Что такое эндогенный ретровирус

Обновлено: 24.04.2024

Основной биологической информацией, необходимой для построения и поддержания организма, является геном. В связи с этим особенно пугающим кажется тот факт, что в наших генах содержится 100 тыс. фрагментов ДНК эндогенных ретровирусов (ЭРВ), которые составляют 5–8% человеческого генома. Насколько это существенно, можно судить хотя бы по тому, что в кодировании основных белков нашего организма участвует 20 тыс. генов, что составляет только 1,2% нашей ДНК

Наши внутренние паразиты

Большинство эндогенных ретровирусов довольно старые, они встроились в геном наших предков свыше 25 млн лет назад. Это летопись следов наших встреч с вирусными инфекциями, которые заканчивались по-разному. Вирусы, которым удалось пробраться в половые клетки, получили возможность передаваться по наследству. В дальнейшем в результате мутаций эффективная экспрессия вирусных генов прекращается и ЭРВ превращаются в неактивный наследственный элемент генома. Сейчас все они находятся на той или иной стадии разрушения в разобранном состоянии.

Генетический мусор?

Ретровирусы представляют большую опасность для нашего здоровья, находясь в свободном состоянии, но даже после одомашнивания они по-прежнему могут представлять потенциальную угрозу

Герои плацентарной революции

Появление у древних организмов плаценты — важный этап их эволюционного развития в сторону усложнения. Плацента позволила предкам человека продлить внутриутробное развитие. Именно с этим сегодня связывают кардинальные изменения у млекопитающих, живших около 60 млн лет назад, — увеличение размеров мозга и постепенное развитие умственных способностей.

Роль в эволюции человеческого мозга

Ген PRODH кодирует фермент пролиндегидрогеназу, связанный с синтезом глутамата, одного из нейромедиаторов, стимулирующего передачу сигналов возбуждения в нервной системе. Есть основания полагать, что внедрение ретровируса вблизи этого гена сыграло весомую роль в развитии умственных способностей человека. Несомненно, что эта ретровирусная вставка имела большое значение в эволюции человеческого мозга. Эндогенные ретровирусы принимают активное участие в тонкой регуляции экспрессии генов мозга. Они помогают формировать наше мышление, участвуя в развитии мозга.

Онкологическая угроза

Тем не менее при упоминании о вирусах, обосновавшихся в наших генах, прежде всего предполагаются всевозможные угрозы и опасности, тем более что именно к семейству ретровирусов принадлежит патогенный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающий СПИД. Кроме того, некоторые из обнаруженных ретровирусов вызывают рак, но далеко не все. Ретровирусы представляют большую опасность для нашего здоровья, находясь в свободном состоянии, но даже после одомашнивания они по-прежнему могут представлять потенциальную угрозу.

Особую угрозу несут так называемые ксенотрансплантации — пересадки органов животных человеку. Как могут проявить себя ретровирусы животных, потенциально способные взаимодействовать с вирусами генома человека, трудно предсказать. Потому многие ученые выступают категорически против проведения таких трансплантаций. Кроме того, рассматривается связь эндогенных дельта-ретровирусов с рядом аутоиммунных заболеваний и, в частности, с рассеянным склерозом.

Опасная вирусная коалиция

Прогрессивное движение вспять

Ретровирусы и мобильные ретроэлементы являются действенным инструментом эволюции. Они возникли раньше нас в процессе эволюции, принимали активное участие в создании новых организмов, но при этом вполне способны стать причиной новых проблем для человечества. Иммунная система многоклеточных была создана ретроэлементами и может выполнять роль естественного резервуара для ретровирусов.

Уже много лет между эволюционистами и креационистами продолжается спор о том, как же все-таки произошел человек — путем эволюции или божественного сотворения? К счастью, древние вирусы на протяжении миллионов лет ведут летопись эволюции и записывают ее в нашу ДНК.

После расшифровки нуклеотидной последовательности ДНК многих животных, в том числе и человека, стало возможным узнать, где именно в геноме находятся эти остатки древних вирусов. И взору ученых предстала строгая упорядоченность расположения эндогенных ретровирусов — выяснилось, что все они находятся в геномах в строго определенных местах. Некоторые из них характерны лишь для человека или для кошки и не встречаются у других животных. Другие же ретровирусы можно обнаружить в одном и том же месте, к примеру, в геномах гориллы, шимпанзе, орангутанга и человека.

Почти половина генома

У разных ретротранспозонов (транспозон — мобильный элемент ДНК) процесс обратной транскрипции имеет свои особенности.

У ретротранспозонов с длинными концевыми повторами (LTR-ретропозоны) обратная транскрипция происходит не в ядре, а в цитоплазме. Так как по своему строению и механизму перемещения LTR-ретропозоны имеют большое сходство с вирусами, данный класс подвижных элементов называют ретровирусоподобными. Их содержание в геноме человека — около 8% всей последовательности нуклеотидов.

Ко второму классу ретротранспозонов, без длинных концевых повторов (non-LTR), относятся элементы LINE (Long Interspersed Elements — длинные перемежающиеся элементы) и SINE (Short Interspersed Elements — короткие перемежающиеся элементы). Перемещение и встраивание ДНК-копии этих элементов происходит не в цитоплазме, а в ядре. Элементы LINE — самые многочисленные из подвижных структур человека: они занимают в ДНК пятую часть (около 20%) от всей последовательности нуклеотидов. И они же единственные из мобильных генов человека, сохранившие до сих пор свою самостоятельную способность к перемещению.

Одомашненные вирусы

Транскрипция — это перенос генетической информации с ДНК на рибонуклеиновую кислоту (РНК), при котором ДНК используется в качестве отправной точки, матрицы. Транскрипцию можно наблюдать всякий раз, когда осуществляется синтез новых белков. До открытия американцами обратной транскрипции считалось, что движение в направлении от РНК к ДНК невозможно. Но, как оказалось, этот генетический метод активно используется в живой природе, в том числе и такими опасными ее представителями, как вирусы (среди которых и самый опасный для человека — ВИЧ).

Жизненный цикл ретровируса

Вирус прикрепляется к строго определенным клеткам хозяина благодаря образованию связей белков капсида и рецепторов на поверхности клетки. После проникновения в клетку собственные ферменты или ферменты клетки хозяина разбирают капсид. Вирусная РНК высвобождается и подвергается обратной транскрипции: обратная транскриптаза формирует по матрице РНК цепочки ДНК, а интеграза инициирует проникновение провирусной ДНК в ядро и включение ее в геном хозяина. В ядре происходит процесс репликации (повторной сборки) вирусной РНК, который уже стал неотъемлемой функцией генома хозяина. В хозяйской цитоплазме вирусная РНК обзаводится капсидом. Отпочковываясь от клетки, обновленный вирус прихватывает с собой часть мембраны хозяина, используя ее в качестве собственной оболочки.

Устройство вириона

РНК ретровируса располагается в белковой оболочке под названием капсид. Наружная липидная оболочка покрыта ворсинками длиной 8−10 нм. Вирион имеет форму икосаэдра (двадцатигранника) и диаметр 80−100 нм.

Двигатель прогресса

Еще в конце 1980-х годов можно было встретить утверждение о том, что ретровирусы не способны вызывать эпидемический процесс. И отсюда — бесплодные попытки ученых создать вакцину против ВИЧ. Ретровирусы и сегодня не утратили своей способности вызвать большую пандемию. Однако ретровирусы, по мнению ученых, могут быть полезными. Предполагается, и не без оснований, что они сослужили нам хорошую службу в процессе эволюции, передав человеку и другим живым организмам свои структурные элементы, ставшие впоследствии нашими генами.

Как мы строим супервирус

Сегодня уже точно известен целый ряд важных генов, берущих свое начало от ретроэлементов. Прежде всего это некоторые гены, участвующие во внутриутробном развитии плода. Несколько лет назад появились данные, что ретровирусы могли сыграть весомую роль в эволюции плацентарных животных. Появление у древних организмов плаценты — важный этап их эволюционного развития в сторону усложнения. Плацента позволила предкам человека продлить внутриутробное развитие. Именно с этим сегодня связывают кардинальные изменения у млекопитающих, живших около 60 млн лет назад, — увеличение размеров мозга и постепенное развитие умственных способностей.

Основной целью российских биологов был поиск ретровирусов hsERV, которые осуществляют функции энхансеров (усилителей). Энхансеры — это нуклеотидная последовательность с регуляторными функциями, которая обычно находится вблизи (или внутри) генов и повышает их экспрессию. Из всех обнаруженных на сегодня hsERV лишь шесть копий находились в районах обычного расположения энхансеров. Изучив эти шесть ретровирусов, исследователи смогли выявить один hsERV, расположенный вблизи важного гена PRODH.

Ген PRODH кодирует фермент пролиндегидрогеназу, связанный с синтезом глутамата, одного из нейромедиаторов, стимулирующего передачу сигналов возбуждения в нервной системе. У шимпанзе аналогичный ген во всех местах его расположения (в гиппокампе, префронтальной коре и хвостатом ядре) не имеет рядом с собой участка ДНК с эндогенными ретровирусами и менее активен по сравнению с человеческим. Есть основания полагать, что внедрение ретровируса вблизи этого гена сыграло весомую роль в развитии умственных способностей человека.

Хозяева Земли

По мнению Супотницкого, именно ретровирусы (и ретроэлементы) — настоящие хозяева Земли. Они возникли раньше нас в процессе эволюции, принимали активное участие в создании сложных организмов и вполне способны ради большего разнообразия видов сгубить все человечество.

Автор выражает большую благодарность
д. б. н. А. А. Буздину (Институт биоорганической химии РАН)
за помощь при написании статьи.

В новой статье, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, авторы сообщили о результатах целенаправленного поиска эндогенные ретровирусов hsERV, работающих как энхансеры, то есть участвующих в регуляции каких-то человеческих генов. Из 133 известных на сегодняшний день hsERV только шесть расположены в непосредственной близости от известных генов (на расстоянии до 5000 пар оснований перед сайтом начала транскрипции). Действующие энхансеры обычно (хотя и не всегда) располагаются именно в этой области, поэтому исследователи сосредоточили свои усилия на этих шести hsERV.

Чтобы выявить энхансерную активность, ученые объединяли участки ДНК, содержащие hsERV, с геном люциферазы (фермента, благодаря которому светятся светлячки), а полученные конструкции вставляли в человеческие клетки из нескольких разных клеточных культур (см. трансфекция). В качестве контроля использовались такие же конструкции, только с удаленными hsERV. Эти опыты позволили сузить круг поиска до трех hsERV, которые, как выяснилось, существенно повышают экспрессию соседнего гена (в данном случае — люциферазы). Энхансерная активность этих трех hsERV проявилась только в одной клеточной культуре (Tera1) из четырех испробованных. Это значит, что активность предполагаемых энхансеров в живом организме, скорее всего, проявляется не повсюду, а лишь в каких-то определенных тканях. Следует подчеркнуть, что проведенные эксперименты не исключают возможности того, что и другие три hsERV тоже имеют энхансерную активность, просто в данных клеточных культурах она не проявилась.

Дальнейшие эксперименты позволили авторам отбросить еще двух кандидатов и сосредоточиться на одном hsERV, который в человеческом геноме располагается перед геном PRODH. Как выяснилось, только у этого hsERV энхансерная активность, выявленная в люциферазных тестах, коррелирует с экспрессией предполагаемого подконтрольного гена (в данном случае — гена PRODH) в клеточных культурах.

У шимпанзе участок ДНК перед геном PRODH отличается от человеческого тем, что в нем отсутствует эндогенный ретровирус. Как выяснилось, человеческий участок, содержащий hsERV, обеспечивает значительно более высокий уровень экспрессии люциферазы в клеточной культуре Tera1 по сравнению с участком шимпанзе.

Все эти результаты говорят о том, что ретровирусная вставка, которую авторы обозначили как hsERV_PRODH, привела к повышению экспрессии гена PRODH в каких-то тканях человеческого организма.

Известно, что активность регуляторных участков ДНК, в свою очередь, может регулироваться при помощи метилирования (см. метилирование ДНК). Дальнейшие эксперименты с трансфицированными клетками подтвердили, что это справедливо и для энхансера hsERV_PRODH. Высокий уровень метилирования снижает его способность активировать экспрессию соседнего гена, тогда как низкий уровень метилирования, наоборот, усиливает действие энхансера.

Какова функция гена PRODH и могло ли изменение его активности в результате ретровирусной вставки сыграть какую-то роль в эволюции человека? Судя по всему, могло. Кодируемый этим геном фермент — пролин-дегидрогеназа — участвует в метаболизме аминокислоты пролина. В клетках мозга из пролина синтезируется глутамат — важнейший нейромедиатор. Поэтому активность PRODH теоретически может влиять на баланс нейромедиаторов и, как следствие, на работу мозга. Это подтверждается тем, что некоторые мутации гена PRODH у человека повышают риск развития шизофрении и других неврологических нарушений.

Авторы измерили уровень экспрессии PRODH в образцах человеческих тканей и обнаружили, что активнее всего этот ген работает в мозге. Тогда ученые сравнили между собой образцы разных участков мозга. Максимальная активность PRODH обнаружилась в гиппокампе; высокая активность отмечена также в теменных и затылочных долях коры больших полушарий. Затем был измерен уровень метилирования hsERV_PRODH в разных отделах мозга. Эндогенный ретровирус оказался сильно метилирован везде, кроме гиппокампа. Авторы также сравнили уровень экспрессии PRODH в трех отделах мозга (гиппокампе, префронтальной коре и хвостатом ядре) у человека и шимпанзе. Оказалось, что во всех трех отделах PRODH у человека работает активнее, чем у шимпанзе. Наконец, авторы показали, что PRODH экспрессируется в гиппокампе исключительно в нейронах, но не в других клетках мозговой ткани (таких как астроциты и клетки микроглии).

Итак, вырисовалась следующая картина. В какой-то момент после разделения эволюционных линий человека и шимпанзе в геном наших предков неподалеку от гена PRODH встроился очередной ретровирус, что поставило активность гена PRODH в зависимость от транскрипционного фактора SOX2. Это привело к росту активности PRODH в разных отделах мозга, в первую очередь в гиппокампе, где экспрессия SOX2 максимальна.

Авторы отмечают, что у многих других человеческих ЭРВ, родственных изученному, имеются те же самые два участка, пригодные для прикрепления SOX2. Судя по тому, что эти участки довольно консервативны — мало менялись в ходе эволюции, — можно предположить, что хотя бы некоторые из них действительно функционируют как сайты связывания SOX2 и это чем-то полезно организму. Можно ожидать, что дальнейшее изучение эндогенных ретровирусов приведет к новым интересным открытиям.

Источник: Maria Suntsova, Elena V. Gogvadze, Sergey Salozhin, Nurshat Gaifullin, Fedor Eroshkin, Sergey E. Dmitriev, Natalia Martynova, Kirill Kulikov, Galina Malakhova, Gulnur Tukhbatova, Alexey P. Bolshakov, Dmitry Ghilarov, Andrew Garazha, Alexander Aliper, Charles R. Cantor, Yuri Solokhin, Sergey Roumiantsev, Pavel Balaban, Alex Zhavoronkov, and Anton Buzdin. Human-specific endogenous retroviral insert serves as an enhancer for the schizophrenia-linked gene PRODH // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Published online before print November 11, 2013.

. Эндогенные ретровирусы человека (HERV) - это естественные компоненты генома человека, составляющие не менее 8% ДНК человека. Они считаются пережитками древних инфекций зародышевой линии, вызванных экзогенными ретровирусами, которые были генетически зафиксированы и передавались по менделевской типу наследования. В ходе эволюции эти элементы усиливались и распространялись по геному за счет повторяющихся событий ретротранспозиции и / или повторного заражения. На сегодняшний день они составляют около 500 000 элементов.

Разработаны эффективные клеточные механизмы для ограничения их внутриклеточной активности, включая эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и ремоделирование хроматина, а также посттранскрипционный процессинг и интерференция РНК. Однако было обнаружено, что по крайней мере некоторые члены большинства групп HERV все еще транскрипционно активны тканеспецифическим образом.

Ретровирусы являются кандидатами в инфекционные агенты при заболеваниях ЦНС неизвестной этиологии из-за их нейротропизма и латентности. Дифференциальная экспрессия HERV у пациентов может зависеть от факторов окружающей среды, включая эпигенетические препараты, а также от патологических состояний. Более того, индивидуальные вариации эпигенетических паттернов могут играть здесь также роль. Большинство HERV составляют мультикопийные семейства, например, HERV-K (HML-2) который включает около 60 различных локусов на гаплоидный геном человека, 16 из которых по-разному транскрибируются в мозге человека. Группы HERV-W и ERV9 представляют примерно 40 и 300 копий провирусов соответственно. Каждый провирус одной группы HERV может по-разному экспрессироваться в различных эпигенетических условиях.

Интересная гипотеза состоит в том, что активация транскрипции многих дефектных копий HERV может мешать нескольким белкам, кодирующим HERV . Это может быть спровоцировано, например, антисмысловыми транскриптами HERV, экспрессируемыми с соседних клеточных промоторов или двунаправленных промоторов HERV [35] . Такой механизм саморегуляции может составлять сложную сеть контроля транскрипции HERV, которая помогает HERV избежать очищающего отбора в ходе эволюции.

Эндогенные ретровирусы , как причина нейропсихиатрических расстройств

Эндогенные ретровирусы человека (HERV) связаны с различными неврологическими и нейропсихиатрическими расстройствами.

Ретровирусы при шизофрении

Транскрипты и белки по крайней мере трех групп HERV, HERV-W, ERV9 и HERV-K (HML-2) были неоднократно обнаружены в образцах головного мозга или спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией, что свидетельствует о том, что изменения активности HERV могут играть роль в этиологии и патогенезе этого психического расстройства . Это предполагает отказ клеточных механизмов контроля, приводящий к активации или усилению регуляции отдельных элементов HERV при шизофрении.

Ретровирусы при биполярном аффективном расстройстве

Современные методы лечения включают нейролептики и / или антидепрессанты, которые могут вызывать эпигенетические изменения и, таким образом, влиять на экспрессию HERV. Элементы HERV-K (HML-2), по-видимому, активируются у некоторых пациентов с биполярными расстройствами независимо от приема лекарств.

Влияние нейролептиков на активность эндогенных ретровирусов

Независимо от вопроса, являются ли наблюдаемые изменения в активности HERV причиной или следствием нейропсихиатрического расстройства , серьезной неопределенностью при оценке экспериментальных данных является лечение пациентов нейролептиками и / или антидепрессантами, которые, как известно, влияют на экспрессию генов, вызывая эпигенетические модификации. Таким образом, возникает вопрос, может ли чрезмерное количество определенных транскриптов HERV в тканях мозга пациентов с шизофренией быть связано с действием лекарств, а не с заболеванием. Отмечено , что галоперидол, рисперидон и клозапин не проявляли или имели лишь незначительные эффекты.на регуляцию элементов HERV.

Влияние нормотимиков на активность эндогенных ретровирусов

Исследование 52 подгрупп HERV выявило повышенную регуляцию нескольких элементов HERV класса I и класса II под действием вальпроатов (VPA) в зависимости от дозы. Самый сильный эффект наблюдался в группах HERV-W и ERV9 в клеточных линиях глиобластомы человека SK-N-SH и SK-N-MC соответственно. На уровень транскрипции элементов HERV-K (HML-2) препараты не влияли. Транскрипция таксонов HERV-W, ERV9 и HERV-K (HML-2) дополнительно определялась количественно в посмертных образцах мозга пациентов с шизофренией, биполярными расстройствами и здоровой контрольной группы в отношении лечения. Пациенты с шизофренией показали значительно более высокую транскрипцию HERV-W, связанную с лечением VPA. Однако в случае ERV9 повышенные уровни транскриптов нельзя было объяснить только лечением VPA, так как небольшое повышение также было обнаружено у нелеченных пациентов по сравнению со здоровым контролем. Эти результаты предполагают, что психофармакологические препараты могут способствовать увеличению экспрессии отдельных таксонов HERV у пациентов с нейропсихиатрическими расстройствами.

VPA является ингибитором гистондеацетилазы и, таким образом, может вызывать ремоделирование хроматина вокруг промоторов HERV, что приводит к усилению экспрессии. Предыдущие исследования показали, что VPA вызывает модификации хроматина и, в сочетании с другими антипсихотическими средствами, изменение паттернов метилирования ДНК у пациентов с шизофренией и биполярными расстройствами. Эффекты VPA, по-видимому, зависят от типа клеток и преимущественно наблюдаются в обеих линиях клеток нейробластомы. SK-N-SH и SK-N-MC различаются по нескольким характеристикам, например по уровням экспрессии дофамин-бета-гидроксилазы, что указывает на дифференциальный эпигенетический фон. Это может объяснить прчему транскрипция двух разных групп HERV, HERV-W и ERV9, сильно увеличивается с помощью VPA в SK-N-SH и SK-N-MC соответственно.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) - это инфекционное заболевание, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), связанным с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 принадлежит к семейству коронавирусов, которые представляют собой оболочечные вирусы со сферической морфологией и геномом одноцепочечной РНК (оцРНК). Шипованные гликопротеины (S-белок) проходят через пеплос вируса и образуют короноподобную поверхность. Через домен связывания рецептора (RBD) , расположенный в S1 - субъединицу белка S, вирус может лигировать к рецепторной клетки - хозяина ангиотензин-превращающего фермента (2) ACE2 и вторгнуться в клетку.

Клиническая картины ковида

Во многих случаях у людей, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдаются симптомы гриппа, такие как лихорадка, усталость и сухой кашель. Головная боль, миалгия, боль в горле, тошнота и диарея также наблюдаются у пациентов с COVID-19. В тяжелых случаях возникают одышка и гипоксемия. В критических случаях заболевание быстро прогрессирует, и у пациентов может развиться септический шок и полиорганная дисфункция. Таким образом, COVID-19 может быть системным заболеванием, поражающим несколько систем органов, включая кожу, почки, дыхательную систему, сердечно-сосудистую систему, пищеварительную систему, нервную систему и гематологическую систему. Нарушение регуляции иммунного ответа и повышение провоспалительных цитокинов, вызванных SARS-CoV-2, способствуют патогенезу заболевания и повреждению органов, что привлекло внимание к иммунорегулирующей терапии при лечении COVID-19.

Сходство ковида с аутоиммунными заболеваниями

COVID-19 имеет сходство с аутоиммунными заболеваниями по клиническим проявлениям, иммунным ответам и патогенетическим механизмам. Аутоантитела как признак аутоиммунных заболеваний также могут быть обнаружены у пациентов с COVID-19. Сообщалось, что у некоторых пациентов после заражения COVID-19 развились аутоиммунные заболевания, такие как синдром Гийена-Барре или системная красная волчанка. Предполагается, что SARS-CoV-2 может нарушать самотолерантность и вызывать аутоиммунные реакции за счет перекрестной реактивности с клетками-хозяевами.

Иммунный ответ - это палка о двух концах при COVID-19, на результаты которого влияет степень цитокинового дисбаланса и активация иммунных клеток. Избыточное производство и высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов может вызвать серьезное повреждение органов в критических случаях, что также наблюдается при аутоиммунных заболеваниях. У пациентов с COVID-19 повышались провоспалительные цитокины и хемокины, включая интерлейкин (IL) -1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, CXCL10 и CCL2. значительно и уровни экспрессии некоторых из этих цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-10 и IL-18, были связаны с тяжестью заболевания. Подобно аутоиммунным заболеваниям, молекулярные паттерны, связанные с повреждениями (DAMP), также участвуют в патогенезе COVID-19 и связаны с исходом заболевания. Уровни S100A8 / A9 и HMGB1 в сыворотке крови значительно повысились у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и значительное повышение двух DAMPs было связано с более высокой смертностью.

Активация и инфильтрация иммунных клеток участвуют в патогенезе повреждения органов у пациентов с COVID-19. Синдром активации макрофагов (MAS) может быть континуумом синдрома цитокинового шторма, приводящего к опасным для жизни осложнениям при COVID-19. В этом состоянии активированные макрофаги будут производить чрезмерное количество провоспалительных цитокинов, поляризоваться в воспалительный фенотип M1 и проявлять цитотоксическую дисфункцию. Тучные клетки, активированные SARS-CoV-2, могут выделять гистамин, повышая уровень IL-1, чтобы инициировать цитокиновый шторм и уcилить повреждение легких. Исследователи обнаружили экстрафолликулярную активацию В-клеток у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, аналогично тому, что наблюдалось при аутоиммунных заболеваниях. Кроме того, активация экстрафолликулярных В-клеток сильно коррелировала с производством высоких концентраций нейтрализующих антител, специфичных для SARS-CoV-2, и плохим исходом заболевания. Субпопуляции В-клеток периферической крови изменяются во время COVID-19. У пациентов с COVID-19 атипичные B-клетки памяти (CD21 lo / CD27 - / CD10 - ) значительно увеличились, в то время как классические B-клетки памяти (CD21 + / CD27 + / CD10 - ) были значительно уменьшены. Анализ иммунных профилей пациентов с тяжелой формой COVID-19 выявил повышенную долю зрелых естественных киллеров (NK) и снижение доли Т-клеток.

Подобно некоторым аутоиммунным и иммуноопосредованным тромбовоспалительным заболеваниям, включая волчанку, антифосфолипидный синдром и ANCA-ассоциированный васкулит, активация нейтрофилов и образование внеклеточной ловушки нейтрофилов (НЕТоз), по-видимому, играют патогенную роль при COVID-19.

Риск заражения ковидом пациентов с аутоиммунными заболеваниями

Было описано, что ген лейкоцитарного антигена человека (HLA) и его полиморфизм связаны с развитием различных аутоиммунных заболеваний / нарушений . В последнее время исследователи пытаются понять, как генетика человека может повлиять на распространение и заражение нынешнего вируса SARS-Cov-2. Что касается упомянутых выше доказательств связи между вирусом SARS-Cov-2 и аутоиммунитетом, неудивительно, что ученые выявили сильную связь между генетическим полиморфизмом covid-19 и HLA.

Результаты поперечного исследования, проведенного на северо-востоке Италии, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями имели схожую частоту инфицирования SARS-CoV-2 по сравнению с населением в целом. Другое итальянское исследование, проведенное в Милане, также подтвердило, что аутоиммунное заболевание не является фактором риска заражения COVID-19. Интересно, что исследование из Милана показало, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями не имеют худшего прогноза по сравнению с людьми, не страдающими аутоиммунными заболеваниями. Однако испанское исследование показало, что госпитализированные пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют более тяжелое течение COVID-19.

Напротив, результаты многоцентрового ретроспективного исследования, проведенного в провинции Хубэй, Китай, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями могут быть более восприимчивыми к инфекции SARS-CoV-2 по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в этом исследовании были изучены члены семей пациентов, которые проживали в той же среде во время вспышки, что и контрольная группа.

В настоящее время, пока не появится больше данных, крайне важно подчеркнуть важность физического дистанцирования, ношения масок и частого мытья рук для всех, особенно для наших пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Приверженность к лекарствам также очень важна для предотвращения вспышек аутоиммунных заболеваний, которые могут привести к повреждению органов.

Аутоантитела при ковиде

Аутоантитела, встречающиеся при ряде аутоиммунных заболеваний, были обнаружены у пациентов с COVID-19. Исследователи выявили наличие антинуклеарных антител (ANA), антицитоплазматических нейтрофильных антител (ANCA) и антиантифосфолипидных (APL) антител у пациентов с COVID-19. Результаты показали, что 45% пациентов были положительными по крайней мере на одно аутоантитело, а пациенты с положительными аутоантителами имели тенденцию иметь худший прогноз и значительно более высокую частоту дыхания при поступлении. Положительный показатель для ANA составил 33%, положительный показатель для антикардиолипиновых антител (IgG и / или IgM) составил 24%, а у трех пациентов были получены положительные результаты на антитела против β2-гликопротеина-I (IgG и / или IgM) (9%). Однако ANCA был отрицательным у всех пациентов.

Коагулопатия - опасное осложнение инфекции SARS-CoV-2. Недавно в Медицинском центре Монтефиоре было проведено когортное исследование для оценки положительности антикоагулянтов при волчанке у пациентов с COVID-19. Исследователи обнаружили, что пациенты с COVID-19 имели повышенную частоту положительных результатов на антикоагулянтную волчанку по сравнению с контрольной группой, у которых был отрицательный результат с помощью ПЦР с обратной транскриптазой COVID-19. Кроме того, у пациентов с COVID-19 с положительным результатом антикоагулянта против волчанки наблюдалась повышенная частота тромбозов. Некоторые авторы также продемонстрировали более высокую частоту антител APL у пациентов с тяжелым и критическим COVID-19, и что присутствие антител APL, по-видимому, связано с гипервоспалительным состоянием с чрезвычайно высокими уровнями ферритина, С-реактивного белка и IL-6, а также при тромбоэмболии легочной артерии. Обсужденные выше данные дают возможное объяснение состояния гиперкоагуляции в тяжелых и критических случаях COVID-19 и указывают на то, что SARS-CoV-2 может вызывать аутоиммунные реакции.

Клинический аутоиммунитет после ковида

Аутоиммунные заболевания, такие как: синдром Гийена-Барре , синдром Миллера-Фишера (MFS) , антифосфолипидный синдром , иммунная тромбоцитопеническая пурпура , системная красная волчанка (SLE) и Болезнь Кавасаки - выявлялись у пациентов с инфекцией COVID-19. Кроме того, обонятельную дисфункцию можно наблюдать при ряде аутоиммунных заболеваний, таких как: SLE, рассеянный склероз и миастения (MG).

Молекулярная мимикрия инфекционных патогенов

Возможно, одним из наиболее известных примеров молекулярной мимикрии аутоиммунитета является иммунный ответ на вирус Эпштейна-Барра (EBV) у пациентов с волчанкой. Аномальный иммунный ответ на ядерный антиген-1 вируса Эпштейна-Барра (EBNA-1) может вызвать аутоиммунный ответ, нацеленный на системы аутоантигенов Sm и Ro. Также была продемонстрирована перекрестная реактивность между антителами против EBNA-1 и основным белком миелина у пациентов с рассеянным склерозом. Более того, EBNA-1 обнаружил структурное сходство с β-синуклеином, белком мозга, участвующим в рассеянном склерозе, и предположительно связывает HLA класса II DR2b (HLA-DRB1 * 15: 01). Анализ in-silico показал, что белок оболочки эндогенных ретровирусов человека (HERV) имеет сходную последовательность с тремя белками миелина, которые вызывают аутоиммунный ответ при рассеянном склерозе и, как было предсказано, связываются с HLA-DRB1 * 15: 01. Инфекция, вызванная вирусом Коксаки B3 (CVB3), может индуцировать образование аутореактивных Т-клеток в отношении множества антигенов.

Лимфоциты при ковиде

Лечение ковида препаратами для терапии аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания неоднородны и связаны с нарушением регуляции иммунной системы. Большинство пациентов с аутоиммунными заболеваниями получали или получают иммуномодулирующие препараты или биологические агенты. Во время пандемии COVID-19 часть пациентов с аутоиммунным заболеванием прекратила прием лекарств из-за опасений иммуносупрессивного эффекта лекарств или их отсутствия и сократила количество посещений врача из-за опасений заразной природы SARS-CoV. -2. Однако нарушение непрерывности оказания медицинской помощи и несоблюдение режима приема лекарств связаны с обострениями ревматологических заболеваний и ухудшением активности заболевания.

Некоторые лекарства, используемые для лечения аутоиммунных ревматологических заболеваний, могут оказывать терапевтический эффект у пациентов с тяжелыми вариатами инфекции COVID-19, что обращает внимание на взаимосвязь между COVID-19 и аутоиммунными заболеваниями. Риск заражения и прогноз COVID-19 у пациентов с аутоиммунными заболеваниями остаются спорными, но строго рекомендуется соблюдение пациентом режима приема лекарств для предотвращения обострений аутоиммунных заболеваний.

В тяжелых и критических случаях применялись иммуномодулирующие препараты и биологические агенты, нацеленные на провоспалительные цитокины, для сдерживания устойчивого иммунного ответа при COVID-19. Кортикостероиды, ингибиторы JAK, блокаторы IL-1 и антагонисты рецепторов IL-6, которые знакомы ревматологам, используются для лечения пациентов с COVID-19.

Вакцинация против ковида и аутоиммунные заболевания

Читайте также: