Болезни вызванные вич с проявлениями иммунологическими нарушениями

Обновлено: 26.04.2024

6.3. ПАТОГЕНЕЗ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

В связи с тем что вирусы являются патогенами внутриклеточными, ка-ждый представитель мира вирусов имеет тропность к определенному типу клеток. Тропизм вируса определяется наличием на клетке-мишени рецептора для данного вируса, а также возможностью генома вируса встроиться в геном клетки. Рецепторы для определенного вируса могут быть на клетках различ-ных типов. Рецепторную функцию выполняют различные структуры (лиган-ды): белки, липиды, углеводные компоненты белков и липидов. Эти лиганды локализованы на плазматической мембране и выполняют важнейшие функ-ции жизнеобеспечения клетки – проникновение в нее гормонов, питательных веществ, факторов роста и регуляции и т.п.

Рецепторы, независимо от их биохимического строения, имеют общую структурную характеристику, а именно, состоят из участка, расположенного вне клетки, участка, локализованного внутримембранно, и участка, погру-женного в цитоплазму.

Рецепторами для ВИЧ являются дифференцировочный антиген CD4, а также неспецифические, не зависящие от наличия CD4 компоненты. CD4 -гликопротеид с молекулярной массой 55 000, по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gp120, что и определяет тропность ВИЧ. Фиксация вируса через gp120 ВИЧ-1 (или gp105 в случае инфицирования ВИЧ-2) с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток - восприятие сигналов от анти-генпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению функции, ими выполняемой, развитию иммунодефицита.

В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, сома-тических и ряд других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ (CD4+ лимфо-циты, CD8+ лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мега-кариоциты, нейроны, микроглия, сперматозоиды), и наблюдается цитопати-ческий эффект во многих из них в случае проникновения вируса.

В 1996 году Бергер открыл корецептор для ВИЧ. Этот рецептор вместе с CD4 опосредует инфицирование СО-вариантами ВИЧ-1, адаптированных к росту в Т-хелперах, но не в макрофагах. На сегодня известно около 10 хемо-киновых рецепторов.

Таким образом, выделены белки - хемокины, блокирующие проникно-вение ВИЧ в макрофаги с антигеном CD4, и белки - корецепторы, способст-вующие инфицированию. При этом корецепторы – это рецепторы для хемо-кинов, но их использует ВИЧ в качестве рецептора, с помощью которого проникает внутрь клетки.

Проникнув в СD4+ клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию, при этом, чем активнее CD4+ клетки, тем выше процесс репродукции вируса. Все регуляторы, активирующие СD4+клетки, обеспечивают увеличение реплика-ции вируса. К подобным регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, интер-лейкин-6 (ИЛ-6). К негативным регуляторам, тормозящим репликацию виру-са, относятся интерферон (ИФ) и трансформирующий фактор роста.

Морфофункциональные изменения в моноцитах/макрофагах оказыва-ют разнонаправленное действие не только на Т-лимфоциты, но и естествен-ные киллеры - главные клетки противоопухолевой защиты. Активность по-следних по мере прогрессирования заболевания неуклонно снижается. Дефи-цит ИЛ-2 и γ-интерферона даже при нормальном количестве NK-клеток ве-дет к снижению функциональной активности их у больных ВИЧ-инфекцией (Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н.,1991).

Выделено два типа CD4+клеток: Т-хелперы-1 (Th1) и Т-хелперы-2 (Th2). Тh1 продуцируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, а Тh2 – цитокины, усиливающие антителогенез. Соотношение Тh1 и Тh2 взве-шенно и конкурентно; суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток ведет к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией идет угнетение Тh1, чем обеспечиваются и вирусная патология, и онкогенез.

Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет после-довательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона и клетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобож-дение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождени-ем из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени (рис.6.4.).

Рис. 6.4. Стадии проникновения ВИЧ в клетку (Ледванов М.Ю., 1997).

Судьба ДНК-транскрипта генома ВИЧ, интегрированных в хромосому пораженной клетки, может быть различна. Она определяется активностью положительных и отрицательных регуляторных генов. Если активны все по-ложительные регуляторные гены, то происходит репродукция вируса со все-ми вытекающими отсюда последствиями – идет активация инфекции.

Если активны все отрицательные регуляторные гены, синтеза компо-нентов вириона не происходит, и инфекция не развивается.

Если активны положительные регуляторные гены белков суперкапсид-ной оболочки, происходит образование этих белков, и они экспрессируются на поверхности инфицированных клеток. Такие клетки способны взаимодей-ствовать с CD4 - рецепторами клеток организма и нарушать их функции. Та-ким образом, хотя репродукции вирусов не происходит, имеют место опре-деленные проявления инфекции.

Равным образом события развиваются при активности положительных регуляторных белков капсидной оболочки. Их повреждающее действие на клетки существенно ниже, но они индуцируют образование соответствую-щих антител.

Если же активны положительные регуляторные гены только геномных белков, то в пораженных клетках образуется обратная транскриптаза, которая довольно быстро разрушается.

Сродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105 в случае ВИЧ-2) к клеточному рецептору CD4 определяет высокую степень избира-тельного поражения клеточных структур, поэтому в патологический процесс вовлекаются, в первую очередь, и в большей степени CD4+ лимфоциты, мо-ноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов лег-ких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4 - рецепто-ры. Так же поражаются В- и О-лимфоциты, ретикулярные клетки, эпители-альные клетки кишечника, клетки Лангерганса, причем последние инфици-руются даже легче, чем CD4+ лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, ибо в них вирус сохраняется длительное время, иногда годы.

Наличие CD4 рецептора на многих и не только иммунокомпетентных клетках, возможность поражать и клетки, не имеющие этого рецептора, оп-ределяют политропность ВИЧ и полиморфизм клинической картины. Сте-пень поражения тех или иных, содержащих СD4 рецепторы, клеток зависит от плотности этих рецепторов на мембране клеток. Наиболее высока плот-ность на Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, что и определяет во мно-гом патогенез болезни. Но степень поражения клеток-мишеней вирусом за-висит также и от возможности репликации вируса в том или ином виде кле-ток. Очевидно, осуществляется репликация в основном в лимфоцитах с CD4+ фенотипом и моноцитах/макрофагах.

Если на CD4+ лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью; вирионы оформляются в ок-руглые частицы еще в цитоплазме клетки и по выходе из нее не оказывают цитонекротического действия. Изучение динамики сывороточных монокинов подтверждает активное участие в патогенезе ВИЧ-инфекции моноци-тов/макрофагов, основных продуцентов фактора некроза опухолей и интер-лейкина-1b (выполняющих роль передатчика Т-лимфоцитам антигенспеци-фических сигналов, необходимых для их активации в иммунном ответе). С гиперпродукцией ФНО-a , ИЛ-1b и ИЛ-6 связывают развитие при ВИЧ-инфекции лихорадки, анемии, диареи, кахексии, патологических изменений на коже и слизистых при саркоме Капоши, церебральных симптомов. ФНО-a при этом оказывает прямое цитопатическое действие на инфицированные ВИЧ Т-хелперы. В то же время было установлено, что ВИЧ ингибирует про-дукцию ИЛ-2 и γ-ИФ, синтезируемым Т-хелперами первого типа, и не инги-бирует функцию Т-хелперов второго типа. Следовательно, играя важную роль в регуляции синтеза цитокинов, ВИЧ за счет переключения иммунного ответа с Т-хелперов первого типа на Т-хелперы второго типа, стимулирует гуморальное звено иммунитета.

После инфицирования клетки вирусом происходит соединение вирус-ной оболочки с помощью белка gp41 с мембраной клетки. Помимо того, ви-русный белок gp41 обеспечивает слияние мембран соседних клеток между собой с образованием одной многоядерной клетки - синцития. При этом слияние может быть как зараженных клеток между собой, так и зараженных с незараженными. Но синцитий в основном индуцируют вирусы, выделенные от больных с клиническими проявлениям ВИЧ-инфек-ции, и не образуют выделенные от инфицированных людей, не имеющих клинических проявле-ний.

С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции. В этот период вирус находится в клетке в виде интег-рированного в геном ДНК – провируса. Раньше полагали, что в этот период отсутствуют процессы транскрипции и трансляции с вирусных генов, а по-этому и экспрессии вирусных белков, нет иммунного ответа на вирус как в виде специфических иммуноглобулинов, так и сенсибилизированных лим-фоцитов. Но последние исследования показали, что сразу после проникнове-ния вируса в клетку начинаются и трансляция, и транскрипция.

Состояние латентной инфекции без клинических признаков болезни может длиться от 2 до 11 лет. Активация длинных концевых повторов и экс-прессия генов ВИЧ, кодирующих белки вируса, знаменуют собой манифе-стацию болезни.

В расшифровке патогенеза ВИЧ-инфекции многие вопросы решены, установлены основные этапы развития процесса в клетке после инфицирова-ния ее вирусом. Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфиче-ские антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антиге-ны (например, митогены типа фитогемаглютинина), цитокины (например, фактор некроза опухолей, некоторые интерлейкины, гамма-интерферон), бактериальные иммуномодуляторы (например, монофосфат липида из саль-монелл). К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, в частности, дексаметазон и гидрокортизон, ультрафиолетовое об-лучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс беременность; более прогрессирующее течение ВИЧ-инфекции имеют психически неуравновешенные лица, дезадаптированные, по сравнению с людьми, имеющими уравновешенную психику.

Довольно сложен и до конца не выяснен механизм репликации вируса в инфицированной клетке. Известно, что в цитоплазме информация с вирус-ной РНК посредством обратной транскриптазы (ревертазы) переписывается на ДНК, первоначально образуется однонитевая структура; затем та же об-ратная транскриптаза обеспечивает образование второй нити, и линейная промежуточная форма ДНК-транскриптаза вируса - транспортируется в ядро, где с помощью фермента интегразы интегрирует в хромосому клетки, пре-вращаясь в провирус.

Исключительно важный этап патогенеза болезни – сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Сборка происходит на плазматической мембране лимфоцита, куда поступают все компоненты вирусной частицы, в том числе и белки-предшественники. За-вершается процесс почкованием вирусных частиц с клеточной поверхности. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов актива-ции транскрипции, синтеза белков-пред-шественников, сборки вирионов и их почкования: за 5 мин одна лимфоцитарная клетка может образовать до 5000 вирусных частиц.

Ключевой вопрос патогенеза ВИЧ-инфекции – механизм иммунного повреждения. Как установлено, в составе белков gp120, главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса II и CD4-рецепторов имеются сходные участки, что определяет перекрестное реагирование образующихся к ВИЧ антител с этими структурами. Например, происходит блокада кооперации CD4+ лимфоцитов и HLA II. Антитела к gp120 ВИЧ реагируют с CD4, обу-словливая неадекватную стимуляцию CD4+ клеток. На всех ядросодержащих клетках имеются антигены HLA I; вирус же нарушает синтез этих антигенов, участвующих в распознавании CD8+ лимфоцитами зараженных вирусом клеток, что тормозит процесс лизиса инфицированных клеток.

Взаимосвязь жизненного цикла вируса и иммунных сдвигов в началь-ной фазе ВИЧ-инфекции изучена в эксперименте при заражении SIV обезьян; полученные данные экстраполированы на человека. Как показали исследова-ния, вирус первоначально локализуется в лимфоидной системе, вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует накоплению его в плазме. Появ-ление вирусспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Продук-ция комплементсвязывающих антител облегчает переход вируса в сеть денд-ритных клеток герминальных центров лимфатических узлов. Повреждающее действие CTL и продукция комплементсвязывающих антител оказывают ос-новное патогенное действие в результате виремии. Образование нейтрали-зующих антител обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, дефицитом комплемента, фагоцитов, сниже-нием функции неспецифических факторов защиты. В результате идет фор-мирование анергии с проявлениями аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во II стадии ВИЧ-инфекция характеризуется снижением абсолютного числа лейкоцитов за счет CD3+, CD4+, p24+ и gp120+ лимфоцитов, повышением уровня естественных киллеров (NК-клетки), нарастанием реакции торможения миграции лимфо-цитов с конкавалином А и фитогемагглютинином. Изменения гуморального звена иммунитета проявляются нарастанием IgG+ В-лимфоцитов и 4-5-кратным ростом уровня сывороточных IgE.

Для изменений В-звена иммунитета характерна активация В-лимфоцитов. Изменение их метаболизма сопровождается уменьшением вре-мени полуобмена иммуноглобулиновых рецепторов с повышением в крови концентрации клеточных рецепторов (Р-белки). Суммарная концентрация сывороточных иммуноглобулинов растет, но выявляется диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов. Так, содержание IgG1 и IgG3 у больных увеличивается, а концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьша-ется. Очевидно, повышение уровня IgG2 связано с высокой восприимчиво-стью больных к стафилококкам, пневмококкам, палочке инфлюэнцы. Не-смотря на гипергаммаглобулинемию, увеличение количества циркулирую-щих в крови В-лимфоцитов, их функциональная активность на митогены ос-таются относительно сниженными, что позволяет В-систему иммунитета у ВИЧ-больных расценивать как супрессированную. К тому же, количество В-клеток в периферической крови больных в стадии СПИДа может быть сни-жено в три и более раз.

Многочисленными исследованиями показано, что взаимодействие gp120 ВИЧ-1 с мембраной CD4+ лимфоцитов определяет не только отрица-тельные реакции инфицированных клеток, но и приводит к программирован-ной клеточной гибели - апоптозу зрелых CD4+ лимфоцитов или CD34+ ге-мопоэтических клеток-предшественников даже при отсутствии их инфици-рования вирусом.

Специфический иммунный ответ при ВИЧ-инфекции имеет ряд осо-бенностей. Локализуясь в иммуноците, вирус проникает в органы и ткани, пребывая вне доступности для иммунной системы, чем определяется перси-стенция в клетках как вируса, так и его компонентов – белков, нуклеокапси-дов, нуклеиновой кислоты. Активация инфекционного процесса ведет к гу-моральному иммунному ответу с образованием антител. Но в связи с наличи-ем в составе вирусного белка gp120, HLA класса II и CD4-рецептора лимфо-цита сходных участков образующиеся антитела перекрестно реагируют с ни-ми, чем обусловливают нарушение кооперативных взаимодействий в функ-ционировании иммунной системы. Все это определяет формирование ауто-аллергических реакций. Именно поэтому в ходе развития инфекционного процесса формируется гиперчувствительность замедленного и немедленного типов, преимущественно к антигенам ВИЧ, в частности, gр41 и gp120. Так, Л.Монтанье (1996) считает, что в патогенезе СПИДа основное место принад-лежит аутоиммунному процессу. В пользу этого говорят исследования харак-тера иммунных реакций у больных: наличие аутоантител и аллоантител к лимфоцитам, формирование аллергических реакций цитотоксического типа, накопление циркулирующих иммунных комплексов, наличие комплементо-посредованной цитотоксичности, активация антителозависимой клеточной цитотоксичности. Кроме того, при сильном антительном ответе возможность развития аутоиммунных процессов обусловлена мимикрией структуры gp120 под структуру иммуноглобулинов (Atlan H. et al.,1993). В пользу наличия ау-тоиммунных процессов в патогенезе ВИЧ-инфекции говорят и клинические проявления болезни, в частности, часто сопутствующие болезни такие ти-пичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы: волчаночноподобный синдром Шегре-на, полимиозит, некротизирующий васкулит.

У половины больных развиваются манифестные формы аллергии, пре-имущественно в виде ринита, лекарственной аллергии, крапивницы, атопиче-ского дерматита, ангионевротического отека с повышением у них уровня специфических IgE к бытовым, эпидермальным, пыльцевым и пищевым ал-лергенам с положительной коррелятивной связью между общим уровнем IgE и содержанием СD8+ лимфоцитов (Ю.А.Митин, 1997).

Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань. Для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Угнетается функциональная активность грануло-цитов. У больных ВИЧ-инфекцией в костном мозге резко снижено содержа-ние колониеобразующих единиц гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов. Однако дисфункция стволовых клеток не связана с их прямым инфицирова-нием, ибо не обнаружено присутствия ВИЧ в кроветворных клетках при изу-чении методом гибридизации in situ и иммуногистохимическим исследова-нием гемопоэтических колоний, а также с помощью полимеразной цепной реакции. Пока нет однозначного мнения о причинах ингибиции пролифера-тивной активности стволовых клеток, хотя и установлено, что различные изоляты ВИЧ, воздействуя на CD34+ клетки, угнетают их функциональную активность. Также установлено, что подавление кроветворения в результате действия ВИЧ связано с усилением продукции костномозговыми моноцита-ми/макрофагами фактора некроза опухолей.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции но-сит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят законо-мерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного ти-па, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функ-циональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных ком-плексов. Наряду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарас-тает функциональная недостаточность СD8+ лимфоцитов, NK-клеток, ней-трофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекци-онным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдро-мами иммунологической недостаточности, синдромом, свойственным болез-ни иммунных комплексов. Все это определяет в целом клинику ВИЧ-инфекции.

Категории МКБ: Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], проявляющаяся в виде других состояний (B23), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], неуточненная (B24), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], проявляющаяся в виде других уточненных болезней (B22), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], проявляющаяся в виде злокачественных новообразований (B21), Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней (B20), Острый ВИЧ-инфекционный синдром (B23.0)

Общая информация

Краткое описание

ВИЧ-инфекция - инфекционная болезнь, развивающаяся в результате многолетнего персистирования в лимфоцитах, макрофагах и клетках нервной ткани вируса иммунодефицита человека (далее - ВИЧ), характеризующаяся медленно прогрессирующим дефектом иммунной системы, который приводит к гибели больного от вторичных поражений, описанных как синдром приобретенного иммунодефицита (далее - СПИД) [1].

B20 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней;

B21 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), проявляющаяся в виде злокачественных новообразований;

B22 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), проявляющаяся в виде других уточненных болезней;

Пользователи протокола: инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, клинической лабораторной диагностики, фтизиатры.

Класс I - польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны

Класс III - имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным

Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).

Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.

Классификация

• нейтропения (

• хронический герпес (оролабиальный, генитальный или аноректальный длительностью более месяца или висцеральный любой локализации);

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

• число лимфоцитов CD4 (абсолютное и процентное содержание) - двукратное измерение с интервалом не менее 7 дней;

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: не проводится.

Заболевание начинается постепенно.

• половые контакты (гетеро- или гомосексуальные; тип контактов: оральный, вагинальный, анальный) с ВИЧ-статус партнерами (если известно);

• патологическое увеличение лимфатических узлов, персистирующая генерализованная лимфоаденопатия.

Ротоглотка: стоматит, язвенно-некротические поражения, разрастание слизистой полости рта, преимущественно боковой поверхности языка.

Мочеполовая система и перианальная область: признаки следующих заболеваний: нефропатия, инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (остроконечные кондиломы половых органов и заднего прохода, рак шейки матки).

Неврологический и психический статус: нарушение когнитивных функций (Приложение 1), парезы, симптомы нейропатии, нарушение сознания, менингеальные синдром.

Биохимический анализ крови: повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипонатриемия, гипокалиемия (при развитии ОПП).

• полимеразная цепная реакция РНК ВИЧ: определяемая вирусная нагрузка.

МРТ/КТ головного мозга: отек головного мозга, признаки менингоэнцефалита, дисциркуляторная энцефалопатия, объемные процессы;

• консультация невропатолога: при признаках/подозрении на криптококковый менингит, ВИЧ-энфефалопатию, токсоплазмоз ЦНС, ПМЛ, лимфомы головного мозга, периферической полинейропатии;

• консультация психиатра: при признаках/подозрении психического расстройства. ВИЧ-энцефалопатии/деменции;

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз: проводится с оппортунистическими инфекциями и другими вторичными заболеваниями по результатам консультаций специалистов.

Лечение

Курс лечения АРТ – пожизненный, применяется тройная схема, кратность приема АРВ препаратов зависит от формы выпуска.

• эмтрицитабин (FTC) 200 мг, капсула; 200 мг 1 раз в сутки.

• рилпивирин* (RPV) 25 мг таблетка; 25 мг 1 раз в сутки.

• дарунавир (DRV) 400 мг, 600 мг, 800 мг таблетка; 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки;

• типранавир* (TPV) 250 мг капсула; применяется усиленный ритонавиром, 2 раза в сутки 500 мг+200 мг ритонавира.

ИИ с целью: блокирования фермента ВИЧ, участвующий во встраивании провирусной ДНК в геном клетки-мишени.

• долутегравир (DTG) 50 мг таблетка; 50 мг 1 раз в сутки.

• элвитегравир 150 мг/кобицистат 150 мг /эмтрицитабин 200 мг /тенофовир 300 мг* 1 таблетка 1 раз в сутки;

* При регистрации в Республике Казахстан.

В приоритетном порядке АРТ назначается всем пациентам в 3-4 стадии ВИЧ-инфекции или пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов ≤ 350 кл/мкл.

− ВИЧ-позитивным лицам в дискордантных парах (для снижения риска трансмиссии ВИЧ неинфицированным партнерам), при условии предварительного консультирования обоих партнеров;

− при подготовке ВИЧ-инфицированного пациента к применению вспомогательных репродуктивных технологий.

Схема АРТ состоит не менее, чем из трех антиретровирусных препаратов. Предпочтение отдается комбинированным препаратам в фиксированных дозировках.

b NVP использовать у лиц с низким числом лимфоцитов CD4 (у женщин с СД4 менее 250/мкл, у мужчин с СД4 менее 400/мкл)

с вместо AZT при умеренной анемии или гранулоцитопении (уровень гемоглобина> 90 г/л или количество нейтрофилов> 1000 клеток/мкл) рекомендуется назначать ABC, или TDF, а при более выраженной анемии или гранулоцитопении – АВС или TDF.

d использование комбинированного препарата фиксированной дозировки DRV/c (при регистрации)

При невозможности использования вышеперечисленных препаратов ddI может быть назначен в качестве НИОТ в комбинации 3TC/FTC +EFV.

• пациенты, получающие противотуберкулезные препараты.

− при количестве CD4+ лимфоцитов от 50 до 250 клеток/мкл и нормальном уровне АЛТ или АСТ – NVP в сочетании с АВС, или TDF, или AZT + 3ТС, или FTC;

− при любом количестве CD4+ лимфоцитов – LPV/r или DRV/r или ATV/r в сочетании с АВС, или TDF, или AZT + 3ТС, или FTC.

Рекомендуемые схемы АРТ: назначается схема из предпочтительных АРВП – 2 НИОТ + 1 ИП/r, или 2НИОТ + 1 ННИОТ, или 2 НИОТ + 1 ИИ.

LPV/r в сочетании с AZT/3TC. В качестве третьего компонента схемы АРТ являются LPV/r в таблетках (400/100 мг 2 раза в сутки).

При непереносимости LPV/r можно использовать (в порядке приоритетности) – DRV/r (600/100 мг 2 раза в сутки), NVP (при CD4 < 250 клеток/мкл и нормальном уровне АЛТ и АСТ). Частота назначения LPV/r и DRV/r – не реже 2 раз в сутки.

При непереносимости LPV/r и DRV/r, можно назначить ATV/r или другие ИП/р. В качестве нуклеозидной основы рекомендуется ZDV/3TC. Применение EFV не рекомендуется в I триместрe беременности.

Для лечения пациентов с низким уровнем CD4+-лимфоцитов рекомендуется применять схемы, включающие бустированный ИП.

В качестве нуклеозидной основы рекомендуется применять комбинацию ABC с 3TC или TDF с 3TC в стандартных дозах (или комбинированный препарат TDF/FTC). Однако у пациентов с ВН более 100 000 копий/мл препараты, содержащие ABC, применять не рекомендуется.

В качестве альтернативы третьим препаратом можно назначить FPV/r из-за минимального влияния на функцию почек либо LPV/r.

ТDF не рекомендуется больным с почечной недостаточностью.

более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) – EFV или RPV (при наличии противопоказаний к приему EFV и при уровне РНК ВИЧ < 100000 копий/мл) в сочетании с TDF+3TC или TDF/FTC;

• при уровне активности АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза выше ВГН – DTG, бустированный RTV ИП (DRV/r или LPV/r) в сочетании с TDF+3TC или TDF/FTC.

При снижении числа CD4+ лимфоцитов менее 500 клеток/мкл рекомендуют начать АРТ одновременно с терапией ХГС.

При количестве CD4+лимфоцитов менее 350 клеток/мкл начинают лечение ВИЧ-инфекции, а затем присоединяют терапию ХГС.

Не рекомендуется сочетание рибавирина с зидовудином (увеличивается частота развития анемии), диданозином (повышается вероятность декомпенсации заболевания печени).

Оптимальным сочетанием НИОТ является TDF + 3TC или FTC в стандартных дозировках. При невозможности применять TDF назначают АВС.

• при нормальном уровне активности АЛТ/АСТ или повышении его не более чем в 2,5 раза выше ВГН – EFV, RPV (при наличии противопоказаний к приему EFV и при уровне РНК ВИЧ < 100000 копий/мл) или DTG (при наличии противопоказаний к приему EFV и при уровне РНК ВИЧ >100000 копий/мл) в сочетании с АВС или TDF + 3TC или TDF/FTC.

• при уровне активности АЛТ/АСТ более чем в 2,5 раза выше ВГН – DTG или бустированный ИП (LPV/r или DRV/r) в сочетании с АВС или TDF + 3TC или TDF/FTC.

У больных при сочетании ВИЧ-инфекции и ХГС, не получающих лечения ХГС, в состав схемы АРТ может быть включено сочетание ZDV+3TC.

Все ЛЖВ с диагностированным туберкулезом нуждаются в лечении ТБ и ВИЧ-инфекции, независимо от числа лимфоцитов CD4.

Первым начинают противотуберкулезное лечение, а затем как можно быстрее (в первые 8 недель лечения) назначают АРТ.

Больным ВИЧ/ТБ, имеющим выраженный иммунодефицит (число лимфоцитов CD4 менее 50 клеток/мкл), необходимо начать АРТ немедленно – в течение первых 2 недель после начала лечения ТБ.

При наличии туберкулезного менингита начало АРТ следует отложить до завершения фазы интенсивной терапии ТБ.

В начале АРТ у больных, получающих противотуберкулезное лечение, предпочтительным ННИОТ является EFV, который назначают вместе с двумя НИОТ.

При отсутствии EFV рекомендована схема лечения - 3TC (или FTC) + ZDV + ABC (или TDF).

В таблице 3 представлены варианты замены антиретровирусных препаратов при развитии нежелательныхэффектов.

Неудача лечения определяется как постоянно выявляемая вирусная нагрузка более 1000 копий/мл по результатам двух последовательных измерений, проведенных с интервалом в 2-4 недели, но не ранее, чем через шесть месяцев после начала использования АРВ-препаратов.

Основные лекарственные средства, имеющие 100% вероятность применения: см пункт Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне.

• эмтрицитабин (FTC) 200 мг, капсула;

• рилпивирин* (RPV) 25 мг таблетка;

• дарунавир (DRV) 400 мг, 600 мг, 800 мг таблетка; 600 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки;

• типранавир* (TPV) 250 мг капсула; применяется усиленный ритонавиром, 2 раза в сутки 500 мг+200 мг ритонавира.

• элвитегравир 150 мг/кобицистат 150 мг /эмтрицитабин 200 мг /тенофовир 300 мг* 1 таблетка 1 раз в сутки;

• элвитегравир 150 мг/кобицистат 150 мг* 1 таблетка 1 раз в сутки.

Хирургические вмешательства: нет.

• туберкулеза (при исключении у пациента активного туберкулеза) –однократно изониазид (5 мг/кг), но не более 0,3 г в сутки + пиридоксин (при наличии) в дозе 25 мг/сут не менее 6 месяцев;

• пневмоцистной пневмонии в случае CD4 < 200 клеток/мкл, токсоплазмоза, в случае CD4 < 100 клеток/мкл – котримоксазол (960 мг 3 раза/неделю). Отменить профилактику если у пациента более 3 месяцев количество CD4+ - лимфоцитов стабильно превышает 200 кл/мкл, возобновить при падении количества CD4+ - лимфоцитов

• Диспансерное наблюдение пациентов получающих АРТ осуществляется совместно ПМСП и территориальным центром СПИД с кратностью посещений не менее 1 раза в 3 месяца.

• Вирусная нагрузка определяется перед началом АРТ. В дальнейшем следует измерять ВН первый раз не позднее 3 месяцев, затем 1 раз в 6 месяцев, при достижении неопределяемого уровня ВН.

• В случае отсутствия снижения ВН через 6 месяцев от начала лечения на 1 lоg10 или последовательного двукратного повышения ВН после исходной супрессии, следует провести генотипический тест на определение резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

• Число лимфоцитов CD4 нужно измерять через 3 месяца, затем каждые 6 месяцев, при необходимости чаще в течение 1-го года АРТ, далее не реже 1 раз в год (за исключением случаев неэффективности лечения).

• Лабораторные исследования необходимо проводить не менее одного раза в 6 месяцев.

Таблица 4. Сроки проведения лабораторных исследований

х - лабораторное исследование показано независимо от используемых АРВ-препаратов;
x (АРВ-препарат) - исследование показано пациентам, которые получают указанный в скобках препарат.
b Пациентам с хроническими гепатитами биохимические показатели определяют согласно клиническому протоколу диагностики и лечения хронического вирусного гепатита В и С у взрослых в РК.

Через 3 месяца после начала приема АРВ-препарата клинически проявляющиеся побочные эффекты должны отсутствовать (а также субклинические, которые со временем могут проявиться клинически )

b Вирусная нагрузка уменьшается постепенно: у большинства пациентов (за исключением имеющих изначально высокую вирусную нагрузку) через 24 недели АРТ она должна быть < 50 копий/мл либо демонстрировать выраженную тенденцию снижения до этого уровня.

При расхождении между вирусологическими и иммунологическими показателями, приоритет за вирусологическими.

Число лимфоцитов CD4 необходимо определять каждые 3 месяца, по стабилизации СД4 лимфоцитов на фоне АРТ - 1 раз в 6 месяцев.

Цель АРТ - снижение ВН до неопределяемого уровня (пороговый уровень

При показателях ВН от 200 до 400 коп/мл – развитие резистентности возможно, необходимо усилить работу по соблюдению приверженности к АРТ.

Госпитализация

III степень (тяжелая) - повседневная жизнь существенно нарушена, часто требуется дополнительная помощь близких, медицинская помощь и лечение, возможно в стационаре;

IV степень (крайне тяжелая, жизнеугрожающая) - нормальная повседневная жизнь невозможна, требуется постоянная помощь посторонних, серьезное лечение, чаще всего в стационаре.

Информация

Источники и литература

Информация

5) Трумова Жанна Зиапеденовна – доктор медицинских наук, профессор РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Оценку нарушений познавательной деятельности (когнитивных функций) целесообразно проводить у всех ВИЧ-инфицированных пациентов без отягощающих факторов(тяжелые психиатрические заболевания, злоупотребление психоактивными веществами, в том числе алкоголем, текущие оппортунистические инфекции центральной нервной системы, другие неврологические заболевания) в течение 6 мес. со времени постановки диагноза. Данный подход позволяет точно определить исходные показатели и, соответственно, более точно оценить дальнейшие изменения. Для раннего скрининга когнитивных функций необходимо задать пациенту 3 вопроса (S.Simionietal. AIDS 2009, EACS 2012):

1. Часто ли у Вас бывают случаи потери памяти (например, Вы забываете значительные события, даже самые недавние, назначенные встречи и т.д.)?

Нейропсихологическое обследование должно включать в себя тесты для изучения следующих характеристик познавательной деятельности: слухоречевая и зрительная память, счет, скорость восприятия информации, внимание, , двигательные навыки. (Antinorietal.Neurology, 2007). В случае выявления патологии требуется обследование пациента у невролога, проведение МРТ головного мозга и исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) на вирусную нагрузку и, если есть к тому показания, провести исследование генотипической резистентности к препаратам в двойной пробе СМЖ и плазмы крови. Если у пациента выявлена патология нейрокогнитивных функций на этапе скрининга или при дальнейшем нейропсихологическом обследовании, необходимо рассмотреть возможность включения в схему препаратов, потенциально воздействующих на центральную нервную систему. К ним относятся либо те препараты, проникновение которых в СМЖ было продемонстрировано в исследованиях, проведенных у здоровых ВИЧ-инфицированных пациентов(концентрация выше IC90 у более чем 90% обследуемых пациентов), либо те, для которых доказана краткосрочная (3–6 мес.) эффективность воздействия на когнитивные функции или на снижение ВН на СМЖ, при условии, что оценка проводится в отсутствие каких-либо других совместно принимаемых препаратов или в рамках контролируемых исследований, результаты которых рецензируются экспертами (EACS 2012).

6.3. ПАТОГЕНЕЗ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Рис. 6.4. Стадии проникновения ВИЧ в клетку (Ледванов М.Ю., 1997).

Читайте также: