Азитромицин от кишечной палочки

Обновлено: 19.04.2024

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Азитромицин

3 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
3 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

Капсулы	1 капс.
азитромицин	500 мг

Фармакологическое действие

Антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы макролидов-азалидов, действует бактериостатически. Связываясь с 50S субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. Действует на вне- и внутриклеточно расположенных возбудителей.

Микроорганизмы могут быть изначально устойчивыми к действию антибиотика или могут приобретать устойчивость к нему.

Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину (Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), мг/л):

Микроорганизмы	МИК, мг/л
Микроорганизмы	Чувствительные	Устойчивые
Staphylococcus spp.	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp. групп A, В, C, G	≤ 0.25	> 0.5
Streptococcus pneumoniae	≤ 0.25	> 0.5
Haemophilus influenzae	≤0.12	> 4
Moraxella catarrhalis	≤ 0.5	> 0.5
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0.25	> 0.5

аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (метилциллинчувствительные), Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные), Streptococcus pyogenes;

аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae;

анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;

прочие: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdoferi.

Умеренно чувствительны или нечувствительны:

аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (умеренно чувствительные или резистентные к пенициллину).

аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococci spp. (метициллинустойчивые), Staphylococus aureus (включая метициллинчувствительные штаммы), Staphylococus pneumoniae, Staphylococcus spp. группы А (бета-гемолитические). Азитромицин не активен в отношении штаммов грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

группа Bacteroides fragilis.

Фармакокинетика

После приема внутрь азитромицин хорошо всасывается и быстро распределяется в организме. Биодоступность после однократного приема 0.5 г - 37% (эффект "первого прохождения" через печень), C max после перорального приема 0.5 г - 0.4 мг/л, время достижения максимальной концентрации (ТC max ) - 2-3 ч.

Концентрация в тканях и клетках в 10-50 раз выше, чем в сыворотке крови. V d - 31.1 л/кг, связывание с белками плазмы обратно пропорционально концентрации в крови и оставляет 7-50%.

Азитромицин кислотоустойчив, липофилен. Легко проходит через гистогематические барьеры, хорошо проникает в дыхательные пути, мочеполовые органы и ткани, в т.ч. в предстательную железу, кожу и мягкие ткани. К месту инфекции транспортируется также фагоцитами (полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами), где высвобождается в присутствии бактерий. Проникает через мембраны клеток и создает в них высокие концентрации, что особенно важно для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей. В очагах инфекции концентрации на 24-34% выше, чем в здоровых тканях и коррелируют с выраженностью воспалительного процесса. Сохраняется в эффективных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы.

В печени деметилируется, образующиеся метаболиты неактивны. В метаболизме азитромицина участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, ингибитором которых он является. Плазменный клиренс - 630 мл/мин: T 1/2 между 8 и 24 ч после приема - 14-20 ч, T 1/2 в интервале от 24 до 72 ч - 41 ч.

Более 50% азитромицина выводится кишечником в неизмененном виде, 6% - почками. Прием пищи существенно изменяет фармакокинетику C max увеличивается (на 31%), AUC не изменяется.

У пожилых мужчин (65-85 лет) фармакокинетические параметры не меняются, у женщин увеличивается C max (на 30-50%).

Показания препарата Азитромицин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов: фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит;
инфекции нижних дыхательных путей: острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванная атипичными возбудителями;
инфекции кожи и мягких тканей: угри обыкновенные средней степени тяжести, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы;
начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) - мигрирующая эритема (erythema migrans);
инфекции мочеполовых путей, вызванные Chlamydia trachomatis (уретрит, цервицит).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A46	Рожа
A48.1	Болезнь легионеров
A56.0	Хламидийные инфекции нижних отделов мочеполового тракта
A56.1	Хламидийные инфекции органов малого таза и других мочеполовых органов
A69.2	Болезнь Лайма
H66	Гнойный и неуточненный средний отит
J01	Острый синусит
J02	Острый фарингит
J03	Острый тонзиллит
J04	Острый ларингит и трахеит
J15	Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
J15.7	Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae
J16.0	Пневмония, вызванная хламидиями
J20	Острый бронхит
J31.2	Хронический фарингит
J32	Хронический синусит
J35.0	Хронический тонзиллит
J37	Хронический ларингит и ларинготрахеит
J42	Хронический бронхит неуточненный
L01	Импетиго
L02	Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
L03	Флегмона
L08.0	Пиодермия
L30.3	Инфекционный дерматит (инфекционная экзема)
L70	Угри
N34	Уретрит и уретральный синдром
N72	Воспалительная болезнь шейки матки (в т.ч. цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит)
T79.3	Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

Режим дозирования

Азитромицин принимают внутрь 1 раз/сут по 500 мг, независимо от приема пищи.

Взрослым (включая пожилых людей) и детям старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей: по 500 мг 1 раз/сут в течение 3-х дней (курсовая доза - 1.5 г).

При угрях обыкновенных средней степени тяжести: по 2 капс. 250 мг 1 раз/сут в течение 3-х дней, затем по 250 мг 2 раза в неделю в течение 9 дней. Курсовая доза - 6.0 г.

При мигрирующей эритеме: в первый день одновременно 2 капс. по 500 мг, затем со 2-го по 5-й день по 500 мг ежедневно. Курсовая доза 3.0 г.

При инфекциях мочеполовых путей, вызванных Chlamydia trachomatis (уретрит, цервицит): одномоментно 2 капс. по 500 мг.

Назначение пациентам с нарушениями функции почек : для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК > 40 мл/мин) коррекция не требуется.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, жидкий стул, метеоризм, расстройство пищеварения, анорексия, запор, изменение цвета языка, псевдомембранозный колит, холестатическая желтуха, гепатит, изменение лабораторных показателей функции печени, печеночная недостаточность, некроз печени (возможно со смертельным исходом).

Аллергические реакции: зуд, кожные высыпания, ангионевротический отек, крапивница, фотосенсибилизация, анафилактическая реакция (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный нскролиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, аритмия, желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, головная боль, судороги, сонливость, парестезия, астения, бессонница, гиперактивность, агрессивность, беспокойство, нервозность.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме высоких доз в течение длительного времени), нарушение восприятия вкуса и запаха.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Прочие: вагинит, кандидоз.

Противопоказания к применению

тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг (для данной лекарственной формы);
грудное вскармливание;
одновременный прием с эрготамином и дигидроэрготамином;
гиперчувствительность к антибиотикам группы макролидов.

умеренные нарушения функции печени и почек;
при аритмиях или предрасположенности к аритмиям и удлинению интервала QT;
при совместном применении терфенадина, варфарина, дигоксина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Азитромицин при беременности рекомендуется применять только в случаях, когда ожидаемая польза от его приема для матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время лечения азитромицином грудное вскармливание приостанавливают.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. С осторожностью применять при умеренных нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при тяжелой почечной недостаточности.

Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК > 40 мл/мин) коррекция не требуется.

Применение у детей

Противопоказание для данной лекарственной формы - детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

В случае пропуска приема антибиотика, пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие дозы принимать с интервалом в 24 ч.

После отмены терапии азитромицином реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться в течение продолжительного времени и могут потребовать специфической терапии под наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Передозировка

Симптомы: временная потеря слуха, тошнота, рвота, диарея.

Лекарственное взаимодействие

Антацидные средства не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают максимальную концентрацию в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема этих препаратов и еды.

При парентеральном применении азитромицин не влияет на концентрацию циметидина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, триазолама, ко-тримоксазола (сульфаметоксазол + триметоприм) в плазме при совместном применении, однако не следует исключать возможность таких взаимодействий при назначении азитромицина для приема внутрь.

При необходимости совместного применения с циклоспорином рекомендуется контролировать содержание циклоспорина в крови.

При совместном приеме дигоксина и азитромицина необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови, т.к. многие макролиды повышают всасывание дигоксина в кишечнике, увеличивая тем самым его концентрацию в плазме крови.

При необходимости совместного приема с варфарином рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени.

Одновременный прием терфенадина и антибиотиков класса макролидов вызывает аритмию и удлинение QT интервала. Исходя из этого, нельзя исключить вышеуказанных осложнений при совместном приеме терфенадина и азитромицина. Поскольку существует возможность ингибирования изофермента CYP3А4 азитромицином в парентеральной форме при совместном применении с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого изофермента, следует учитывать возможность такого взаимодействия при назначении азитромицина для приема внутрь.

При совместном применении азитромицина и зидовудина азитромицин не влияет на фармакокинетические параметры зидовудина в плазме крови или на выведение зидовудина почками и его глюкуронированного метаболита. Тем не менее, увеличивается концентрация активного метаболита — фосфорилированного зидовудина в моноядерных клетках периферических сосудов. Клиническое значение данного факта неясно.

При одновременном приеме макролидов с эрготаминами и дигидроэрготамином возможно проявление их токсического действия.

Условия хранения препарата Азитромицин

Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Существует большое количество публикаций и практических рекомендаций международных обществ, посвященных применению макролидов, в целом, и азитромицина, в частности, при терапии острого среднего отита [3], острого стрептококкового тонзиллита/фарингита [4], острого бактериального риносинусита [5] и внебольничной пневмонии [6,7] у детей. В то же время значительно меньше внимания уделяется месту азитромицина в лечении коклюша, муковисцидоза, рецидивирующих респираторных инфекций, болезни кошачьей царапины, кишечных инфекций, хламидийной инфекции у новорожденных, о которых и пойдет речь в данном обзоре.

Клинико-фармакологические свойства азитромицина

Антимикробная активность. Азитромицин дает преимущественно бактериостатический эффект. Опыты in vitro и результаты клиническим исследований свидетельствуют о том, что азитромицин активен в отношении многих грамположительных кокков, таких как Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes или β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), Streptococcus agalactiae, метициллиночувствительные штаммы Staphylococcus aureus. Стафилококки и стрептококки, устойчивые к эритромицину, резистентны к азитромицину. Из грамотрицательных микроорганизмов азитромицин активен в отношении Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis и является самым активным среди макролидов против Haemophilus influenzae, включая β-лактамазопродуцирующие штаммы. Кроме того, азитромицин активен против Campylobacter spp., Bordetella pertussis, Bartonella spp. В отличие от других макролидов, азитромицин in vitro действует на отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы. К азитромицину чувствительны также внутриклеточные патогены (Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Legionella pneumophila), спирохеты (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum), некоторые простейшие (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.) [1,8,9,10].

Фармакокинетика. Биодоступность азитромицина при назначении внутрь составляет около 40%. Препарат устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5-3 ч. При 3- или 5-дневном приеме возможны колебания концентрации вследствие поглощения антибиотика тканями с его последующим высвобождением [1,10]. Азитромицин рекомендуют принимать перед едой, так как под влиянием пищи его биодоступность, по некоторым данным, может снизиться [11]. Однако в трех исследованиях было показано, что пища существенно не влияет на биодоступность азитромицина [12].

Связывание с белками плазмы крови зависит от концентрации азитромицина в крови и может варьировать от 7 до 51%. Благодаря высокой липофильности азитромицин хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани и накапливаясь в них в высоких концентрациях [13]. Концентрации азитромицина в тканях в десятки-сотни раз превышают сывороточные уровни и сохраняются в течение длительного времени. Наиболее высокие бактерицидные концентрации азитромицина наблюдаются в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов, альвеолярной жидкости, экссудате среднего уха [10,14]. В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, в основном, в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов. По степени накопления в этих клетках азитромицин имеет преимущества перед всеми другими макролидами [15]. Благодаря аккумуляции в фагоцитарных клетках, способных захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат избирательно распределяется в очаги бактериального воспаления [16]. Концентрации антибиотика в них на 24-36% выше, чем в здоровых тканях [17].

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением азитромицина у детей

Источник	Тип исследования	Число участников, получавших азитромицин	Частота НЛР	Наиболее частые НЛР
Hopkins S.. et al, 1993 [25]	Рандомизированное контролируемое исследование	606	7,6%	ЖКТ (5,6%), со стороны кожи (1,5%), головная боль (0,3%)
Treadway G. et al, 1996 [26]	Мета-анализ 45 клинических исследований	2655	8,7%	ЖКТ (5,3%), со стороны кожи (1,1%), головная боль (0,2%)
Treadway G. et al, 2001 [23]	Данные 16 клинических исследований	1213	7,9%	ЖКТ (6,5%), со стороны кожи (1,1%), головная боль (0,2%)

Лекарственные взаимодействия. В отношении лекарственных взаимодействий азитромицин безопаснее большинства других макролидов, поскольку он в минимальной степени влияет на активность печеночной ферментной системы цитохрома Р-450 [27]. Тем не менее, азитромицин может повышать сывороточную концентрацию циклоспорина. Антациды снижают пиковую концентрацию азитромицина в сыворотке крови. Назначение азитромицина с нелфинавиром приводит к повышению сывороточной концентрации азитромицина. Применение азитромицина у пациентов, получающих статины (ловастатин, симвастатин), может быть фактором риска развития миопатии или рабдомиолиза [10].

Перспективные области клинического применения азитромицина в педиатрии

Инфекции желудочно-кишечного тракта. Ограниченные возможности антибактериальной терапии инфекций желудочно-кишечного тракта у детей и рост резистентности возбудителей к антибиотикам диктуют необходимость поиска новых подходов к терапии шигеллезов у детей [28]. Одним из них является изучение эффективности азитромицина с учетом его фармакокинетических и фармакодинамических данных и клинического опыта применения у взрослых [29,30]. Проведены и первые успешные клинические исследования эффективности азитромицина при шигеллезах у детей.

Во время вспышки шигеллеза в Израиле в 2003 г. было инфицировано 73 человека, среди которых 83% составили дети в возрасте от 6 месяцев до 18 лет. Всем детям с бактериологически подтвержденным шигеллезом назначали налидиксовую кислоту в дозе 55 мг/кг/сут в 4 приема внутрь в течение 5 дней. Поскольку к моменту завершения курса лечения у 25 детей сохранялась диарея, было принято решение о замене налидиксовой кислоты азитромицином, который назначали внутрь в дозе 10 мг/кг/сут в течение 3 дней. У всех детей, принимавших азитромицин, диарея прошла через 48 ч после начала терапии, в то время как у пациентов, получавших только налидиксовую кислоту, диарея была купирована лишь в 65% случаев [31].

Таким образом, результаты описанных исследований демонстрируют клиническую и микробиологическую эффективность азитромицина при шигеллезах у детей. Простой режим дозирования, быстрые темпы клинического улучшения и достаточный уровень эрадикации шигелл, обусловленный высокими внутриклеточными концентрациями азитромицина, являются основанием для проведения дальнейших исследований, направленных на подтверждение правильности данной терапевтической стратегии.

Коклюш. Препаратом выбора при лечении и постэкспозиционной профилактике коклюша считают эритромицин, который назначают на 14 дней [33]. Необходимость применения препарата 4 раза в сутки и достаточно высокая частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта снижают приверженность к лечению эритромицином [34]. В последние десятилетия в исследованиях in vitro была продемонстрирована активность азитромицина в отношении В. pertussis, а в клинических исследованиях подтверждена эффективность данного препарата (табл. 2).

Таблица 2. Исследования, в которых изучалась эффективность азитромицина при лечении коклюша у детей

Кларитромицин 10 мг/кг один раз в сутки 7 дней, n=9

Эритромицин (исторический контроль) 40-50 мг/кг/сут (в 3 приема) 14 дней, n=34

Азитромицин 10 мг/кг/сут 3 дня, n=20

89,5, 100 и ??7,1% через 7, 14 и 21 день

Эритромицин 40-50 мг/кг/сут 14 дня, n=15

Эритромицин 40 мг/кг/сут (в 3 приема) 10 дней, n=238

По данным Кокрановского систематизированного обзора, посвященного применению антибиотиков для лечения и профилактики коклюша (12 рандомизированных и квазирандомизированных контролируемых исследований, n=1720), не отмечено статистически значимых различий между клинической и микробиологической эффективностью, а также частотой возникновения микробиологических рецидивов инфекции, вызванной В. pertussis, при использовании длительного режима терапии (эритромицин 14 дней) и коротких курсов терапии (азитромицин 3 дня, кларитромицин 7 дней или эритромицина эстолат 7 дней). Однако при использовании коротких курсов антибактериальной терапии была достоверно ниже частота возникновения нежелательных явлений. По мнению авторов, для лечения коклюша с точки зрения клинической и микробиологической эффективности и переносимости лучше всего назначать азитромицин на 3 дня или кларитромицин на 7 дней, при этом применение антибиотиков для постэкспозиционной профилактики коклюша не оправдано [33].

В настоящее время азитромицин включен в рекомендации по лечению коклюша. Его необходимо назначать детям до 6 месяцев в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в течение 5 дней, детям старше 6 месяцев - 10 мг/кг в первый день (не более 500 мг), далее по 5 мг/кг (2-5-й дни терапии) [34].

Рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Традиционно считалось, что большинство случаев так называемых острых респираторных заболеваний (ОРЗ), острого бронхита и ларинготрахеита вызваны вирусами и не требуют назначения антибиотиков. Однако в последнее время появляется все больше информации о роли атипичных возбудителей (М. pneumoniae, С. pneumoniae и др.) в этиологии подобных инфекций, особенно у лиц молодого возраста без сопутствующей патологии [39, 40] и у детей [41]. Так, частота обнаружения С. pneumoniae и М. pneumoniae при острых респираторных инфекциях составляет, в среднем, до 10% во внеэпидемический период и может достигать 25-50% во время эпидемических вспышек [39]. Препаратами выбора при лечении инфекций, предположительно вызванных атипичными возбудителями (хламидиями и микоплазмами), являются макролиды.

S.Esposito и соавт. изучали роль М. pneumoniae и С. pneumoniae в развитии острых инфекций дыхательных путей у детей с рецидивирующими ОРЗ и влияние антибактериальной терапии на состояние пациентов при остром заболевании и частоту возникновения рецидивов. В исследовании приняли участие 353 ребенка в возрасте от 1 до 14 лет, контрольную группу составили 208 здоровых детей. Рандомизированные пациенты получали азитромицин (10 мг/кг/сут 3 дня в неделю на протяжении 3 недель) в сочетании с симптоматической терапией и только симптоматическое лечение. Острую инфекцию, вызванную М. pneumoniae и/или С. pneumoniae, диагностировали, если у ребенка отмечалось значительное нарастание титра специфических антител в парных сыворотках и/или обнаруживали ДНК бактерии в назофарингеальном аспирате. Инфекции, вызванные атипичными возбудителями, были диагностированы у 54% пациентов (и только у 3,8% здоровых детей, р<0,0001). Краткосрочный (на протяжении 1 месяца) клинический эффект у пациентов, получавших азитромицин, отмечался значительно чаще, чем у детей, получавших только симптоматическую терапию, однако различия были статистически значимыми только в группе пациентов с инфекцией, вызванной атипичными возбудителями. В то же время долговременный клинический эффект (на протяжении 6 месяцев) достоверно чаще отмечался у детей, получавших азитромицин, независимо от того, была ли инфекция у этих пациентов вызвана атипичными или другими возбудителями. Авторы полагают, что атипичные бактерии, играют определенную роль в возникновении рецидивирующих инфекций дыхательных путей у детей, а длительная терапия азитромицином может значительно улучшить течение острого эпизода и уменьшить риск возникновения рецидивов [42].

Муковисцидоз. Муковисцидоз характеризуется постоянным рецидивирующим течением с развитием воспалительных явлений в легких и присоединением вторичной инфекции. Рекомендуемые схемы терапии легочного муковисцидоза предполагают применение антибиотиков, муколитиков и противовоспалительных препаратов [43,44]. Антибиотики назначают в связи с развитием легочных инфекций, которые являются характерным клиническим признаком муковисцидоза. Однако спектр микроорганизмов, вызывающих данные инфекции, может затруднять адекватный выбор антибактериальных препаратов. Так, синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), которая является частым возбудителем инфекций у данной категории пациентов, устойчива к подавляющему большинству антибиотиков, предназначенных для приема внутрь. И хотя макролиды напрямую не обладают активностью против P. aeruginosa, существуют доказательства их непрямого действия в отношении этого микроорганизма, и, как следствие, положительного эффекта в терапии муковисцидоза [45, 46]. Необходимо отметить, что при муковисцидозе происходит колонизация дыхательных путей синегнойной палочкой, продуцирующей альгинат, который способствует образованию биопленок. Предполагается, что макролиды, в том числе азитромицин, с одной стороны, препятствуют адгезии P. aeruginosa к слизистой оболочке, а, с другой стороны, нарушают продукцию альгината, подавляя образование биопленок синегнойной палочкой и облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами [47,48].

При изучении влияния азитромицина на профиль транскрипции генов и экспрессии белков в культурах PAOl P. aeruginosa в сравнении с контрольными культурами, не подвергавшимися воздействию антибиотика, оказалось, что азитромицин способен подавлять у синегнойной палочки межклеточную сигнальную систему "quorum sensing" (механизм, который следит за плотностью клеток бактериальной популяции и отвечает за контроль продукции многих внеклеточных факторов патогенности, что позволяет бактериям преодолеть защитные сил хозяина), в результате чего снижается продукция факторов вирулентности бактерий и ухудшается ответная реакция микроорганизмов на оксидативный стресс [49].

В настоящее время проведено достаточное количество исследований, посвященных применению макролидов при муковисцидозе. Установлено, что азитромицин значительно уменьшает воспаление и улучшает легочную функцию и качество жизни пациентов с муковисцидозом [43,46,50,51]. Необходимым условием является длительное применение азитромицина [52]. По данным метаанализа, выполненного группой Cochrane Collaboration, азитромицин вызывает статистически значимое улучшение функции внешнего дыхания (объема форсированного выдоха за 1 с [ОФВ₁] и форсирований жизненной емкости легких) у больных муковисцидозом [53]. Результаты российских исследований также показали, что длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом, улучшает ОФВ₁ что позволяет рекомендовать применение азитромицина при хронической колонизации синегнойной палочкой [54,55].

У детей используются различные варианты дозировки и длительность лечения. При назначении азитромицина пациентам с муковисцидозом делается акцент на длительную терапию (3-6 месяцев) [46]. В исследованиях азитромицин дозировали по-разному: по 250 мг 2 раза в неделю в течение 12 недель [56], по 250 мг (при массе тела менее 40 кг) или по 500 мг (при массе более 40 кг) 3 раза в неделю в течение 168 дней [48] или 6 месяцев [57], по 250 мг/сут ежедневно в течение 3 месяцев [58]. В российских исследованиях азитромицин применяли в дозе 250 мг через 2 дня в течение 6 месяцев [55] или по 250 мг один раз в 3 дня курсами по 6 месяцев в течение 2 лет [54]. Тем не менее, общепринятых рекомендаций по режиму дозирования и длительности применения азитромицина при лечении муковисцидоза пока не разработано.

Болезнь кошачьей царапины. Болезнь кошачьей царапины впервые была описана в 1931 г., однако ее возбудитель - Bartonella henselae - был идентифицирован только в 1983 г. [59]. Заболевание распространено повсеместно и чаще всего поражает детей и молодых людей. Типичные проявления у лиц без иммунодефицита включают в себя возникновение через 3-10 дней на месте повреждения, нанесенного животным, красно-коричневой безболезненной папулы. Спустя 1-3 недели развивается односторонняя регионарная лимфаденопатия. Заболевание медленно прогрессирует. Состояние пациентов, как правило, удовлетворительное, наблюдаются легкие неспецифические проявления, такие как общее недомогание, потеря аппетита, боли в животе, а также мышечные или суставные боли. В 25% случаев заболевание протекает бессимптомно. Длительность инфекционного процесса обычно не превышает 6 месяцев [59].

Хотя болезнь кошачьей царапины у людей с сохраненным иммунитетом склонна к самоизлечению, и без терапии выздоровление наступает через 2-3 месяца, было показано ускоренное разрешение лимфаденопатии (в течение 1 меса) при лечении коротким курсом азитромицина 60. У детей азитромицин назначают на 5 дней в дозе 10 мг/кг в первый день, а в последующие 4 дня по 5 мг/кг [62,63]. К числу других антибактериальных препаратов, потенциально активных в отношении В. henselae, относятся рифампицин, доксициклин, гентамицин, котримоксазол и ципрофлоксацин (монотерапия или комбинация двух препаратов) [59,64]. Часть из них не разрешена для применения в педиатрии, другие характеризуются неблагоприятным профилем безопасности, поэтому при лечении детей целесообразно отдавать предпочтение азитромицину.

Хламидийная инфекция у новорожденных. С. trachomatis является одним из самых распространенных возбудителей микробных инфекций, передаваемых половым путем. Перинатальная передача С. trachomatis происходит обычно при естественных родах, но инфекция может иметь и вторичный характер, возникая в результате повреждения оболочек плода, прямой контаминации носоглотки и легких новорожденного. Описаны случаи хламидийной инфекции у новорожденных после кесарева сечения. У 35-50% новорожденных, матери которых инфицированы хламидиями, развивается конъюнктивит и у 11-20% - пневмония. Хламидийная инфекция представляет собой наиболее частую причину неонатального конъюнктивита, развивающегося между 5-м и 12-м днями жизни. Поскольку хламидии распространяются по слезному протоку и в носоглотку, по меньшей мере, у 33% новорожденных развивается хламидийная пневмония. В тех случаях, когда признаки конъюнктивита отсутствуют, пневмония развивается у 11-20% новорожденных детей инфицированных и не получавших лечение женщин [65].

Заключение

На основании представленных данных можно сделать вывод о том, что наряду с хорошо известными традиционными показаниями к применению азитромицина, существует еще целый ряд перспективных областей для его клинического использования в педиатрии, включающих в себя достаточно широкий перечень дополнительных клинических состояний, при которых уже получены достоверные данные об его эффективности и безопасности.

Связывается с 50S субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет биосинтез белка, замедляя рост и размножение бактерий, при высоких концентрациях возможен бактерицидный эффект.

Спектр действия широкий и включает грамположительные (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки групп C, F, G, Streptococcus viridans), кроме устойчивых к эритромицину, и грамотрицательные (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Campylobacter jejuni, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis) микроорганизмы, анаэробы (Bacteroides bivius, Peptostreptococcus spp., Peptococcus, Clostridium perfringens), хламидии (Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae), микобактерии (Mycobacteria avium complex), микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum), спирохеты (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi).

Применение вещества Азитромицин

Для приема внутрь: инфекции верхних (стрептококковый фарингит/тонзиллит) и нижних (бактериальный бронхит, интерстициальная и альвеолярная пневмония, обострение хронического бронхита) отделов дыхательных путей, лор-органов (средний отит, ларингит и синусит), мочеполовой системы (уретрит и цервицит), кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторичные инфицированные дерматозы), хроническая стадия мигрирующей эритемы (болезнь Лайма), заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori.

Для инфузий: тяжелые инфекции, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов: внебольничная пневмония, инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим макролидам), тяжелые нарушения функции печени и/или почек, возраст до 16 лет (инфузии), до 12 лет при массе тела менее 45 кг (капсулы, таблетки), до 6 мес (суспензия для приема внутрь).

Ограничения к применению

Нарушение функции печени и/или почек, аритмия или предрасположенность к аритмии и удлинению интервала QT.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — B.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Азитромицин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, вертиго, головная боль, парестезия, возбуждение, повышенная утомляемость, сонливость; редко — шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме в высоких дозах в течение длительного времени); у детей — головная боль (при терапии среднего отита), гиперкинезия, нервозность, тревожность, нарушение сна, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): боль в грудной клетке, сердцебиение.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм, боль в животе, повышение активности АЛТ и АСТ , уровня билирубина, холестаз, желтуха; редко — запор, изменение цвета языка, псевдомембранозный колит, панкреатит, некроз печени, печеночная недостаточность (возможно с летальным исходом); у детей — снижение аппетита, гастрит, кандидомикоз слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочеполовой системы: вагинальный кандидоз, нефрит.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница; редко — ангионевротический отек, анафилактический шок.

Прочие: фотосенсибилизация, эозинофилия, транзиторная нейтрофилия; при в/в введении (дополнительно) — бронхоспазм, боль и воспаление в месте инъекции.

Взаимодействие

Антацидные средства, этанол, пища замедляют и понижают всасывание (азитромицин следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидов и еды). Тетрациклин и хлорамфеникол усиливают эффективность азитромицина, линкозамиды — ослабляют. При применении в терапевтических дозах азитромицин оказывает слабое влияние на фармакокинетику аторвастатина, карбамазепина, цетиризина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира сульфата, мидазолама, рифабутина, силденафила, теофиллина (в/в и внутрь), триазолама, ко-тримоксазола, зидовудина. Эфавиренз и флуконазол оказывают слабое влияние на фармакокинетику азитромицина. Нелфинавир значимо увеличивает C_max и AUC азитромицина (при совместном приеме необходим строгий контроль в отношении таких побочных эффектов азитромицина как нарушение функции печени и нарушение слуха). Необходимо проводить тщательный мониторинг при одновременном приеме азитромицина с дигоксином (возможно повышение концентрации дигоксина в крови), с алкалоидами спорыньи (возможно проявление их токсического действия — вазоспазм, дизестезия), с циклоспорином и фенитоином (необходим контроль их концентрации в крови). При необходимости совместного приема с варфарином рекомендуется проводить тщательный контроль ПВ (возможно увеличение ПВ и частоты развития геморрагий). Фармацевтически несовместим с гепарином.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, временная потеря слуха.

Лечение: промывание желудка (при приеме внутрь), симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в. Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, чувствительности возбудителя. Внутрь (за 1 ч до или через 2 ч после еды), 1 раз в сутки, взрослым — 0,25–1 г, детям — 5-10 мг/кг. В/в в виде инфузии, капельно (не менее 1 ч). Нельзя вводить в/в струйно или в/м!

Меры предосторожности

После отмены лечения реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

С.Д. Митрохин
Городская клиническая онкологическая больница № 62, Москва

Ключевые слова: инфекционные заболевания, азитромицин.

Постантибиотический эффект
Азитромицин проявляет постантибиотический эффект и постантибиотический суб-МПК эффект против таких микроорганизмов, как S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila. Причём, по продолжительности постантибиотического эффекта у гемофильной палочки и легионеллы он превосходит кларитромицин [21, 44].
Развитие вторичной резистентности к макролидам осуществляется за счёт двух основных механизмов:
1. Модификация мишени действия:

• метилирование рибосом, обусловленное наличием у бактерий особых erm2-генов, ответственных за синтез белков-метилаз, которые вызывают диметилирование аденина 50S-субъединицы рибосомы, что нарушает связывание макролидов с мишенью действия;
• мутации в рРНК;
• мутации в рибосомальных белках L4, L16, 22.

2. Активное выведение (эффлюкс) антибиотика из микробной клетки за счёт протонной помпы, кодируемой генами mefA и mefE.

Показано, что уровень резистентности к макролидам, в т. ч. и региональный, напрямую зависит от частоты их применения. Однако клинически значимая резистентность к макролидам (включая азитромицин) среди М. catarrhalis, M. pneumoniae, С. pneumoniae и L. pneumophila в настоящее время отсутствует [12].
В отношении возбудителей респираторных инфекций одной из основных проблем является устойчивость к макролидам пневмококков, существенный рост которой отмечен ещё в начале 1990 гг. Уровни резистентности пневмококков колеблются в зависимости от региона и составляют от 1-4 % (Швеция, Нидерланды и др.) до 80 % (Гонконг, Сингапур, Испания, Франция и др.) [25].
Следует подчеркнуть, что в РФ проблема резистентности пневмококков к макролидам не является актуальной – количество устойчивых к азитромицину микроорганизмов находится в пределах 6 %, что приблизительно соответствует уровню резистентности к кларитромицину и эритромицину [29].

Неантимикробная активность
Влияние на нейтрофилы. Многие экспериментальные и клинические исследования показали, что макролиды, в частности азитромицин, способны оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие. Эти свойства связаны с модулирующим влиянием макролидов на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, апоптоз нейтрофилов. Под влиянием макролидов уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь NO, которые способны повреждать клетки и ткани. Воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролиды ингибируют синтез и секрецию провоспалительных (интерлейкины: 1, 6, 8, фактор некроза опухоли альфа), усиливая выработку противовоспалительных цитокинов (интерлейкины: 2, 4, 10). Азитромицин, в отличие от некоторых других макролидов, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Кроме того, имеет место дополнительное опосредованное действие азитромицина, проявляющееся в замедлении миграции лейкоцитов за счёт подавления специальной киназы, осуществляющей диапедез. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что в большей степени способствует фагоцитозу и антиинфекционной защите [43, 54].

Инфекции нижних отделов дыхательных путей
Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта, таких как бронхиты и внебольничные пневмонии, основано, во-первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой бронхов, лёгочной ткани и жидкости, выстилающей эпителий альвеол, а во-вторых, на высокой активности антибиотика как против классических (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis), так и атипичных респираторных патогенов (Chlamydia spp., M. pneumoniae, Legionella spp., C. burnetii).
Высокая эффективность азитромицина у больных с инфекциями нижних отделов дыхательных путей подтверждена результатами многочисленных контролируемых клинических исследований, причём не выявлено достоверной разницы при сравнении азитромицина с другими макролидами, пероральными пенициллинами и цефалоспоринами (табл. 4). Азитромицин, назначаемый преимущественно в течение 3 (и реже в течение 5) дней при бронхитах и внебольничных пневмониях как по клинической (82-98 %), так и по бактериологической (52-100 %) эффективности не уступает эритромицину, кларитромицину, рокситромицину, амоксициллину, ко-амоксиклаву и цефаклору, длительность применения которых при данных инфекциях составляет 7-10 дней. При применении азитромицина отмечены более быстрая нормализация температуры тела, исчезновение лейкоцитоза и субъективное улучшение [38]. Среди патогенов, которые были идентифицированы у больных, включённых в данные исследования, преобладали S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis. Кроме того, обнаруживались микоплазмы, хламидии и легионеллы.
В несравнительном исследовании азитромицин проявил 100-процентную эффективность у больных с легионеллёзом [31].
Несмотря на высокую эффективность азитромицина у пациентов с внебольничной пневмонией, следует с осторожностью подходить к его эмпирическому назначению при тяжёлых формах, поскольку пневмонии, вызванные S. pneumoniae, в 20-30 % могут сопровождаться бактериемией [20]. Перспективной для таких ситуаций представляется инъекционная лекарственная форма азитромицина, позволяющая создавать высокие концентрации в плазме. При тяжёлом, требующем госпитализации течении пневмонии антибиотик рекомендуется вводить внутривенно в дозе 500 мг/день не менее 2 дней с последующим переходом на пероральный приём в такой же дозе до общего курса 7-10 дней [58]. Как показали первые контролируемые исследования, клиническая эффективность азитромицина при таком режиме дозирования составляет 83-90 % [20, 27].
При длительном (в течение 3 месяцев) применении азитромицина в дозе 250 мг в неделю у больных диффузным панбронхиолитом, вызванным P. aeruginosa, эффективность его составляет 84,6 % [32].

Урогенитальные инфекции
В нескольких контролируемых исследованиях получены убедительные доказательства того, что при приёме в дозе 1 г однократно антибиотик обладает выраженным лечебным эффектом при уретритах и цервицитах, особенно хламидийной этиологии, обеспечивая такой же высокий уровень эрадикации патогена (85-100 %), как и доксициклин, назначаемый 7-дневным курсом [39, 49]. Высокий уровень эрадикации C. trachomatis подтверждается и при исследовании в отдалённый период – через 14, 21 и 35 дней после лечения [36, 37]. С 1993 года азитромицин в виде однократного приёма официально рекомендован для лечения острых урогенитальных хламидийных инфекций в качестве альтернативы доксициклину [16].
В Хорватии получены первые данные о возможности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных. В сравнительном исследовании установлено, что по клинической и бактериологической эффективности при цервиците, вызванном C. trachomatis, азитромицин в дозе 1 г однократно не уступает эритромицину, назначаемому по 500 мг 4 раза в день в течение 10 дней. Не выявлено никаких различий по исходам беременности между группами [52].
Клиническая эффективность азитромицина у больных мягким шанкром при однократном приёме 1 г составляет 89-92 % [54].
Согласно результатам нескольких работ, однократный приём 1 г азитромицина при острой гонорее обеспечивает эффективность на уровне 90-93 % и практически такую же степень эрадикации гонококка [45, 55]. При увеличении дозы до 2 г уровень эффективности повышался до 99 %, но при этом более чем у одной трети больных отмечались нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, причём у 17 % они были расценены как тяжёлые [28]. В настоящее время однократный приём азитромицина при гонорее не является общепринятым.
Получены предварительные пилотные данные об эффективности азитромицина при раннем сифилисе [40]. Назначение препарата в дозе 500 мг в день в течение 10 дней или по 500 мг через день до общей дозы 3 г сопровождается более быстрой, чем при применении бензилпенициллина и эритромицина, положительной динамикой клинического состояния пациентов. По быстроте эрадикации T. pallidum азитромицин превосходит эритромицин, но уступает пенициллину.
При тяжёлых формах инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза, которые требуют стационарного лечения, азитромицин эффективен при использовании в виде ступенчатой схемы: в первые 1-2 дня по 500 мг/день внутривенно, далее по 250 мг/день внутрь до общего курса 7 дней. Если в этиологии данной инфекции предполагается роль анаэробного патогена, азитромицин необходимо применять в сочетании с препаратом, обладающим высокой антианаэробной активностью [58].

Инфекции кожи и мягких тканей
Согласно результатам контролируемого исследования у пациентов с целлюлитами, подкожными абсцессами и другими инфекциями, азитромицин при назначении по 500 мг/день в течение 3 дней как по клинической, так и по бактериологической эффективности не уступает диклоксациллину и флуклоксациллину [7, 50]. Имеется информация о возможности применения азитромицина при тяжёлой угревой сыпи [22, 23].

Ородентальные инфекции
Появились данные о возможности использования азитромицина в стоматологии. В двойном слепом исследовании показано, что препарат является весьма эффективным элементом комплексного нехирургического лечения периодонтитов [41].

Заключение
Азитромицин является первым представителем 15-членных макролидоподобных антибиотиков, формирующих подкласс азалидов. Препарат наиболее эффективен у пациентов с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей, некоторых урогенитальных инфекциях. Азитромицин имеет следующие преимущества перед эритромицином:
• лучше действует на грамотрицательную флору, особенно на H. influenzae;
• действует на M. avium;
• не разрушается в кислой среде;
• создаёт значительно более высокие и стабильные концентрации в тканях;
• имеет длительный период полувыведения, что даёт возможность принимать препарат один раз в день;
• используется коротким курсом – 3 или 5 дней, а при остром урогенитальном хламидиозе – однократно;
• реже вызывает нежелательные реакции и лекарственные взаимодействия.

Применение азитромицина позволяет существенно упростить лечение инфекций, улучшить комплаентность и, тем самым, повысить эффективность антибактериальной терапии.

Читайте также: