Что нового в лечении системной красной волчанки
Обновлено: 23.04.2024
Системная красная волчанка (СКВ) — это аутоиммунное мультисистемное заболевание, которое может поражать такие жизненно важные органы, как почки и головной мозг. Хотя в последние десятилетия выживаемость больных СКВ значительно улучшилась в результате использования кортикостероидов и иммуносупрессантов, современное лечение сопровождается значительными побочными эффектами. И сама болезнь, и побочные эффекты лечения приводят к кумуляции органных повреждений, что снижает и качество, и продолжительность жизни пациентов. Международная экспертная группа сформулировала рекомендации для достижения хороших результатов лечения СКВ с учетом клинического течения, накопления необратимых органных изменений и функционального статуса. Рабочая группа установила четыре всеобъемлющих принципа ведения больных СКВ, подчеркивая важность вклада пациента в процесс принятия решений, мультидисциплинарного подхода, регулярного мониторинга и корректировки терапии с целью повышения продолжительности жизни, предотвращения повреждения внутренних органов, оптимизации качества жизни путем снижения активности СКВ, минимизации проявлений сопутствующей патологии и токсичности лекарственных препаратов.
Ключевые слова: системная красная волчанка, лечение, ремиссия, активность, качество жизни.
Challenges in treating-to-target in systemic lupus erythematosus
Mok T.M.
City University of Hong Kong
North District Hospital, New Territories, Hong Kong
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune multi-systemic disease that can affect such vital organs as the kidneys and the brain. Although the survival rate of SLE patients has dramatically improved over the past few decades as a result of the use of corticosteroids and immunosuppressants, the current treatment is associated with significant adverse effects. Both the disease itself and the side effects from treatment are associated with cumulative organ damage, which reduces both the quality and expectancy of patients’ life. The international expert group on treat-to-target in SLE has formulated recommendations with the goals to yield superior outcomes in terms of clinical course, long-term damage and functional status. The working group established four overarching principles for managing SLE patients, emphasizing the importance of contribution of the patient in the decision making, the multidisciplinary approach, the regular monitoring and adjustment of therapy with the goals towards ensuring long-term survival, preventing organ damage, optimising health-related quality of life by controlling disease activity, minimising comorbidities and drug toxicity.
Key words: systemic lupus erythematosus, treatment, remission, activity, quality of life.
For citation: Mok T.M. Challenges in treating-to-target in systemic lupus erythematosus // RMJ. 2018. № 4(I). P. 6–9.
Введение
Системная красная волчанка (СКВ) — это системное аутоиммунное заболевание, распространенное среди азиатов несколько больше, чем в европейской популяции. СКВ затрагивает преимущественно женщин в репродуктивном возрасте и связана со значительной заболеваемостью и смертностью [1]. Это мультисистемное воспалительное заболевание, которое может поражать такие жизненно важные органы, как почки и головной мозг. Хотя в последние десятилетия выживаемость больных СКВ значительно улучшилась в результате использования кортикостероидов и иммуносупрессантов, современное лечение сопровождается значительными побочными эффектами. И сама болезнь, и побочные эффекты лечения приводят к кумуляции органных повреждений, что снижает качество и продолжительность жизни пациентов. Пациенты с СКВ также имеют повышенный стандартизированный коэффициент смертности, прежде всего за счет сердечно-сосудистой патологии и инфекционных осложнений [2].
Проблема ведения больных СКВ далека от разрешения
Несмотря на то, что СКВ по большей части имеет волнообразное течение клинической картины, у значительной доли пациентов (46–52%) имеет место постоянно высокая активность болезни [3]. Около четверти пациентов (24,5%) демонстрируют рефрактерное к проводимой терапии течение СКВ [4]. Рефрактерное течение СКВ, несмотря на современный арсенал терапии, часто проявляется симптомами изъязвления кожи (дискоидной волчанки), волчаночного нефрита и нейропсихиатрической симптоматикой. Пациенты с активным волчаночным нефритом, которые не отвечают на индукционную терапию, имеют худший долговременный прогноз по сравнению с теми, у кого имеется полностью или частично ранний положительный эффект лечения. В целом поражение внутренних органов при СКВ обусловливает неблагоприятный прогноз болезни и более высокую летальность [5].
В настоящее время единственным утвержденным биологическим препаратом для лечения активной СКВ является белимумаб. Он показан при легкой и умеренной степени активности заболевания. В связи с этим возникает насущная потребность в разработке стратегий для лучшего ведения больных СКВ и создания терапевтических подходов с более высокой клинической эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.
Трудности, стоящие на пути внедрения стратегии Т2Т при СКВ
Критерии Европейской антиревматической лиги (EULAR) для стратегии Т2Т при СКВ
Международная целевая группа сформулировала рекомендации с целями достижения превосходных результатов лечения СКВ с учетом клинического течения, накопления необратимых изменений и функционального статуса. Рабочая группа установила 4 всеобъемлющих принципа ведения больных СКВ, подчеркивая важность:
вклада пациента в процесс принятия решений;
мультидисциплинарного подхода;
регулярного мониторинга и корректировки терапии;
повышения продолжительности жизни, предотвращения повреждения внутренних органов, оптимизации качества жизни путем снижения активности СКВ, минимизации проявлений сопутствующей патологии и токсичности лекарственных препаратов.
Ниже представлен упрощенный вариант этих рекомендаций:
Ремиссия или как можно более низкая активность болезни, если ремиссия не может быть достигнута, являются терапевтическими мишенями, измеряемыми с помощью надежного индекса активности СКВ.
Предотвращение обострений.
Лечение больных СКВ с признаками серологической активности без явной клинической активности не рекомендуется.
Предотвращение накопления необратимых изменений в органах.
Решение проблемы факторов, влияющих на здоровье и связанных с качеством жизни больного: усталость, боль, депрессия.
Раннее распознавание и лечение волчаночного нефрита.
Как минимум 3-летняя поддерживающая иммуносупрессивная терапия волчаночного нефрита после успешного ответа на начальный курс терапии.
Использование, насколько возможно, низких доз кортикостероидов и, при возможности, их полная отмена.
Профилактика и лечение проявлений антифосфолипидного синдрома.
Применение противомалярийных препаратов у всех больных СКВ, если нет противопоказаний.
Контроль сопутствующей патологии.
Заключение
При СКВ необходимо мобилизовать усилия врачей для разработки стратегии Т2Т в целях оптимизации лечения этого заболевания. С разработкой удобных в клинической практике методик для измерения степени органоспецифических поражений, при конкретизации реалистичных и достижимых терапевтических целей, с выработкой критериев эффективности лечения поражения органов, с созданием системы строгого мониторинга пациентов с серологической активностью и созданием новых, высокоэффективных биологических агентов можно предположить, что цели профилактики обострений и органных повреждений при СКВ, а в конечном итоге — улучшение качества жизни и снижение смертности могут быть достигнуты.
Оригинал статьи: Mok T.M. Challenges in treating-to-target in systemic lupus erythematosus // Hong Kong Medical Diary. 2017. Vol. 22(10). P. 15–19. Перевод и публикация согласованы с редакцией издания. This reprint was authorized by The Federation of Medical Societies of Hong Kong. The Hong Kong Medical Diary May Issue 2017.
Статью перевел к.м.н. М.В. Головизнин
1. Mok M.Y., Li W.L. Do Asian patients have worse lupus? // Lupus. 2010. Vol. 19(12). P. 1384–1390.
2. Bernatsky S., Boivin J.F., Joseph L. et al. Mortality in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54(8). P. 2550–2257.
3. Conti F., Ceccarelli F., Perricone C. et al. Flare, persistently active disease, and serologically active clinically quiescent disease in systemic lupus erythematosus: a 2-year follow-up study // PLoS One. 2012. Vol. 7. P. e45934.
4. Pego-Reigosa J.M., Rua-Figueroa I., Lopez-Longo F.J. et al. Analysis of disease activity and response to treatment in a large Spanish cohort of patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2015. Vol. 24. P. 720–729.
5. Bruce I.N., O’Keeffe A.G., Farewell V. et al. Factors associated with damage accrual in patients with systemic lupus erythematosus: results from the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) Inception Cohort // Ann Rheum Dis. 2015. Vol. 74. P. 1706–1713.
6. Atar D., Birkeland K.I., Uhlig T. ‘Treat to target’: moving targets from hypertension, hyperlipidaemia and diabetes to rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. P. 629–630.
7. Smolen J.S., Breedveld F.C., Burmester G.R. et al.Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2016. Vol. 75. P. 3–15.
8. Gibson K.L., Gipson D.S., Massengill S.A. et al. Predictors of relapse and end stage kidney disease in proliferative lupus nephritis: focus on children, adolescents, and young adults // Clin J Am Soc Nephrol. 2009. Vol. 4. P. 1962–1967.
9. Urowitz M.B., Feletar M., Bruce I.N. et al. Prolonged remission in systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2005. Vol. 32. P. 1467–1472.
10. Medina-Quinones C.V., Ramos-Merino L., Ruiz-Sada P., Isenberg D. Analysis of Complete Remission in Systemic Lupus Erythematosus Patients Over a 32-Year Period // Arthritis Care Res. 2016. Vol. 68. P. 981–987.
11. Carlavilla A., Gutierrez E., Ortuño T. et al. Relapse of lupus nephritis more than 10 years after complete remission // Nephrol Dial Transplant. 2005. Vol. 20. P. 1994–1998.
12. Golder V., Kandane-Rathnayake R., Hoi A.Y. et al. Association of the lupus low disease activity state (LLDAS) with health-related quality of life in a multinational prospective study // Arthritis Res Ther. 2017. Vol. 19. P. 62.
13. Mikdashi J., Nived O. Measuring disease activity in adults with systemic lupus erythematosus: the challenges of administrative burden and responsiveness to patient concerns in clinical research // Arthritis Res Ther. 2015. Vol. 17. P. 183.
14. Romero-Diaz J., Isenberg D., Ramsey-Goldman R. Measures of adult systemic lupus erythematosus: updated version of British Isles Lupus Assessment Group (BILAG 2004), European Consensus Lupus Activity Measurements (ECLAM), Systemic Lupus Activity Measure, Revised (SLAM-R), Systemic Lupus Activity Questionnaire for Population Studies (SLAQ), Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), and Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SDI) // Arthritis Care Res. 2011. Vol. 63 Suppl. 11. P. S37–S46.
15. Isenberg D.A., Gordon C., Group BGBILA. From BILAG to BLIPS — disease activity assessment in lupus past, present and future // Lupus. 2000. Vol. 9. P. 651–654.
16. Steiman A.J., Gladman D.D., Ibanez D., Urowitz M.B. Prolonged serologically active clinically quiescent systemic lupus erythematosus: frequency and outcome // J Rheumatol. 2010. Vol. 37. P. 1822–1827.
17. Steiman A.J., Gladman D.D., Ibañez D., Urowitz M.B. Outcomes in patients with systemic lupus erythematosus with and without a prolonged serologically active clinically quiescent period // Arthritis Care Res. 2012. Vol. 64. P. 511–518.
18. Tseng C.E., Buyon J.P., Kim M. et al. The effect of moderate-dose corticosteroids in preventing severe flares in patients with serologically active, but clinically stable, systemic lupus erythematosus: findings of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. P. 3623–3632.
19. Mok M.Y., Chan E.Y., Fong D.Y. et al. Antiphospholipid antibody profiles and their clinical associations in Chinese patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2005. Vol. 32. P. 622–628.
20. Mikdashi J., Handwerger B. Predictors of neuropsychiatric damage in systemic lupus erythematosus: data from the Maryland lupus cohort // Rheumatology. 2004. Vol. 43. P. 1555–1560.
Полвека кряду это аутоиммунное заболевание оставалось без специфической фармакотерапии.
Изображение: Daniel Schreurs/Dreamstime.
Несмотря на множество проведенных клинических испытаний экспериментальной терапии системной красной волчанки, только одно таргетное лекарственное средство, белимумаб (belimumab), смогло за минувшие 60 лет добиться регуляторного одобрения. Разработка новых препаратов связана с рядом проблемных факторов, включающих вопросы к протоколам клинических исследований и гетерогенность пациентской популяции. Особенно удручает нехватка достоверных показателей эффективности лечения.
Так, для системной красной волчанки не предложено ни надежного золотого стандарта измерения активности заболевания, ни унифицированного способа оценки ответа на терапию. Фактически разработка лекарств движется быстрее, чем разработка методов анализа их эффективности. Зачастую фармкомпаниям приходится внедрять собственные конечные точки результативности лечения, являющиеся, впрочем, модификациями хорошо известных инструментов, и потому существует весомый риск, что какой-либо препарат-кандидат, который в действительности работает, не уложится в существующие каноны регуляторов ввиду негибкости их парадигм одобрения новых медикаментов.
Узнать подробности
Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2018; 392: 222–31. [PDF ] [источник ]
A double-blind, randomized, placebo-controlled, phase II trial of baricitinib for systemic lupus erythematosus: how to optimize lupus trials to examine effects on cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. 2019 May; 180(5): 964–965. [PDF ] [источник ]
Тем не менее фармотрасль вплотную подошла к тому, чтобы предложить новые и весьма эффективные лекарственные препараты против системной красной волчанки. Рассмотрим некоторые из них.
Таргетные биологические препараты против системной красной волчанки. Изображение: F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):970.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (SLE) — хроническое гетерогенное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся наличием аутоантител против ядерных антигенов, ремиссиями и обострениями, а также чрезвычайно изменчивыми клинической картиной, течением болезни и ее прогнозом. Патология может поражать почти любой орган, включая почки, кожу, опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистую систему, центральную и периферическую нервную систему, кровь. Заболеванию чаще подвержены женщины. Причина остается неизвестной: считается, что развитию системной красной волчанки способствует потеря аутотолерантности, приводящая к аутоиммунным реакциям, у генетически предрасположенных лиц после воздействия определенных факторов окружающей среды в условиях иммунологической и гормональной нестабильности.
Терапия системной красной волчанки направлена на минимизацию органных повреждений, предотвращение обострений в периоды стабильности, оптимизацию качества жизни пациентов. Среди назначаемых препаратов: противомалярийные (гидроксихлорохин), глюкокортикостероиды (преднизон/преднизолон, метилпреднизолон), иммуномодуляторы и иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид).
Анифролумаб
Анифролумаб (anifrolumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее субъединицу 1 интерферонового рецептора типа I (IFNAR1), и тем самым, в отличие от множества антител только против интерферона альфа (IFN-α), блокирующее все интерфероны типа I, включая IFN-α, интерферон бета (IFN-β) и интерферон омега (IFN-ω). Указанные цитокины вовлечены в воспалительные сигнальные пути. Приблизительно 60–80% пациентов с системной красной волчанкой характеризуются усиленным профилем экспрессии генов, регулирующих интерфероны типа I, что напрямую коррелирует с активностью заболевания.
Клиническое исследование TULIP 2 (NCT02446899) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=365) с активной умеренно-тяжелой системной красной волчанкой с наличием аутоантител. Участники получали стандартное лечение. Каждые четыре недели внутривенно назначали анифролумаб в дозе 300 мг или плацебо. Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, по истечении 52 недель терапии показавших ответ, установленный композитным показателем на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA).
В группе анифролумаба к первичной конечной точке вышли 47,8% пациентов против 31,5% в группе плацебо, что оказалась статистически и клинически значимым (p=0,001). Анифролумаб также обеспечил статистически значимое расхождение с контрольной группой в отношении ряда вторичных конечных точек, включая уменьшение необходимости применения пероральных кортикостероидов (p=0,014) и снижение индекса распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (CLASI) [p=0,039]. Назначение анифролумаба отметилось численно меньшим количеством обострений заболевания в пересчете на год: 0,43 против 0,64 (p=0,081).
Профиль безопасности анифролумаба выдал повышенную частоту развития опоясывающего лишая (Herpes zoster), который, всё же носил легко-умеренную степень выраженности, был исключительно кожным и проходил после антивирусной терапии.
Узнать подробности
Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):211-221. [PDF ] [источник ]
Впрочем, не всё так радужно: в августе 2018 года анифролумаб провалил аналогичное по дизайну клиническое исследование TULIP 1 (NCT02446912) фазы III, когда у него не получилось достичь первичной конечной точки, оформленной пропорцией участников, показавших снижение индекса активности заболевания SLEDAI-2K как минимум на 4 балла (SRI-4) вкупе с другими обязательными условиями.
Узнать подробности
Узнать подробности
Anifrolumab in lupus: the promise and the caution – Author’s reply. [PDF ] [источник ]
Anifrolumab, a monoclonal antibody to the type I interferon receptor subunit 1, for the treatment of systemic lupus erythematosus: an overview from clinical trials. Mod Rheumatol. 2020 Sep 17;1-12. [PDF ] [источник ]
Efficacy of anifrolumab in systemic lupus erythematosus: a critical analysis of the TULIP trials. Lupus. 2020 Jul;29(8):1002-1003. [PDF ] [источник ]
Spotlight on anifrolumab and its potential for the treatment of moderate-to-severe systemic lupus erythematosus: evidence to date. [PDF ] [источник ]
Анализ объединенного пула данных, собранных в TULIP 1 и TULIP 2, подтвердил клиническую состоятельность анифролумаба для лечения системной красной волчанки.
Узнать подробности
Early and sustained responses with anifrolumab treatment in patients with active systemic lupus erythematosus (SLE) in 2 phase 3 trials. [PDF ] [источник ]
Efficacy of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus: patient subgroup analysis of BICLA response in 2 phase 3 trials. [PDF ] [источник ]
Flare assessments in patients with active systemic lupus erythematosus treated with anifrolumab in 2 phase 3 trials. [PDF ] [источник ]
Ценеримод
Узнать подробности
First use of cenerimod, a selective S1P1 receptor modulator, for the treatment of SLE: a double-blind, randomised, placebo-controlled, proof-of-concept study. Lupus Sci Med. 2019; 6(1): e000354. [PDF ] [источник ]
Ценеримод (cenerimod) представляет собой пероральный избирательный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов подтипа 1 (S1PR1). Ценеримод, связываясь с S1PR1 на поверхности T- и B-лимфоцитов, приводит к интернализации первого, тем самым последние теряют способность считывать градиент сфингозин-1-фосфата (S1P), циркулирующего в периферической крови, и перестают мигрировать из лимфоузлов в направлении высокой концентрации S1P. Ценеримод, сдерживая выход лимфоцитов из вторичных лимфоидных органов, не дает им мигрировать к местам воспаления.
Телитацицепт
Телитацицепт (telitacicept, RC18) — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена рецептора трансмембранного активатора и партнера кальциевого модулятора и лиганда циклофилина (TACI) и Fc-домена иммуноглобулина IgG человека. Телитацицепт, нейтрализуя BAFF и индуцирующий пролиферацию лиганд (APRIL), подавляет развитие и выживаемость зрелых B-клеток, тем самым препятствуя образованию аутоантител, что является основополагающим в патофизиологии аутоиммунных воспалительных заболеваний.
Телитацицепт проходит параллельную проверку в терапии множества других аутоиммунных патологий: ревматоидного артрита, нейромиелита зрительного нерва со спектральным расстройством, рассеянного склероза, IgA-нефропатии (болезнь Берже), миастении гравис, синдрома Шегрена.
Ригеримод
Ригеримод (rigerimod, IPP-201101, P140) — полипептид, соответствующий последовательности 131–151 малого ядерного нуклеопротеина и компонента сплайсосомы snRNP70 с фосфорилированным серином в позиции 140. Механизм действия ригеримода до конца не ясен, но, есть мнение, что он выступает иммуномодулятором: путем связывания с главным комплексом гистосовместимости (MHC) класса II осуществляется подавление T-клеточной реактивности с сопутствующим восстановлением иммунной толерантности. Не исключено, одним из центральных эффектов ригеримода является аутофагия: лекарственное соединение вмешивается в сигнальный путь лизосомальной деградации, вызывая нестабильность MHCII-молекул, которые должны презентировать эндогенные антигены аутореактивным T-клеткам; при этом работа нормальных лимфоцитов не затрагивается. На мышиных моделях показано , что ригеримод сдерживает протеинурию, васкулит и дерматит, препятствует выработке аутоантител против dsDNA.
Устекинумаб
В клиническом испытании NCT02349061 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном) среди взрослых пациентов (n=102) с умеренно-тяжелой системной красной волчанкой назначение устекинумаба поверх стандартной терапии привело к тому, что по истечении 24 недель 62% участников добрались до показателя SRI-4 — против 33% больных в контрольной группе (p=0,006). Указанное достижение сохранилось по прошествии 48 недель у 63,3% участников, получавших устекинумаб.
Узнать подробности
Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlled study. Lancet. 2018 Oct 13;392(10155):1330-1339. [PDF ] [источник ]
Maintenance of Efficacy and Safety of Ustekinumab Through One Year in a Phase II Multicenter, Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Crossover Trial of Patients With Active Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2020 May;72(5):761-768. [PDF ] [источник ]
Энтузиазм следует умерить до подведения итогов продолжающегося клинического исследования NCT03517722 фазы III, поскольку чрезвычайно гетерогенная природа волчанки зачастую не оставляет шансов на успех в ходе завершающей проверки.
Устекинумаб (ustekinumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белковой p40-субъединицей, общей для интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23). Считается, что оба этих цитокина вовлечены в патогенез системной красной волчанки: IL-12 необходим для клеточного развития T-хелперов типа 1 (Th1) и фолликулярных T-хелперов (TFH), а также цитотоксической T-клеточной активации и функционирования, а IL-23 отвечает за экспансию и выживаемость патогенных Th17 и других клеток, продуцирующих интерлейкин 17 (IL-17), который промотирует воспаление в тканях.
Новость
Автор
Редакторы
В начале марта 2019 года публикация в журнале Science Translational Medicine сообщила о том, что ученым удалось успешно применить CAR T-клеточную терапию для лечения системной красной волчанки в мышиной модели заболевания. Как работает новое лечение и что это значит для пациентов с системной красной волчанкой?
Аутоиммунные заболевания
Этот цикл статей посвящен болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов.
Поэтому новая работа о том, что уже одобренная терапия рака крови успешно была протестирована на животных в модели СКВ [3], — действительно важная новость для нескольких миллионов пациентов с этой болезнью .
Согласно Lupus Foundation of America, в мире на долю пациентов с СКВ приходится 70% от страдающих всеми формами волчанки, что, по минимальным оценкам, составляет 3,5 миллиона человек.
Что такое системная красная волчанка? Памятка
Системная красная волчанка — это аутоиммунное заболевание, при котором в организме человека (за редким исключением) присутствуют аутоантитела, нацеленные на собственные клетки. Главную роль отводят В-лимфоцитам: они опознают различные фрагменты клеток организма как чужеродные и презентируют их Т-лимфоцитам, вырабатывают антинуклеарные антитела, а вдобавок и производят провоспалительные цитокины. Образующиеся иммунные комплексы осаждаются и вызывают повреждения органов.
СКВ — очень сложное и зачастую агрессивное заболевание. Из-за многообразия симптомов его бывает трудно диагностировать, и до конца не ясно, что именно вызывает его развитие. Но сейчас исследователи уже выявили некоторые факторы, которые этому способствуют, и среди них есть и генетическая предрасположенность, и воздействие агрессивных факторов среды.
Тестируемое лекарство относится к CAR Т-клеточной терапии. Геном собственных Т-лимфоцитов пациента, выделенных из организма, модифицируют, и клетки, амплифицированные в лаборатории и перенесенные обратно пациенту, начинают экспрессировать химерный антигенный рецептор (chimeric antigen receptor, CAR) (рис. 1). Отсюда и пошло название терапии: CAR T cell.
Рисунок 1. Общий принцип получения CAR T-лимфоцитов
В простейшем случае CAR состоит из:
- внеклеточного домена (чаще всего это scFv — single-chain variable fragment), позволяющего Т-лимфоциту распознать специфический антиген;
- трансмембранного домена;
- внутриклеточного домена (обычно это CD3ζ-цепь Т-клеточного рецептора), стимулирующего иммунную клетку.
Важно отметить, что терапия обладает довольно сильными побочными эффектами, которые даже могут угрожать жизни пациентов. Однако, к счастью, в подавляющем большинстве случаев их научились купировать [5].
CAR T-клеточная терапия для лечения рака
CAR T-клеточная терапия, нацеленная на CD19+ В-лимфоциты, оказалась очень успешной в лечении раков крови. В 2017 году FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) одобрило две CAR T-клеточные терапии: Kymriah от Novartis Pharmaceuticals и Yescarta от Kite Pharma, которую в свою очередь купила Gilead Sciences.
Первый пациент, получивший терапию Kymriah, — девочка Эмили — уже девять лет живет без рака. Доктор Карл Джун (Carl H. June) же, который руководил процессом ее лечения, попал в список 100 самых влиятельных людей мира на 2018 год, по мнению журнала Times.
Многие лаборатории пытаются наладить применение CAR T-клеточной терапии и для солидных раков, однако эта задача намного сложнее из-за специфики подобных опухолей [8]. Тем не менее даже в этой области намечается некий прогресс [9].
Поскольку В-лимфоциты играют важную роль не только при заболеваниях крови, но и в аутоиммунных заболеваниях, неудивительно, что нацеленная CAR Т-клеточная терапия вызвала интерес у исследователей, занимающихся СКВ.
Группа под руководством Марко Радича (Marko Radic) провела тестирование CD8+ Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором, нацеленным на CD19 [3], — ту же самую молекулу, на которую нацеливают одобренную FDA терапию рака крови. Работа была проведена на моделях (NZB × NZW) F1 и MRL fas/fas СКВ.
Модифицированные CAR Т-лимфоциты были введены 41 животному. У 26 мышей терапия успешно уничтожила практически все В-лимфоциты, несущие CD19, и, соответственно, устранила производство аутоантител. Признаки болезни исчезли из селезенки, кожи, почек [10].
CAR Т-лимфоциты были активны как минимум в течение одного года in vivo. Большинство пролеченных животных прожили более года после переноса CAR Т-лимфоцитов, что, по мышиным меркам в данном контексте, очень много. Те же, кто были в контрольной группе и получали плацебо, прожили максимум 8–10 месяцев (рис. 2). Пока не ясно, почему для 15 животных терапия не сработала.
Рисунок 2. Влияние CAR Т-клеточной терапии, нацеленной на CD19, на выживаемость в мышиных моделях системной красной волчанки. а — Кривые выживаемости мышей NZB/W после инфузии CAR Т-лимфоцитов в животных семимесячного возраста. Выживаемость мышей CD19-d (CD19+ B cell depleted, n = 12) сравнивали относительно мышей CD19-s (CD19 sufficient, n = 12). Для сравнения показана выживаемость контрольных мышей (n = 8). б — Кривые выживаемости мышей MRL-lpr из опытной и контрольной групп. Мышей, получивших CAR T-лимфоциты, (n = 11), сравнивали с контрольными мышами MRL-lpr (n = 11).
Остается и самый важный вопрос: а как соотнести эти результаты с потенциальным применением терапии у людей?
С одной стороны, животных активно и успешно используют в изучении СКВ. У некоторых линий мышей, например, New Zealand, MRL и BXSB, спонтанно развивается аутоиммунный синдром, напоминающий человеческую болезнь. Кроме того, манипуляции с мышиным геномом помогли выявить гены предрасположенности к развитию волчанки, среди которых оказались те, что участвуют в регуляции апоптоза и сигналинге через рецепторы В-лимфоцитов [11], [12].
Что ж, в любом случае новая публикация показала: провал ритуксимаба не означает того, что нужно бросать попытки нацеливания лекарств на В-лимфоциты, и, возможно, исследователи уже на пути к разработке терапии, работающей у людей.
В журнале Rheumatology 06 октября 2017 г. опубликовано руководство по лечению системной красной волчанки у взрослых, подготовленное Британским обществом ревматологии.
Клинические и серологические признаки о вероятном диагнозе системной красной волчанки (СКВ):
1) СКВ является мультисистемным аутоиммунным заболеванием. Диагноз требует наличия комбинации клинических признаков и наличия как минимум одной связанной иммунологической патологии. При подозрении на СКВ необходимо проведение тестов крови, включая тесты на серологические маркеры.
2) Антинуклеарные антитела (ANA) присутствуют у около 95% пациентов с СКВ. Если тест негативен, то имеется низкая вероятность наличия СКВ у пациента. Положительный тест ANA имеется у около 5% взрослых и изолированно имеет низкую прогностическую ценность при отсутствии клинических признаков аутоиммунной ревматической болезни.
3) Наличие антител к двухцепочечной ДНК (анти-dsDNA), низкий уровень комплемента или анти-Sm (Smith) – антитела являются высокопрогностичным признаком диагноза СКВ у пациентов с соответствующими клиническими признаками. Анти Ro/La – антитела, и анти RNP – антитела являются менее специфичными маркерами СКВ, так как они обнаруживаются при других аутоиммунных ревматических болезнях и при СКВ.
4) Необходимо проведение теста на синдром антифосфолипидных антител у всех пациентов с СКВ изначально, особенно с отклонениями беременности в анамнезе, либо с артериальными/венозными тромботическими событиями. Подтверждающими тестами на антифосфолипидный синдром являются положительный волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину (IgG и IgM) и/или анти-бета-2 гликопротеин-1 (IgG и IgM) при проведении тестов 2 раза с как минимум 12 недель между тестированием.
Обследование пациентов с СКВ:
1) Клинические проявления у пациентов с СКВ зависят от активности болезни, поражений, токсичности препаратов или наличия сопутствующих заболеваний. По активности болезни, очень важно убедиться является ли это из-за активного воспаления или тромбоза, что и будет обусловливать стратегию лечения.
2) Клиническая оценка пациентов с СКВ должна включать тщательный анамнез и обзор систем, полный клинический осмотр и мониторинг основных показателей состояния организма, общий анализ мочи, лабораторные тесты, оценка состояния здоровья и качества жизни, и измерение активности болезни и степени повреждений с применением стандартных инструментов оценки СКВ. При наличии показаний необходимо проводить методы визуализации, биопсию почек и других тканей.
3) Активность болезни категоризуется на легкую, умеренную и тяжелую с периодами обострений. Легкой активностью болезни является клиническая стабильность без жизне-угрожающего вовлечения органов, с основным проявлением в виде артрита, кожно-слизистых поражений и легкого плеврита. У пациентов с умеренной активностью болезни имеются более серьезные проявления. При тяжелой активности болезни имеются жизне-угрожающие или орган-угрожающие проявления.
1) Пациенты с СКВ должны проходить мониторинг на регулярной основе на проявления болезни, токсичность препаратов и сопутствующие заболевания.
2) Пациенты с активной болезнью должны проходить контрольные осмотры как минимум каждые 1 - 3 месяца с измерением АД, общего анализа мочи, функции почек, анти-dsDNA антитела, уровень комплемента, С-реактивный белок, развернутый общий анализ крови, и печеночные тесты. Пациенты со стабильной болезнью с низкой активностью или в ремиссии могут проходить мониторинг менее часто, например каждые 6 - 12 месяцев.
3) Наличие синдрома антифосфолипидных антител связано с тромботическими событиями, повреждениями и неблагоприятными исходами при беременности. При отрицательном предыдущем тестировании, необходимо повторное тестирование до беременности или операции, либо при наличии новых тяжелых проявлений или сосудистых событий.
4) Анти-Ro/La антитела связаны с неонатальной СКВ (включая врожденной блокадой сердца) и должны быть проверены до беременности.
5) Пациенты с СКВ имеют повышенный риск сопутствующих болезней, таких как атеросклеротическая болезнь, остеопороз, аваскулярный некроз, злокачественных новообразований и инфекций. Необходимо проводить исходную и ежегодную оценку модифицируемых факторов риска, включая гипертонию, дислипидемию, диабет, высокий индекс массы тела и курение.
6) Иммуносупрессивная терапия может приводить к токсическим проявлениям. Необходимо проводить тщательный мониторинг препаратов путем лабораторных тестов и клинической оценки согласно руководствам по мониторингу препаратов.
Лечение легкой СКВ:
1) Лечение легкой орган-не-угрожающей СКВ включают болезнь-модифицирующие препараты гидроксихлорохин и метотрексат, и короткие курсы НПВС для контроля симптомов. Данные препараты позволяют избегать либо снижать дозу кортикостероидов.
2) Для поддерживающей терапии может понадобиться применение преднизолона в низкой дозе ≤ 7,5 мг/день . Возможно применение средств местного применения при кожных проявлениях и внутрисуставных инъекций при артритах.
3) Солнцезащитный крем с высоким SPF UV-A и UV-B является важным в лечении и профилактике вызываемых ультра-фиолетовым излучением поражений кожи. Необходимо информировать пациентов об избегании солнца и ношении соответствующей защитной одежды.
Лечение умеренной СКВ:
1) При лечении умеренной СКВ применяют более высокие дозы преднизолона (до 0,5 мг/кг/день), либо в/м иди в/в дозы метилпреднизолона. Для контроля активной болезни часто необходимы иммуносупрессивные препараты, позволяющие избежать стероиды. Данные препараты также снижают риск повреждений в длительном периоде.
2) Метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин и другие ингибиторы кальциневрина должны быть рассмотрены в случаях артрита, кожных поражений, серозитов, васкулите или цитопениях, если гидроксихлорохин оказался недостаточным.
3) В рефрактерных случаях можно рассмотреть возможность применения белимумаба или ритуксимаба.
Лечение тяжелой СКВ:
1) Пациенты с тяжелой СКВ, включая с поражением почек и нейро-психиатрическими проявлениями, нуждаются в тщательном обследовании для исключения других причин, включая инфекции. Лечение зависит от этиологии (воспалительной и/или тромботической) и необходимо соответствующее лечение с применением иммуносупрессии и/или антикоагуляции соответственно.
2) Иммуносупрессивные режимы при тяжелой активной СКВ включают в/в метилпреднизолон или пер-оральный преднизолон в высоких дозах (до 1 мг/кг/день) для приведения к ремиссии, либо изолированно, или как чаще бывает, в составе протокола лечения с другим иммуносупрессивным препаратом.
3) Микофенолата мофетил или циклофосфамид применяются при большинстве случаев волчаночного нефрита и при рефрактерных тяжелых случаях болезни без поражения почек.
4) Можно рассмотреть возможность применения биолоджиков белимумаба или ритуксимаба на индивидуальной основе, когда у пациентов неэффективны или непереносимы другие иммуносупрессивные препараты.
5) Внутривенные иммуноглобулины и плазмаферез могут быть рассмотрены для пациентов с рефрактерной цитопенией, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, быстро ухудшающемся остром галлюциногенном состоянии и катастрофической формой антифосфолипидного синдрома.
По препаратам смотрите таблицу 1.
Подробнее смотрите в прикрепленном файле.
Посмотреть другие обзоры
Автор обзора
Автор обзоров мировой медицинской периодики на портале MedElement - врач общей практики, хирург Талант Иманалиевич Кадыров.
Закончил Киргизский Государственный медицинский институт (красный диплом), в совершенстве владеет английским языком. Имеет опыт работы хирургом в Чуйской областной больнице; в настоящий момент ведет частную практику.
Регулярное повышение квалификации: курсы Advanced Cardiac Life Support, International Trauma Life Support, Family Practice Review and Update Course (Англия, США, Канада).
Читайте также: