Что нового есть от туберкулеза

Обновлено: 27.03.2024

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

24 марта 1882 года немецкий микробиолог Роберт Кох объявил об открытии возбудителя туберкулеза. В 2022 году с открытия палочки Коха прошло 140 лет, а 24 марта отмечается Всемирный день борьбы с туберкулёзом.

- Туберкулез пока не побежден, несмотря на то, что возбудитель заболевания открыли 140 лет назад. В разные годы смертность росла и падала, но болезнь все еще остается мировой проблемой. Как сегодня вы оцениваете эпидемиологическую ситуацию с туберкулезом?

- Открытие возбудителя туберкулеза стало большим прорывом в науке и медицинской практике.

С того момента прошло много времени. Был и период, когда мы действительно думали, что победим туберкулез – были открыты стрептомицин и рифампицин, которые стали достаточно эффективными препаратами для лечения туберкулеза. Но и микробактерия туберкулеза со временем изменилась: сегодня растет доля лекарственно-устойчивого заболевания. В клинической практике увеличивается число случаев, когда мы выявляем пациентов с туберкулезом, возбудитель которого устойчив ко всем известным противотуберкулезным препаратам. Это большая проблема и одна из причин, почему мы до сих пор не победили туберкулез.

Во времена Советского Союза в нашей стране была организована противотуберкулезная служба. Надо отметить, что врач-фтизиатр – это специальность, которая есть только на постсоветском пространстве. В зарубежных странах такой специальности нет, и пациентов с туберкулезом лечат пульмонологи. Я считаю, что фтизиатр — это специалист, который должен быть компетентным во всех проблемах, связанных с заболеваниями органов дыхания, так как широкий кругозор и глубокие знания патологии органов дыхания позволяют врачу построить дифференциально-диагностический ряд и своевременно поставить правильный диагноз.

В лечении туберкулеза применяется комплексный подход – сочетание этиотропного лечения (препараты, которые действуют непосредственно на возбудителя заболевания), патогенетической терапии (воздействие на различные звенья патогенеза туберкулеза) и хирургических методов лечения. Каждый пациент получает индивидуализированное лечение, с учетом лекарственной чувствительности возбудителя и лекарственной переносимости препаратов. Сегодня фтизиатрам мало знать, что у человека туберкулез – необходимы данные лекарственной чувствительности возбудителя, потому что без этого невозможно назначить адекватную терапию.

В настоящее время мы редко встречаем формы туберкулеза, которые описывали в начале ХХ века. Туберкулез изменился, изменилась и его диагностика. Например, если еще в 1980-х годах, выявляя в диагностическом материале кислотоустойчивые микроорганизмы, фтизиатры считали, что это равнозначно туберкулезу, то сейчас, обнаружив кислотоустойчивые микроорганизмы, грамотный врач должен выяснить, выявлены ли ДНК микобактерий туберкулезного комплекса. Если ДНК микобактерий туберкулезного комплекса не обнаружены, то не исключено, что у пациента нетуберкулезный микобактериоз.

В нашем институте успешно работает микробиологическая референс-лаборатория, в которой проводится весь спектр современных микробиологических исследований для диагностики туберкулеза и нетуберкулезного микобактериоза. Что очень важно, мы можем определить данные лекарственной чувствительности ко всем современным противотуберкулезным препаратам и контролировать эффективность лечения.

Да, мы не победили туберкулез за 140 лет. Изменился возбудитель заболевания, изменились люди. Но мы достигли огромного прогресса в диагностике, лечении и профилактике заболевания.

В нашей стране всегда работала тактика активного выявления туберкулеза – поиск больных в ходе обследований, проводимых независимо от наличия или отсутствия признаков заболевания туберкулёзом. Для этого проводят проверочные профилактические осмотры, флюорографию органов грудной клетки с определенной периодичностью, туберкулинодиагностику.

AH8A7691

- Наверное, в области выявления туберкулеза его можно сравнить с онкологическими заболеваниями, где важно обнаружить рак на ранних стадиях.

- Безусловно. При раннем выявлении заболевания прогноз лечения наиболее благоприятный. При своевременной диагностике туберкулеза чаще диагностируются ограниченные формы заболевания, и если при этом установлена лекарственная чувствительность возбудителя, то это существенно сокращает сроки лечения и увеличивает его эффективность.

Туберкулез – это излечимая болезнь. Но надо вовремя его выявить и правильно лечить. Важна также приверженность пациентов к лечению. Надо понимать, что лечение туберкулеза нелегкое, это может быть и 4, и 6 основных препаратов, к которым добавляются препараты для предотвращения побочных эффектов. Некоторые пациенты негативно воспринимают именно количество препаратов – их действительно много.

- Обычно туберкулез лечат в амбулаторных условиях или пациенты находятся в стационаре?

- В России сочетаются оба вида лечения. Если пациент не бактериовыделитель, то при определенных формах туберкулеза диспансеры могут проводить лечение в амбулаторных условиях.

- Как выглядит современная диагностика туберкулеза?

- Диагностика туберкулеза – это сложный процесс. Так, при выявлении изменений в легких – неважно, это очаговые, инфильтративные изменения или полости распада – врач выстраивает дифференциально-диагностический ряд. Ведь рентгенологическая картина может соответствовать нескольким заболеваниям. Конечно, компьютерные томографы высокого разрешения, которые сегодня установлены в больницах, это серьезная помощь для врачей, но однозначно сказать, основываясь только на данных рентгенологического исследования, что человек болеет именно туберкулезом, мы не можем. Диагноз должен быть подтвержден этиологически – путем выявления возбудителя, или морфологически – по результатам исследования операционного материала или материала бронхобиопсий. Только после таких исследований мы можем сказать, что действительно у человека туберкулезное воспаление.

В институте применяется трехэтапная диагностическая программа, включающая комплексное клинико-рентгенологическое, микробиологическое исследование, бронхоскопию с комплексом биопсий, в том числе и инновационных, диагностические операции.

AH8A7677

- С какого момента врачи начали не только опираться на снимки при постановке диагноза, но и проводить комплексные исследования?

- Наши учителя, которые заложили основы фтизиатрии, всегда стремились к тому, чтобы ставить диагноз, опираясь на совокупность всех данных. Но у них не было технической возможности.

Новые исследования появились вместе с технологическим прорывом. Большой прогресс – компьютерные томографы. Другой этап – виртуальная бронхоскопия. Следующий уровень – радиоизотопные методы, которые мы применяем и для диагностики, и для оценки эффективности лечения. Современная микробиологическая диагностика туберкулеза, расшифровка ДНК микобактерий туберкулеза, секвенирование – все это гармоничное развитие технологий, помогающих в диагностике туберкулеза. Однако мало получить результаты высокотехнологичных методов исследования, надо грамотно их интерпретировать, что позволяет поставить правильный диагноз.

- Туберкулез становится устойчивым к лекарствам. Какие работы ведутся, чтобы победить эту резистентность?

- Во фтизиатрию приходят новые, современные препараты. В том числе это препараты, которые раньше использовали для лечения других заболеваний, например, лепры, но они показали свою эффективность и при лечении туберкулеза. Некоторые антибиотики широкого спектра действия мы вообще перестали применять, так как к ним у возбудителя развилась тотальная лекарственная устойчивость.

Для борьбы с лекарственной устойчивостью необходимо синтезировать новые препараты, но это длительный процесс – от поиска новой молекулы до создания препарата и внедрения его в клиническую практику проходят годы.

- Какие альтернативы и дополнения к лекарственной терапии сегодня используются во фтизиатрии?

- Этиотропное лечение, то есть противотуберкулезная терапия, – это база, которая должна быть в обязательном порядке. Но бывают и крайне сложные случаи, когда мы определяем тотальную устойчивость возбудителя к противотуберкулезным препаратам. В таких ситуациях мы тоже научились подбирать схему лечения и применяем методы, которые повышают эффективность лечения.

В частности, мы применяем методы коллапсотерапии – искусственный пневмоперитонеум, искусственный пневматоракс. При применении таких методов лечения возникает коллапс легочной ткани, что уменьшает ее растяжение и создает благоприятные условия для заживления.

В последние годы мы применяем клапанную бронхоблокацию – врач-эндоскопист устанавливает при бронхоскопии клапан в бронх, дренирующий полость в легком, после чего полость спадается, и заживление проходит быстрее.

Подобные методы лечения – это индивидуальный подход к пациентам. Одного пациента можно успешно вылечить только препаратами, в другом случае дополнительно применяем клапанную бронхоблокацию и коллапсотерапию, отдельным пациентам требуется хирургическое вмешательство. Более того, есть пациенты с двусторонним деструктивным туберкулезом. В этих случаях проводят операцию на одном легком, а затем на другом.

Прорыв в хирургическом лечении заболеваний органов дыхания и в частности туберкулеза произошел, когда появилась возможность выполнять видеоторакоскопические операции. Мы отошли от больших кожных разрезов, которые делали еще в 90-х годах. Я застала этот период, когда начинала работать в хирургическом отделе института, например, для заднего доступа к легкому выполняли разрез длиной до 35 сантиметров. Сейчас выполняют видеоторакоскопические операции с небольшим разрезом. Дело не только в косметическом эффекте: при таком подходе минимизируется травма, и заживление проходит быстрее.

В настоящее время при хирургическом лечении деструктивного туберкулеза используется пломбировка силиконовым имплантом. Эта операция сопряжена с минимальной травматизацией и дает отличный лечебный эффект.

Сегодня пациенты могут вылечиться от туберкулеза, даже если заболевание поздно выявили или неэффективно лечили на ранних стадиях.

Чтобы победить туберкулез, Всемирная организация здравоохранения в 2015 году приняла стратегию End TB - ликвидация туберкулеза. Эта стратегия предполагала, что в течение каждого года заболеваемость туберкулезом в мире будет снижаться на 6-10%, а смертность – не менее чем на 10%. То есть к 2025 году заболеваемость туберкулезом должна снизиться на 35%, а смертность – на 50%.

- Это реально?

- Стратегию приняли в 2015 году, а в 2020 началась пандемия COVID-19. Во время локдауна доступ к медицинской помощи уменьшился, в результате и выявление туберкулеза в мире снизилось на 18%, а среди детей и подростков – на 24%. В России этот показатель составил 14%.

По данным ВОЗ, перспективные планы в борьбе с туберкулезом обратила вспять именно пандемия COVID-19. Мировые результаты по снижению заболеваемости и смертности от туберкулеза в 2020 году вернулись к результатам 2017 года. А по сравнению с 2019 годом в 2020 году смертность от туберкулеза в мире увеличилась на 100 000 человек. ВОЗ прогнозирует, что этот отсроченный эффект будет расти.

По показателям снижения заболеваемости и смертности от туберкулеза Россия идет опережающими темпами. В 2000 году заболеваемость туберкулезом была на уровне 90,4 на 100 000 населения, а в 2020 году - 32,4 на 100 000 населения, т.е. снижение заболеваемости практически в три раза. Смертность населения от туберкулеза в 2000 году составляла 20,6 на 100 000 населения, а в 2020 мы видим значительный прогресс – этот показатель составил 4,5 на 100 000 населения.

Как мы достигли таких результатов? Безусловно, этому способствовало положительное влияние государственной поддержки всех противотуберкулезных мероприятий, обеспечение противотуберкулезными препаратами и медицинским оборудованием. Кроме того, сама структура противотуберкулезной службы, ее способность работать как единый организм позволила достигать значимых результатов в борьбе с туберкулезом.

И именно противотуберкулезная служба оказалась наиболее готовой к пандемии COVID-19: для фтизиатра дистанцирование до полутора метров, изоляция заболевшего человека, использование средств индивидуальной защиты – само собой разумеющиеся профилактические меры.

Хочу сказать, что в 2021 году наш институт отметил 100-летие. Мы гордимся институтом и его историей, множество фтизиатрических достижений были получены именно в этих стенах. Это касается и хирургического лечения туберкулеза. Так, один из крупнейших советских хирургов, основоположник торакальной хирургии и выдающийся ученый – Лев Константинович Богуш – работал в нашем институте.

- Нарушения в маршрутизации пациентов, ограничение доступа к медицинской помощи во время пандемии могут в будущем вызвать взрывной рост запущенных случаев туберкулеза?

- Во время пандемии фтизиатрическая служба, в том числе в Москве, встала на борьбу с COVID-19, многие диспансеры в стране были перепрофилированы под лечение новой коронавирусной инфекции. Но фтизиатры смогли организовать работу так, чтобы не упустить профилактических мер, чтобы пациенты своевременно получали лечение. В 2021 году уровень охвата населения плановыми осмотрами повысился, и сегодня тот пробел, который появился в 2020 году, ликвидирован.

По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире появляется около 500 000 новых случаев мультирезистентного туберкулеза, из них около 200 000 пациентв погибают. В 2018 году только 1 из 3 пациентов получал эффективное лечение, и только половина из них была вылечена

Новый терапевтический режим для мультирезистентного туберкулеза показал эффективность у 85% пациентов (в том числе с тяжелым коморбидным состоянием) в международном когортном исследовании.

Данные, полученные из 17 стран, подчеркивают важность распространения недавно разработанных противотуберкулезных препаратов – бедаквилина и деламанида. На настоящий момент стандарт лечения мультирезистентного туберкулеза, повсеместно используемый по всему миру, имеет эффективность только 60%.

Работа опубликована в журнале American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Выборка включает более 1000 пациентов с мультирезистентным туберкулезом. Ранние исходы оценивались через 6 мес после начала лечения, которое длилось не менее 15 мес.

По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире появляется около 500 000 новых случаев мультирезистентного туберкулеза, из них около 200 000 пациентв погибают. В 2018 году только 1 из 3 пациентов получал эффективное лечение, и только половина из них была вылечена.

В начале 2010-ых годов впервые за 50 лет были одобрены новые противотуберкулезные препараты – бедаквилин и деламинид, дав новую надежду на эффективное лечение мультирезистентного туберкулеза с меньшим количеством побочных эффектов. При этом известно, что пациенты с тяжелым коморбидным статусом часто имеют более плохие исходы, что зачастую не позволяет им участвовать в клинических испытаниях.

Исследование endTB показало, что новые терапевтические страгии демонстрируют хороший ранний ответ на лечение пациентов с тяжелой коморбидностью, схожий с таковым для другой группы пациентов с меньшим количеством сопутствующих заболеваний. Например, среди пациентов с ВИЧ хороший ответ на лечение наблюдался у 73% в сравнении с 84% случаев без ВИЧ.

Заболеваемость туберкулезом находится на практически нулевом уровне у обеспеченных слоев населения, в то время как для менее обеспеченных социальных групп это остается одной из самых критических проблем. Важнейшая особенность подбора терапии против мультирезистентного туберкулеза заключается в том, что она должна работать в условиях низкой обеспеченности ресурсами и в сложной популяции с высоким уровнем разнообразия, включая людей с постоянным недоеданием или тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Проведено изучение основных эпидемиологических показателей по туберкулезу у детей и подростков в России за последнее двадцатилетие, дана характеристика работы в группах риска по заболеванию и проанализирована ее эффективность. Подведен итог внедрения мето

Characteristics of tuberculosis in children in the XXI century, achievements and prospects in the field of prevention and diagnostics

Main epidemiologic indices of tuberculosis in children and teenagers in Russia during the latest twenty years were studied, work in the risk groups of the disease was described, and its efficiency was analysed. Implementation of method of tuberculosis diagnostic in children, using innovative technologies was summarized.

Туберкулез — это широко распространенное в мире инфекционное заболевание. По данным ВОЗ, около трети населения земного шара инфицировано M. tuberculosis. Большая часть инфицированных людей переносят латентные формы туберкулеза. Активация латентной инфекции происходит в условиях иммунодефицитного состояния (стресс, голодание, длительная глюкокортикоидная терапия, ВИЧ-инфекция и др.). В свою очередь, возбудитель инфекции — микобактерия туберкулеза — способствует дальнейшему углублению иммунодефицитного состояния [1]. Все это приводит к сохранению проблемы туберкулеза, несмотря на все проводимые мероприятия в борьбе с данной инфекцией. Около 1 млн заболевших — дети в возрасте до 15 лет, или 11% от всех новых случаев заболевания. В разных странах на долю детей приходится от 3% до 25% общего числа заболевших туберкулезом [15].

Целью настоящей работы было определить особенности туберкулеза у детей в России в настоящее время, наметить новые подходы к профилактике и раннему выявлению туберкулеза.

В настоящее время активно используются во фтизиатрии новые научно-технические достижения для ранней диагностики заболевания: компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, иммунологические тесты in vivo и in vitro, ускоренные методы бактериологического подтверждения туберкулеза. Это способствует улучшению работы по раннему выявлению заболевания. Однако необходимо преодоление объективных трудностей, связанных с правильной интерпретацией получаемых данных, что напрямую влияет на показатели заболеваемости туберкулезом детей.

Одним из наиболее сложных вопросов, которые нам необходимо было решить, — это выяснить истинную эпидемическую ситуацию по туберкулезу в стране и определить факторы, на нее влияющие. Для этого проведен анализ эпидемиологических показателей по туберкулезу (источники: формы Федерального статистического наблюдения № 8 и № 33, формы № 1 и № 4) в период с 1990 по 2015 гг. в целом по Российской Федерации.

Регистрируемая заболеваемость туберкулезом детей 0–14 лет за данный период имела значительные колебания: на первом этапе отмечен рост более чем вдвое к 2002 г. (с 9,4 до 19,1 на 100 тыс. детского населения). В последующие пять лет показатель заболеваемости практически перестал меняться, отмечались лишь небольшие колебания в пределах 16,2–16,4 на 100 тыс. в пределах 95% доверительного интервала. К 2008 г. заболеваемость снизилась до 15,3 на 100 тыс. детского населения. Последующие два года вновь отмечено стабильное увеличение показателя регистрируемой заболеваемости детей туберкулезом с 14,6 в 2009 г. до 16,6 на 100 тыс. детей в 2012 г. (3688 впервые выявленных детей 0–14 лет). Лишь в последующие годы отмечена четкая тенденция к уменьшению числа выявленных детей с локальными формами туберкулеза.

Таким образом, изучение официальных государственных статистических показателей по туберкулезу у детей за последние два десятилетия показало, что если на первом этапе увеличение числа больных детей можно было объяснить только ухудшением экономических условий в стране, то в последующем на фоне снижения показателей заболеваемости взрослого населения продолжающееся увеличение числа как выявленных больных детей с активным процессом, так и с туберкулезом в фазе обратного развития (с посттуберкулезными петрификатами) не может характеризовать эпидемиологическую ситуацию в стране, а больше свидетельствует о дефектах работы при скрининговых обследованиях детского населения на туберкулез.

В России последние 60 лет существует единая схема выявления туберкулеза у детей путем скринингового обследования всего детского населения методом туберкулинодиагностики с последующим обследованием у фтизиатра только лиц с положительными результатами на 2 ТЕ стандартного туберкулина как группы риска по заболеванию. Данные дети наблюдаются у фтизиатра в течение года и получают специфическую химиопрофилактику. На этапах внедрения этой схемы в сочетании с появлением противотуберкулезных препаратов, широко развитой системой изоляции и длительного лечения взрослых больных туберкулезом наблюдалось ежегодное снижение показателей заболеваемости туберкулезом в стране. В последующем, при появлении новых факторов риска, способствующих распространению туберкулеза в стране (появление ВИЧ, туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, увеличение числа лиц с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями и др.), данная схема скрининга детского населения на туберкулез не позволяла своевременно и качественно проводить противотуберкулезную работу.

Из всего вышеизложенного следует, что туберкулез у детей и подростков в современных условиях остается серьезной проблемой. Сохраняющиеся высокие показатели заболеваемости, особенно в группах риска по туберкулезу, требуют как пересмотра существующих принципов формирования групп риска, так и серьезной коррекции всей системы противотуберкулезной помощи детям и подросткам.

Развитие генной инженерии, иммунологии, аллергологии, молекулярной биологии в конце прошлого века позволило расшифровать механизм пробы Манту. Было установлено, что туберкулин представляет собой суммарный экстракт антигенов M. tuberculosis, это определяет низкий уровень специфичности пробы. Обнаружить антигены, присущие только M. tuberculosis, удалось после завершения исследования по первичной структуре ее генома [20]. После того как рядом исследований в области молекулярной биологии у микобактерий были установлены гены, делегированные у микобактерий вакцинного штамма M. bovis (BCG), область RD1, и специфичные в отношении микобактерий туберкулеза, были получены соответствующие белки, в частности, ESAT-6 и CFP-10. При использовании рекомбинантных антигенов ESAT-6 и CFP-10, специфично присутствующих в M. tuberculosis, но отсутствующих у M. bovis (BCG) и у большинства непатогенных микобактерий, были созданы тесты для диагностики туберкулезной инфекции. За последние 7 лет в практику противотуберкулезной службы внедрены тесты QuantiFERON (QFT), T-SPOT.TB, основанные на применении Т-клеток, их продукции интерферона-γg (IGRA — Interferon-Gamma Release Assays) [16–19].

В 2008 г. в НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова был разработан новый препарат для аллергодиагностики туберкулеза — аллерген туберкулезный рекомбинантный [11–14]. Представляет собой рекомбинантный белок, продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL 21 (DE3)/CFP-ESAT. Содержит два связанных между собой антигена — CFP-10 и ESAT-6, присутствующих в вирулентных штаммах M. tuberculosis и M. bovis. Эти антигены отсутствуют в штаммах M. bovis (BCG), включая российский, из которого готовятся вакцины туберкулезные — БЦЖ и БЦЖ-М. Тест внедрен в работу противотуберкулезной службы с 2009 г. [6, 7]. Оценка эффективности применения аллергена туберкулезного рекомбинантного в разных клинических ситуациях позволила обосновать возможность замены традиционной туберкулинодиагностики на диагностику аллергеном туберкулезным рекомбинантным при массовом скрининге детей и подростков на туберкулезную инфекцию [2–5, 8, 12, 14].

С целью изучения результатов внедрения пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным как метода обследования на наличие туберкулезного процесса в группах риска нами проведено широкомасштабное ретроспективное сплошное наблюдение в 65 территориях РФ с 2010 по 2012 гг. (n = 2 262 194). Возраст пациентов составил от 0 до 17 лет. Больных активным туберкулезом (I группы диспансерного учета (ГДУ)) был 7 631 человек, пациентов с впервые выявленными остаточными посттуберкулезными изменениями (III А ГДУ) 2573 человек, пациентов VI ГДУ — 595 129 человек. Пациентов групп риска на участке педиатра обследовано в 26 территориях РФ 154 418 человек. В эту группу вошли дети с хроническими неспецифическими заболеваниями (сахарный диабет, воспалительные заболевания органов дыхания, мочевыводящей системы и др.). Изучены результаты пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным и частота выявления туберкулеза с использованием этого метода. Положительные реакции составили от 10,8% до 14,1%. За этот период времени выявление больных туберкулезом детей при помощи пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным составило 0,2%. Выявление туберкулеза из числа лиц с положительными реакциями на пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным составило в 2010 г. 2,1%, в 2011 г. — 1,3%, в 2012 г. — 1,6% (табл. 1).

Таким образом, нами доказано, что внедрение нового инновационного метода обследования детей с целью идентификации туберкулезной инфекции и выявления локальных форм туберкулеза дает возможность формирования на участке фтизиатра групп наиболее высокого риска заболевания туберкулезом и обеспечивает проведение эффективного профилактического лечения среди лиц, наблюдающихся у фтизиатра в группах риска. Полученные результаты дали нам основание необходимости дальнейшего внедрения пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в России как скринингового метода обследования на туберкулез всего детского населения старше 8 лет взамен общепринятой туберкулинодиагностики, что может позволить сократить ненужные расходы на обследование населения, значительно повысить качество диагностики туберкулезной инфекции и улучшить ситуацию по заболеваемости туберкулезом в целом.

Длительность применения скрининга с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в условиях общей лечебной сети в г. Ставрополе составляла четыре года, что позволило в заключение нашего исследования провести оценку отдаленных результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции по случаям пропуска локальных форм туберкулеза. По нашим данным, при переходе на новую схему иммунодиагностики туберкулеза у школьников старше 8 лет, уменьшается общее количество детей, состоящих на диспансерном учете у фтизиатра, с 4,6% всего детско-подросткового населения до 3%. Практически в три раза уменьшилось число детей в возрасте с 8 до 17 лет, взятых под наблюдение фтизиатра по результатам массового осмотра. Если при работе по традиционной методике шестая группа состояла в основном из VI А ГДУ (впервые инфицированные микобактерией туберкулеза), то при диагностике с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в поле зрения фтизиатра попадают в 94,2% случаев давно инфицированные дети и подростки. Фактически мы имеем дело с новой группой риска заболевания туберкулезом.

Оценка результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции в г. Ставрополе в динамике на протяжении четырех лет показана в табл. 2. Число детей в возрасте 8–17 лет, положительно реагирующих на указанную пробу при проведении массовых обследований, оставалось стабильным (колебания от 0,85% до 1,0% статистически не значимы). Число детей в возрасте 8–17 лет, взятых под диспансерное наблюдение в группу риска развития туберкулеза по результатам массовых обследований с применением пробы аллергеном туберкулезным рекомбинантным, также стабильно.

Состав школьников год от года меняется. За время нашего исследования каждый год четверть детей принимали участие в скрининговом обследовании впервые по достижении школьного возраста. Заболевание туберкулезом выявлялось лишь у школьников, принимающих участие в скрининге с аллергеном туберкулезным рекомбинантным впервые. Всем школьникам с положительным результатом скрининга было проведено контролируемое превентивное лечение. При этом отмечена отчетливая тенденция к уменьшению доли выявленной специфической патологии при применении новой методики скрининга на протяжении нескольких лет с 13,6% до 6,7%, р = 0,0216. Случаев пропуска локальных форм туберкулеза при оценке отдаленных результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции по достижению ими подросткового возраста при флюорографическом обследовании выявлено не было.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что продолжающийся рост показателей по туберкулезу у детей в России в последние годы с последующим снижением к 2015 г. произошел благодаря внедрению новых методик диагностики в детском возрасте в регионах страны. Переход на скрининг с аллергеном туберкулезным рекомбинантным всего детского населения старше 8 лет позволяет улучшить качество ранней диагностики туберкулеза, способствует более полноценному излечению различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков и повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям и подросткам в целом.

Острой проблемой в стране становится заболеваемость детей туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Уровень распространения как туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции среди детей 0–14 лет является отражением напряженности эпидемиологической ситуации по данным заболеваниям. В этом плане очень важны мероприятия по выявлению детей, больных как туберкулезом, так и ВИЧ-инфекцией, находящихся в контакте.

Ежегодно, согласно форме № 61, в РФ регистрируется от 720 до 800 впервые выявленных детей 0–14 лет, больных ВИЧ-инфекцией. Показатель регистрируемой заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди детей в возрасте 0–14 лет составлял в 2012 г. 3,5 (95% ДИ 3,2 –3,7) на 100 тыс. детского населения (в 17,8 раза меньше, чем у лиц, старше 14 лет — 62,0 на 100 тыс.). При этом нужно отметить значительное превышение (в семь раз) значения показателя для детей 0–7 лет по сравнению с возрастом 8–14 лет: 5,6 (95% ДИ 5,2–6,0) и 0,8 (95% ДИ 0,6–1,0) соответственно.

Какую роль играет очаг туберкулезной инфекции в развитии туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, мы попытались установить на примере 166 детей с сочетанной инфекцией в возрасте от 0 до 14 лет, вошедших в наше собственное исследование. В табл. 3 и 4 представлена частота и характер установленных контактов у детей с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Контакт с больным туберкулезом установлен более чем у 70% детей с сочетанной патологией.

В подавляющем большинстве (90,8%) случаев заболевшие туберкулезом дети с ВИЧ-инфекцией были из родственного (постоянного) контакта, из них в 79% случаев туберкулезом были больны родители. Причем источником заражения чаще являлись матери, нежели отцы: 36% против 16% (p < 0,05). Этот факт можно объяснить наличием ВИЧ-инфекции преимущественно у матерей больных туберкулезом детей, а ВИЧ-инфекция, как известно, является мощным фактором риска развития заболевания у лиц, инфицированных микобактерией.

Таким образом, как оказалось, общая беда для всех детей, заболевших туберкулезом (без ВИЧ-инфекции, с ВИЧ-инфекцией), — не только контакт с больными туберкулезом, но и дефекты диспансерного наблюдения за детьми в очагах инфекции.

Заключение

Проведенный анализ эпидемической ситуации в стране показал, что туберкулез у детей в настоящее время приобрел отличия по сравнению с предыдущими годами. Наблюдается четкая тенденция преобладания малых его форм без поражения легочной ткани и со склонностью к самопроизвольному излечению. На этом фоне появились новые группы риска по заболеванию и проблемы с лечением детей из очагов, особенно с множественной лекарственной устойчивостью микобактерии и ВИЧ- инфекцией, при сохраняющихся высоких показателях заболеваемости детей из очагов туберкулезной инфекции.

Опыт использования современных инновационных диагностических методик раннего выявления туберкулеза и отбора групп риска для проведения превентивного лечения и углубленного обследования в России показал высокую эффективность и необходимость широкого внедрения. Приоритетом должна стать первичная вакцинопрофилактика в раннем детском возрасте и активное выявление туберкулезного процесса с использованием инновационных диагностических методов у детей школьного и подросткового возраста. Скрининг с использованием аллергена рекомбинантного для детского населения старше 8 лет позволяет уже на этапе общей лечебной сети целенаправленно выделить группы наиболее высокого риска заболевания туберкулезом.

По результатам данного широкомасштабного исследования в России в настоящее время пересмотрены подходы к раннему выявлению туберкулеза у детей и профилактическому лечению детей из групп высокого риска заболевания туберкулезом, согласно которым для лечения отобраны только наиболее угрожаемые пациенты. Изданы Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции в России и приказ Минздрава РФ № 951 [11].

Все вышеизложенное обосновывает необходимость пересмотра общепринятых противотуберкулезных мероприятий как в общей педиатрической службе, так и у фтизиатров.

Литература

В. А. Аксенова 1 , доктор медицинских наук, профессор
Н. И. Клевно, кандидат медицинских наук
Н. Н. Моисеева

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Читайте также: