Болезнь вызванная вич с проявлениями других неходжкинских лимфом

Обновлено: 28.03.2024

Лимфомы связанные с ВИЧ и с СПИД - клиника, лечение

В настоящее время, развитие неходжкиновских лимфом (НХЛ) у ВИЧ-инфицированных лиц, рассматривается как одно из проявлений СПИДа. Введение в практику методов активной антиретровирусной терапии (ААРТ) привело к снижению частоты заболевания СПИДом и сопутствующими патологиями, включая некоторые виды НХЛ. Раньше риск развития лимфом у ВИЧ-инфицированных больных был в 60 раз выше, чем у неинфицированных.
По-видимому, снижение частоты заболеваемости лимфомами непосредственно связано с восстановлением подавленного иммунитета.

К этой категории относятся болезнь Ходжкина, лимфомы узлов, первичная лимфома ЦНС и первичная эффузионная лимфома. Обычно эти лимфомы представлены диффузными иммунобластными или мелкоклеточными лимфомами (похожими на лимфому Беркитта), а также другими диффузными крупноклеточными лимфомами.

У больных также может развиваться Ki-1 анапластическая крупноклеточная лимфома, состоящая из В-клеток. В настоящее время иммунобластные лимфомы стали встречаться реже, в то время как число случаев лимфомы Беркитта и болезни Ходжкина не уменьшилось. Развитие первичной лимфомы ЦНС и эффузионной лимфомы связано с инфекцией ВЭБ. В клетках эффузионной лимфомы всегда обнаруживается геном ННV8.

Обычно НХЛ развиваются у больных СПИД по прошествии 1-2 лет после заболевания, и при очень низком содержании в крови клеток, несущих маркер CD4. У большинства больных опухолевый процесс носит распространенный характер и сопровождается поражением внутренних структур. Поражение ЦНС наблюдается в 40% случаев, костного мозга — в 35%, желудочно-кишечного тракта — в 25%.

Остальные органы и структуры поражаются реже. Мелкоклеточные лимфомы как правило развиваются в ЦНС и в костном могзе, а крупноклеточный тип — в органах желудочно-кишечного тракта. Опухоли, вызванные ВЭБ, особенно часто возникают в мозговых оболочках, костном мозге, носовых синусах и яичках. В этих случаях необходимо обследовать ЦНС. Показано, что по мере увеличения продолжительности жизни больных СПИДом (после лечения антибиотиками), у одной трети из них развиваются НХЛ.

Все более важную роль, особенно у наркоманов, начинает играть сопутствующая инфекция HTLV-1. При лекарственном лечении выживаемость больных увеличивается. Гематологическую токсичность можно снизить при введении гранулоцитарного колониеобразующего фактора, но подавление иммунитета остается серьезной проблемой.

У больных СПИДом эффективность лечения относительно невелика, и их средняя выживаемость составляет порядка 6 месяцев. К числу факторов неблагоприятного прогноза относятся заболевание СПИДом до диагносцирования НХЛ, плохое общее состояние больного, низкий уровень клеток, обладающих антигеном CD4, а также обширное распространение опухолевого процесса.

Если лимфомы развиваются у незараженных СПИДом больных с нормальной иммунной системой, то назначение им химиотерапевтических препаратов в полной дозе, приводит к более продолжительной ремиссии заболевания.

КТ органов грудной клетки при лимфоме у больного ВИЧ

КТ органов грудной клетки при лимфоме у больного ВИЧ

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

При ВИЧ лимфома — одно из самых частых злокачественных процессов и развивается буквально в 200 раз чаще, чем в прочих популяциях взрослых. При носительстве вируса иммунодефицита появление клинических признаков лимфомы свидетельствует о переходе инфекционного заболевания в терминальную стадию, когда значительно снижается численность иммунных клеток. Среди всех больных СПИД, страдающих злокачественными новообразованиями, пятая часть приходится на пациентов с лимфопролиферативным процессом.

Какие лимфомы развиваются при ВИЧ

Лимфомы многообразны, их десятки, но при вторичном иммунном дефиците возникают только несколько разновидностей.

Как правило, из десяти ВИЧ-пациентов с лимфопролиферативным процессом диагностируется:

  • крупноклеточная В-лимфома — у половины;
  • лимфома Беркитта — у трети;
  • первичная лимфома ЦНС — головного мозга — только одна;
  • болеет высоко агрессивной плазмобластной лимфомой тоже один.

По российской статистике на одного больного лимфомой Ходжкина приходится 13 страдающих другими неходжкинскими вариантами, не столь благоприятными по прогнозу.

На фоне нормального иммунитета — без признаков дефицита лимфома Беркитта чаще развивается в детском возрасте, взрослых пациентов с таким вариантом очень немного. Так же очень нечасто в клинической практике встречается и первичное поражение головного мозга.

При СПИД и Т-клеточные лимфомы — большая редкость, хотя именно Т-клетки становятся местом внедрения и воспроизводства вируса иммунодефицита.

Чем отличается течение лимфом при СПИД

Замечено, что СПИД-лимфомы агрессивнее аналогичных процессов у не инфицированных, ярче их клинические проявления и больше вероятность рецидива после успешной терапии.

Особенность лимфопролиферативных злокачественных процессов при ВИЧ и в преимущественно нетипичной локализации, когда опухолью поражена не только лимфатическая система, но и другие органы. У большинства пациентов скорость замещения опухолью нормальных тканей так высока, что болезнь диагностируется уже в продвинутой стадии.

Чаще всего при СПИД-лимфоме поражается желудочно-кишечный тракт, легкие, печень. Поражение лимфоидного аппарата кишечника, слизистая оболочка которого изобилует фолликулами, у больного без дефицита манифестирует переход давнего злокачественного процесса в стадию лейкоза, у ВИЧ-инфицированных с этого симптома может начинаться заболевание.

Для не компрометированных ВИЧ онкогематологических пациентов совсем не характерно изначальное поражение костного мозга или выстилающих внутренние полости серозных оболочек — плевры, брюшины и перикарда, что довольно часто отмечается у инфицированных в дебюте болезни.


Как лечат лимфомы при ВИЧ

Тактику лечения злокачественной лимфомы определяет агрессивность процесса, который на раннем этапе может проявляться многообразием клинических симптомов с интоксикацией в виде высокой температуры, сильнейшей слабости и ночной потливости.

Все страдающие злокачественными новообразованиями ВИЧ-пациенты должны получать противовирусную терапию (ВААРТ), но у некоторых её приходится откладывать из-за необходимости спасения жизни, которой угрожает генерализованный злокачественный процесс, с помощью химиотерапии. Первый курс химиотерапии, как правило, оказывает позитивное действие, и тогда присоединяют ВААРТ.

Если состояние пациента и скорость прогрессии лимфопролиферативного заболевания позволяют, лечение начинается именно с ВААРТ, как минимум, двухнедельного курса до начала химиотерапии. Противовирусные препараты прописываются с перспективой пожизненного приёма.

При СПИД лимфомы лечатся также, как и у обычных пациентов, но не без особенностей. СПИД проявляется не только снижением иммунных клеток, но и развитием на этом фоне инфекций и воспалительных процессов, причиной которых становятся не патогенные для обычных людей микроорганизмы. Оппортунистические заболевания протекают тяжело, трудно лечатся и часто рецидивируют, что накладывает ограничения на схемы противоопухолевой терапии.


Какая химиотерапия проводится при СПИД-лимфоме

При злокачественных лимфомах рекомендуется проводить стандартную высокодозную химиотерапию с последующей пересадкой донорских стволовых клеток. Лучевая терапия не помощник химиотерапии, поскольку не повышает эффективность лечения ВИЧ-инфицированных.

Начать химиотерапию можно при наличии в миллилитре крови более двухсот CD4-лимфоцитов. Для применения в схемах химиотерапии ритуксимаба важно содержание CD4-лимфоцитов и отсутствие носительства хронического гепатита В.

Соблюдение стандартных доз цитостатиков и интервалов между инъекциями — залог успешности лечения. Недостаточность популяции клеток крови в процессе курсовой химиотерапии часто приводит к тяжёлой гематологической токсичности, поэтому невозможно обойтись без стимуляторов кроветворения и даже переливания компонентов крови.

Заболеваемость лимфомой Ходжкина или лимфогранулематозом (ЛГМ) невысока — двое из 100 тысяч россиян, каждый год выявляют чуть меньше 3.5 тысяч больных россиян, и преобладают молодые и очень молодые женщины. Вероятность ВИЧ-инфицированного пациента заболеть лимфомой повышается в 30 раз, контингент тоже изменяется — это зрелые мужчины.

Активизация противовирусной терапии снизила частоту развития у инфицированных саркомы Капоши и других злокачественных лимфом, но заболеваемость болезнью Ходжкина при ВИЧ, наоборот, растёт. Основная причина в отсутствии корреляции злокачественного процесса с численностью популяции СD4-лимфоцитов, ЛГМ развивается и при вполне приемлемом уровне иммунных клеток.

Диагностика болезни Ходжкина при ВИЧ

Развитие злокачественной опухоли у ВИЧ-инфицированного — это уже СПИД, то есть терминальная стадия инфекции, что определяет усложнение борьбы со злокачественным процессом.

Диагностика поражения лимфатической системы болезнью Ходжкина проводится по стандартному протоколу, где обязательна включена очень дорогая ПЭТ, способная выявить все злокачественные очаги и, что тоже немаловажно, всего за одно обследование. Никакие другие исследования даже в комплексе не способы заменить высокую технологичность ПЭТ.


Критерии диагностики лимфопролиферативного заболевания не отличаются от общей популяции, кроме обнаружения всех очагов болезни необходимо получение кусочка опухолевой ткани для микроскопии. Как правило, у инфицированных пациентов преобладают прогностически не очень благоприятные морфологические варианты смешанно-клеточный или лимфоидное истощение, последний совсем нечаст у не компрометированных вирусом пациентов.

Наличие хронической инфекции потребует дополнительных обследований по определению вирусной нагрузки и исходных иммунных показателей. Много выше, чем в обычной популяции больных, и частота выявления в клетках опухоли ответственного за инициацию мононуклеоза вируса Эпштейна—Барр из группы герпеса.

Клинические проявления лимфомы Ходжкина на фоне ВИЧ

Основное проявление болезни — конгломераты лимфатических узлов, замещённых опухолевой тканью, часто в нескольких анатомических зонах выше и ниже диафрагмы. У большинства инфицированных ВИЧ выявляется распространённый процесс, нередко с поражением внутренних органов и чаще всего — желудочно-кишечного тракта.

У больного возможны симптомы опухолевой интоксикации в виде повышения, довольно существенного, температуры, ночной потливости и снижение веса за непродолжительное время и без какого-либо изменения диетического режима. Такие проявления даёт и лимфома, и СПИД, и сопровождающие последнюю стадию оппортунистические инфекции: туберкулез, пневмоцистная пневмония, распространённый кандидоз и так далее.

Можно считать благом особенность лимфогранулематоза развиваться у инфицированного ВИЧ при отсутствии выраженного снижения популяции иммунных клеток, поскольку вероятность присоединения типичных для СПИД инфекций всё-таки уменьшается.

Окончательная стадия ЛГМ, которую внесут в медицинскую документацию пациента на всю оставшуюся жизнь и будут только дополнять констатацией зон рецидива и проведенным лечением, при СПИД выставляется непосредственно перед началом противоопухолевого лечения, если на первом этапе планируется ВААРТ.

С чего начинается лечение лимфомы Ходжкина при ВИЧ

Декларировано, что ВИЧ-инфицированные пациенты должны получать стандартную противоопухолевую химиотерапию, как и все другие, тем не менее, при лимфоме Ходжкина существуют терапевтические ограничения.

  • Если клиника злокачественного лимфопролиферативного процесса позволяет, то на первом этапе рекомендуется провести ВААРТ, хотя бы две недели, комбинация противовирусных лекарств способна изменить статус — уменьшить проявления опухолевого процесса и его объём.
  • Оптимальный вариант, когда ЛГМ обнаруживают у получающего противовирусные препараты инфицированного, а в миллилитре крови содержится более 200 иммунных клеток. В этой ситуации химиотерапия может назначаться безотлагательно, сопровождая ВААРТ, побочные эффекты которой уже известны и минимальны либо отсутствуют.
  • Не получавший лечение вирусной инфекции пациент с тяжёлыми проявления ходжкинской лимфомы может нуждаться в немедленном начале ХТ, тогда ВААРТ ему начнут с отсрочкой — при улучшении состояния в ответ на уменьшение опухоли. ВААРТ не желательно совмещать с химиотерапией из-за повышения токсических реакций и сложности идентификации препарата, ставшего причиной неблагоприятных последствий.


Какая химиотерапия проводится при ВИЧ с лимфомой Ходжкина

Проблема в том, что комбинация ABVD совместима с очень ограниченным числом противовирусных препаратов, большая часть антиинфекционных лекарственных средств требует тщательного подбора дозы и постоянного контроля осложнений.

При лимфогранулематозе эффективно более десятка цитостатиков, вполне возможно подобрать оптимальную комбинацию, совместимую с другими лекарствами и минимальными побочными реакциями.

Какое специальное лечение может потребоваться

Кроме того, обязательно сопроводительное лечение, то есть использование облегчающих химиотерапию и предотвращающих токсические реакции лекарственных средств. В большинстве случаев после курса химиотерапии используются стимуляторы кроветворения, позволяющие не снижать дозы цитостатиков и не пролонгировать интервалы между курсами.

Обязательно проводится лекарственная профилактика оппортунистических для СПИД инфекций, в том числе, противотуберкулезная терапия. Только в таком случае прогноз на излечение и жизнь у инфицированного не будет отличаться от более здоровых пациентов.

Лимфома Ходжкина входит в малочисленную группу злокачественных процессов, излечиваемых только одной химиотерапией, но для такого результата необходимо лечиться в клинике, специалисты которой умеют и знают, могут и желают лечить и вылечить.

Среди лимфом выделяют так называемые неходжкинские лимфомы (НХЛ), которые чаще всего регистрируют у больных с ВИЧ-инфекцией (в 200-600 раз чаще, чем в общей популяции). У больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни НХЛ регистрируют в 3% случаев. Основную долю НХЛ (70-90% случаев) составляют В-клеточные лимфомы: диффузная крупноклеточная лимфома высокой степени злокачественности (40-60% случаев) и лимфома Беркитта (30-40% случаев). У 1-3% больных с ВИЧ-инфекцией и НХЛ диагностируют первичную лимфому серозных оболочек или лимфому полостей тела. В 30% случаев классифицировать лимфому не удается.

До широкого применения АРВТ (антиретровирусная терапия) развитие первичной лимфомы ЦНС наблюдали у 2-6% больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях (СПИД) - в 1 тыс. раз чаще, чем среди населения в целом. На фоне применения АРВТ частота регистрации первичной лимфомы ЦНС существенно снизилась, однако в меньшей степени по сравнению с саркомой Капоши и другими вторичными заболеваниями (ЦМВИ, церебральный токсоплазмоз, пневмоцистная пневмония и др.).

Первичную лимфому ЦНС и иммунобластную лимфому в абсолютном большинстве случаев выявляют у больных с ВИЧ-инфекцией при количестве CD4+ Т-лимфоцитов

Основной симптом лимфом - увеличение лимфатических узлов, которые, как правило, плотные, неподвижные или малоподвижные, безболезненные при пальпации. Большинству пациентов диагноз устанавливают на поздней (3-4) стадии лимфомы. У 60-80% больных выявляют B-симптомы (лихорадка, ночная потливость и потеря массы тела). Пациентов часто беспокоят выраженная слабость, недомогание и быстрое ухудшение самочувствия. При обследовании почти у 80% больных обнаруживают экстранодальные очаги лимфомы. Наиболее часто эти очаги находят в ЖКТ, печени и костном мозге, реже - в сердце, яичках, молочных железах, мочевом пузыре, глазнице, мышцах, костях (рис. 15.59, 15.60, см. цв. вклейку). Наличие экстранодальных очагов может определять клиническую картину болезни (боль в животе при гепатоспленомегалии, кровотечение или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухолевой инфильтрации костей и головная боль при поражении ЦНС).

Клинические проявления при первичной лимфоме ЦНС включают в основном неврологические нарушения, характер которых зависит от локализации неопластического процесса. Среди первых симптомов заболевания чаще всего отмечают развитие эпилептических припадков, изменение личности, снижение концентрации внимания, появление очаговых неврологических симптомов. Пациенты обычно предъявляют жалобы на головную боль. Повышение температуры тела регистрируют редко. Поскольку заболевание почти всегда развивается у больных с количеством CD4+ Т-лимфоцитов

Лимфому устанавливают на основании данных гистологического исследования и подтверждают результатами иммуногистохимического анализа. Дифференциальную диагностику лимфом наиболее часто проводят с туберкулезным процессом. Необходимо выполнить биопсию костного мозга или лимфатического узла (шейного, подмышечного или пахового), при этом следует взять удаленный лимфатический узел целиком (пункционной биопсии лимфатического узла недостаточно для получения отчетливого образца). Диагноз НХЛ формулируют в соответствии с Анн-Арборской классификацией.

Каждую стадию болезни подразделяют на категории:

-A - бессимптомное течение;

-B - наличие общих симптомов - необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 мес, и/или необъяснимая персистирующая либо рецидивирующая лихорадка >38 ?C, и/или профузные ночные поты.

Для уточнения стадии лифопролиферативного заболевания больному необходимо провести рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, трепанобиопсию костного мозга и КТ шеи, органов грудной клетки и брюшной полости. Помимо базовых лабораторных исследований (анализ периферической крови, биохимический анализ крови с определением показателей функции почек и печени, определение количества CD4+ Т-лимфоцитов и вирусной нагрузки), целесообразно определить содержание C-реактивного белка и мочевой кислоты, активность ЛДГ. Больному показаны регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) и эхокардиография, которые необходимы для оценки кардиотоксичности при проведении химиотерапии антрациклинами лимфопролиферативного заболевания перед началом системной химиотерапии следует исследовать СМЖ, чтобы исключить поражение мозговых оболочек. При подозрении на первичную лимфому ЦНС необходимо как можно быстрее провести КТ головы (МРТ более информативна). Обнаружение единичного (в отличие от церебрального токсоплазмоза) объемного образования свидетельствует в пользу первичной лимфомы ЦНС . Однако в ряде случаев обнаруживают и 2-4 крупных (>2 см) очага. Более 4 очагов при первичной лимфоме ЦНС выявляют исключительно редко. При наличии сомнений в диагнозе лимфомы целесообразно назначить пробное лечение токсоплазмоза. Если лечение токсоплазмоза в течение 2-3 нед не даст результатов, наиболее вероятна первичная лимфома ЦНС.

Для исключения НХЛ (очаг в ЦНС может быть вторичным) необходимо провести рентгенографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, исследование глазного дна. При отсутствии признаков повышения внутричерепного давления следует выполнить люмбальную пункцию с исследованием СМЖ методом ПЦР на вирус Эпштейна-Барр, обнаружение которого свидетельствует в пользу первичной лимфомы ЦНС. Для окончательного подтверждения диагноза нужно провести стереотаксическую биопсию головного мозга с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биопсийного материала.

Лечение лимфом у больных с ВИЧ-инфекцией проводят с использованием схем системной химиотерапии. Поскольку онкологический процесс прогрессирует быстро, изолированное хирургическое лечение и лучевая терапия малоэффективны. Лечение следует начинать как можно быстрее, не тратя времени на длительное обследование с целью определения стадии неопластического процесса. В качестве стандартной схемы химиотерпии применяют СНОР: циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон.

В 1-й день назначают циклофосфамид в дозе 750 мг/м2, доксорубицин в дозе 50 мг/м2, винкристин в дозе 1,4 мг/м2 (максимально - 2 мг) внутривенно капельно, месну - 20% дозы циклофосфамида одновременно с циклофосфамидом и через 4 и 8 ч внутривенно в виде короткой инфузии или внутрь; преднизолон по 50 мг в сутки внутрь в течение 5 дней. Проводят не менее четырех циклов по 3 нед каждый (следующий цикл начинают с 22-го дня), а после достижения полной ремиссии - при наличии возможности еще два цикла. Большинство клеток В-лимфом на своей поверхности экспрессируют антиген CD20+. Применение моноклональных антител к CD20+ (ритуксимаб) в дополнение к схеме стандартной химиотерапии существенно увеличивает ее эффективность и продолжительность ремиссии. Схема R-CHOP, помимо полихимиотерапии, включает ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, который вводят в 1-й день месячного цикла терапии в течение 3 мес.

Добавление к схеме лечения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) филграстима по 30-48 млн ЕД (300/480 мкг) подкожно 1 раз в сутки с 4-е по 13-е сутки снижает продолжительность нейтропении. При этой схеме происходит не только укорочение периода повышенной восприимчивости к инфекциям, но и возможно увеличение интенсивности доз химиотерапии.

При поражении менингеальных оболочек (в отдельных случаях, для профилактики поражения ЦНС) интратекально вводят метотрексат.

Альтернативные схемы лечения:

С целью профилактики пневмоцистной пневмонии вне зависимости от количества CD4+ Т-лимфоцитов на весь период химиотерапии и еще в течение 1 мес после ее завершения целесообразно назначить триметоприм+ сульфометоксазол в дозе 960 мг 3 раза в неделю.

После двух циклов химиотерапии проводят повторное обследование для оценки стадии опухоли и эффективности лечения. В этом случае определять стадию нужно исходя из первоначальной локализации лимфомы. После завершения протокола химиотерапии необходимо провести полное обследование с трепанобиопсией костного мозга (если он был поражен изначально) и КТ всего тела. При полной ремиссии обследование рекомендуется в первое время проводить каждые 3 мес. Через 1 год интервалы можно увеличить до 6 мес, а через 2 года - до 12 мес. Рецидивы после ремиссии длительностью более 3 лет встречаются редко. Стандартной схемой лечения первичной лимфомы ЦНС признаны лучевая терапия и глюкокортикоиды или метотрексат. Химиотерапию в сочетании с лучевой терапией и глюкокортикоидами, как правило, назначают пациентам с высоким количеством CD4+ Т-лимфоцитов.

Для достижения максимально возможного восстановления системы иммунитета все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать АРВТ.

АРВТ у больных с ВИЧ-инфекцией и лимфомами

Если пациент впервые начинает АРВТ, то наиболее подходящей комбинацией будет сочетание абакавира или тенофовира с ламивудином и ННИОТ (эфавирензом). При наличии резистентности к эфавирензу рекомендуют схему АРВТ на основе ИП, однако при этом целесообразно регулярно измерять концентрацию препаратов в плазме крови.

Antinori A., Cingolani A., Alba L. et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to HAART // AIDS. - 2001. - Vol. 15. - Р. 1483-1491.


Boue F., Gabarre J., Gisselbrecht C. et al. CHOP chemotherapy plus rituximab in HIV patients with high grade lymphoma - results of an ANRS trial. - 44th ASH. - Philadelphia, USA, 2002. - Abstract 1824.


DeAngelis L. M. Primary central nervous system lymphomas // Curr. Treat. Options Oncol. - 2001. - Vol. 2. - P. 309-318.


Hocqueloux L., Agbalika F., Oksenhendler E., Molina J. M. Long-term remission of an AIDS-related primary effusion lymphoma with antiviral therapy // AIDS. - 2001. - Vol. 15. - P. 280-282. Hoffman C., Rockstroch J. K. HIV 2009. - Hamburg, Medizin Fokus Verlag, 2009. - 670 p. Hoffmann C., Tabrizian S., Wolf E. et al. Survival of AIDS patients with primary central nervous system lymphoma is dramatically improved by HAART-induced immune recovery // AIDS. - 2001. - Vol. 15. - P. 2119-2127. Little R. F., Gutierrez M., Jaffe E. S. et al. HIV-Associated non-Hodgkin lymphoma: incidence, presentation, and prognosis // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 1880-1885. Powles T., Imami N., Nelson M. et al. Effects of combination chemotherapy and HAART on immune parameters in HIV-1 associated lymphoma // AIDS. - 2002. - Vol. 16. - P. 531-536.

Неходжкинские лимфомы – опухолевые заболевания лимфатической системы, представленные злокачественными B- и T-клеточными лимфомами. Первичный очаг может возникать в лимфатических узлах либо других органах и в дальнейшем метастазировать лимфогенным или гематогенным путем. Клиника лимфом характеризуется лимфаденопатией, симптомами поражения того или иного органа, лихорадочно-интоксикационным синдромом. Диагностика основывается на клинико-рентгенологических данных, результатах исследования гемограммы, биоптата лимфоузлов и костного мозга. Противоопухолевое лечение включает курсы полихимиотерапии и лучевой терапии.

МКБ-10

Неходжкинские лимфомы
Неходжкинские лимфомы
Сцинтиграфия с галлием-67. Обширное накопление радиоизотопа лимфатическими узлами средостения

Общие сведения

Неходжкинские лимфомы (НХЛ, лимфосаркомы) – различные по морфологии, клиническим признакам и течению злокачественные лимфопролиферативные опухоли, отличные по своим характеристикам от лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза). В зависимости от места возникновения первичного очага гемобластозы делятся на лейкозы (опухолевые поражения костного мозга) и лимфомы (опухоли лимфоидной ткани с первичной внекостномозговой локализацией). На основании отличительных морфологических признаков лимфомы, в свою очередь, подразделяются на ходжкинские и неходжкинские; к числу последних в гематологии относят В- и Т-клеточные лимфомы. Неходжкинские лимфомы встречаются во всех возрастных группах, однако более половины случаев лимфосарком диагностируется у лиц старше 60 лет. Средний показатель заболеваемости среди мужчин составляет 2-7 случая, среди женщин – 1-5 случаев на 100 000 населения. В течение последних лет прослеживается тенденция к прогрессирующему увеличению заболеваемости.

Неходжкинские лимфомы

Причины

Этиология лимфосарком достоверно неизвестна. Более того, причины лимфом различных гистологических типов и локализаций существенно варьируются. В настоящее время правильнее говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития лимфомы, которые на данный момент хорошо изучены. Влияние одних этиофакторов выражено значительно, вклад других в этиологию лимфом весьма несущественен. К такого рода неблагоприятным предпосылкам относятся:

  • Инфекции. Наибольшим цитопатогенным эффектом на лимфоидные клетки обладает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита С, Т-лимфотропный вирус 1 типа. Доказана связь инфицирования вирусом Эпштейна-Барр с развитием лимфомы Беркитта. Известно, что инфекция Helicobacter pylori, ассоциированная с язвенной болезнью желудка, может вызывать развитие лимфомы той же локализации.
  • Дефекты иммунитета. Риск возникновения лимфом повышается при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (СПИДе, синдроме Вискотта-Олдрича, Луи-Бар, Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме и др.). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу трансплантации костного мозга или органов, вероятность развития НХЛ увеличивается в 30-50 раз.
  • Сопутствующие заболевания. Повышенный риск заболеваемости НХЛ отмечается среди пациентов с ревматоидным артритом, красной волчанкой, что может быть объяснено как иммунными нарушениями, так и использованием иммуносупрессивных препаратов для лечения данных состояний. Лимфома щитовидной железы обычно развивается на фоне аутоиммунного тиреоидита.
  • Токсическое воздействие. Прослеживается причинно-следственная связь между лимфосаркомами и предшествующим контактом с химическими канцерогенами (бензолом, инсектицидами, гербицидами), УФ-излучением, проведением лучевой терапии по поводу онкологического заболевания. Прямое цитопатическое действие оказывают цитостатические препараты, применяемые для химиотерапии.

Патогенез

Патологический лимфогенез инициируется тем или иным онкогенным событием, вызывающим нарушение нормального клеточного цикла. В этом могут быть задействованы два механизма - активация онкогенов либо подавление опухолевых супрессоров (антионкогенов). Опухолевый клон при НХЛ в 90% случаев формируется из В-лимфоцитов, крайне редко – из Т-лимфоцитов, NK- клеток или недифференцированных клеток.

Для различных типов лимфом характерны определенные хромосомные транслокации, которые приводят к подавлению апоптоза, утрате контроля над пролиферацией и дифференцировкой лимфоцитов на любом этапе. Это сопровождается появлением клона бластных клеток в лимфатических органах. Лимфоузлы (периферические, медиастинальные, мезентериальные и др.) увеличиваются в размерах и могут нарушать функцию близлежащих органов. При инфильтрации костного мозга развивается цитопения. Разрастание и метастазирование опухолевой массы сопровождается кахексией.

Классификация

Лимфосаркомы, первично развивающиеся в лимфоузлах называются нодальными, в других органах (небной и глоточных миндалинах, слюнных железах, желудке, селезенке, кишечнике, головном мозге, легких, коже, щитовидной железе и др.) - экстранодальными. По структуре опухолевой ткани НХЛ делятся на фолликулярные (нодулярные) и диффузные. По темпам прогрессирования лимфомы классифицируются на индолентные (с медленным, относительно благоприятным течением), агрессивные и высоко агрессивные (с бурным развитием и генерализацией). При отсутствии лечения больные с индолентными лимфомами живут в среднем 7 – 10 лет, с агрессивными – от нескольких месяцев до 1,5-2 лет.

Современная классификация насчитывает свыше 30 различных видов лимфосарком. Большая часть опухолей (85%) происходит из В-лимфоцитов (В-клеточные лимфомы), остальные из Т-лимфоцитов (Т-клеточные лимфомы). Внутри этих групп существуют различные подтипы неходжкинских лимфом. Группа В-клеточных опухолей включает:

  • диффузную В-крупноклеточную лимфому – самый распространенный гистологический тип лимфосарком (31%). Характеризуется агрессивным ростом, несмотря на это почти в половине случаев поддается полному излечению.
  • фолликулярную лимфому – ее частота составляет 22% от числа НХЛ. Течение индолентное, однако возможна трансформация в агрессивную диффузную лимфому. Прогноз 5-летней выживаемости – 60-70%.
  • мелкоклеточную лимфоцитарную лимфомуи хронический лимфоцитарный лейкоз – близкие типы НХЛ, на долю которых приходится 7% от их числа. Течение медленное, но плохо поддающееся терапии. Прогноз вариабелен: в одних случаях лимфосаркома развивается в течение 10 лет, в других – на определенном этапе превращается в быстрорастущую лимфому.
  • лимфому из мантийных клеток – в структуре НХЛ составляет 6%. Пятилетний рубеж выживаемости преодолевает лишь 20% больных.
  • В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны – делятся на экстранодальные (могут развиваться в желудке, щитовидной, слюнных, молочных железах), нодальные (развиваются в лимфоузлах), селезеночную (с локализацией в селезенке). Отличаются медленным локальным ростом; на ранних стадиях хорошо поддаются излечению.
  • В-клеточную медиастинальную лимфому – встречается редко (в 2% случаев), однако в отличие от других типов поражает преимущественно молодых женщин 30-40 лет. В связи с быстрым ростом вызывает компрессию органов средостения; излечивается в 50% случаев.
  • макроглобулинемию Вальденстрема (лимфоплазмоцитарную лимфому) – диагностируется у 1% больных с НХЛ. Характеризуется гиперпродукцией IgM опухолевыми клетками, что приводит к повышению вязкости крови, сосудистым тромбозам, разрывам капилляров. Может иметь как относительно доброкачественное (с выживаемостью до 20 лет), так и скоротечное развитие (с гибелью пациента в течение 1-2 лет).
  • волосатоклеточный лейкоз– очень редкий тип лимфомы, встречающийся у лиц пожилого возраста. Течение опухоли медленное, не всегда требующее лечения.
  • лимфому Беркитта – на ее долю приходится около 2% НХЛ. В 90% случаев опухоль поражает молодых мужчин до 30 лет. Рост лимфомы Беркитта агрессивный; интенсивная химиотерапия позволяет добиться излечение половины больных.
  • лимфому центральной нервной системы – первичное поражение ЦНС может затрагивать головной или спинной мозг. Чаще ассоциируется с ВИЧ-инфекцией. Пятилетняя выживаемость составляет 30%.

Неходжкинские лимфомы Т-клеточного происхождения представлены:

  • Т-лимфобластной лимфомой или лейкозом из клеток-предшественников – встречается с частотой 2%. Различаются между собой количеством бластных клеток в костном мозге: при 25% - как лейкоз. Диагностируется преимущественно у молодых людей, средний возраст заболевших – 25 лет. Худший прогноз имеет Т-лимфобластный лейкоз, показатель излечения при котором не превышает 20%.
  • периферическими Т-клеточными лимфомами, включающими кожную лимфому (синдром Сезари, грибовидный микоз), ангиоиммунобластную лимфому, экстранодальную лимфому из естественных киллеров, лимфому с энтеропатией, панникулитоподобную лимфому подкожной клетчатки, крупноклеточную анапластическую лимфому. Течение большей части Т-клеточных лимфом быстрое, а исход неблагоприятный.

Неходжкинские лимфомы

Симптомы

Варианты клинических проявлений НХЛ сильно варьируются в зависимости от локализации первичного очага, распространенности опухолевого процесса, гистологического типа опухоли и пр. Все проявления лимфосарком укладываются в три синдрома: лимфаденопатии, лихорадки и интоксикации, экстранодального поражения. В большинстве случаев первым признаком НХЛ служит увеличение периферических лимфоузлов. Вначале они остаются эластичными и подвижными, позднее сливаются в обширные конгломераты. Одновременно могут поражаться лимфоузлы одной или многих областей. При образовании свищевых ходов необходимо исключить актиномикоз и туберкулез.

Такие неспецифические симптомы лимфосарком, как лихорадка без очевидных причин, ночная потливость, потеря веса, астения в большинстве случаев указывают на генерализованный характер заболевания. Среди экстранодальных поражений доминируют неходжкинские лимфомы кольца Пирогова-Вальдейера, ЖКТ, головного мозга, реже поражаются молочная железа, кости, паренхима легких и др. органы. Лимфома носоглотки при эндоскопическом исследовании имеет вид опухоли бледно-розового цвета с бугристыми контурами. Часто прорастает верхнечелюстную и решетчатую пазуху, орбиту, вызывая затруднение носового дыхания, ринофонию, снижение слуха, экзофтальм.

Первичная лимфосаркома яичка может иметь гладкую или бугристую поверхность, эластическую или каменистую плотность. В некоторых случаях развивается отек мошонки, изъязвление кожи над опухолью, увеличение пахово-подвздошных лимфоузлов. Лимфомы яичка предрасположены к ранней диссеминации с поражением второго яичка, ЦНС и др.

Лимфома молочной железы при пальпации определяется как четкий опухолевый узел или диффузное уплотнение груди; втяжение соска нехарактерно. При поражении желудка клиническая картина напоминает рак желудка, сопровождаясь болями, тошнотой, потерей аппетита, снижением веса. Абдоминальные лимфосаркомы могут проявлять себя частичной или полной кишечной непроходимостью, перитонитом, синдромом мальабсорбции, болями в животе, асцитом. Лимфома кожи проявляется зудом, узелками и уплотнением красновато-багрового цвета. Первичное поражение ЦНС более характерно для больных СПИДом – течение лимфомы данной локализации сопровождаются очаговой или менингеальной симптоматикой.

Осложнения

Наличие значительной опухолевой массы может вызывать сдавление органов с развитием жизнеугрожащих состояний. При поражении медиастинальных лимфоузлов развивается компрессия пищевода и трахеи, синдром сдавления ВПВ. Увеличенные внутрибрюшные и забрюшинные лимфатические узлы могут вызвать явления кишечной непроходимости, лимфостаза в нижней половине туловища, механической желтухи, компрессии мочеточника. Прорастание стенок желудка или кишечника опасно возникновением кровотечения (в случае аррозии сосудов) или перитонита (при выходе содержимого в брюшную полость). Иммуносупрессия обусловливает подверженность пациентов инфекционным заболеваниям, представляющим угрозу для жизни. Для лимфом высокой степени злокачественности характерно раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование в головной и спинной мозг, печень, кости.

Диагностика

Вопросы диагностики неходжкинских лимфом находятся в компетенции онкогематологов. Клиническими критериями лимфосаркомы служат увеличение одной или нескольких групп лимфоузлов, явления интоксикации, экстранодальные поражения. Для подтверждения предполагаемого диагноза необходимо проведение морфологической верификации опухоли и инструментальной диагностики:

  • Исследование клеточного субстрата опухоли. Выполняются диагностические операции: пункционная или эксцизионная биопсия лимфоузлов, лапароскопия, торакоскопия, аспирационная пункция костного мозга с последующими иммуногистохимическими, цитологическими, цитогенетическими и другими исследованиями диагностического материала. Кроме диагностики, установление структуры НХЛ важно для выбора тактики лечения и определения прогноза.
  • Методы визуализации. Увеличение медиастинальных и внутрибрюшных лимфоузлов обнаруживается с помощью УЗИ средостения, рентгенографии и КТ грудной клетки, брюшной полости. В алгоритм обследования по показаниям входят УЗИ лимфатических узлов, печени, селезенки, молочных желез, щитовидной железы, органов мошонки, гастроскопия. С целью стадирования опухоли проводится МРТ внутренних органов; в выявлении метастазов информативны лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия костей.
  • Лабораторная диагностика. Направлена на оценку факторов риска и функции внутренних органов при лимфомах различных локализаций. В группе риска производится определение ВИЧ-антигена, анти-HCV. Изменение периферической крови (лимфоцитоз) характерно для лейкемизации. Во всех случаях исследуется биохимический комплекс, включающий печеноч­ные ферменты, ЛДГ, мочевую кислоту, креатинин и др. показатели. Своеобразным онкомаркером НХЛ может служить b2-микроглобулин.

Дифференцировать неходжкинские лимфомы приходится с лимфогранулематозом, метастатическим раком, лимфаденитами, возникающими при туляремии, бруцеллезе, сифилисе, туберкулезе, токсоплазмозе, инфекционном мононуклеозе, гриппе, СКВ и др. При лимфомах конкретных локализаций проводятся консультации профильных специалистов: оториноларинголога, гастроэнтеролога, маммолога и т.д.

Сцинтиграфия с галлием-67. Обширное накопление радиоизотопа лимфатическими узлами средостения

Лечение

Варианты лечения неходжкинских лимфом включают оперативный метод, лучевую терапию и химиотерапию. Выбор методики определяется морфологическим типом, распространенностью, локализацией опухоли, сохранностью и возрастом больного. В современной онкогематологии приняты протоколы лечения лимфосарком, базирующиеся на использовании:

  • Химиотерапии. Наиболее часто лечение лимфом начинают с курса полихимиотерапии. Этот метод может являться самостоятельным или сочетаться с лучевой терапией. Комбинированная химиолучевая терапия позволяет достичь более длительных ремиссий. Лечение продолжается до достижения полной ремиссии, после чего необходимо проведение еще 2-3 консолидирующих курсов. Возможно включение в циклы лечения гормонотерапии.
  • Хирургических вмешательств. Обычно применяется при изолированном поражении какого-либо органа, чаще - ЖКТ. По возможности операции носят радикальный характер – выполняются расширенные и комбинированные резекции. В запущенных случаях, при угрозе перфорации полых органов, кровотечения, непроходимости кишечника могут выполняться циторедуктивные вмешательства. Хирургическое лечение обязательно дополняется химиотерапией.
  • Лучевой терапии. В качестве монотерапии лимфом применяется только при локализованных формах и низкой степени злокачественности опухоли. Кроме этого, облучение может быть использовано и в качестве паллиативного метода при невозможности проведения других вариантов лечения.
  • Дополнительных схем лечения. Из альтернативных методов хорошо себя зарекомендовала иммунохимиотерапия с применением интерферона, моноклональных антител. С целью консолидации ремиссии применяется трансплантация аутологичного или аллогенного костного мозга и введение периферических стволовых клеток.

Прогноз и профилактика

Прогноз при неходжкинских лимфомах различен, зависит, главным образом, от гистологического типа опухоли и стадии выявления. При местнораспространенных формах долгосрочная выживаемость в среднем составляет 50-60%, при генерализованных - всего 10-15%. Неблагоприятными прогностическими факторами служат возраст старше 60 лет, III-IV стадии онкопроцесса, вовлечение костного мозга, наличие нескольких экстранодальных очагов. Вместе с тем, современные протоколы ПХТ во многих случаях позволяют добиться долгосрочной ремиссии. Профилактика лимфом коррелирует с известными причинами: рекомендуется избегать инфицирования цитопатогенными вирусами, токсических воздействий, чрезмерной инсоляции. При наличии факторов риска необходимо проходить регулярное обследование.

2. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом/ Хансон К.П., Имянитов Е.Н.// Практическая онкология. – 2004 - Т.5, №3.

4. Современные подходы к терапии неходжкинских лимфом/ Поддубная И. В.// Русский медицинский журнал. – 2011. - №22.

Читайте также: