Апластическая анемия при системной красной волчанке

Обновлено: 13.05.2024

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание, этиология которого остается неизвестной. Кожный синдром при СКВ зачастую имеет первостепенное диагностическое значение – поражение кожи в 20-30% случаев является самым ранним симптомом, а у 60-

Systemic lupus erythematosus: alertness in the practice of a dermatologist / M. M. Tlish, Zh. Yu. Naatyzh1, T. G. Kuznetsova, E. A. Chernenko /State Budgetary educational institution of higher professional education Kuban State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Krasnodar, Russia

Abstract. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease, the etiology of which remains unknown. Skin syndrome in SLE is often of paramount diagnostic value – skin lesion is the earliest symptom in 20-30% of cases, and in 60-70% it manifests itself at various stages of the course of the disease, which leads to the patient's primary referral to a dermatologist. Frequent diagnostic errors are due to the absence of clinical symptoms of systemic lesions in the presence of cutaneous manifestations of lupus erythematosus (LE). In this case, laboratory tests are an integral part of the algorithm for managing patients with LE at the stage of contacting a dermatologist. The most specific laboratory test is the determination of antinuclear antibodies by an indirect immunofluorescence reaction, referred to as antinuclear factor (ANF). An elevated ANF titer is included in the list of diagnostic criteria for SLE, its detection allows one to suggest a diagnosis of SLE and determine a further algorithm for the provision of medical care. The article presents two clinical cases illustrating that against the background of an isolated skin lesion and the absence of visible somatic pathology, abnormalities in immunological tests were identified. This made it possible to suspect the systemic course of the process at an early stage and refer patients to a rheumatologist's consultation, where the diagnosis of SLE was confirmed. For citation: Tlish M. M., Naatyzh Zh. Yu., Kuznetsova T. G., Chernenko E. A. Systemic lupus erythematosus: alertness in the practice of a dermatologist // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 23-26. DOI: 110.26295/OS.2020.35.78.005

Согласно современным представлениям, системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей внутренних органов [1]. Широкий ряд вырабатываемых аутоантител и их прямое или опосредованное воздействие на клеточные мишени обуславливают многообразие клинических проявлений при красной волчанке (КВ) [2]. СКВ может проявляться изолированным или сочетанным поражением систем и органов, включающим поражение кожи и слизистых оболочек (волчаночная бабочка, дискоидная эритема, фотосенсибилизация, алопеция, телеангиэктазии, сетчатое ливедо, язвы в полости рта), сердечно-сосудистой системы (перикардит, миокардит, эндокардит, коронарит), почек (волчаночный нефрит), центральной нервной системы (судороги, психоз), опорно-двигательного аппарата (артралгии, артриты), легких (плеврит, волчаночный пневмонит), гематологическими нарушениями (гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и т. д. [3].

Ключевую роль в диагностике СКВ играет обнаружение клинических проявлений заболевания и данные лабораторной диагностики [3]. Кожный синдром при СКВ зачастую имеет первостепенное диагностическое значение – поражение кожи в 20-30% случаев является самым ранним симптомом, а у 60-70% проявляется на различных этапах течения болезни, что приводит к первичному обращению больного именно к дерматологу [4]. Поражения кожи при СКВ полиморфны и представлены различными изменениями – от незначительных телеангиэктазий до буллезных поражений [2]. Выделяют волчаночно-специфичные и волчаночно-неспецифичные поражения кожи, последние встречаются в несколько раз чаще. К волчаночно-специ-фичным относят различные проявления хронической, подострой и острой КВ [5]. Группа неспецифических поражений включает: фотосенсибилизацию, лейкоцитокластический и уртикарный васкулит, телеангиэктазии, сетчатое ливедо, злокачественный атрофический папулез и синдром Рейно [5]. Широкая вариабельность клинических проявлений кожного синдрома обуславливает необходимость проведения тщательного дифференциального диагноза [1].

Важным инструментом ранней диагностики системных заболеваний является обнаружение аутоантител с помощью лабораторных тестов [3]. Наиболее специ-фичными для СКВ являются антинуклеарные антитела (АНА) – это гетерогенная группа аутоантител к компонентам клеточного ядра, среди которых выделяют антитела к двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), гистонам, нуклеосомам, экстрагируемым ядерным антигенам, ядрышковым антигенам и другим клеточным структурам [6]. Стандартным методом обнаружения группы АНА является непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) с использованием линии эпителиальных клеток аденокарциномы гортани человека (HЕp-2) [7]. Определение АНА методом НРИФ принято обозначать как антинуклеарный фактор (АНФ), содержание которого оценивается по максимальному выявленному титру в сыворотке крови, с указанием интенсивности и типа флюоресценции [8]. Количественное увеличение титра свыше 1:160 входит в перечень диагностических критериев СКВ согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской лиги борьбы с ревматизмом (European League Against Rheumatism, ULAR) и используется для оценки активности процесса, прогноза, так как является предиктором развития СКВ на доклинической стадии [8].

Длительное формирование патогномоничного клинического симптомокомплекса СКВ, отсутствие проведения необходимых лабораторных исследований и междисциплинарного взаимодействия являются причиной частых диагностических ошибок, приводящих к отсутствию своевременной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии у врача-ревматолога. Учитывая вышесказанное, считаем целесообразным привести собственные клинические наблюдения.

Клиническое наблюдение № 1

Данные со стороны других органов и систем: предъявляет жалобы на ноющие боли в мелких суставах кистей и коленных суставах, чувство утренней скованности. Соматически не обследована.

Объективно: кожный патологический процесс носит ограниченный симметричный характер, локализуется на коже крыльев носа, щек, подбородка. Представлен: эритематозные пятна, чешуйки, телеангиэктазии.

На коже лица (в области крыльев носа, щек, подбородка) расположены ярко-розовые эритематозные очаги, с четкими границами, слегка инфильтрированные, правильной округлой формы, диаметром 3-4 см, покрытые небольшим шелушением в центре очагов; в периферической зоне очагов визуализируются телеангиэктазии (рис. 1). Удаление чешуек сопровождается болезненностью (симптом Бенье–Мещерского).

Определена биодоза 20 секунд.

Результаты гистоморфологического исследования кожи из патологического очага на правой щеке: фолликулярный гиперкератоз; эпидермис с тенденцией к атрофии; вакуольная дистрофия клеток базального слоя. Под эпидермисом сосуды расширены. Во всех отделах дермы – густые диффузные и периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов и плазмоцитов. Вокруг сально-волосяных фолликулов – густой лимфогистиоцитарный инфильтрат с примесью нейтрофилов, тучных клеток и фибробластов, проникающий в наружное эпителиальное влагалище. В дерме – участки мукоидного набухания коллагеновых волокон. Заключение: морфологическая картина может соответствовать красной волчанке.

Данные общеклинических исследований: общий и биохимический анализ крови – показатели в пределах нормы; общий анализ мочи – показатели в пределах нормы.

Настораживающими факторами в плане трансформации кожной формы в системный процесс у пациентки М. явились: дебют заболевания в молодом возрасте, длительная инсоляция в анамнезе, II фототип кожи, биодоза 20 секунд, наличие выраженного суставного синдрома.

Для исключения диагноза СКВ было проведено иммунологическое исследование:

Антинуклеарный фактор на НЕр-2 клетках: 1:320 титр (норма менее 160); мелкогранулярный тип свечения.
Антитела к двуспиральной ДНК (a-dsDNA) – 53 МЕ/мл (норма – менее 25 МЕ/мл).
Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgG (скрининг) – 10,13 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено).
Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgM (скрининг) – 12,68 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено).

С полученными данными больная направлена к ревматологу в Краевую клиническую больницу № 2, где был подтвержден диагноз СКВ. Больная взята на диспансерный учет ревматологом для определения дальнейшей тактики ведения и лечения.

Клиническое наблюдение № 2

Объективно: кожный патологический процесс носит распространенный характер, локализован на коже лица, шеи. Представлен: пятна, телеангиэктазии, чешуйки.

На коже лица в области щек, левой околоушной области и шеи расположены отечные эритематозные очаги розовато-красного цвета, диаметром 2–3 см, преимущественно правильно-округлой формы с небольшим шелушением, визуализируются единичные телеангиэктазии. Удаление чешуек сопровождается болезненностью (симптом Бенье–Мещерского) (рис. 2).

Результаты гистоморфологического исследования кожи из патологического очага: на коже левой щеки – фолликулярный гиперкератоз; участки паракератоза; эпидермис местами атрофичен; вакуольная дистрофия клеток базального слоя эпидермиса; подэпидермальные пузыри. В сосочковом слое – отек, стенки сосудов утолщены. В дерме – густые очаговые и периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов. Вокруг сально-волосяных фолликулов – густой лимфогистиоцитарный инфильтрат с примесью нейтрофилов, тучных клеток и фибробластов, проникающий в наружное эпителиальное влагалище. В дерме – участки мукоидного набухания коллагеновых волокон. Заключение: морфологическая картина больше соответствует красной волчанке.

Данные общеклинических исследований: в общем и биохимическом анализах крови выявлены следующие отклонения – лейкоциты 3,7 × 10 9 /л; холестерин 8,7 ммоль/л.

Учитывая длительность течения кожного патологического процесса, отсутствие результатов обследования смежных специалистов, для исключения диагноза СКВ было проведено иммунологическое исследование:

Антинуклеарный фактор на НЕр-2 клетках: 12 560 титр (норма менее 160); крупногранулярный тип свечения.
Антитела к двуспиральной ДНК (a-dsDNA) – 0,5 МЕ/мл (норма – менее 25 МЕ/мл).
Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgG (скрининг) 16,65 МЕ/мл (референсные значения: до 10 МЕ/мл – не обнаружено).
Анализ крови на антитела к фосфолипидам класса IgM (скрининг) – 14,68 МЕ/мл (референсные значения до 10 МЕ/мл – не обнаружено).

Таким образом, иммунологические исследования и их комплексный анализ являются неотъемлемой составляющей алгоритма ведения больных с КВ уже на этапе обращения к врачу-дерматологу и способствуют высокому качеству оказания медицинской помощи данному контингенту больных.

Литература/References

М. М. Тлиш, доктор медицинских наук, профессор
Ж. Ю. Наатыж 1 , кандидат медицинских наук
Т. Г. Кузнецова, кандидат медицинских наук
Е. А. Черненко

ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар, Россия

Системная красная волчанка: настороженность в практике дерматолога/ М. М. Тлиш, Ж. Ю. Наатыж, Т. Г. Кузнецова, Е. А. Черненко
Для цитирования: Тлиш М. М., Наатыж Ж. Ю., Кузнецова Т. Г., Черненко Е. А. Системная красная волчанка: настороженность в практике дерматолога // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11), 23-26. DOI: 110.26295/OS.2020.35.78.005
Теги: аутоиммунное заболевание, кожный синдром, алгоритм лечения

Гематологические осложнения часто наблюдаются при системной красной волчанке (СКВ). Сюда входят гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, лейкопения (

Анемия, лейкопения и тромбоцитопения могут возникать в результате недостаточности костного мозга или чрезмерного разрушения периферических клеток, оба из которых могут быть иммуноопосредованными. Другие частые причины - наркотики , включая психотропные препараты, и инфекция. Несмотря на то, что многим пациентам не требуется специфического лечения цитопении при системной красной волчанке , CS остаются основой лечения. Другие традиционные методы лечения включают AZA, CYC и нормальный иммуноглобулин человека. Совсем недавно MMF стал играть роль агента, сохраняющего CS и CYC.

Лейкопения

Нейтропения

Нейтропения также является частым признаком СКВ с распространенностью порядка 47%, и это может быть опосредовано антинейтрофильными антителами. Нарушение функции мононуклеарной фагоцитарной системы, позволяющей сенсибилизированным клеткам оставаться в кровотоке, может частично компенсировать это. Уровни G-CSF обычно повышены у пациентов с СКВ с нейтропенией. Это может отражать сниженную чувствительность миелоидных клеток к G-CSF или присутствие антител против G-CSF иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина M (IgM). Увеличение сывороточного TNF-связанного лиганда, индуцирующего апоптоз при СКВ, также может способствовать нейтропении из-за чрезмерного апоптоза нейтрофилов.

Хотя аутоиммунитет является наиболее вероятным объяснением нейтропении при СКВ, другие патологии, такие как миелофиброз, также могут иногда иметь значение. Как и лимфопения, нейтропения в легкой форме часто не имеет клинических последствий, но иногда может быть связана с опасным для жизни сепсисом . Нейтропения при СКВ также часто связана с приемом лекарств и, в отличие от тромбоцитопении, не связана с повышенной смертностью.

Тромбоцитопения

Сообщается, что тромбоцитопения имеет распространенность от 7 до 30% в большой группе пациентов с СКВ. Повышенная периферическая деструкция тромбоцитов, связанная с наличием антитромбоцитарных антител, является наиболее вероятным патогенетическим механизмом. Также могут быть задействованы aPL, наряду с антителами против тромбопоэтина (TPO) , рецептора TPO c-Mpl и CD40L. Также сообщалось о повышенных уровнях TPO. Тромбоцитопения при СКВ может быть острой в начале и чрезвычайно тяжелой. Это проявление обычно связано с активным заболеванием в других системах органов и, как правило, реагирует на CS. Также распространена более хроническая форма, менее связанная с активностью заболевания, и обычно менее поддается лечению CS. Иммунная тромбоцитопения может предшествовать СКВ у 16% пациентов, появляясь за 10 лет до того, как СКВ становится клинически очевидной.

В дополнение к терапии высокими дозами кортикостероидов (CS), тромбоцитопения является независимым фактором риска повышенной смертности при СКВ. ретроспективном исследовании 126 пациентов с СКВ поздняя тромбоцитопения была связана с повышенной смертностью. Не было обнаружено связи с aPL, и увеличение смертности не было связано с тромбоэмболическими событиями. Более недавнее ретроспективное исследование 632 пациентов выявило особенно высокую распространенность тромбоцитопении, которая присутствовала у 58% на момент постановки диагноза [ 38 ]. Была очевидна связь с активностью заболевания, повышенной смертностью и гипокомплементемией.

Тромбоцитопения может также возникать в других контекстах при СКВ, например, как осложнение лекарственной терапии, например, иммунодепрессантами, такими как АЗА и редко HCQ. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) также хорошо известна, но, к счастью, встречается редко. Сообщается также о тромботической микроангиопатической гемолитической анемии в сочетании с СКВ [ 41 ], характеризующейся тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, лихорадкой, неврологическими симптомами и поражением почек.

Тромбоцитопения и анемия

Тромбоцитопения при СКВ часто связана с гемолитической анемией, наличием других цитопений и aPLs. Хотя может наблюдаться связь между антителами к дцДНК и гемолитической анемией, эта связь не очевидна в случаях тромбоцитопении.

Оценка причин цитопении при системной красной волчанке

Подробная история приема лекарств при лечении системной красной волчанки очень важна. При этом следует учитывать как препараты, назначаемые непосредственно для лечения этого патологического состояния, так и препараты для лечения его осложнений, такие как статины, антибиотики и ингибиторы АПФ. Лейкопения и тромбоцитопения могут осложнять лечение СКВ с помощью AZA, MTX и, реже, CSA, MMF или HCQ. Нейтропения может следовать за импульсным CYC, с надиром, обычно возникающим на 10-й день после инфузии, что частично зависит от дозы.

Выявление морфологии лимфоцитов может быть диагностикой конкретных лимфопролиферативных заболеваний. Сопутствующая анемия требует анализа крови, количества ретикулоцитов и прямого теста Кумба. Другие соответствующие исследования включают лактатдегидрогеназу (ЛДГ) в сыворотке крови, функциональные тесты печени, иммуноглобулины и электрофорез белков сыворотки. Исследования перестройки гена периферической крови (гена тяжелой цепи иммуноглобулина или перестройки гена рецептора Т-клеток) следует рассматривать, если есть высокий индекс подозрения на лимфопролиферативное заболевание.

Измерение антитромбоцитов и других антител в рутинной клинической практике является более спорным. Доступен ряд анализов для измерения антител к тромбоцитам, в основном направленных против гликопротеинов IIb / IIIa и Ib / IX. Из-за их стоимости, ограниченной доступности и времени, необходимого для получения результата, измерение антител к тромбоцитам с использованием таких методов, вероятно, не является необходимым. Однако их использование следует рассматривать в случаях тяжелой тромбоцитопении, особенно если они не поддаются лечению. Есть некоторые свидетельства того, что их уровень может коррелировать с активностью заболевания. Когда уровень тромбоцитов нормализуется у пролеченных пациентов, антитела к тромбоцитам могут значительно снизиться или стать неопределяемыми . Однако отсутствие антитромбоцитарных антител не исключает аутоиммунную этиологию тромбоцитопении у отдельного пациента с СКВ.\

IgG и IgM антинейтрофильные и антилимфоцитарные антитела также могут быть измерены с помощью IIF с использованием проточной цитометрии. Это определит клеточную специфичность и класс иммуноглобулинов антитела. Специфичность антител против лимфоцитов может быть дополнительно исследована с помощью ELISA на антитела HLA класса I. Тест хемилюминесценции нейтрофилов также используется некоторыми лабораториями. Он измеряет ответ человеческих моноцитов на опсонизированные антителами нейтрофилы пациента, положительный результат подтверждает наличие антител, реагирующих с нейтрофилами. Ограничения анализов, используемых для измерения антинейтрофильных антител у пациентов с нейтропенией, недавно были пересмотрены. APL также могут быть связаны с тромбоцитопенией и гемолитической анемией и обычно измеряются в большинстве лабораторий. Другие антитела, которые могут иметь патогенетическое значение при цитопении, связанной с волчанкой, например, против G-CSF и рецептора TPO , обычно не измеряются.

Исследование костного мозга

Аспирацию костного мозга (КМ) и трепан следует рассматривать во всех случаях тяжелой или стойкой лейкопении или тромбоцитопении у пациентов с СКВ. Точно так же обследование костного мозга важно в случаях панцитопении, особенно если пациент получает миелотоксическую терапию, такую как AZA, MMF или CYC. В костном мозге могут присутствовать специфические признаки, указывающие на миелотоксичность, вызванную лекарственными средствами. Например, AZA может вызывать апластическую анемию, гипоплазию эритроидов и мегалобластные изменения. Исследование BM также может выявить злокачественные гематологические заболевания и гемофагоцитоз. Посев на BM показан при лихорадке неизвестного происхождения у пациентов с подавленным иммунитетом и СКВ. Общие аномалии костного мозга у пациентов с СКВ включают увеличение предшественников гемопоэза, что свидетельствует о периферической деструкции или, альтернативно, гипоцеллюлярности, вызванной СКВ. Некроз BM с изменениями стромы также является частым. У пациентов с тромбоцитопенией может наблюдаться ряд аномалий мегакариоцитов. Эти клетки могут быть сгруппированными, гиполобулированными и пикнотическими и могут иметь оголенную цитоплазму.. Это подтверждает гипотезу о том, что костный мозг может быть органом-мишенью при болезни и что нормальные механизмы клиренса дефектны и / или подавлены при СКВ

Лечение цитопении при системной красной волчанке

Лейкопения и тромбоцитопения при СКВ часто протекают в легкой форме и не требуют специальной лекарственной терапии.

Кортикостероиды

Азатиоприн и др.

АZA традиционно используется в качестве стероидсберегающего средства при лечении тромбоцитопении при СКВ. Однако рандомизированных контролируемых испытаний его использования в этом контексте не проводилось. CSA является альтернативным иммунодепрессивным препаратом при лечении цитопении, связанной с волчанкой. В открытом исследовании с участием 16 пациентов с СКВ уровни тромбоцитов и лейкоцитов вернулись к норме у пациентов с тромбоцитопенией или лейкопенией, получавших CSA 3-5 мг / кг / день в течение среднего периода лечения 30 месяцев. Однако не рекомендуют использовать эти дозы из-за риска нефротоксичности и предпочитаем дозы до 2,5 мг / кг / день с тщательным контролем функции почек и артериального давления. . Кроме того, другие рекомендовали использовать еще более низкие дозы. Недавно сообщалось о его успехе в качестве стероидсберегающего средства при тромбоцитопении, связанной с волчанкой, с минимальными побочными эффектами . Несмотря на это, ассоциация гипертонии и почечных осложнений с циклоспорином предполагает, что его следует использовать с осторожностью и тщательно наблюдать за пациентами. Комбинация преднизолона и HCQ может быть адекватной альтернативой для контроля тромбоцитопении у многих пациентов.

Спленэктомия

Если лечение тромбоцитопении преднизолоном или стероидсберегающими препаратами оказалось безуспешным, следует рассмотреть возможность спленэктомии. Ответ на спленэктомию при тромбоцитопении, связанной с волчанкой, обычно благоприятен. Учитывая важную роль селезенки в клиренсе иммунных комплексов, после спленэктомии при СКВ предполагался риск обострения активности заболевания, но на практике это обычно не подтверждается .Важность соответствующих профилактических мер против инфицирования после спленэктомии при СКВ невозможно переоценить. Это включает использование вакцин против пневмококка, гемофильного гриппа типа B, менингита C и гриппа, а также профилактических антибиотиков, таких как пенициллин V, особенно у пациентов с дополнительной хронической гипокомплементемией. Пневмококковая вакцинация может потребоваться повторить через 5 л

Иммуноглобулинемия G

IVIG может быть очень эффективным у некоторых пациентов с тромбоцитопенией, связанной с волчанкой. Кроме того, при иммунной тромбоцитопении , IVIG может как блокировать активирующие, так и повышать ингибирующие рецепторы Fcγ. Даназол - еще один вариант специфического лечения тромбоцитопении при СКВ. Как правило, это безопасно и хорошо переносится, и в этом контексте можно применять IVIG в отличие от даназола во время беременности. Терапевтическая доза IVIG при тяжелой тромбоцитопении, осложняющей СКВ, составляет 2 г / кг, обычно вводимая пятью последовательными ежедневными дозами по 400 мг / кг. Также сообщалось о поддержании ремиссии с помощью повторных доз IVIG при тяжелой тромбоцитопении, осложняющей СКВ.

Механизм действия IVIG при системной красной волчанке , вероятно. мультмодален и включает в себя: понижающую регуляцию продукции аутоантител нейтрализацию патогенных аутоантител, антиидиопатическими антителами , ингибирование комплемент - опосредованного повреждения модулояцию продукции цитокинов , индукцию апоптоза лимфоцитов и моноцитов , модуляцию функции В - и Т - лимфоцитов.

Рефрактерные цитопении

Лечение тяжелой цитопении и апластической анемии при СКВ может потребовать лечения более сильными цитотоксическими средствами, включая CYC. Терапия CYC (назначается из расчета 0,75–1,0 г / м 2 площади поверхности тела или 10–15 мг / кг), вводимая внутривенно каждый месяц в течение не менее 4 месяцев, оказывается полезной при лечении тяжелой тромбоцитопении, связанной с волчанкой, не поддающейся стандартным методам лечения . Более низкие дозы, применяемые чаще, например, каждые 2 недели, все чаще используются в некоторых учреждениях для улучшения переносимости без потери эффективности. Сбалансировать риски и преимущества такой терапии может быть сложно, особенно при наличии тяжелой нейтропении. Однако сообщалось об успешном использовании высоких доз CYC в / в при лечении апластической анемии, осложняющей СКВ. Анализ BM перед терапией особенно полезен в этой ситуации, поскольку повышенное количество предшественников эритроцитов или лейкоцитов в костном мозге предполагает, что ответ на терапию более вероятен. Кроме того, одновременное использование рекомбинантного человеческого G-CSF (rhG-CSF) и антибиотиков снижает риск этой формы подхода.

MMF

Иммуноаблативная доза CYC и трансплантация стволовых клеток

ечение тяжелых и особенно рефрактерных аутоиммунных заболеваний было несколько улучшено за счет введения интенсивной иммуноаблативной иммуносупрессии с использованием трех различных подходов. Это аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), аутологичная HSCT (с использованием костного мозга или периферической крови) и иммуноаблативная иммуносупрессия высокими дозами без поддержки стволовых клеток. Испытания при СКВ, включая пациентов с тяжелыми гематологическими проявлениями, и при других аутоиммунных заболеваниях показывают, что иммуносупрессивная терапия высокими дозами с поддержкой аутологичных гематопоэтических стволовых клеток или без нее может вызвать ремиссию ранее резистентного заболевания

Таким образом, альтернативным подходом является использование высоких доз CYC без трансплантации стволовых клеток. Это успешно применялось при апластической анемии и других аутоиммунных заболеваниях, включая СКВ

Анти-В-клеточная терапия

Центральная роль В-клеток в патогенезе СКВ дает основание для использования моноклонального антитела против CD20 ритуксимаба в его лечении. CD20 экспрессируется на промежуточных стадиях развития В-клеток, но теряется на терминальных стадиях и отсутствует в плазматических клетках. Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против CD20 человека, которое быстро истощает CD20-положительные В-клетки периферической крови за счет опосредованной комплементом и антителозависимой клеточной цитотоксичности. Хотя изначально ритуксимаб использовался для лечения рецидивов В-клеточной фолликулярной неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности, впоследствии он успешно применялся при лечении хронической иммунной тромоцитопении. Было показано, что у пациентов с СКВ ритуксимаб истощает популяции аутореактивных В-клеток и снижает продукцию аутоантител плазматическими клетками. При введении с использованием протокола повышения дозы от разовой дозы 100 мг / м 2 до четырех еженедельных доз 375 мг / м 2ритуксимаб приводил к истощению В-клеток, что коррелировало со снижением проявлений заболевания. Ритуксимаб также успешно применялся при лечении аутоиммунной гемолитической анемии, осложняющей СКВ.

Альтернативный подход включает аутореактивный стимулятор B-лимфоцитов фактора выживания B-клеток (BLyS). BLys - цитокин, связанный с TNF, может быть нацелен несколькими способами, например, через рецепторы-ловушки и моноклональные антитела против BLyS. LymphoStat-B (белимумаб) - полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с BLyS с высокой аффинностью и нейтрализует биоактивность BLyS человека in vitro и in vivo. У пациентов, получавших белимумаб, наблюдалось более длительное время до обострения болезни по сравнению с плацебо, и наблюдалось снижение титров анти-дцДНК. В анализе подгрупп пациенты с серологически активным заболеванием значительно лучше ответили на терапию белимумабом. Хотя его влияние на цитопении при СКВ еще не известно, оно может представлять собой дополнительный терапевтический подход к их лечению. Abetimus (LJP 394), который индуцирует толерантность В-клеток к антителам против дцДНК, до сих пор исследовался только для предотвращения почечных обострений при волчанке.

Даназол

Ингибитор продукции гонадотропных гормонов. Вызывает обратимое подавление продукции ЛГ и ФСГ гипофизом у мужчин и женщин. Не обладает эстрогенной и гестагенной активностью. Обладает слабой андрогенной активностью с сопутствующим анаболическим эффектом. Подавляет пролиферацию и вызывает атрофию нормальной и эктопической ткани эндометрия. Уменьшает потерю менструальной крови, механизм данного действия окончательно не установлен. Ингибирует овуляцию и уменьшает уровень 17β-эстрадиола в плазме крови. Остается неясным, является ли ингибирование пролиферации эндометрия следствием уменьшения уровня эстрадиола или прямого влияния даназола на эстрогеновые рецепторы эндометрия. После отмены даназола овуляция обычно возобновляется в течение 5 недель, что сопровождается характерным резким повышением ЛГ и небольшим повышением ФСГ. Стандартны показания к назначению даназола : эндометриоз с сопутствующим бесплодием, доброкачественные новообразования молочной железы (фиброзно-кистозная мастопатия), первичные меноррагии, предменструальный синдром, гинекомастия; наследственный ангионевротический отек. Противопоказания : тяжелые нарушения функции печени и/или почек, хроническая сердечная недостаточность, порфирия, тромбоэмболические нарушения (в т.ч. в анамнезе), андрогенозависимые опухоли, вагинальное кровотечение неясного генеза, рак молочной железы, карцинома, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к даназолу. Не рекомендуется применять даназол у детей и у лиц с заболеванием почек.

Новаторские подходы

Элтромбопаг - это агонист рецепторов тромбопоэтина на поздних стадиях развития для лечения тромбоцитопении. Недавно были опубликованы испытания фазы II, изучающие его роль в иммунной тромбоцитопении и в тромбоцитопении, связанной с инфекцией гепатита С. В исследовании ITP элтромбопаг вводили перорально в дозе 30, 50 или 75 мг в день 118 пациентам с количеством тромбоцитов 50 × 10 9 / л на 43-й день. Это было достигнуто в 28, 70 и 81% в трех группах дозировки элтромбопага, соответственно, по сравнению с 11% в группе плацебо. Среднее количество тромбоцитов на 43-й день составляло 26 × 10 9 / л, 126 × 10 9./ л, 183 × 10 9 / л и 16 × 10 9 / л соответственно.

Ромиплостим (AMG 531) - еще один агонист рецепторов ТПО, который в настоящее время лицензирован для лечения хронической рефрактерной иммунной тромбоцитопении. Он состоит из компонента Fc IgG 1, связанного с пептидным доменом с четырьмя сайтами связывания для Mpl, рецептора ТРО. В отличие от рекомбинантного фактора роста и развития мегакариоцитов первого поколения, ромиплостин не имеет гомологии последовательности с ТПО, следовательно, существует меньший риск выработки антител против эндогенного ТПО. Он имеет высокое сродство к рецептору ТПО и увеличивает дифференцировку мегакариоцитов. Его вводят в виде еженедельных подкожных инъекций, и ответ зависит от дозы, достигая пика на 12-15 дни

Вирус Эпштейн - Барр - это широко распространенный вирус герпеса человека, который обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и латентно сохраняться в В-лимфоцитах на протяжении всей жизни инфицированного человека. Во время первичной инфекции EBV , передаваемый через слюну, поражает нативные В-клетки в миндалинах путем связывания поверхностного гликопротеина вируса gp350 с рецептором комплемента 2 (также известным как CD21), который экспрессируется зрелыми В-клетками и фолликулярными дендритными клетками .

В развивающихся странах большинство детей инфицируются в течение первых трех лет жизни, и серопозитивность по EBV достигает 100% в течение первого десятилетия. Эти ранние первичные инфекции почти всегда протекают бессимптомно. Напротив, в развитых странах до половины детей все еще остаются серонегативными по EBV в конце своего первого десятилетия жизни и впоследствии заражаются при интимном оральном контакте в подростковом или юношеском возрасте. До 50% этих отсроченных первичных инфекций носят симптоматический характер и проявляются как острый инфекционный мононуклеоз. Когда первичная инфекция EBV возникает в раннем детстве, как это обычно бывает в развивающихся странах, она протекает бессимптомно, но когда она откладывается до подросткового возраста или позже, как в развитом мире, она обычно проявляется. как инфекционный мононуклеоз, при котором количество латентно инфицированных В-клеток памяти может возрасти до половины, а возможно, даже выше, от компартмента периферических В-клеток памяти. Неясно, почему следует инфицировать более высокую долю В-клеток, если первичная инфекция откладывается от детства до подросткового возраста или позже. Возможные объяснения включают более высокую дозу вирусного инокулята, полученного при интимном оральном контакте, и пониженную способность вызывать быстрый эффективный CD8 + Т-клеточный ответ у подростков / взрослых по сравнению с маленькими детьми.

Диагностика инфекции вирусом Эпштейн - Барр

Золотым стандартом для обнаружения EBV-инфицированных B-клеток в гистологическом материале является гибридизация in situ для кодируемой EBV малой РНК (EBER-ISH) , что позволяет определять частоту В-клеток, инфицированных вирусом гепатита В, в инфильтратах В-клеток. Однако, если вирусная нагрузка ткани определяется как общее количество копий генома EBV, определенное с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), то невозможно определить, является ли значительное увеличение вирусной нагрузки результатом большого увеличения частоты латентно инфицированные В-клетки, которые экспрессируют от двух до пяти копий вирусного генома на клетку, или очень небольшого увеличения доли инфицированных клеток, реплицирующих вирус, которые содержат тысячи геномов на клетку. На вероятность обнаружения EBV в органе-мишени также влияет размер образца ткани, при этом вероятность обнаружения при биопсии ниже, чем при исследовании всего органа

Исследования с использованием EBER-ISH выявили повышенную частоту EBV-инфицированных В-клеток в слюнных железах при синдроме Шегрена , толстой кишке при язвенном колите и болезни Крона , головном мозге при рассеянном склерозе , тимусе при миастении и щитовидной железе при болезни Грейвса. Исследования с использованием только ПЦР показали повышенные уровни ДНК EBV в печени при первичном билиарном циррозе , почках при IgA-нефропатии и мембранозной нефропатии и легких при идиопатическом фиброзе легких. В то время как концепция органа-мишени ясна для органоспецифического аутоиммунитета, это менее ясно для системного аутоиммунитета. При системной красной волчанке например, повреждение ткани может быть опосредовано либо аутоантителами, продуцируемыми в лимфоидных органах, удаленных от ткани-мишени, либо прямой лимфоцитарной инфильтрацией нелимфоидных органов, таких как почки.

Абсолютный размер популяции CD8 + Т-клеток у здоровых людей уменьшается в три раза в возрасте от 2 до 16 лет Здесь предполагается, что генетически детерминированный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + не ведет к нарушению контроля над EBV , когда первичная инфекция происходит в раннем детстве, если дефицит не является серьезным, но когда первичная инфекция происходит в подростковом или взрослом возрасте после нормального возраста - связанное с этим резкое снижение количества CD8 + Т-клеток и тот же генетический дефицит CD8 + Т-клеток с большей вероятностью ухудшит контроль над инфекцией EBV.

Вирус Эпштейн - Барр и В - клетки

EBV выводит инфицированную В-клетку из состояния покоя и превращает ее в активированный В-бласт, а затем использует нормальные пути дифференцировки В-клеток, так что В-бласт дифференцируется в зародышевом центре и становится латентно инфицированной В-клеткой памяти покоя, которая выходит из зародышевого центра и циркулирует в крови. Латентно инфицированные В-клетки памяти, возвращающиеся в миндалины, могут окончательно дифференцироваться в плазматические клетки, которые инициируют литический (репликативный) цикл с образованием инфекционного вируса. Полученные в результате свободные вирионы инфицируют эпителиальные клетки миндалин, где вирус реплицируется с высокой скоростью и постоянно выделяется в слюну для передачи новым хозяевам. Новообразованный вирус также может инфицировать дополнительные нативные В-клетки у того же хозяина.

Латентно инфицированные В-клетки памяти обнаруживают молекулярные признаки классических антиген-отобранных В-клеток памяти, а именно соматическую гипермутацию и рекомбинацию их иммуноглобулиновых (Ig) генов с переключением классов. При нормальной дифференцировке B-клеток нативные B-клетки активируются антигеном через B-клеточный рецептор (BCR) и с помощью T-клеток через рецептор CD40, так что они пролиферируют и прогрессируют через реакцию зародышевого центра. Примечательно, что EBV экспрессирует два белка, латентный мембранный белок 2A (LMP2A) и LMP1, которые имитируют активированный антигеном BCR и активированный рецептор CD40 соответственно. В миндалинах LMP2A и LMP1, по-видимому, работают синергетически с передачей сигналов BCR и CD40, соответственно

Экспансия моноклональных или олигоклональных B-клеток происходит в щитовидной железе при тиреоидите Хашимото , слюнных железах при синдроме Шегрена , синовиальной оболочке при ревматоидном артрите , спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе , печени при первичном билиарный цирроз, мышцы при дерматомиозите и полимиозите и кровь при системной красной волчанке. Эти клонально размноженные В-клетки демонстрируют молекулярные признаки реакции зародышевого центра, управляемой антигеном, а именно соматическую гипермутацию и высокое соотношение мутаций замещения к молчащим мутациям в определяющих комплементарность областях генов вариабельной (V) области Ig.

Вирус Эпштейн - Барр и Т - клетки

Вирус Эпштейн - Барр и аутоиммунные заболевания

Вирус Эпштейна-Барра (EBV) подозревался в участии в патогенезе различных хронических аутоиммунных заболеваний с момента обнаружения повышенных уровней антител к этому вирусу при системной красной волчанке (СКВ) в 1971 году. Обычно эффект инфекции EBV объясняется иммунологической перекрестной реактивностью между EBV и аутоантигенами. Однако в 2003 г. гипотеза аутоиммунных заболеваний, связанных с инфицированием EBV, была предложена в качестве основы для этиопатогенеза хронических аутоиммунных заболеваний человек. Эта гипотеза предполагает, что у генетически предрасположенных индивидуумов аутореактивные В-клетки, инфицированные EBV , засевают орган-мишень, где они вырабатывают патогенные аутоантитела и обеспечивают костимулирующие сигналы выживания аутореактивным Т-клеткам, которые в противном случае умерли бы в органе-мишени в результате индуцированного активацией апоптоза. Вероятно, предрасположенность к развитию хронических аутоиммунных заболеваний после инфицирования EBV зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксических CD8 + Т-клеток, которые обычно держат инфекцию EBV под жестким контролем.

С 1980 годом было признано , что доля и количество CD8 + Т - клеток в периферической крови уменьшаются , и что отношение CD4 / CD8 увеличивается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе при рассеянном склерозе (MS), ревматоидном артрите , системной красной волчанке , синдроме Шегрена , системном склерозе , дерматомиозите , первичном билиарном циррозе , первичном склерозирующем холангите , язвенном колите , болезни Крона, псориазе, витилиго , буллезном пемфигоиде , очаговой алопеции , идиопатической дилатационной кардиомиопатии , сахарном диабете 1 типа, болезни Грейвса , тиреоидите Хашимото , миастении, нефропатии IgA , мембранозной нефропатии (или мембранозном гломерулонефрите) и пернициозной анемии.

Профилактика аутоиммунных заболеваний

Вакцинация здоровых ВИЧ-серонегативных молодых людей рекомбинантным gp350 эффективна для предотвращения развития инфекционного мононуклеоза, вызванного EBV-инфекцией, хотя и не предотвращает бессимптомную EBV-инфекцию, но вакцинированные субъекты показали сероконверсию к антителам против gp350, которые сохранялись> 18 месяцев и, вероятно, были ответственны за защитный эффект, поскольку антитело против gp350 нейтрализует инфекционность EBV Вакцинация gp350 может снизить частоту хронических аутоиммунных заболеваний за счет уменьшения количества В-клеток, инфицированных EBV , и тем самым уменьшения вероятности инфицирования аутореактивных В-клеток во время первичной инфекции.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Потенциально существует три способа лечения хронических аутоиммунных заболеваний путем борьбы с инфекцией EBV: (1) истощение В-клеток моноклональными антителами; (2) повышение иммунитета к EBV; (3) противовирусные препараты. Истощение В-клеток ритуксимабом уничтожает не только В-клетки, инфицированные EBV , но и неинфицированные В-клетки, которые обычно обеспечивают защитный иммунитет против инфекционных агентов. Улучшение nтечения аутоиммунного заболевания с помощью терапии ритуксимабом согласуется с важной ролью EBV в развитии заболевания, но не является доказательством, поскольку положительный эффект может быть опосредован элиминацией аутореактивных B-клеток, не инфицированных EBV. Более убедительным доказательством важной роли EBV может быть искоренение аутоиммунных заболеваний путем повышения иммунитета к EBV или лечения противовирусными препаратами. Гуморальный иммунитет к EBV может быть усилен вакцинацией gp350 или введением гуманизированного или человеческого моноклонального антитела против gp350. CD8 + Т-клеточный иммунитет может быть усилен внутривенной инфузией аутологичных EBV-специфических цитотоксических CD8 + Т-клеток после размножения in vitro или введением таких агентов, как интерлейкин-7, который увеличивает популяцию функциональных вирус-специфических CD8 + Т-клеток при хронической вирусной инфекции.

Что касается противовирусных препаратов, лечение ацикловиром и родственными ему препаратами, которые ингибируют ДНК-полимеразу герпесвируса, вероятно, будет иметь лишь ограниченный положительный эффект при хронических аутоиммунных заболеваниях, потому что эти препараты действуют на EBV только тогда, когда он использует свою собственную ДНК-полимеразу для репликации своей ДНК. Это применимо только к литически инфицированным клеткам, но не к латентно инфицированным, которые реплицируют ДНК EBV за счет использования ядерного антигена 1 EBV (EBNA1) для взаимодействия с ДНК-полимеразой клетки-хозяина. Одна из стратегий преодоления этого - сначала введение ритуксимаба для уничтожения как можно большего количества В-клеток, инфицированных EBV , и последующая длительная противовирусная лекарственная терапия. Альтернативный подход - нацеливаться на LMP1 , LMP2A или EBNA1 для подавления EBV в латентно инфицированных клетках. Было также высказано предположение, что ингибиторы ретровирусной интегразы могут быть эффективными против EBV при аутоиммунных заболеваниях.

Генетические аспекты иммунорегуляторного индекса

Соотношение CD4 / CD8 Т-клеток у человека контролируется генетически , при этом по крайней мере некоторые ответственные гены расположены в комплексе HLA. Дефицит CD8 + Т-клеток и повышенное соотношение CD4 / CD8 при аутоиммунных заболеваниях также присутствуют у здоровых кровных родственников пациентов с этими заболеваниями, что указывает на то, что отклонения являются генетически детерминированными, а не вторичными по отношению к ним.

Гормональные аспекты иммунорегуляторного индекса

Интересно, что у женщин обычно более низкие пропорции и количество CD8 + Т-клеток, более высокие пропорции и количество CD4 + Т-клеток и более высокое соотношение CD4 / CD8, чем у мужчин. Эти гендерные различия, по-видимому, опосредованы гормонами, потому что дефицит эстрогенов существенно увеличивает долю и количество CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8, причем это соотношение напрямую коррелирует с уровнем эстрадиола в сыворотке. Более низкое количество CD8 + Т-клеток у женщин может способствовать более высокой частоте аутоиммунных заболеваний у женщин, чем у мужчин.

Возрастные аспекты иммунорегуляторного индекса

Поскольку количество CD8 + Т-лимфоцитов обычно снижается с возрастом, особенно в детстве , но также и в зрелом возрасте , первичный дефицит CD8 + Т-клеток будет усугубляться с возрастом каждого человека, как это происходит у пациентов. с рассеянным склерозом.

Экологические факторы , витамин D и иммунорегуляторный индекс

Воздействие естественного солнечного света или лечение в солярии увеличивает долю CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 Т-клеток в периферической крови. Неясно, как именно солнечный свет увеличивает количество CD8 + T-клеток, но эффект, вероятно, опосредован, по крайней мере частично, витамином D, потому что (1) среди клеток иммунной системы активированные CD8 + T-клетки экспрессируют самые высокие концентрации рецептора витамина D. (2) витамин D увеличивает индуцированную митогеном пролиферацию CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 в мононуклеарных клетках периферической крови крупного рогатого скота in vitrо. (3) прием витамина D увеличивает количество CD8 + Т-лимфоцитов. (4) дефицит витамина D связан со снижением доли CD8 + Т-клеток и повышенным соотношением CD4 / CD8. Здесь предполагается, что лишение солнечного света и витамина D усугубляет генетически обусловленный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + и нарушает контроль инфекции EBV и тем самым способствует высокой распространенности аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз , диабет 1 типа и ревматоидный артрит , в высоких широтах и что защитный эффект витамина D против аутоиммунных заболеваний , по крайней мере частично, опосредуется увеличением количества CD8 + Т-клеток, доступных для контроля EBV. Более высокая частота поздней первичной инфекции EBV на более высоких широтах также может вносить вклад в широтный градиент

Приобретённая (идиопатическая) апластическая анемия – панцитопения с гипоцеллюлярным костным мозгом в отсутствие патологической инфильтрации и повышения количества ретикулиновых волокон.

Апластическая анемия – гетерогенное заболевание. В большинстве случаев (70-80%) этиология остается неясной – идиопатическая апластическая анемия. Примерно в 15-20% наблюдаются конституциональные/врожденные варианты апластической анемии. В некоторых случаях удается установить причину апластической анемии – лекарственное воздействие (таблица 1), инфекцию и др.

Таблица 1. Препараты, использование которых может быть ассоциировано с АА.

Группа	Препараты
Антибиотики	Хлорамфеникол, Сульфаниламиды, Ко-тримоксазол, Линезолид
Противовоспалительные препараты	Препараты золота, Пеницилламин, Индометацин, Диклофенак, Напроксен, Пироксикам, Сульфасалазин
Противосудоржные препараты	Карбамазепин, Фенитоин
Тиростатики	Тиоурацил, Карбимазол
Антидепрессанты	Фенотиазины
Гипогликемические средства	Хлорпропамид, Толбутамид
Противомалярийные препараты	Хлорохин
Другие	Аллопуринол, Тиазиды

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
D 61.3	Идиопатическая апластическая анемия

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

полимеразная цепная реакция

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, гинекологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

Читайте также: