Бонитенко е ю отравление этиленгликолем и его эфирами

Обновлено: 27.03.2024

ЭГ токсичен при попадании внутрь, быстро всасывается в желудке и кишечнике. Выделяется в неизменном виде почками (20-30%), около 60% окисляется в печени под воздействием алкогольдегидрогеназы (Лужников Е.А., 1994). Основным путем метаболизма ЭГ в организме является образование гликолевого альдегида и глиоксаля, затем гликолевой кислоты с последующим окислением ее до глиоксиловой кислоты и, далее, до муравьиной кислоты и углекислого газа, второстепенным - окисление глиоксиловой кислоты до щавелевой, глицина, оксаломалата, α-гидрокси-β-кетоадипата и γ-гидрокси-α-кетоглутарата (Бонитенко Е.Ю. и др., 2003). Продукты биотрансформации ЭГ проникают в клетки печени и почек и вызывают острую печеночно-почечную недостаточность.

Согласно данным литературы, максимальный срок обнаружения ЭГ в моче пострадавших ограничивается 42 часами. В первые двое суток с момента отравления концентрация ЭГ в крови и моче пострадавших изменяется соответственно в пределах от 3,7 до 68,8 ммоль/л (23 – 430 мг%), и от 0,8 до 244,8 ммоль/л (5 – 1530 мг%). Авторы отмечают, что концентрация ЭГ в моче в 2 – 30 раза превышает его концентрацию в крови (Ботнитенко Е.Ю. и др., 2003). Однако ввиду развития острой почечной недостаточности и снижения выделения мочи вплоть до анурии, провести анализ последней во многих случаях не представляется возможным.

Отравления ЭГ отличаются значительной тяжестью, нередко заканчиваются летальным исходом, часто имеют групповой характер. Ежегодно в Алтайском крае встречается не менее 10 случаев смертельных и несмертельных отравлений ЭГ.

Применяемый на практике метод определения ЭГ, разработанный Н.В. Лапкиной и А.В. Назаренко для печени и содержимого желудка, не может быть применен в качестве экспрессного, так как требует значительных временных затрат (не менее 2 часов). Кроме того этот метод неспецифичный и нечувствительный.

Целью настоящей работы являлась разработка простого и экспрессного метода определения ЭГ в крови.

Пробоподготовка: 1 мл цельной крови смешивали с 4 мл спирта этилового 95%, центрифугировали.

Условия хроматографического исследования: детектор ионизации пламени, температура термостатов (Со): колонок – 100 в течение 5 мин, далее подъем температуры до 180 со скоростью 10 Со/мин; испарителя – 200; детектора – 260. Давление газа-1 (гелий) – 70 кПа; расход газа-2 (сброс пробы) – 43,10 мл/мин; давление газа-3 (гелий) 100,0 кПа; расход газа-4 (сброс пробы) – 3,0 мл/мин. Расход газа-5 (водород ПИД) – 50,0; расход газа-6 (воздух ПИД) – 500,0 мл/мин. Колонка капиллярная 30м х 0,45мм с привитой фазой –CP-Selekt 624 CB, толщина фазы – 0,13 мм.

На полученной хроматограмме наблюдали два пика с абсолютными временами удерживания 1,95 (этанол) и 4,95 (этиленгликоль).

Количественное определение ЭГ проводили методом абсолютной калибровки по графику, построенному в описанных выше условиях, с использованием спиртовых растворов этиленгликоля в интервале концентраций от 10 до 150 мг%.

По разработанной методике нами были проанализированы несколько случаев отравлений этиленгликолем:

    В токсикологический центр 3-й Градской больницы г. Барнаула с отравлением ЭГ поступил больной Н. Несмотря на проводимую антидотную терапию (этанол), состояние больного ухудшалось, при нарастающих явлениях острой почечной недостаточности через 2 суток развилась анурия, после чего больной скончался. По разработанной нами методике весь период лечения осуществлялся контроль за содержанием ЭГ в крови. Динамика изменения концентрации ЭГ в крови больного Н. представлена на рис.1.

График изменения концентрации этиленгликоля в крови

Рис. 1. Изменения концентрации (мг%) этиленгликоля в крови больного Н. в зависимости от времени (час).

Из представленных данных видно, что максимальная концентрация ЭГ в крови больного Н. наблюдалась через 4 часа после поступления в стационар, через 16 часов определялись следовые количества этиленгликоля, а через 24 часа этиленгликоль в крови не обнаруживался.

Параллельно с газохроматографическим определением ЭГ в крови, проводилось определение его в дистилляте из мочи, полученном по методу Н.В. Лапкиной и А.В. Назаренко (по реакции окисления ЭГ периодатом и обнаружения выделившегося формальдегида при помощи фуксинсернистой кислоты). В течение первых 12 часов результаты химического теста были положительными, через 16 часов обнаруживались следовые количества этиленгликоля, через 24 часа ЭГ не обнаруживался, что полностью согласуется с результатами газохроматографического исследования.

Таблица 1.

Результаты химических тестов обнаружения ЭГ во внутренних органов трупов С., М1., М2., П.

С. М1. М2. П.
Желудок + + - -
Печень + - - -
Почка - + - -

Как видно из приведенных в таблице 1 данных, ЭГ во внутренних органах трупов М2 и П. химическими тестами не обнаруживался. Кровь на наличие ЭГ анализировали согласно разработанной нами методике. В крови трупов гр. С., М1., М2., П. было соответственно обнаружено 645, 695, 55 и 12 мг% ЭГ. Различия в результатах исследований биологических объектов объясняются тем, что смерть первой группы потерпевших (гр. С. и М1) наступила на месте происшествия в момент массированного всасывания этиленгликоля, смерть второй группы (гр. М2. и П.) произошла в условиях стационара через сутки после отравления.

Выводы

Разработан экспрессный (около 30 мин) метод газохроматографического определения ЭГ в крови.

Метод обладает достаточной чувствительностью и позволяет проводить идентификацию и количественное определение ЭГ в крови, как живых лиц, так и трупов, в смертельных, токсических и следовых концентрациях.

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
"Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства"
(ФГБУН ИТ ФМБА России)

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук.

199406, Санкт-Петербург, ул.Гаванская, д. 49, корп.2

ISSN 1999-6314

ТОМ 4, СТ. 124 (стр. ) // май, 2003 г.

ОТРАВЛЕНИЯ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ И ЕГО ЭФИРАМИ

Е.Ю. Бонитенко, Р.В. Бабаханян, В.К. Бородавко, Е.С. Бушуев, Т.Н. Гуляева, В.В. Шилов

Санкт-Петербург, 2003 г.

5.1. Введение в проблему определения этиленгликоля

5.2. Экспресс-определение этиленгликоля в моче и плазме крови методом газовой хроматографии

5.3. Изолирование этиленгликоля из биологических объектов

5.3.1. Изолирование этиленгликоля из крови

5.3.2. Изолирование этиленгликоля из мочи

5.3.3. Изолирование ЭГ из внутренних органов

5.3.4. Изолирование этиленгликоля из мочевого пузыря

5.4. Идентификация и количественное определение этиленгликоля

5.4.1. Газохроматографическое исследование

5.4.2. Хроматография в тонком слое сорбента

5.5. Определения целлозольвов и их метаболитов, а также гликолевой кислоты в биологических жидкостях

5.5.1. Совместное определение метилцеллозольва (этилцеллозольва) и метоксиуксусной (этоксиуксусной) кислоты

5.5.2. Определение гликолевой кислоты

Приложение 1 Состав растворителей и разбавителей, содержащих этилцеллозольв

Приложение 2 Изменение биохимических показателей крови при тяжелых отравлениях этиленгликолем

Приложение 3 Изменение биохимических показателей крови при тяжелых отравлениях целлозольвами

Приложение 4 Клинический пример отравления метилцеллозольвом, закончившийся летальным исходом

Приложение 5 Клинический пример отравления этилцеллозольвом, закончившийся благоприятным исходом

Приложение 6 Клинический пример отравления этиленгликолем, закончившийся благоприятным исходом

Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ -изучение влияния ингибиторов алкогольдегидрогеназы (АДГ), амида изовалериановой кислоты (АИК) и этанола на основные биохимические показатели и гистологические изменения при острых пероральных отравлениях этиленгликолем (ЭГ) и его метиловым и этиловым эфирами. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Работа выполнена на 240 беспородных белых крысах-самцах массой 140 -180 г разводки питомника Рапполово. ЭГ и его монометиловый (метилцеллозольв; МЦ) и моноэтиловый (этилцеллозольв; ЭЦ) эфиры вводились однократно внутрижелудочно в дозе, равной 1,ОЛД 50 (6928 ± 352,1761 ± 204, 2643 ± 316 мг/кг соответственно). В качестве ингибиторов АДГ применяли бесконкурентный ингибитор АИК, а для субстратного ингибирования - этиловый спирт. РЕЗУЛЬТАТЫ. Было установлено, что при интоксикациях этими веществами биохимические изменения носят схожий характер и отличаются не качественно, а количественно. Наиболее выраженными они были при интоксикациях ЭП а ведущими среди них являлись изменения, характеризующие поражение почек (повышение концентрации азотистых шлаков) и печени (увеличение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина). Гистологические изменения при отравлениях ЭГ и его эфирами также носили сходный характер и были более выражены при интоксикациях гликолем. Применение этанола и АИК значительно уменьшало выраженность как биохимических, так и гистологических изменений, вызываемых ЭГ и его эфирами. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные нами данные позволяют говорить о том, что перспективным направлением совершенствования антидотной терапии этих интоксикаций является использование специфических ингибиторов АДГ.

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

1. Ботиненко ЕЮ, Бабаханян PB, Бородавко BK и др. Отравления этиленгликолем и его эфирами. СПб, 2003

2. Hylander В, Karlsson К, Person H et al. Death and chronic renal failure (CFR) in severe ethylene glycol (EG) intoxication. Kidney Int 1989; 35(1): 228.

3. Гембицкий ЕВ, Козлечков ЮА, Кутулин ВП. Сроки проведения и повышение эффективности раннего гемодиализа при отравлениях этиленгликолем. Воєн Мед Журн 1985; 2:35-38

4. Ammar КА, Heckerling PS. Ethylene glycol poisoning with a normal anion gap caused by concurrent ethanol ingestion: importance of the osmolal gap. Am J Kidney Dis 1996; 27 (1): 130-133

5. Dial SM, Thrall MAH, Harmar DW. Efficacy of 4-methylpyrazole or treatment of ethylene glycol intoxication of dogs. Am J Vet Res 1994; 55(12): 1762-1770

6. Jacobsen D, Hewlett TP, Webb R, et al. Ethylene glycol intoxication: Evaluation of kinetics and crystalluria. Am J Med 1988; 84(1): 145-152

7. Price CJ, Kimmell CA, Tyl RW, et al. The developmental toxicity of ethylene glycol in rats and mice. Toxicol Appl Pharmacol 1985; 81(1):113-127

8. Moreau CL, Keerns W, Tomaszewski CA et al. Glycolate kinetics and hemodialysis clearance in ethylene glycol poisoning JCIin Toxicol 1998; 36(7): 659-666

9. Grauer GF, Thrall MA, Henre BA et al. Comparison of the effects of ethanol and 4-methylpyrazole on the pharmacokinetics and toxicity of ethylene glycol in the dog. Toxicol Let. 1987; 35(2-3):307-314

10. Hewlett TP, Jacobsen D, Collins TD et al. Ethylene glycol and glycolate kinetics in rats and dogs. Veterinary and Human Toxicology 1989; 31(2): 116-120

11. Godolphin W, Meagher EP, Sanders HD et al. Unusual calcium oxalate crystals in ethylene glycol poisoning. Clin Toxicol 1980; 16(4): 479-486

12. Khan SR, Shevock PN, Hackett RL. Magnesium oxide administration and prevention of calcium oxalate nephorolithiasis. J Urol 1993; 149: 412-416

13. Groeseneken D, Veulemans H, Masschelein R. Urinary excretion of ethoxyacetic acid in experimental human exposure to ethylene glycol monomethyl ether. Brit J Ind Med 1986; 43(3): 615-619

15. Medinsky MA, Saugh G, Bechtold JA1 Bound JA. Disposition of three glycol ethers administered in drinking water to male F 344/N rats. Toxicol Appl Pharmacol 1990; 102(3): 443-455

16. Veulemans H, Groeseneken D, Masschelein R, Van Vlem E. Field study of the urinary excretion of ethoxyacetic acid during repeated daily exposure to the ethyl ether of ethylene glycol and the ethyl ether of ethylene glycol acetate. Scand J Work EnvironHeaIth 1987;13(3):239-42

17. Brent J. Should 4-methylpyrazole (FomepizoI) now replace ethanol in the treatment of methanol and ethylene glycol poisoning? EACCPT, Oslo, Norway, 1997: 70

18. McMartin KE, Burna M. Kinetics of Fomepizol (4-methylpyrazole) in poisoned patients EACCPT, Oslo, Norway, 1997:70

19. Clay KL, Murphy RC. On the metabolic acidosis of ethylene glycol intoxication. Toxicol Appl Pharmacol 1977; 39: 39-49

20. Hewlett TP, McMartin KE, Lauro AJ et al. Ethylene glycol poisoning: The value of glycolic acid determinations for diagnosis and treatment. J Toxicol Clin Toxicol 1986; 24(5): 389-402

21. McChesney EW, Goldberg L. Reappraisal of the toxicology of ethylene glycol. The metabolism of labeled glycolic and glyoxylic acid in the Rhesus monkey. Food Cosmet Toxicol 1972; 10(4): 655-670

24. Ghanayem BI, Burka J, Matthows HR. Methabolic basis of ethylene glycol monobutyl ether (2-butoxyethanol) toxicity: role of alcohol and aldehyde dehydrogenases. J Pharmacol Exp Ther. 1987; 242(1): 222-228

25. Green CE, Gordon GR, Lin E, Cohen PM. Comparative metabolism of glycol ethers in rat and human hepatocytes. Toxicology 1989; 9(1): 239-241

26. Groeseneken D, Veulemans H, Masschelein R. Comparative urinary excretion of ethoxyacetic acid in man and rat after single low doses ethylene glycol monomethyl ether. ToxicoILett 1988; 41(1): 57-68

Клинические проявления острых пероральных отравлений этиленгликолем, его монометиловым и моноэтиловым эфирами так же, как ин­токсикации другими токсифицирующимися спиртами, харак­теризуются фазностью развития.

В клинической картине вы­деляют следующие стадии: начальную, скрытую, выраженных клинических проявлений и выздоровления (последствий).

После приема ядов отмечается состояние неглубокого и кратковременного опьянения, протекающего в части случаев с агрессивными проявлениями, тошнотой, сонливостью; далее следует период мнимого благополучия, не сопровождающийся какими-либо существенными нарушениями состояния отрав­ленных (за исключением случаев приема очень больших доз ЭГ). Продолжительность этого периода различна (тем короче, чем больше принято ядовитого агента) и составляет в среднем 4-8 часов. Такое развитие заболевания определяет позднее обращение пострадавших за медицинской помощью и поступ­ление их в специализированный стационар в конце 1-х — на 2 сутки (Бонитенко Ю. Ю. и др., 1991; Бонитенко Е. Ю. и др., 2003), что значительно осложняет диагностику и лечение.

Клиническая картина начала развернутой стадии интокси­кации сходна при отравлениях ЭГ и его эфирами и характери­зуется явлениями острого гастрита (болями в животе, тошно­той, повторной рвотой и т. д.), токсической энцефалопатии (психомоторным возбуждением, сопором, комой, двигатель­ным возбуждением, тремором) и метаболического ацидоза (Frommer J. Р. et al., 1982). Нередко уже в этой стадии имеют­ся боли и болезненность в поясничной области, особенно у отравленных ЭГ и МЦ.

Токсическая энцефалопатия проявляется при тяжелых отравлениях МЦ и ЭГ чаще коматозным состоянием, а у отравленных ЭЦ — оглушением. У отравленных ЭГ нередко имеются признаки раздражения оболочек мозга, а при иссле­довании спинномозговой жидкости обнаруживается умеренно выраженный преходящий цитоз нейтрофильного типа при стерильном ликворе.

Весьма типичны для отравления ЭГ и целлозольвами изме­нения окраски кожи и слизистых оболочек — гиперемия с ци­анотичным оттенком лица, воротниковой зоны, акроцианоз, однако эти симптомы могут наблюдаться и при отравлениях другими спиртами.

Среди кардио-респираторных расстройств преобладают та­хикардия, ослабление звучности первого тона на верхушке, а также выраженная (20—40 в мин) гипервентиляция, с глубо­ким шумным дыханием. Гипервентиляция несколько реже встречается у отравленных ЭГ.

В более поздние сроки (обычно на 2—4 сутки, хотя у отрав­ленных ЭГ олигурия нередко развивается уже в конце 1 суток) отмечается токсическая нефро- или гепато-нефропатия с ост­рой почечной или почечно-печеночной недостаточностью (боли в пояснице, жажда, анурия, гипертензия, симптомы уремии, желтуха и т. д.). Следует отметить, что ОПН, развива­ющаяся у отравленных ЭГ, относится к наиболее тяжелым формам почечной недостаточности токсического генеза (в ее основе часто лежит двухсторонний парциальный или тоталь­ный корковый некроз) и нередко определяет прогноз инток­сикации (Galiyas F. et al., 1971; Шиманко И. И., 1977). Сте­пень поражения почек у отравленных ЭГ и МЦ, как правило, более выражена, чем патология печени.

Оценивая основные синдромы и осложнения тяжелых отравлений, необходимо отметить, что наименее благоприят­но протекают интоксикации, вызванные МЦ и ЭГ. Обращает на себя внимание частое развитие у отравленных этими ядами тяжелой энцефалопатии, отека головного мозга, экзотоксиче­ского шока, дистрофии миокарда, отека легких, гепато-неф- ропатии.

Наиболее благоприятно протекают отравления ЭЦ, при ко­торых сравнительно редко развиваются осложнения, а пора­жения печени и почек ограничиваются гепато-нефропатией 1-Й степени. Проявления интоксикации ЭЦ наиболее выра­жены в течение первых 2—4-х суток, дальнейшее течение за­болевания, как правило, без осложнений.

Необходимо отметить, что клинические проявления отрав­лений ЭГ и его эфирами различаются в основном не качест­венно, а по степени тяжести поражения и, соответственно, преобладанием тех или иных синдромов. Так, для тяжелых отравлений ЭГ более характерно развитие тяжелой энцефало­патии и острой почечной недостаточности, интоксикациям МЦ свойственно формирование экзотоксического шока, а при отравлениях ЭЦ преобладают явления, обусловленные метаболическим ацидозом.

Сходство основных клинических проявлений значительно осложняет дифференциальную диагностику отравлений, кото­рая базируется в основном на данных химико-токсикологиче­ского исследования остатков принятой жидкости и биологи­ческого материала (крови, мочи, промывных вод желудка).

При клинических исследованиях крови у отравленных ЭГ и целлозольвами в 1-2-е сутки интоксикации определяются неспецифические изменения — тенденция к эритроцитозу и повышение гематокрита (вследствие сгущения крови), ней­трофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфопенией, анэозинофилией. В дальнейшем изменения периферической крови зависят от характера осложнений и органных пора­жений.

При исследовании мочи у отравленных ЭГ и целлозольва­ми (в 1—2-е сутки) обнаруживаются сходные отклонения — снижение относительной плотности, протеин-, лейкоцит- и гематурия. Эти изменения более выражены у отравленных ЭГ и МЦ. У них также обнаруживается с большим постоянством цилиндрурия, причем в части случаев определяются не только гиалиновые, но и зернистые цилиндры. Кристаллы оксалата кальция, наличие которых считается характерным для отрав­ления гликолем, обнаруживаются и в моче отравленных цел­лозольвами, хотя с меньшим постоянством и в меньших коли­чествах.

Наиболее значительные отклонения биохимических показа­телей в начальной стадии тяжелых отравлений связаны с нару­шениями КОС и газов крови. У отравленных ЭГ и его эфирами закономерно развивался декомпенсированный метаболический ацидоз, в ряде случаев со сдвигом pH до критического уровня, значительным дефицитом оснований и выраженным снижени­ем раСО2 (Clay К. L. et al., 1977). После введения корригирую­щих растворов на 2—3-є сутки при отравлениях ЦЗ отмечается тенденция к газовому ацццозу, на 5—7-е сутки — к метаболиче­скому алкалозу. При тяжелых отравлениях ЭГ на 2—3-є сутки наблюдаются сходные изменения, а к 5—7-м — ацидоз смешен­ного характера, обусловленный ОПН и гиповентиляцией вследствие гипергидратации легких.

Другие биохимические показатели при интоксикациях цел­лозольвами изменяются незначительно или умеренно. У по­страдавших наблюдаются гиперферментемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, повышение уровня азота мочевины и креатинина, в первые сутки отравления — преходящая гипо-


Рис. 11. Схема степеней тяжести отравлений этиленгликолем

калийемия. При отравлениях ЭГ и целлозольвами изменения в ранние сроки сходны, а в дальнейшем более значительны при интоксикациях гликолем и отражают в основном пораже­ния печени и почек.

Структура отравлений этиленгликолем по степеням тяже­сти представлена на рис. 11 (Шиманко И. И., 1977).

Читайте также: