Бактерицидная эффективность по туберкулезу

Часть больных в процессе лечения нуждается в изменении режима химиотерапии вследствие возникновения неустранимых побочных реакций на препараты, либо обнаружения лекарственной устойчивости, либо отсутствия эффекта от проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны в легком. Режим химиотерапии целесообразно менять не позже, чем через 2–3 мес после начала лечения, поскольку к концу 3-го месяца уже имеются результаты количественного исследования мокроты методом микроскопии до начала лечения и в процессе химиотерапии; результаты посева мокроты, сделанного до начала лечения, с данными о чувствительности МБТ к химиопрепаратам; динамика рентгенологических изменений в легких. Своевременная коррекция химиотерапии значительно повышает ее эффективность, способствует более быстрому заживлению деструктивных изменений в легких. Индивидуализация лечебной тактики осуществляется на основании информации, полученной на протяжении всего периода химиотерапии.

Причины неэффективности лечения

Положительных результатов лечения удается достичь не у всех больных. Среди важнейших причин неэффективности лечения больных туберкулезом можно назвать побочное действие противотуберкулезных препаратов; заметное увеличение частоты остропрогрессирующих форм туберкулеза, протекающих на фоне выраженного иммунодефицита с развитием необратимых изменений в легких; сопутствующие туберкулезу заболевания; плохое обеспечение противотуберкулезными химиопрепаратами, отсутствие контроля за приемом лекарств, недисциплинированность больных и др. Однако наиболее важной причиной недостаточной эффективности химиотерапии остается лекарственная резистентность МБТ.

Лекарственная резистентность МБТ

Больные туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих лекарственно-резистентными возбудителями. Чем больше число больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью.

По определению экспертов ВОЗ [2], лекарственно-устойчивый туберкулез – это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более противотуберкулезным препаратам. В последние годы в связи с ухудшением эпидемической ситуации существенно увеличилось число больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам. По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН, у 50% впервые выявленных и ранее не леченных противотуберкулезными препаратами больных в мокроте определялись лекарственно-устойчивые МБТ, из них у 27,7% имелась устойчивость к 2 основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота выявления лекарственно-уcтойчивых МБТ возрастает до 95,5% [3].

Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ [4]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [3].

Методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ

Повышение эффективности лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, возможно за счет использования ускоренных методов обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость МБТ, и назначить противотуберкулезные средства, к которым чувствительность сохранена.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ непрямым методом осуществляют после получения культуры МБТ, выделенных от больного, что требует от 30 до 45 сут. Коррекция химиотерапии в таком случае носит отсроченный характер и проводится, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

Лекарственную устойчивость МБТ в настоящее время определяют методом абсолютных концентраций, который основан на добавлении в плотную питательную среду Левенштейна–Йенсена стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными. Для изониазида она составляет 1 мкг/мл, рифампицина – 40 мкг/мл, стрептомицина – 10 мкг/мл, этамбутола – 2 мкг/мл, канамицина – 30 мкг/мл, амикацина – 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) – 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) – 5 мкг/мл, циклосерина – 30 мкг/мл и пиразинамида – 100 мкг/мл. Определение лекарственной устойчивости МБТ к пиразинамиду проводят на специально приготовленной яичной среде с рН 5,5–5,6. Культура МБТ считается устойчивой, если в пробирке выросло более 20 колоний.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), который позволяет выявлять лекарственную устойчивость МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 8–10 дней.

Другая не менее важная задача – правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких с использованием комбинации из 4–5 основных противотуберкулезных препаратов до получения данных лекарственной устойчивости МБТ [1]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и назначение им в большинстве случаев только 3 химиопрепаратов является грубой врачебной ошибкой, что, в конечном счете, ведет к формированию вторичной лекарственной устойчивости МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких лекарственно-резистентных МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам. Особенно тяжело протекают поражения легких, вызванные полирезистентными МБТ, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину, т.е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам [4]. Множественная лекарственная устойчивость МБТ является на сегодня наиболее тяжелой формой бактериальной устойчивости, а специфические поражения легких, вызванные такими микобактериями, называются полирезистентным туберкулезом легких [2]. Лекарственная устойчивость МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с МБТ, чувствительными к основным химиопрепаратам. Разработка лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких является одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Возможные режимы химиотерапии при выявлении лекарственной устойчивости МБТ больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких представлены в табл. 2.

Для проведения эффективной химиотерапии больных хроническими формами туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ используют комбинации резервных противотуберкулезных препаратов, включающие пиразинамид и этамбутол, к которым медленно и довольно редко формируется вторичная лекарственная устойчивость [4]. В табл. 2 представлены схемы химиотерапии для больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, ранее длительно получавших противотуберкулезную терапию.

Все резервные препараты обладают довольно низкой бактериостатической активностью, поэтому общая длительность химиотерапии у больных с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и множественной лекарственной устойчивостью МБТ должна составлять не менее 21 мес.

При отсутствии эффекта от проводимой химиотерапии резервными противотуберкулезными препаратами возможно применение хирургических методов лечения, наложение лечебного искусственного пневмоторакса или пневмоперитонеума. Оперировать следует после максимально возможного сокращения микобактериальной популяции, что определяется с помощью микроскопии или культурального исследования мокроты. После операции следует продолжать применять тот же режим химиотерапии минимум 18–20 мес. Лечебный искусственный пневмоторакс должен продолжаться у больных полирезистентным туберкулезом легких не менее 12 мес.

Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин. Эти препараты в отличие от основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) намного более дорогостоящие, менее эффективные и имеют много побочных эффектов. Они должны быть доступны только для специализированных противотуберкулезных учреждений.

Эффективное лечение больных туберкулезом достигается за счет подавления микобактериальной популяции путем применения современных режимов контролируемой химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами: изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином, этамбутолом. Важнейшими факторами, снижающими эффективность химиотерапии, следует признать резистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам, характер специфического процесса и побочные реакции на химиопрепараты.

Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин.

1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ.- ВОЗ - Женева, 1998. - Пер. с англ. 77.

2. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. - ВОЗ. - Женева, 1998. - Пер. с англ. 47.

3. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. //Русс. мед. журн. 1998; 17: 1138–42.

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом – наиболее актуальная задача фтизиатрии. Основной путь для ее решения – подавление микобактериальной популяции путем применения контролируемой химиотерапии укороченной длительности с использованием наиболее активных противотуберкулезных препаратов и современных схем химиотерапии, а также усиление репаративных процессов в пораженных органах средствами и методами патогенетического воздействия на организм больного.

Среди наиболее неблагоприятных факторов, снижающих эффективность химиотерапии, следует признать резистентность МБТ туберкулеза к противотуберкулезным препаратам, характер специфического процесса и побочные реакции на противотуберкулезные препараты.

To enhance therapeutical efficiency in patients with tuberculosis is the most urgent task of phthisiologists. The main way of solving the problem is to eliminate a mycobacterial population by short-term controlled chemotherapy by using the most active antituberculous drugs and currently available drug treatment regimens and to enhance reparative processes in the involved organs by employing pathogenetic means and methods.
Drug-resistance of Mycobacterium tuberculosis, the pattern of the specific process, and side effects of antituberculous agents should be recognized to be one of the most poor factors that reduce the efficacy of drug therapy.

В.И. Чуканов — доктор мед. наук, профессор, руководитель отдела фтизиатрии Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Москва
V.I. Chukanov — prof. MD, Head, Department of Phthisiology, Central Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Н еблагополучная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу обусловливает актуальность разработки и внедрения в практику эффективных методов лечения больных туберкулезом. Важным в этой проблеме представляется комплексный (как медицинский, так и социально-экономический) подход к лечению туберкулеза, который позволит значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции.
Излечение больных туберкулезом зависит от 2 взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся микобактериальной популяции с помощью противотуберкулезных препаратов и регрессии туберкулезных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов.
Среди комплекса лечебных мероприятий, направленных на излечение больных туберкулезом, этиотропная химиотерапия занимает ведущее место. И хотя в течение нескольких десятилетий накоплен значительный опыт по применению противотуберкулезных препаратов, в современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии: выбора определенной комбинации противотуберкулезных препаратов, их дозировки, способа применения (в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2 – 3 приема), пути введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритма приема препаратов (ежедневного или интермиттирующего).

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней микобактерий туберкулеза (МБТ) к применяемым препаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению; уровень создаваемой бактериостатической концентрации препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (фагоцитированные) МБТ; свойство препаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.
В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку. Препараты способствуют разрушению МБТ, подавляют их репликацию, что приводит к уменьшению бактериальной популяции в организме больного. Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов (в частности, изониазида и рифампицина), способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ. При уменьшении бактериальной популяции применение таких препаратов, как рифампицин и пиразинамид, позволяет добиться и стерилизующего эффекта, т.е. подавить и медленно размножающиеся МБТ.
Следует также иметь в виду, что противотуберкулезные препараты оказывают разное влияние на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфо-бронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство МБТ в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно.
Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.
По мере затихания туберкулезного процесса величина бактериальной популяции уменьшается вследствие подавления размножения МБТ. В условиях продолжающейся химиотерапии и уменьшения бактериальной популяции в организме больного сохраняется часть МБТ, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие МБТ нередко выявляются только микроскопическим методом, так как при посеве на питательные среды они не растут. Такие МБТ называют “спящими” или “дремлющими”, иногда – “убитыми”. В качестве одного из вариантов персистирования МБТ возможна их трансформация в L-формы или мелкозернистые формы.
На этапе, когда интенсивное размножение бактериальной популяции сменяется состоянием персистирования остающейся ее части, МБТ находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов). Подавить жизнедеятельность внутриклеточно расположенных МБТ очень трудно, так как ряд препаратов оказывает бактериостатическое действие на внутриклеточно расположенные возбудители значительно слабее, чем на находящиеся вне макрофагов.
Еще несколько лет назад считали, что эффективность химиотерапии во многом зависит от ее длительности. В период появления первых противотуберкулезных препаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1 – 3 мес). По мере накопления опыта химиотерапии продолжительность ее постепенно увеличивалась и достигла 12 – 18 мес. В последние годы взгляды на необходимую продолжительность противотуберкулезной терапии были пересмотрены. Апробированная во многих странах методика контролируемой химиотерапии укороченной длительности (ДОТС) показала свою высокую эффективность и позволила значительно сократить длительность лечения (до 6 – 9 мес) за счет использования рациональных режимов химиотерапии, способствующих быстрому подавлению микобактериальной популяции и прекращению бактериовыделения, что имеет важное клиническое и эпидемиологическое значение. В связи с различным состоянием бактериальной популяции на разных этапах течения болезни в процессе химиотерапии в последние годы стало принятым делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 этапа. Следует указать, что такое деление периодов химиотерапии отечественные фтизиатры использовали уже давно.
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии; цель его – подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Назначение второго этапа долечивания – воздействовать на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ, предупредить размножение оставшихся МБТ.
Согласно современным представлениям (схема), на первом этапе химиотерапии, когда происходит быстрое размножение МБТ, впервые выявленным бациллярным больным назначают 4 противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). Такая интенсивная химиотерапия проводится в течение 2 мес, а при сохранении бактериовыделения, подтвержденном данными микроскопии мазка, – 3 мес. У впервые выявленных больных на втором этапе химиотерапии, когда основная масса микобактериальной популяции уже подавлена, используют 2 препарата (изониазид и рифампицин) в течение 4 мес ежедневно или через день. Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза, в интенсивной фазе рекомендуется назначение 5 препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) в течение 2 мес, затем в течение еще 1 мес применяют 4 препарата (отменяется стрептомицин). Второй этап химиотерапии у этой категории больных рекомендуется проводить 3 противотуберкулезными препаратами в течение последующих 5 мес ежедневно или через день.
Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивный этап химиотерапии можно проводить 3 препаратами (изониазидом, рифампицином, пиразинамидом) в течение 2 мес, после чего продолжить прием 2 препаратов (изониазида и рифампицина или этамбутола) в течение 4 мес.
Больных хроническими формами туберкулеза органов дыхания следует лечить по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости МБТ к препаратам и дальнейшей модификацией режима химиотерапии в случаях обнаружения вторичной устойчивости к применяемым препаратам. Чаще всего таким больным, как и больным, у которых выявлена полирезистентность МБТ, применяют препараты резерва – канамицин, амикацин, протионамид, этамбутол, а также производные фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин).
Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по нескольким параметрам: клиническим (уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации и “грудных” жалоб); микробиологическим (уменьшение массивности бактериовыделения по данным количественной ее оценке); рентгенологическим (уменьшение инфильтративно-воспалительных изменений в легких и заживление каверн).
При проведении химиотерапии важной задачей является обеспечение регулярного приема больным назначенных противотуберкулезных препаратов в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие регулярность химиотерапии, тесно связаны с организационными формами лечения в больничных (санаторных) и амбулаторных условиях. В больничных условиях прием назначенных противотуберкулезных препаратов осуществляется в присутствии медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. Одним из видов контролируемой химиотерапии является парентеральное применение препаратов. В амбулаторных условиях практикуют несколько методов:
1. Прием противотуберкулезных препаратов в присутствии медицинского персонала, который осуществляется: а) в противотуберкулезных диспансерах; б) на дому у больного. Контроль за приемом противотуберкулезных препаратов облегчается при применении всей суточной дозы в один прием, а также интермиттирующем лечении.
2. Прием самим больным противотуберкулезных препаратов, выданных диспансером на определенный срок, чаще всего на 7 дней, с систематическим контролем за расходованием медикаментов.
В последнее время появились комбинированные таблетированные формы, содержащие 2 или 3 наиболее активных препарата. Например, рифатер или трикокс включают 3 препарата – изониазид, рифампицин, пиразинамид; рифанаг и тибинекс включают 2 препарата – изониазид и рифампицин. Их применение значительно облегчает контроль за химиотерапией, особенно в амбулаторных условиях. Нерегулярный прием противотуберкулезных препаратов может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса.
Изложенные положения составляют основную схему программированной химиотерапии. Вместе с тем по ходу лечения у части больных приходится вносить изменения в составленную после обследования программу химиотерапии. Необходимость смены препаратов вызвана рядом причин: во-первых, наличием неустранимых побочных реакций, вызванных теми или иными препаратами; во-вторых, обнаружением первичной лекарственной устойчивости МБТ туберкулеза к препаратам, данные о которой врач получает обычно через 2 – 3 мес после начала лечения; и, в-третьих, неэффективностью проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны, а иногда медленным рассасыванием воспалительных изменений в легких. При недостаточном эффекте химиотерапии необходимо подобрать оптимальную методику лечения: изменить комбинацию препаратов, их дозы, способ введения лекарственных средств, дополнительно использовать патогенетические средства и физиотерапевтические методы лечения. В этих случаях целесообразнее всего менять режим химиотерапии не позже, чем через 2 – 3 мес после начала лечения. Чем позже меняется режим химиотерапии, тем длительнее оказывается период лечения. Следует учесть, что к концу третьего месяца уже имеются: а) результаты количественного исследования мокроты методом микроскопии до начала лечения и в процессе химиотерапии; б) результаты посева мокроты, сделанного до начала лечения, и определения лекарственной чувствительности МБТ; в) динамика рентгенологических изменений, в частности степень рассасывания воспалительных изменений в легких.
Индивидуализация лечебной тактики без достаточной информации, собранной в процессе лечения, невозможна, поэтому необходимо наблюдение за больными и на последующих этапах химиотерапии. Своевременно внесенная коррекция в процессе лечения значительно повышает эффективность химиотерапии, способствует более быстрому заживлению деструктивных изменений в легких.
Рекомендуемые схемы химиотерапии

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Читайте также:

  
• Хеликобактер пилори в микроскоп
  
• Лечение аденовирусной инфекции у детей клинические рекомендации
  
• Можно ли занести инфекцию при взятии крови из вены
  
• Сара джессика паркер вши
  
• Корь у детей уход за детьми