Антибиотик от токсоплазмоза и хеликобактер

Обновлено: 27.03.2024

Даже те, у кого со здоровьем всё в порядке, хорошо знают о существовании этой бактерии. А уж если возникают проблемы с желудком, что по весне –не редкость, пытаются понять не виноват ли в этом пресловутый Хеликобактер

В борьбе за выживание

Считается, что в активе Хеликобактера целый букет болезней. Острый и хронический гастрит, в том числе эрозивный, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, всё больше данных, что хроническое воспаление слизистой является одной из главных причин развития рака и злокачественной лимфомы желудка.

В чём же причина настолько агрессивного поведения бактерии к организму-хозяину, засчёт которого она существует? Всё просто - в желании выжить. Кислая среда желудка губительна для всего живого, и чтобы создать вокруг себя зону, свободную от кислоты, Хеликобактер активно синтезирует уреазу, - фермент, который расщепляет мочевину с образованием аммиака, а тот, в свою очередь нейтрализует кислоту, создавая комфортный для бактерии pH. Но вместе с этим аммиак поражает клетки слизистой, вызывая их воспаление и гибель. Дополнительное влияние оказывают не менее агрессивные ферменты - муциназа, протеаза и липаза, а также аутоиммунная реакция организма, при которой лимфоциты по ошибке атакуют собственную слизистую.

Быстрый и проворный

В начале 80-х годов прошлого века австрийский паталагоанатом Перт Робин Уоррен обнаружил на слизистой оболочке желудка колонии ранее неизвестных бактерий. И отметил чёткую закономерность - там, где обитали незнакомцы, присутствовало воспаление - гастрит, эрозии или язвы.

Открытием заинтересовался стажёр Барри Маршалл – ему даже удалось вырастить в лаборатории культуру этих бактерий. Так были получены образцы Helicobacter pylori, одного из самых известных микроорганизмов 20-го века. А затем в ходе эпидемиологического исследования учёные доказали - заселение желудка этой бактерией всегда связано с воспалением слизистой, и чаще всего с язвенной болезнью.

Из блефа в аксиому

Как это часто бывает в медицине, тотальное неприятие версии инфекционной природы язвенной болезни, сменилось возведением её в непреложную истину. Проблему язвенной болезни посчитали решённой, ведь стоит провести эрадикацию (уничтожение) возбудителя, как сразу же исчезнет основной фактор риска. Учёные разработали два вида терапии - трёх и четырёхкомпонентную, в зависимости от количества применяемых лекарств и сроков лечения. Две-три недели и результаты обследования показывают - Хеликобактера в организме больше нет. Хотя, сначала его необходимо обнаружить.

Я иду искать

подготовка к гастроскопии с биопсией на Helicobacter pylori:

-Гастроскопия с тестом на Хеликобактера предусматривает 3-х дневную диету с исключением продуктов, раздражающих пищеварительный тракт (нельзя жареные, копченые, соленые, жирные и острые блюда).

-Запрещаются газированные напитки, кофе, алкоголь. Желательна диета на основе легкоусвояемых продуктов (каши на воде, отварное мясо, йогурты, овощные салаты и т. д.).

-Последний прием пищи – не позднее, чем за 12 часов до проведения гастроскопии.

-За 3 часа до начала исследования необходимо отказаться от сигарет. За 2 часа до процедуры следует прекратить приём жидкости и лекарств.

- перед процедурой не следует чистить зубы, применять ополаскиватели или освежители для полости рта, а также жевательные резинки.

Лечим всех или есть исключения?

Если инфекция обнаружена, стоит ли как можно быстрее начинать лечение? В начале 2000-х любой гастроэнтеролог ответил бы - конечно. Но как мы говорили, часто вслед за отрицанием новой теории приходит время восторженного поклонения, а затем, по мере накопления опыта, всё становится на свои места. Так получилось и в этот раз.

Данные многочисленных исследований показали, что распространённость Хеликобактера очень высокая, им инфицированы до 50 процентов населения развитых стран. Но болеют далеко не все: в 90 процентах случаев бактерия не оказывает на слизистую желудка значимого воздействия, симптомы гастрита или язвы отсутствуют. Значит, у остальных защитные свойства слизистой оболочки выражены настолько хорошо, что продукты жизнедеятельности бактерии для неё не опасны.

И наоборот: у больных с язвенной болезнью желудка Хеликобактер обнаруживается в 50 процентов случаев, с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки – около 60. Значит, существуют и другие причины для поражения слизистой и об абсолютном доминировании Хеликобактера речь не идёт.

Как же поступить тем, кто страдает от хронического гастрита или язвенной болезни, или узнал о наличии Хеликобактера случайно, в ходе обследования?

Если же бактерия есть, а признаков воспаления нет, вопрос об её уничтожении вызывает сомнение. Во-первых, двух или трёхнедельный курс антибиотиков способен вызвать неприятные побочные эффекты - активацию грибковой инфекции в виде молочницы или кандидоза полости рта, дисбактериоз кишечника, от которого затем придётся долго избавляться. Кроме того, чтобы лечение оказалось эффективным, лекарства придётся пить всем членам семьи, включая пенсионеров и маленьких детей - близкие родственники неминуемо являются носителями той же самой бактерии, и даже если вы пройдёте лечение, то через посуду и поцелуи вы обязательно подхватите Хеликобактера заново.

Иногда может быть полезен

Некоторые специалисты ориентируются на концентрацию возбудителя по результатам биопсии - если его слишком много, то предлагают пройти лечение, даже если отсутствуют симптомы воспаления. Другие рекомендуют определять штамм Хеликобаткера с помощью ПЦР и в случае выявления наиболее агрессивных вариантов в любом случае начинать лечение. Как бы то ни было, мнение о том, что Хеликобактер вызывает повреждение не у всех, чьи желудки населяет, в последние годы перевесило чашу весов. И сейчас во многих лабораториях мира идут исследования по выявлению врождённых или приобретённых методов защиты от Хеликобактера, которые могут присутствовать у некоторых из нас.

Получены данные, что людям с пониженной кислотностью бактерии причиняют меньше вреда, возможно, уменьшая количество вырабатываемой уреазы, у некоторых бактерию под контролем долгие годы держит иммунитет, и она не в силах реализовать все свои патогенные свойства. Тем более, в последнее десятилетие начали появляться данные, свидетельствующие об отрицательном эффекте тотальной стерилизации пациентов от Хеликобактера.

Так, в экспериментах на грызунах доказано, что инфицирование их Хеликобактером приводило к значительному уменьшению симптомов бронхиальной астмы. Если же мышей излечивали с помощью антибиотиков, симптомы астмы снова усиливались.

Крупный эксперимент, проходивший в течение 12 лет и включающий в себя более 10 тысяч испытуемых, показал, что наличие в организме Хеликобактера с цитотоксин ассоциированным геном (один из штаммов бактерии) в 2 раза снижает риск заболеть раком лёгких или получить ишемический инсульт, хотя и несколько увеличивает вероятность рака желудка.

Доказано, что Хеликобактер стимулирует работу иммунной системы, в частности Т-хелперов, играющих важную роль в профилактике аутоиммунных заболеваний.

ВЫВОДЫ ЗДОРОВЬЯ:

-Хеликобактер живёт рядом с человеком более 15 тысяч лет и населяет желудки практически половины из нас. За это время многие мирно с ним сосуществуют.

-Нередко либо слишком агрессивный штамм бактерии, либо слабые защитные механизмы слизистой, а чаще сочетание этих факторов, приводят к развитию воспаления слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.

-Самый точный метод диагностики, особенно если вас часто беспокоят изжога, отрыжка, боли в животе, то есть характерные для поражения слизистой симптомы - ФГДС (гастроскопия) с биопсией на

Helicobacter pylori. Если подтвердится и наличие Хелкобактера, и воспалительные изменения - надо проводить лекарственную эрадикацию и избавляться от бактерии.

-Большинство случаев язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по-прежнему связаны с Хеликобактером, при обнаружении язвы с большой долей вероятности потребуется пройти курс антибиотиков.

В 1% случаев длительное инфицирование Хеликобактером заканчивается развитием рака желудка.

Стопроцентной точностью обладает лишь один тест – гастроскопия с биопсией на Хеликобактер (так называемый HP –тест).

Многие специалисты считают положительным свойством Хеликобактера его способность противостоять другим кишечным инфекциям.

Cреди способов заражения Хеликобактером не только поцелуи и использование общей посуды с инфицированным, но и занос бактерий с помощью медицинских инструментов. Поэтому важно быть уверенным в хорошей дезинфекции гастроскопов, например, записаться на исследование в утренние часы.

Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).

Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.

Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) [12]. Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств [17].

Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр

1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент
Ингибитор протонной помпы:
лансопразол – 30 мг 2 раза в день
или
омепразол – 20 мг 2 раза в день
или
пантопразол – 40 мг 2 раза в день
или
рабепразол – 20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол – 20 мг 2 раза в день
Кларитромицин –
500 мг 2 раза
в день
Амоксициллин –
1000 мг 2 раза
в день
или
Метронидазол –
400 или 500 мг
2 раза в день

Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии [16]. Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) [17].

Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр

1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент 4-й компонент
Ингибитор
протонной помпы:
лансопразол –
30 мг 2 раза в день
или
омепразол –
20 мг 2 раза в день
или
пантопразол –
40 мг 2 раза в день
или
рабепразол –
20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол –
20 мг 2 раза в день
Висмута
субсалицилат/
субцитрат –
120 мг 4 раза
в день
Метронидазол –
500 мг 3 раза
в день
Тетрациклин –
500 мг 4 раза
в день

Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) [13]. Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.

Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)

Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.

Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов [18].

Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны [18].

Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось [2].

Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)

В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).

В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными [2].

Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)

% резистентных штаммов

Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней [7, 11, 12].

Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование [7]. С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута [17]. К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp [7]. При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) [15]. Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления [7].

В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол [17]. В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол [1].

Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.

В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате [5]. Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена [18]. Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.

Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат [8]. Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них [6]. В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности [19].

В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии [7, 10, 11, 14]. Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании [21] при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.

Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.

Терапевтические варианты лечения инфекции, вызванной бактерией H. pylori, включают в себя различные сочетания ингибиторов протонной помпы совместно с двумя или тремя антибиотиками. Введение безопасных пробиотиков в качестве адъюванта антихеликобактерной т

Therapeutic variants of treating the infection caused by H. pylori bacteria, comprise various combinations of proton pump inhibitors, along with two or three antibiotics. Injection of safe probiotics as an adjuvant of anti-helicobacter therapy seems rather prospective.

Несмотря на то, что Helicobacter pylori (H. pylori) был обнаружен более 30 лет назад и что за определение взаимосвязи данного возбудителя с рядом заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) австралийцам Маршаллу и Уоррену была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине, инфекция, вызванная H. pylori (Нр-инфекция), по-прежнему остается сложной проблемой для многих исследователей и врачей, особенно когда речь идет о ее лечении. Нр-инфекция имеет глобальное значение. Профессор D. Graham называет ее наиболее частой инфекцией человека [1]. Примерно 60% населения земного шара инфицировано H. pylori [2]. В настоящее время имеются однозначные научные доказательства связи Нp-инфекции с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, злокачественными опухолями желудка — аденокарциномой и экстранодальной В-клеточной лимфомой. Развитие и рецидивирование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в 99,9% случаев и хронического гастрита в 75–85% случаев связаны с Hp-инфекцией [3–5]. Эрадикация H. pylori предотвращает осложнения и рецидивы язвенной болезни и является экономически эффективным методом выбора по сравнению с длительной кислотоподавляющей терапией.

Современные стандартные методы эрадикации H. pylori основаны на использовании ингибитора протонной помпы (ИПП) плюс два или более антибиотиков в течение одной-двух недель [6], схемы лечения подбираются индивидуально и зависят от многих факторов [7–9]. Эффективность лечения в последние годы снизилась до 80% [10, 11], в основном за счет увеличения резистентности к антибиотикам, а также нежелательных лекарственных реакций (НЛР), таких как тошнота, рвота, диарея, запор, лихорадка, головная боль [12]. Эти проблемы могут привести к ухудшению качества жизни пациентов и самостоятельному прекращению лечения.

Пробиотики включают в себя ряд микроорганизмов и их метаболитов, в основном различных видов Lactobacillus или Bifidobacterium, которые при приеме внутрь в определенных количествах оказывают определенную пользу для здоровья человека [17, 18]. Благотворное влияние пробиотиков на желудочно-кишечные заболевания, в том числе на профилактику и лечение антибиотик-ассоциированной диареи (ААД), многократно описаны в различных работах [19, 21–24].

Многочисленные исследования in vitro продемонстрировали бактерицидные или бактериостатические эффекты пробиотиков в отношении H. pylori, которые позже были изучены в доклинических и клинических исследованиях [25]. Эти исследования показали некоторую эффективность антихеликобактерной активности пробиотиков в монотерапии и увеличение эффективности и/или уменьшение НЛР при их включении в стандартную эрадикационную терапию [26, 27].

Возможные механизмы эффективности пробиотиков по уменьшению НЛР и/или улучшению эффективности антихеликобактерной терапии

Вырабатываемая H. pylori уреаза катализирует превращение мочевины до диоксида углерода и аммиака, а аммиак, в свою очередь, образует гидроксид аммония, который нейтрализует локальную кислотность в пользу выживания H. pylori. Ряд исследований сообщили о возможности Lactobacillus сasei ингибировать вырабатываемую H. pylori уреазу [33], этот эффект может быть связан с повышением активности молочной и других органических кислот, производимых этими бактериями [29, 34].

J. B. Ewaschuk и соавт. определили, что B. infantis формируют более плотные соединения с эпителием, что имеет особое значение в лечении воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона или язвенный колит. Кроме того, он может участвовать в эпителиальной защите слизистой оболочки желудка и уменьшать повреждение H. pylori слизистой оболочки и последующее воспаление. Кроме того, B. infantis в сочетании с антибиотиками в терапии H. pylori-инфекции более эффективен [35].

A. I. Dajani и соавт. выявили альтернативу стандартной тройной терапии для эрадикации H. pylori, эффективность которой значительно снизилась в последние годы до 68,9%, в сравнении с результатами десятилетней давности — 95%. Пробиотик, содержащий B. infantis, при добавлении в качестве адъюванта к тройной терапии в течение 2 недель одновременно или последовательно приводил к успешной эрадикации в 83–90,8% случаев (p < 0,001) [36].

Объединенные данные, полученные от исследований с участием более чем 1900 взрослых и детей, показали, что частота эрадикации составила 82,5% (95% ДИ: 80,1–84,7%) у пациентов с добавлением пробиотика, по сравнению с 73,7% (95% ДИ: 71–76,4%) у пациентов, получавших плацебо (ОР: 1,11; 95% ДИ: 1,07–1,17). Эти данные не представляют убедительных доказательств в поддержку использования пробиотиков в качестве адъюванта с целью повышения частоты эрадикации H. pylori. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить их роль в данном вопросе [37].

Lactobacilli являются синантропными микроорганизмами в человеческом пищеварительном тракте, их концентрации в нормальном желудке человека варьирует от 0 до 10 3 колониеобразующих единиц/г (КОЕ) [38]. Подвергаясь воздействию кислоты, они сохраняются в желудке дольше, чем другие бактерии. О возможной роли местной микрофлоры в защите желудочного эпителия от хеликобактерных поражений можно судить по исследованию Elliott и соавт. [39], которые обнаружили, что уровень общего количества аэробов в желудке у здоровых крыс находится в диапазоне от 10 3 до 10 4 КОЕ/г. Они представлены автохтонной желудочной флорой Lactobacilli, а грамотрицательные микроорганизмы составляют лишь 5%. Тем не менее, на следующий день после индукции у этих крыс язв желудка, общее количество аэробов достигло 10 9 –10 10 КОЕ/г и оставалось высоким в течение 1 недели. При этом грамотрицательные бактерии стали доминирующими в общем количестве аэробов, а Lactobacilli исчезли совсем. Колонизация грамотрицательных бактерий происходила преимущественно на месте язвы. Эти результаты показывают, что гастродуоденальная микрофлора, хоть и в малом количестве, может представлять собой первую линию обороны против патогенных бактерий. Таким образом, потребление экзогенных молочнокислых бактерий, в частности, с пробиотическими свойствами, может усилить эти защитные функции в желудке, поддерживая местный микробиологический гомеостаз, препятствуя колонизации H. pylori и/или уменьшая воспалительные процессы [40, 41].

Некоторые штаммы Lactobacillus (L. gasseri и L. plantarum), по данным X. Chen и соавт., способны конкурентно подавлять рост H. pylori на эпителиальных клетках желудка [42]. Аналогичные результаты были описаны для некоторых штаммов Lactobacillus (в том числе L. acidophilus, L. johnsonii и L. salivarius, подвид salicinius), которые уменьшали адгезию H. pylori в желудке человека. Этот эффект был более значительным при использовании культуральной жидкости лактобактерий, а не самих бактериальных клеток L. salivarius для ингибирования увеличения ИЛ-8, вызванного адгезией H. pylori к клеткам аденокарциномы желудка (AGS). Применение L. johnsonii или L. salivarius у крыс, инфицированных H. pylori, показало снижение бактериальной нагрузки, местного синтеза ИЛ-8 и проявлений воспаления желудка [43]. Кроме того, культуральный супернатант L. johnsonii La1 уменьшает подвижность и колонизацию H. pylori в желудке человека [44]. У животных моделей длительное применение йогурта с добавлением пробиотиков (L. acidophilus, L. bulgaricus, B. lactis, S. thermophilus) приводит к снижению колонизации H. pylori, снижает уровень ФНО-α, уменьшает воспаление желудка и уровень кишечной метаплазии, по сравнению с инфицированными сородичами, не получающими пробиотики [45].

Уменьшение воспаления слизистой желудка у инфицированных H. pylori больных после применения пробиотиков было продемонстрировано Pantoflikova и соавт., как непосредственно на желудочных биоптатах, так и косвенно по снижению сывороточного гастрина-17 (L. jonhsonii LJ1, L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Propionibacterium freudenreichii JS, Bifidobacterium lactis BB12) [46, 47].

Дальнейшие исследования показали, что L. acidophilus может ингибировать активацию белка Smad7, что приводит к уменьшению воспалительных явлений [48].

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном в Италии, при симптоматическом лечении детей с инфекцией H. pylori применяли штамм L. reuteri АТСС55730 или плацебо в течение 20 дней. Для оценки тяжести и частоты симптомов была использована шкала оценки тяжести симптомов со стороны ЖКТ (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS), которая включает опросник по следующим симптомам: боль в животе, кислая отрыжка, изжога, ощущение подсасывания в эпигастрии, тошнота, рвота, вздутие живота, повышенное газообразование, нарушения дефекации, отсутствие аппетита, неприятный запах изо рта, нарушение вкуса и крапивница. Интенсивность проявления симптоматики регистрировалась по четырем уровням: слабые (не мешают повседневной деятельности), умеренные (немного мешают повседневной деятельности), тяжелые (мешают повседневной деятельности), очень тяжелые (непрерывные, приводящие к прерыванию лечения). Данные получали до (за 1 неделю до вмешательства), в течение (5-й и 10-й день) и после завершения терапии (15-й и 20-й день). Статистически значимых различий между исследуемой и контрольной группами в эрадикации H. pylori не было обнаружено. Тем не менее, у всех детей, получающих пробиотики, по сравнению с теми, кто получал плацебо, было значительное снижение баллов по шкале GSRS за время эрадикационной терапии, которые уменьшались к концу периода наблюдения. Дети, получавшие L. reuteri, отмечали меньше НЛР эрадикационного лечения, чем те, кто получал плацебо [49].

Целью проведенного китайскими учеными метаанализа было оценить влияние добавления лактобактерий в стандартные режимы эрадикации H. pylori на частоту достижения эрадикации H. pylori и частоту возникновения НЛР на фоне антихеликобактериального лечения. В метаанализ включались исследования, в которых сравнивалось добавление лактобактерий или плацебо к стандартным режимам эрадикации H. pylori. Было идентифицировано 8 рандомизированных исследований с общим числом пациентов 1372. При проведении анализа у всех пациентов, подлежащих лечению, объединенная частота эрадикации H. pylori составила 82,26% (95% ДИ 78,01–86,51%) и 76,97% (95% ДИ 73,11–80,83%) в группе применения лактобактерий и плацебо соответственно, а отношение шансов составило 1,78 (95% ДИ 1,21–2,62). Общая частота нежелательных явлений между сравниваемыми группами не отличалась и составила 30,84% (95% ДИ 24,82–36,86%) на фоне добавления пробиотиков к эрадикационной терапии и 42,24% (95% ДИ 35,89–48,59%) при использовании плацебо, при этом отношение шансов было равно 0,49 (95% ДИ 0,24–1,02). В то же время на фоне применения лактобактерий отмечалась меньшая частота возникновения диареи, вздутия живота и нарушений вкуса. Таким образом, результаты данного метаанализа продемонстрировали, что добавление лактобактерий к стандартной схеме эрадикации H. pylori может способствовать увеличению частоты эрадикации у пациентов, лечение которым проводится впервые, а также оказывать положительное влияние на некоторые НЛР, возникающие на фоне эрадикационной терапии [50].

Недавний метаанализ 14 рандомизированных исследований показал, что добавление в антихеликобактерные схемы антибиотикотерапии определенных пробиотиков может быть эффективным в повышении процента эрадикации и полезным для пациентов с недостигнутой эрадикацией H. pylori [51].

M. P. Dore и соавт. изучили эффективность L. reuteri в эрадикационной терапии H. pylori. Хеликобактерная инфекция диагностировалась с помощью гистологического и С 13 уреазного дыхательного тестов (С 13 УДТ). Пациентам назначали штамм L. reuteri DSM 17938 10 8 КОЕ с пантопразолом 20 мг два раза в день в течение 8 недель. Контроль эрадикации проводился через 4–6 недель после терапии. Комбинация L. reuteri с пантопразолом была эффективна у 13,6–14,2% в зависимости от метода диагностики. Также оценивали активность уреазы до и через 4–6 недели после терапии, в итоге отмечалось значительное снижение данного показателя от 38,8% до 25,4‰ (p = 0,002). Таким образом, L. reuteri может иметь потенциальную роль в эрадикации H. pylori [52].

R. Francavilla и соавт. в проспективном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 100 H. pylori+-пациентов (3-я фаза) кроме стандартной тройной терапии получали дополнительно L. reuteri 2 × 10 8 КОЕ или плацебо. Всем пациентам назначалось: C 13 УДТ, определение уровня гастрина-17 (G17) в сыворотке крови, фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) по шкале GSRS. Эффективность эрацикации оценивалась с помощью C 13 УДТ через 8 недель после завершения терапии. Показатели C 13 УДТ в группе с L. reuteri снизились на 13% по сравнению с повышением на 4% в группе плацебо (–13,2 ± 34% против 4,3 ± 27%; p < 0,03). Результаты тестирования по опроснику GSRS были намного хуже в группе плацебо по сравнению с группой, получавшей L. reuteri (6,8 ± 2,9 против 4 ± 3,1; р < 0,01). Значительно реже регистрировались НЛР у пациентов, получавших L. reuteri, по сравнению с группой плацебо (40,9% против 62,8%, р < 0,04). У больных, получавших плацебо, G17 был выше, по сравнению с группой, получавшей L. reuteri (28% против 12%; р < 0,02). Уровень эрадикации составил 75% в группе с L. reuteri и 65,9% в группе плацебо (разница 9,1%, отношение шансов: 1,5). L. reuteri способны оказывать ингибирующее действие на рост H. pylori, а при сочетании с антибиотиками эрадикационной схемы они значительно снижают антибиотик-ассоциированные НЛР. Кроме того, H. pylori, снижая уровень сывороточного G17, повышают скорость эрадикации H. pylori [53].

H. Mehling и соавт. провели пилотное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 22 H. pylori+-пациентов, у которых не было гастроинтестинальных симптомов, но они имели положительный результат С 13 УДТ выше порога 12‰, что указывало на умеренно высокую колонизацию H. pylori. Уровень обсеменения H. pylori в динамике определялся с помощью С 13 УДТ после 14 дней приема препарата, а также через 6, 12 и 24 недели после окончания приема препарата. Всем пациентам назначались Lactobacillus reuteri DSMZ17648 Pylopass в суточной дозе 2 × 10 10 КОЕ, контрольную группу составили H. pylori+-волонтеры, которые получали плацебо. В опытной группе наблюдалось значительное снижение концентрации H. pylori (р < 0,05). У пациентов не было отмечено никаких НЛР в течение 14 дней приема плацебо или L. reuteri DSMZ17648 Pylopass. Впервые клетки L. reuteri DSMZ17648 Pylopass, приготовленные по инновационной технологии, были использованы в исследовании с людьми (in vivo), а полученные данные согласуются с результатами исследования данного продукта in vitro. Результаты данного исследования подтверждают потенциал Pylopass в качестве нового способа снижения нагрузки H. pylori [55].

С конца 2014 г. в России появился препарат L. reuteri DSMZ17648 Pylopass под коммерческим названием Хелинорм в капсулах по 200 мг. Один грамм этого препарата содержит около 1 трлн специально обработанных микробных клеток. Продолжительность курса Хелинорма составляет 4 недели. В день достаточно принимать всего 1 капсулу, которую рекомендуется проглатывать, не вскрывая, во время еды, запивая небольшим количеством воды. Благодаря высокой безопасности Хелинорм может назначаться детям старше 6 лет. Препарат можно назначать в виде монотерапии или в комплексной схеме антихеликобактерного лечения для повышения его эффективности, особенно сегодня, когда резко растет резистентнось к применяемым в этой схеме антибиотикам.

Заключение

Литература

Е. Ю. Плотникова* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
В. Н. Золотухина**, кандидат медицинских наук
О. А. Краснов*, доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово
** МБУЗ ГКБ № 2, Кемерово

Еще каких‑то 30–40 лет назад диагноз язвенной болезни желудка выбивал почву из‑под ног. Пожизненная диета и бесконечное лечение язвы, которая, несмотря на все ухищрения врачей, прекрасно себя чувствовала в желудке и не собиралась заживать. Сегодня решение найдено. Триумфальное открытие, ставшее ключом к разгадке язвенной болезни, до сих пор придает уверенности ученым. А главное, вселяет надежду тысячам людей, которые ждут новых лекарств от рака, СПИДа и множества других тяжелых ­заболеваний.

поздеева.jpg

Провизор первой категории и заведующая аптекой. Автор многочисленных работ по фармакологии и фармакотерапии

Язвенная болезнь в мире больших цифр

С каждым годом диагностируется все больше новых случаев заболевания. Медики связывают такую неутешительную тенденцию с широким использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, значительно повышающих уязвимость стенки желудка. Однако достижения современной медицины позволяют давать очень благоприятный прогноз при язвенной болезни. А ведь еще в конце прошлого века все было не так ­однозначно.

Схемы эрадикационной терапии

Препарат Доза Кратность применения
Эрадикационная терапия 1 линии (7–10 дней)
ИПП стандартная доза 2 раза в день
кларитромицин 500 мг
амоксициллин
Терапия 2 линии (10–14 дней) — при неэффективности или непереносимости терапии первой линии
ИПП стандартная доза 2 раза в день
метронидазол
или амоксициллин
500 мг
(амоксициллин — 1 г)
3 раза в день
(амоксициллин 2 раза в день)
тетрациклин 500 мг 4 раза в день
висмута препарат 120 мг

Методом проб и ошибок

Долгие годы происхождение язвенной болезни трактовалось неверно. Ложные теории становились крепким основанием для ошибочного лечения, не приносившего ожидаемых результатов. В начале XX века врачи склонялись к мнению, что язвенной болезнью желудка человек расплачивается за нервные потрясения. Основой терапии были диета, исключающая все жареное, острое и пряное, и, разумеется, успокоительные препараты. Неудивительно, что на фоне такого лечения выздоровление было весьма сомнительным ­исходом.

Чуть позже в возникновении язвенной болезни начинают обвинять злосчастную соляную кислоту. Она и только она объявляется первопричиной заболевания. В привычную схему лечения вносятся соответствующие коррективы: основой противоязвенной терапии становятся антациды. Эти препараты, несомненно, облегчали течение язвенной болезни, однако полного излечения гарантировать не могли. Временная ремиссия, наступавшая после курса эрадикационной терапии антацидами, как правило, заканчивалась рецидивом. И только в начале 80‑х годов забрезжила долгожданная и выстраданная миллионами больных ­истина.

ОткрытиеHelicobacter pylori

После неудачной попытки заразить хеликобактерной инфекцией поросят Маршалл решился на эксперимент, достойный великих исследователей. Он выпил содержимое чашки Петри, в которой культивировались H. pylori, и приготовился к ожиданию. Ученый надеялся, что через год или чуть больше у него смогут диагностировать язвенную болезнь желудка, и он наконец докажет очевидную причинно-следственную связь. Однако события не заставили себя долго ­ждать.

Спустя три дня после начала эксперимента мать Маршалла заметила, что у сына стало дурно пахнуть изо рта. Вскоре к симптомам присоединилась тошнота и рвота, а всего лишь спустя восемь дней после отчаянного поступка эндоскопическое исследование подтвердило: в желудке врача начался острый гастрит, а из мазка со слизистой была культивирована H. pylori. На 14‑й день эксперимента Маршалл начал принимать антибиотики. После курса лечения было зафиксировано полное ­выздоровление.

В 1985 году подробности эксперимента появились на страницах Медицинского журнала Австралии. Кстати, вскоре эта статья приобрела всемирную известность и стала самой цитируемой за всю историю издания. Казалось бы, доказательства очевидны и дело — за малым. Однако до полного признания оставалось еще почти ­десятилетие.

Препараты для эрадикационной терапии(международные и торговые названия)

Группа Международное название Торговое название
антибиотики
пенициллины
амоксициллин Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил
антибиотики
макролиды
кларитромицин лабакс, Клабакс ОД, Кларитромицин-Зентива, Кларитромицин Пфайзер,
Клацид, Клацид СР, Фромилид, Фромилид Уно
антибиотики
тетрациклины
тетрациклин Тетрациклин
ингибиторы протонной помпы омепразол Зероцид, Лосек, Омез, Омизак, Ортанол,
Ромесек, Улкозол, Ультоп, Хелицид, Цисагаст
лансопразол Ланзабел, Ланзап, Ланзоптол, Ланцид,
Лоэнзар-сановель, Эпикур
рабепразол Берета, Золиспан, Зульбекс, Нофлюкс, Онтайм,
Париет, Рабелок, Хайрабезол
пантопразол Зипантола, Контролок, Кросацид, Нольпаза, Пантаз,
Панум, Пептазол, Пиженум-сановель, Пулореф, Санпраз, Ультера
эзомепразол Нексиум, Нео-зекст, Эманера
противомикробные и противопротозойные средства метронидазол Клион, Метрогил, Метронидазол, Трихопол,
Флагил, Эфлоран
гастропротекторы висмута трикалия дицитрат Де-Нол, Новобисмол

Борьба за признание

Только в 1994 году Национальные институты здравоохранения США документально подтвердили тесную связь между H. pylori и язвенной болезнью и рекомендовали лечить ее с помощью антибиотиков. Тем не менее в 1995 году большинство больных язвой желудка по‑прежнему получали антисекреторную терапию, и лишь 5 % счастливчиков встречали врачей, которые назначали ­антибиотики.

В том же 95‑м Американский фонд здравоохранения провел крупный опрос среди людей, страдающих язвенной болезнью. Результаты были впечатляющими. Спустя более чем 10 лет после открытия H. pylori 90 % пациентов не имели понятия о том, что истинной причиной их заболевания была инфекция, и винили во всем стрессы и слабые ­нервы.

В 1996 году Американское агентство по контролю за лекарственными препаратами (FDA) впервые в мире одобрило применение антибиотика для лечения язвенной болезни. Еще через год, в тех же Соединенных Штатах, запускается национальная кампания, цель которой — информировать врачей и фармацевтов о связи между язвенной болезнью желудка и H. pylori. Вскоре весть об абсолютной излечимости прежде довольно тяжелого заболевания разлетелась по странам, городам и весям, и началась новая эпоха в терапии язвенной ­болезни.

Комбинированные препараты для эрадикационной терапии

Международное название Торговое название
омепразол+амоксициллин+кларитромицин Пилобакт АМ
лансопразол+амоксициллин+кларитромицин Ланцид Кит, Хелитрикс

Препараты для эрадикации Helicobacter pylori

Сегодня разработано несколько схем эрадикационной терапии хеликобактер пилори, которые подбираются индивидуально. Традиционный антихеликобактерный комплекс ­включает:

антибиотик (амоксициллин, кларитромицин или ­тетрациклин);
ингибитор протонной ­помпы;
метронидазол;
препараты ­висмута.

Амоксициллин

Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин, и структурно, и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка. H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная ­терапия.

Кларитромицин

Кларитромицин, 14‑членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной антихеликобактерной терапии с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию антибиотика. В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. ­pylori.

Тетрациклины

Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30S-субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori и сохраняет активность при низком ­pH.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Терапия ИПП доказала свою эффективность в различных клинических исследованиях. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности, метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных препаратов. Различные ИПП не отличаются по ­эффективности.

Метронидазол

H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия ­погибает.

Препараты висмута

Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее ­целостность.

Гарантии эффективности — в руках ­фармацевта?

Эффективность эрадикационной терапии подсчитана и разложена по полочкам. Терапия первой линии успешна более чем в 75 % случаев, а лечение по альтернативной схеме (второй линии) приносит выздоровление 93 % больных. Неудовлетворительный результат лечения объясняется просто: бактерии быстро приспосабливаются к антибиотикам и появляются новые, устойчивые штаммы. Чтобы победить H. pylori, нужно строго соблюдать схему лечения. И недисциплинированный пациент, пытающийся заменить, отменить или отложить прием одного или даже нескольких компонентов эрадикационной терапии, должен знать о поджидающей его ­опасности.

Читайте также: