8 из 12 больных, у 2 пациентов эпизодически наблюдались кратковременные обострения СКВ. Ежедневная доза преднизолона составляла от 2,5 до 15 мг, у одной пациентки кортикостероиды были полностью отменены. Большинству больных удалось вернуться к нормальной жизни, учебе, посильной работе, некоторые пациентки вышли замуж и имеют здоровых детей.

Таким образом, программа синхронной интенсивной многомесячной терапии оказывает значительное влияние на клинико-лабораторные проявления и существенно улучшает жизненный и социальный прогноз у больных СКВ с прогностически неблагоприятным вариантом течения. Синхронное назначение ПФ и внутривенное введение ударных доз МП и ЦФ могут использоваться по жизненным показаниям в случаях так называемого волчаночного криза — при тромбоцитопенической пурпуре, церебральной коме, развитии тромбозов, инфарктов и инсультов у больных с антифосфолипидным синдромом и геморрагическим пневмонитом. В этих ситуациях проведение СИТ обычно ограничивается 3-4 последовательными процедурами — вплоть до купирования ургентной ситуации. В случаях с заведомо неблагоприятным долгосрочным жизненным прогнозом — прогрессирующий гломерулонефрит или поражение ЦНС, язвенно-некротический васкулит, острое начало болезни у подростка — требуется проведение длительных программ СИТ.

Нам представляется, что возможности программной СИТ далеко не исчерпаны. Перспективным может оказаться добавление в схему внутривенного иммуноглобулина, моноклональных антител и интерферонов, применение которых способно блокировать образование аутоантител и патологических ЦИК. Весьма актуальным остается индивидуальный подбор программы с более частым (ежемесячным, еженедельным) назначением плазмафереза и ПТ. Особенно важным аспектом, обеспечивающим возможность проведения более длительных и полноценных курсов экстракорпоральных процедур, является внедрение новых технологий обработки плазмы, таких, как каскадная фильтрация и иммуносорбция, применение которых позволяет сводить к минимуму потерю альбумина и селективно удалять из циркуляции патологические аутоантитела и иммунные комплексы.

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание, этиология которого остается неизвестной. Кожный синдром при СКВ зачастую имеет первостепенное диагностическое значение – поражение кожи в 20-30% случаев является самым ранним симптомом, а у 60-

Systemic lupus erythematosus: alertness in the practice of a dermatologist / M. M. Tlish, Zh. Yu. Naatyzh1, T. G. Kuznetsova, E. A. Chernenko /State Budgetary educational institution of higher professional education Kuban State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Krasnodar, Russia

Abstract. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease, the etiology of which remains unknown. Skin syndrome in SLE is often of paramount diagnostic value – skin lesion is the earliest symptom in 20-30% of cases, and in 60-70% it manifests itself at various stages of the course of the disease, which leads to the patient's primary referral to a dermatologist. Frequent diagnostic errors are due to the absence of clinical symptoms of systemic lesions in the presence of cutaneous manifestations of lupus erythematosus (LE). In this case, laboratory tests are an integral part of the algorithm for managing patients with LE at the stage of contacting a dermatologist. The most specific laboratory test is the determination of antinuclear antibodies by an indirect immunofluorescence reaction, referred to as antinuclear factor (ANF). An elevated ANF titer is included in the list of diagnostic criteria for SLE, its detection allows one to suggest a diagnosis of SLE and determine a further algorithm for the provision of medical care. The article presents two clinical cases illustrating that against the background of an isolated skin lesion and the absence of visible somatic pathology, abnormalities in immunological tests were identified. This made it possible to suspect the systemic course of the process at an early stage and refer patients to a rheumatologist's consultation, where the diagnosis of SLE was confirmed. For citation: Tlish M. M., Naatyzh Zh. Yu., Kuznetsova T. G., Chernenko E. A. Systemic lupus erythematosus: alertness in the practice of a dermatologist // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 23-26. DOI: 110.26295/OS.2020.35.78.005

Согласно современным представлениям, системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей внутренних органов [1]. Широкий ряд вырабатываемых аутоантител и их прямое или опосредованное воздействие на клеточные мишени обуславливают многообразие клинических проявлений при красной волчанке (КВ) [2]. СКВ может проявляться изолированным или сочетанным поражением систем и органов, включающим поражение кожи и слизистых оболочек (волчаночная бабочка, дискоидная эритема, фотосенсибилизация, алопеция, телеангиэктазии, сетчатое ливедо, язвы в полости рта), сердечно-сосудистой системы (перикардит, миокардит, эндокардит, коронарит), почек (волчаночный нефрит), центральной нервной системы (судороги, психоз), опорно-двигательного аппарата (артралгии, артриты), легких (плеврит, волчаночный пневмонит), гематологическими нарушениями (гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и т. д. [3].

Ключевую роль в диагностике СКВ играет обнаружение клинических проявлений заболевания и данные лабораторной диагностики [3]. Кожный синдром при СКВ зачастую имеет первостепенное диагностическое значение – поражение кожи в 20-30% случаев является самым ранним симптомом, а у 60-70% проявляется на различных этапах течения болезни, что приводит к первичному обращению больного именно к дерматологу [4]. Поражения кожи при СКВ полиморфны и представлены различными изменениями – от незначительных телеангиэктазий до буллезных поражений [2]. Выделяют волчаночно-специфичные и волчаночно-неспецифичные поражения кожи, последние встречаются в несколько раз чаще. К волчаночно-специ-фичным относят различные проявления хронической, подострой и острой КВ [5]. Группа неспецифических поражений включает: фотосенсибилизацию, лейкоцитокластический и уртикарный васкулит, телеангиэктазии, сетчатое ливедо, злокачественный атрофический папулез и синдром Рейно [5]. Широкая вариабельность клинических проявлений кожного синдрома обуславливает необходимость проведения тщательного дифференциального диагноза [1].

Важным инструментом ранней диагностики системных заболеваний является обнаружение аутоантител с помощью лабораторных тестов [3]. Наиболее специ-фичными для СКВ являются антинуклеарные антитела (АНА) – это гетерогенная группа аутоантител к компонентам клеточного ядра, среди которых выделяют антитела к двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), гистонам, нуклеосомам, экстрагируемым ядерным антигенам, ядрышковым антигенам и другим клеточным структурам [6]. Стандартным методом обнаружения группы АНА является непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) с использованием линии эпителиальных клеток аденокарциномы гортани человека (HЕp-2) [7]. Определение АНА методом НРИФ принято обозначать как антинуклеарный фактор (АНФ), содержание которого оценивается по максимальному выявленному титру в сыворотке крови, с указанием интенсивности и типа флюоресценции [8]. Количественное увеличение титра свыше 1:160 входит в перечень диагностических критериев СКВ согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской лиги борьбы с ревматизмом (European League Against Rheumatism, ULAR) и используется для оценки активности процесса, прогноза, так как является предиктором развития СКВ на доклинической стадии [8].

Длительное формирование патогномоничного клинического симптомокомплекса СКВ, отсутствие проведения необходимых лабораторных исследований и междисциплинарного взаимодействия являются причиной частых диагностических ошибок, приводящих к отсутствию своевременной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии у врача-ревматолога. Учитывая вышесказанное, считаем целесообразным привести собственные клинические наблюдения.

Клиническое наблюдение № 1

Данные со стороны других органов и систем: предъявляет жалобы на ноющие боли в мелких суставах кистей и коленных суставах, чувство утренней скованности. Соматически не обследована.

Объективно: кожный патологический процесс носит ограниченный симметричный характер, локализуется на коже крыльев носа, щек, подбородка. Представлен: эритематозные пятна, чешуйки, телеангиэктазии.

На коже лица (в области крыльев носа, щек, подбородка) расположены ярко-розовые эритематозные очаги, с четкими границами, слегка инфильтрированные, правильной округлой формы, диаметром 3-4 см, покрытые небольшим шелушением в центре очагов; в периферической зоне очагов визуализируются телеангиэктазии (рис. 1). Удаление чешуек сопровождается болезненностью (симптом Бенье–Мещерского).

Определена биодоза 20 секунд.

Результаты гистоморфологического исследования кожи из патологического очага на правой щеке: фолликулярный гиперкератоз; эпидермис с тенденцией к атрофии; вакуольная дистрофия клеток базального слоя. Под эпидермисом сосуды расширены. Во всех отделах дермы – густые диффузные и периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов и плазмоцитов. Вокруг сально-волосяных фолликулов – густой лимфогистиоцитарный инфильтрат с примесью нейтрофилов, тучных клеток и фибробластов, проникающий в наружное эпителиальное влагалище. В дерме – участки мукоидного набухания коллагеновых волокон. Заключение: морфологическая картина может соответствовать красной волчанке.

Данные общеклинических исследований: общий и биохимический анализ крови – показатели в пределах нормы; общий анализ мочи – показатели в пределах нормы.

Настораживающими факторами в плане трансформации кожной формы в системный процесс у пациентки М. явились: дебют заболевания в молодом возрасте, длительная инсоляция в анамнезе, II фототип кожи, биодоза 20 секунд, наличие выраженного суставного синдрома.

Для исключения диагноза СКВ было проведено иммунологическое исследование:

Антинуклеарный фактор на НЕр-2 клетках: 1:320 титр (норма менее 160); мелкогранулярный тип свечения.
Антитела к двуспиральной ДНК (a-dsDNA) – 53 МЕ/мл (норма – менее 25 МЕ/мл).
Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgG (скрининг) – 10,13 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено).
Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgM (скрининг) – 12,68 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено).

С полученными данными больная направлена к ревматологу в Краевую клиническую больницу № 2, где был подтвержден диагноз СКВ. Больная взята на диспансерный учет ревматологом для определения дальнейшей тактики ведения и лечения.

Клиническое наблюдение № 2

Объективно: кожный патологический процесс носит распространенный характер, локализован на коже лица, шеи. Представлен: пятна, телеангиэктазии, чешуйки.

На коже лица в области щек, левой околоушной области и шеи расположены отечные эритематозные очаги розовато-красного цвета, диаметром 2–3 см, преимущественно правильно-округлой формы с небольшим шелушением, визуализируются единичные телеангиэктазии. Удаление чешуек сопровождается болезненностью (симптом Бенье–Мещерского) (рис. 2).

Результаты гистоморфологического исследования кожи из патологического очага: на коже левой щеки – фолликулярный гиперкератоз; участки паракератоза; эпидермис местами атрофичен; вакуольная дистрофия клеток базального слоя эпидермиса; подэпидермальные пузыри. В сосочковом слое – отек, стенки сосудов утолщены. В дерме – густые очаговые и периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов. Вокруг сально-волосяных фолликулов – густой лимфогистиоцитарный инфильтрат с примесью нейтрофилов, тучных клеток и фибробластов, проникающий в наружное эпителиальное влагалище. В дерме – участки мукоидного набухания коллагеновых волокон. Заключение: морфологическая картина больше соответствует красной волчанке.

Данные общеклинических исследований: в общем и биохимическом анализах крови выявлены следующие отклонения – лейкоциты 3,7 × 10 9 /л; холестерин 8,7 ммоль/л.

Учитывая длительность течения кожного патологического процесса, отсутствие результатов обследования смежных специалистов, для исключения диагноза СКВ было проведено иммунологическое исследование:

Антинуклеарный фактор на НЕр-2 клетках: 12 560 титр (норма менее 160); крупногранулярный тип свечения.
Антитела к двуспиральной ДНК (a-dsDNA) – 0,5 МЕ/мл (норма – менее 25 МЕ/мл).
Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgG (скрининг) 16,65 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено).
Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgM (скрининг) – 14,68 МЕ/мл (референсные значения до 10 МЕ/мл – не обнаружено).

Таким образом, иммунологические исследования и их комплексный анализ являются неотъемлемой составляющей алгоритма ведения больных с КВ уже на этапе обращения к врачу-дерматологу и способствуют высокому качеству оказания медицинской помощи данному контингенту больных.

Литература/References

М. М. Тлиш, доктор медицинских наук, профессор
Ж. Ю. Наатыж 1 , кандидат медицинских наук
Т. Г. Кузнецова, кандидат медицинских наук
Е. А. Черненко

ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар, Россия

Системная красная волчанка: настороженность в практике дерматолога/ М. М. Тлиш, Ж. Ю. Наатыж, Т. Г. Кузнецова, Е. А. Черненко
Для цитирования: Тлиш М. М., Наатыж Ж. Ю., Кузнецова Т. Г., Черненко Е. А. Системная красная волчанка: настороженность в практике дерматолога // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11), 23-26. DOI: 110.26295/OS.2020.35.78.005
Теги: аутоиммунное заболевание, кожный синдром, алгоритм лечения

Для цитирования: Соловьев С.К., Насонова В.А. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ. РМЖ. 1998;18:6.

Даны подробные сведения об интенсивной терапии системной красной волчанки, ее современном содержании и перспективе.

The paper gives detailed information on intensive therapy for systemic lupus erythematosus, its present-day content and perspectives.

С.К. Соловьев, В.А. Насонова — Институт ревматологии РАМН, Москва
S.K.Solovyev, V.A.Nasonova, Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

С истемная красная волчанка (СКВ) является классическим примером аутоиммунного заболевания. Прогрессирующее поражение жизненно важных органов и систем определяет жизненный и социальный прогноз больных СКВ [1]. За последние два десятилетия принципы терапии СКВ претерпели существенные, практически революционные изменения. На смену прерывистому назначению малых и средних доз глюкокортикостероидных гормонов (ГКС) пришли схемы длительного, многомесячного приема “подавляющих” доз – от 1 до 1,5 мгкгдень и цитотоксические иммунодепрессанты. Комбинированная терапия преднизолоном, циклофосфамидом или азатиоприном позволила увеличить до 40 – 60% 5-летнюю выживаемость в различных группах больных СКВ. Начиная с середины 70-х годов, в практическую ревматологию активно внедряется внутривенное введение сверхвысоких доз метилпреднизолона (МП) и циклофосфана (ЦФ), обозначаемое впоследствии термином “пульс-терапия” (ПТ). С начала 80-х годов для купирования острой моно- или полиорганной недостаточности у больных СКВ все чаще с успехом применяется экстракорпоральная терапия – гемосорбция (ГС) и плазмаферез (ПФ), внутривенное введение мегадоз иммуноглобулина G(ВИГ). Вскоре различные схемы и комбинации экстракорпоральных методов лечения и внутривенного введения ударных доз ГКС, ЦФ и иммуноглобулина послужили основой для определения принципов интенсивной терапии (ИТ) СКВ.

Пульс-терапия метилпреднизолоном

Наиболее известным и распространенным методом ИТ, безусловно, является ПТ. Традиционным, классическим вариантом ПТ считается внутривенное введение 1г МП за 30 – 40 мин в течение 3 последующих дней [2]. Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз ГКС является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Один из важнейших эффектов ПТ – подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную лимфопению. Тормозящее воздействие ПТ на b-лимфоциты приводит к достаточно стойкому (2 – 4 нед) снижению уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов в плазме крови, что важно в случаях гиперпродукции аутоантител и повышенным уровнем циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Иммуномодулирующее действие ПТ определяется и ингибированием экспрессии и функциональной активности Fc и C3 рецепторов мононуклеаров, что, видимо, и обусловливает клинический эффект у больных с цитопениями.
Противовоспалительный и иммунорегуляторный эффект ПТ в значительной степени обусловлен ее воздействием на систему цитокинов (в особенности на противовоспалительные цитокины – интерлейкины -1,-6 и -8), фактор некроза опухоли и подавлением транскрипции генов металлопротеиназ и липокортина.
Впервые ПТ 6-МП была с успехом применена у больных с активным волчаночным нефритом Kimberly в 1976 г. В дальнейшем 3-дневная ПТ оказалась высокоэффективным способом лечения при многих внепочечных проявлениях СКВ – лихорадке, полисерозите, полиартрите, в некоторых случаях волчаночной церебропатии и цитопении [1, 2]. Лихорадочный синдром, полиартрит и полисерозит обычно бывают полностью купированы на 2 – 3 день от начала ПТ. Эффективность ПТ при церебропатии подтверждается в случаях органического поражения мозга. При появлении первых симптомов (головные боли, зрительные расстройства) 1 г МП вводится в течение 3 – 7 последующих дней. В случаях поперечного миелита эффективность ПТ невысока, около 50%, и зависит от сроков начала лечения. ПТ высокоэффективна у больных СКВ с лейкопениями, в том числе и лекарственными, в некоторых случаях аутоиммунной анемии и тромбоцитопении (синдром Верльгофа). При лечении наиболее прогностически неблагоприятного и сложного для курации волчаночного нефрита ПТ, безусловно, занимает одно из центральных мест. Эффективность лечения во многом зависит от длительности нефрита, морфологической стадии и выраженности почечной недостаточности. Наиболее эффективно назначение 3-дневной ПТ МП на самых ранних стадиях нефрита, без признаков серьезного изменения почечной ткани и почечной недостаточности. В этих случаях длительность “почечной” ремиссии может достигать многих месяцев и даже лет. У больных с активным быстропрогрессирующим люпус-нефритом стандартная ПТ приводит к быстрому уменьшению протеинурии, мочевого осадка и отеков, улучшению функции почек и стабилизации АД. Для повышения клинической эффективности ПТ при прогрессирующем нефрите используется ежемесячное, повторное внутривенное введение 1 г МП в течение 6 – 12 мес [3, 4]. Программное проведение ПТ у больных люпус-нефритом способствует стойкому улучшению азотовыделительной функции почек, уменьшению протеинурии и уровня антиядерных антител в сыворотке крови. Нестабильный клинический эффект ПТ наблюдается у больных с длительным, многолетним течением люпус-нефрита, преобладанием склероза клубочкового аппарата (Y класс по классификации ВОЗ), стойкой артериальной гипертензией и прогрессирующей азотемией.
Побочные явления ПТ МП обычно ограничены тахикардией, гиперемией лица и небольшим эмоциональным возбуждением. Значительно более редко можно наблюдать брадикардию, артериальную гипер- или гипотензию, кратковременный артрит крупных суставов, икоту. Известны единичные случаи внезапной смерти, желудочковые аритмии, вероятно, обусловленные острыми метаболическими нарушениями в миокарде. Для уменьшения риска кардиальных осложнений запрещено сочетание ПТ и фуросемида.

Ударные дозы циклофосфана

Алкилирующий цитотоксик ЦФ по частоте применения у больных с острым и неблагоприятным течением СКВ прочно занимает второе место после ГКС. Наиболее эффективным в настоящее время считается внутривенное введение ударных доз ЦФ [1, 5]. При активном волчаночном нефрите ЦФ назначают из расчета 1000 мг/м2 поверхности тела или 15 – 20 мг на 1 кг массы тела. Наилучшие результаты достигаются при ежемесячном назначении 1 г препарата в течение 6 мес, и далее по 1 г каждые 3 мес до 1,5 лет. Существует и более интенсивная схема внутривенного применения ЦФ – по 500 мг еженедельно, длительностью до 10 нед. У больных СКВ с одновременным поражением почек, кожи, ЦНС и высокой иммунологической активностью целесообразно комбинированное назначение ударных доз МП и ЦФ. Добавление 1 г ЦФ во 2-й или 3-й день стандартной ПТ МП существенно повышает эффективность лечения, приводит к быстрому улучшению клинической картины, нормализации иммунологических и воспалительных показателей активности [6]. Одновременно назначение ударных доз МП и ЦФ может быть высокоэффективным в лечении аутоиммунной волчаночной тромбоцитопении, анемии, распространенном поражении кожи и слизистых оболочек. Особенно актуальна комбинированная ПТ у больных с геморрагическим пневмонитом и такими поражениями ЦНС, как поперечный миелит и поражение зрительного нерва. Внутривенное введение МП в дозах от 250 до 1000 мг одновременно с ЦФ не только значительно усиливает противовоспалительный эффект терапии, но и обладает определенным протективным действием, нивелируя цитотоксические проявления ЦФ. Интенсивная терапия ЦФ, значительно расширяя возможности курации СКВ с полиорганнной недостаточностью, имеет свои особенности и ограничения. Так, у больных с люпус-нефритом, успешно пролеченных ЦФ, может развиться обострение вскоре после отмены препарата. Значительно снижается эффективность ПТ ЦФ при преобладании фиброзных и склеротических изменений в гломерулах (IY класс классификации ВОЗ), нарушении азотовыделительной функции почек с развитием креатининемии. Среди побочных реакций и осложнений наиболее часто можно наблюдать лейко- и нейтропению, учащение вторичной инфекции и аменорею. Ударные дозы ЦФ, вводимые внутривенно, практически никогда не приводят к развитию геморрагического цистита, а угроза развития опухолей реально рассматривается только при суммарной дозе более 60 г.

Внутривенный иммуноглобулин G

ВИГ является препаратом нормального полиспецифического иммуноглобулина, полученного из пула сывороток не менее чем 5000 доноров. Коммерческий ВИГ должен содержать не менее 97% очищенной фракции IgG с сохранной функцией фрагментов F(ab) и Fc, без спонтанной агрегации, быть безопасным по ВИЧ и гепатиту и с периодом полужизни – 21 день. Стандартными препаратами ВИГ, отвечающими этим требованиям, являются сандоглобулин, октагам и некоторые другие препараты IY поколения. Основные механизмы действия ВИГ сводятся к блокаде Fc-рецепторов клеток, ингибированию синтеза антител, модуляции Т-лимфоцитов и влиянию на синтез цитокинов. Большое значение в реализации лечебного эффекта имеет наличие в препарате антиидиотипических антител. При СКВ наибольшую эффективность препарата наблюдают у больных с аутоиммунными цитопениями и при развитии тяжелой церебропатии, сопровождающейся комой, судорогами и психозом [2]. ВИГ в этих случаях назначают как “последнее средство” по 0,5 г на 1 кг массы тела в течение 5 последующих дней. Описаны единичные наблюдения успешного применения ВИГ у больных с генерализованным кожным васкулитом, рецидивирующим полисерозитом и в случаях привычного невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме (АФС).
У больных с волчаночным нефритом назначение ВИГ требует большой осторожности из-за опасности резкого прогрессирования почечной недостаточности. Встречаются аллергические реакции в виде озноба, сыпи, лихорадочной реакции, головокружения и тошноты. Абсолютным противопоказанием для применения ВИГ является дефицит IgA.

Плазмаферез. Сорбционные методы лечения

В современном исполнении ПФ осуществляют с помощью центрифужной или мембранной технологии, с удалением за одну процедуру 40 – 60 мл/кг плазмы. Рекомендуемые курсы ПФ состоят из 3 – 6 процедур, проводимых последовательно или с короткими интервалами. ПФ у больных СКВ показан как “острое вмешательство” при осложненной криоглобулинемии, гипервязком синдроме и тромбоцитопенической пурпуре [2]. ПФ может быть использован как дополнительное высокоэффективное средство при состояниях, непосредственно угрожающих жизни: молниеносный васкулит, полимиелорадикулоневрит, церебральная кома, геморрагический пневмонит. Оправдано подключение ПФ в случаях волчаночного нефрита, рефрактерного к ГКС и цитотоксикам, у больных с АФС с привычными викидышами [7].
Среди сорбционных методов лечения различают селективное и неселективное удаление из циркуляции патологических белковых структур. К неселективным относится ГС, в основе которой лежат физико-химические свойства активированного угля. Помимо прямого удаления ЦИК, аутоантител и цитокинов, ГС стимулирует антиидиотипическую активность, фагоцитоз и повышает чувствительность клеточных рецепторов к лекарственным препаратам. В лечении больных СКВ ГС имеет те же показания, что и ПФ.
Селективная сорбция осуществляется с помощью селективных иммуносорбентов (биологических или химических), способных целенаправленно удалять РФ, антитела к ДНК и ЦИК. Экспериментальные исследования в этой области свидетельствуют о высокой эффективности иммуносорбентов у больных СКВ с высокой иммунологической активностью. Побочные проявления экстракорпоральной терапии обычно сводятся к транзиторной гиповолемии и ознобу, противопоказанием является язвенная болезнь в стадии обострения, маточное кровотечение, непереносимость гепарина. Несмотря на подчас фантастические результаты в критических ситуациях при СКВ, ПФ и ГС как самостоятельные методы лечения редко находят свое место в плановой терапии. Их применение в значительной степени сдерживается развитием так называемого синдрома рикошета, возникающим непосредственно после процедуры и характеризующимся рецидивом клинической активности и резким повышением уровня антител и ЦИК. Подавление активности антителопродуцирующих b-лимфоцитов и предотвращение синдрома рикошета достигается путем последовательного, синхронного применения ПФ и ПТ МП-ЦФ [2]. Синхронизация интенсивной терапии в виде многомесячной программы, возможно, превосходит по эффективности все известные способы лечения СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом [8]. Существует несколько методик синхронной интенсивной терапии: 1) серия плазмаферезов из 3 – 6 последовательных процедур с дальнейшим коротким курсом мегадоз ЦФ внутривенно; 2) начальная серия процедур ПФ (обычно 3) синхронно с внутривенным введением ЦФ 1 г и МП 3 г и в дальнейшем по 1 процедуре ПФ в 1 – 3 мес в течение года, синхронно с 1 г ЦФ и 1 г МП. Вторая схема синхронной интенсивной терапии представляется более убедительной, так как обеспечивает программный контроль в течение года. Программное назначение комбинации ПФ и ПТ МП и ЦФ показано в первую очередь больным СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом, обусловленным началом заболевания в подростковом и молодом возрасте [9], быстрым развитием нефротического синдрома, быстропрогрессирующим типом нефрита [8], стойкой артериальной гипертензией и с развитием угрожающих жизни состояний (церебральный криз, поперечный миелит, геморрагический пневмонит, тромбоцитопения и др.).
В последние годы агрессивные методы лечения перестают быть “терапией отчаяния”, уделом реанимационных отделений и ургентных ситуаций. Плановое назначение этих методов способно существенно улучшить отдаленный жизненный прогноз у значительной части больных СКВ.
В ближайшей перспективе вполне очевидно появление новых схем и программ интенсивной терапии СКВ, например, синхронизация ВИГ и ПФ, иммуносорбции и ЦФ, ударные дозы препаратов интерферона и антицитокиновых антител.

1. Иванова М. М. Системная красная волчанка. В кн. Ревматические болезни. М., Медицина, 1997;160–72.
2. Cоловьев С.К. В кн. Ревматические болезни. М., Медицина. 1997;106–7;125–7;100–2.
3. Harisdangkul V, Rockhold L, Myers A. Lupus nephritis: efficacy of monthly pulse therapy with intravenous methylprednisolone. South Med J 1989;82(3):321–7.
4. Liebling MR, McLaughlin K, Boonsue S, Kasdin J, Barnett EV. Monthly pulses of methylprednisolone in SLE nephritis. J Rheumatol 1982;9(4):54.
5. Steinberg AD. Cyclophosphamide in lupus nephritis. J Rheumatol 1995;22(10):1812–5.
6. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. и др. Комбинированное применение ударных доз 6-метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной волчанкой. Тер. Арх., 1985;8:7–12.
7. Wallace DJ. Plasmapheresis in Lupus. Lupus 1993;2:141–3.
8. Euler HH, Schroeder JO, Harten P, et al. Treatment-free remission in severe systemic lupus erythematosus following synchronization of plasmapheresis with subsequent pulse cyclophosphamide. Arthr Rheum 1994;37(12):1784–94.
9. Соловьев С.К., Шайков А.В., Чикликчи А.С. и др. Программная интенсивная терапия у подростков с неблагоприятным вариантом течения системной красной волчанки. Детск. ревматология. 1995;1:52–8.

Системная красная волчанка (СКВ) — это аутоиммунное мультисистемное заболевание, которое может поражать такие жизненно важные органы, как почки и головной мозг. Хотя в последние десятилетия выживаемость больных СКВ значительно улучшилась в результате использования кортикостероидов и иммуносупрессантов, современное лечение сопровождается значительными побочными эффектами. И сама болезнь, и побочные эффекты лечения приводят к кумуляции органных повреждений, что снижает и качество, и продолжительность жизни пациентов. Международная экспертная группа сформулировала рекомендации для достижения хороших результатов лечения СКВ с учетом клинического течения, накопления необратимых органных изменений и функционального статуса. Рабочая группа установила четыре всеобъемлющих принципа ведения больных СКВ, подчеркивая важность вклада пациента в процесс принятия решений, мультидисциплинарного подхода, регулярного мониторинга и корректировки терапии с целью повышения продолжительности жизни, предотвращения повреждения внутренних органов, оптимизации качества жизни путем снижения активности СКВ, минимизации проявлений сопутствующей патологии и токсичности лекарственных препаратов.

Ключевые слова: системная красная волчанка, лечение, ремиссия, активность, качество жизни.

Challenges in treating-to-target in systemic lupus erythematosus
Mok T.M.

City University of Hong Kong
North District Hospital, New Territories, Hong Kong

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune multi-systemic disease that can affect such vital organs as the kidneys and the brain. Although the survival rate of SLE patients has dramatically improved over the past few decades as a result of the use of corticosteroids and immunosuppressants, the current treatment is associated with significant adverse effects. Both the disease itself and the side effects from treatment are associated with cumulative organ damage, which reduces both the quality and expectancy of patients’ life. The international expert group on treat-to-target in SLE has formulated recommendations with the goals to yield superior outcomes in terms of clinical course, long-term damage and functional status. The working group established four overarching principles for managing SLE patients, emphasizing the importance of contribution of the patient in the decision making, the multidisciplinary approach, the regular monitoring and adjustment of therapy with the goals towards ensuring long-term survival, preventing organ damage, optimising health-related quality of life by controlling disease activity, minimising comorbidities and drug toxicity.

Key words: systemic lupus erythematosus, treatment, remission, activity, quality of life.
For citation: Mok T.M. Challenges in treating-to-target in systemic lupus erythematosus // RMJ. 2018. № 4(I). P. 6–9.

Введение

Системная красная волчанка (СКВ) — это системное аутоиммунное заболевание, распространенное среди азиатов несколько больше, чем в европейской популяции. СКВ затрагивает преимущественно женщин в репродуктивном возрасте и связана со значительной заболеваемостью и смертностью [1]. Это мультисистемное воспалительное заболевание, которое может поражать такие жизненно важные органы, как почки и головной мозг. Хотя в последние десятилетия выживаемость больных СКВ значительно улучшилась в результате использования кортикостероидов и иммуносупрессантов, современное лечение сопровождается значительными побочными эффектами. И сама болезнь, и побочные эффекты лечения приводят к кумуляции органных повреждений, что снижает качество и продолжительность жизни пациентов. Пациенты с СКВ также имеют повышенный стандартизированный коэффициент смертности, прежде всего за счет сердечно-сосудистой патологии и инфекционных осложнений [2].

Проблема ведения больных СКВ далека от разрешения

Несмотря на то, что СКВ по большей части имеет волнообразное течение клинической картины, у значительной доли пациентов (46–52%) имеет место постоянно высокая активность болезни [3]. Около четверти пациентов (24,5%) демонстрируют рефрактерное к проводимой терапии течение СКВ [4]. Рефрактерное течение СКВ, несмотря на современный арсенал терапии, часто проявляется симптомами изъязвления кожи (дискоидной волчанки), волчаночного нефрита и нейропсихиатрической симптоматикой. Пациенты с активным волчаночным нефритом, которые не отвечают на индукционную терапию, имеют худший долговременный прогноз по сравнению с теми, у кого имеется полностью или частично ранний положительный эффект лечения. В целом поражение внутренних органов при СКВ обусловливает неблагоприятный прогноз болезни и более высокую летальность [5].
В настоящее время единственным утвержденным биологическим препаратом для лечения активной СКВ является белимумаб. Он показан при легкой и умеренной степени активности заболевания. В связи с этим возникает насущная потребность в разработке стратегий для лучшего ведения больных СКВ и создания терапевтических подходов с более высокой клинической эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.

Трудности, стоящие на пути внедрения стратегии Т2Т при СКВ

Критерии Европейской антиревматической лиги (EULAR) для стратегии Т2Т при СКВ

Международная целевая группа сформулировала рекомендации с целями достижения превосходных результатов лечения СКВ с учетом клинического течения, накопления необратимых изменений и функционального статуса. Рабочая группа установила 4 всеобъемлющих принципа ведения больных СКВ, подчеркивая важность:
вклада пациента в процесс принятия решений;
мультидисциплинарного подхода;
регулярного мониторинга и корректировки терапии;
повышения продолжительности жизни, предотвращения повреждения внутренних органов, оптимизации качества жизни путем снижения активности СКВ, минимизации проявлений сопутствующей патологии и токсичности лекарственных препаратов.
Ниже представлен упрощенный вариант этих рекомендаций:
Ремиссия или как можно более низкая активность болезни, если ремиссия не может быть достигнута, являются терапевтическими мишенями, измеряемыми с помощью надежного индекса активности СКВ.
Предотвращение обострений.
Лечение больных СКВ с признаками серологической активности без явной клинической активности не рекомендуется.
Предотвращение накопления необратимых изменений в органах.
Решение проблемы факторов, влияющих на здоровье и связанных с качеством жизни больного: усталость, боль, депрессия.
Раннее распознавание и лечение волчаночного нефрита.
Как минимум 3-летняя поддерживающая иммуносупрессивная терапия волчаночного нефрита после успешного ответа на начальный курс терапии.
Использование, насколько возможно, низких доз кортикостероидов и, при возможности, их полная отмена.
Профилактика и лечение проявлений антифосфолипидного синдрома.
Применение противомалярийных препаратов у всех больных СКВ, если нет противопоказаний.
Контроль сопутствующей патологии.

Заключение

При СКВ необходимо мобилизовать усилия врачей для разработки стратегии Т2Т в целях оптимизации лечения этого заболевания. С разработкой удобных в клинической практике методик для измерения степени органоспецифических поражений, при конкретизации реалистичных и достижимых терапевтических целей, с выработкой критериев эффективности лечения поражения органов, с созданием системы строгого мониторинга пациентов с серологической активностью и созданием новых, высокоэффективных биологических агентов можно предположить, что цели профилактики обострений и органных повреждений при СКВ, а в конечном итоге — улучшение качества жизни и снижение смертности могут быть достигнуты.

Оригинал статьи: Mok T.M. Challenges in treating-to-target in systemic lupus erythematosus // Hong Kong Medical Diary. 2017. Vol. 22(10). P. 15–19. Перевод и публикация согласованы с редакцией издания. This reprint was authorized by The Federation of Medical Societies of Hong Kong. The Hong Kong Medical Diary May Issue 2017.

Статью перевел к.м.н. М.В. Головизнин

1. Mok M.Y., Li W.L. Do Asian patients have worse lupus? // Lupus. 2010. Vol. 19(12). P. 1384–1390.
2. Bernatsky S., Boivin J.F., Joseph L. et al. Mortality in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54(8). P. 2550–2257.
3. Conti F., Ceccarelli F., Perricone C. et al. Flare, persistently active disease, and serologically active clinically quiescent disease in systemic lupus erythematosus: a 2-year follow-up study // PLoS One. 2012. Vol. 7. P. e45934.
4. Pego-Reigosa J.M., Rua-Figueroa I., Lopez-Longo F.J. et al. Analysis of disease activity and response to treatment in a large Spanish cohort of patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2015. Vol. 24. P. 720–729.
5. Bruce I.N., O’Keeffe A.G., Farewell V. et al. Factors associated with damage accrual in patients with systemic lupus erythematosus: results from the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) Inception Cohort // Ann Rheum Dis. 2015. Vol. 74. P. 1706–1713.
6. Atar D., Birkeland K.I., Uhlig T. ‘Treat to target’: moving targets from hypertension, hyperlipidaemia and diabetes to rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. P. 629–630.
7. Smolen J.S., Breedveld F.C., Burmester G.R. et al.Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2016. Vol. 75. P. 3–15.
8. Gibson K.L., Gipson D.S., Massengill S.A. et al. Predictors of relapse and end stage kidney disease in proliferative lupus nephritis: focus on children, adolescents, and young adults // Clin J Am Soc Nephrol. 2009. Vol. 4. P. 1962–1967.
9. Urowitz M.B., Feletar M., Bruce I.N. et al. Prolonged remission in systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2005. Vol. 32. P. 1467–1472.
10. Medina-Quinones C.V., Ramos-Merino L., Ruiz-Sada P., Isenberg D. Analysis of Complete Remission in Systemic Lupus Erythematosus Patients Over a 32-Year Period // Arthritis Care Res. 2016. Vol. 68. P. 981–987.
11. Carlavilla A., Gutierrez E., Ortuño T. et al. Relapse of lupus nephritis more than 10 years after complete remission // Nephrol Dial Transplant. 2005. Vol. 20. P. 1994–1998.
12. Golder V., Kandane-Rathnayake R., Hoi A.Y. et al. Association of the lupus low disease activity state (LLDAS) with health-related quality of life in a multinational prospective study // Arthritis Res Ther. 2017. Vol. 19. P. 62.
13. Mikdashi J., Nived O. Measuring disease activity in adults with systemic lupus erythematosus: the challenges of administrative burden and responsiveness to patient concerns in clinical research // Arthritis Res Ther. 2015. Vol. 17. P. 183.
14. Romero-Diaz J., Isenberg D., Ramsey-Goldman R. Measures of adult systemic lupus erythematosus: updated version of British Isles Lupus Assessment Group (BILAG 2004), European Consensus Lupus Activity Measurements (ECLAM), Systemic Lupus Activity Measure, Revised (SLAM-R), Systemic Lupus Activity Questionnaire for Population Studies (SLAQ), Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), and Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SDI) // Arthritis Care Res. 2011. Vol. 63 Suppl. 11. P. S37–S46.
15. Isenberg D.A., Gordon C., Group BGBILA. From BILAG to BLIPS — disease activity assessment in lupus past, present and future // Lupus. 2000. Vol. 9. P. 651–654.
16. Steiman A.J., Gladman D.D., Ibanez D., Urowitz M.B. Prolonged serologically active clinically quiescent systemic lupus erythematosus: frequency and outcome // J Rheumatol. 2010. Vol. 37. P. 1822–1827.
17. Steiman A.J., Gladman D.D., Ibañez D., Urowitz M.B. Outcomes in patients with systemic lupus erythematosus with and without a prolonged serologically active clinically quiescent period // Arthritis Care Res. 2012. Vol. 64. P. 511–518.
18. Tseng C.E., Buyon J.P., Kim M. et al. The effect of moderate-dose corticosteroids in preventing severe flares in patients with serologically active, but clinically stable, systemic lupus erythematosus: findings of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. P. 3623–3632.
19. Mok M.Y., Chan E.Y., Fong D.Y. et al. Antiphospholipid antibody profiles and their clinical associations in Chinese patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2005. Vol. 32. P. 622–628.
20. Mikdashi J., Handwerger B. Predictors of neuropsychiatric damage in systemic lupus erythematosus: data from the Maryland lupus cohort // Rheumatology. 2004. Vol. 43. P. 1555–1560.

Читайте также: