Что такое геном вич
Обновлено: 16.04.2024
Морфология вируса иммунодефицита человека. Антигены вируса иммунодефицита человека.
Зрелые вирионы вируса иммунодефицита человека имеют сферическую форму, их размеры не превышают 100-120 им в диаметре. Геном вируса иммунодефицита человека образуют две нити +РНК; их связывают белки рб и р7 (цифра соответствует молекулярному весу в кД).
Капсид вируса иммунодефицита человека образует белок р24. Сердцевина вириона вируса иммунодефицита человека имеет цилиндрическую или конусовидную формы; её формируют белки р18 и р24.
В сердцевине вируса иммунодефицита человека располагаются РНК, внутренние белки (р7 и р9), обратная транскриптаза (димер из белков р66 и p51) и эндонуклсаза (р31). Матричный белок р17 формирует прослойку между сердцевиной вириона и внешней оболочкой.
Суперкапсид вируса иммунодефицита человека образован двойным липидным слоем, который пронизывают гликопротсиновыс шипы. Каждый шип состоит из белков gp41 и gp 120. Гликопротеины gpl20 локализованы в выступающей части шипа и взаимодействуют с молекулами CD4 на мембранах клеток.
Гликопротеины gp41 (белки слияния) вируса иммунодефицита человека располагаются внутри оболочки и обеспечивают её слияние с клеточной мембраной.
Антигенная структура вируса иммунодефицита человека
У вируса иммунодефицита человека главными антигенами выступают группо- и видоспецифичные антигены [сердцевинные (gag-) белки p24; типоспецифичные антигены [оболочечные (env-) белки gp41 и gp120].
В соответствии с их структурой выделяют два типа и более 10 сероваров вируса иммунодефицита человека. Вирус иммунодефицита человека отличается высокой антигенной изменчивостью, и в результате сбоев обратной транскриптазы из организма больного можно выделить серологически различные вирусы.
Главные антигены вируса иммунодефицита человека — поверхностные gp41 и gpl20, a также сердцевинный (ядерный) gp24.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
Процесс присоединения вирусной частицы к поверхности клетки-мишени и последующее слияние вирусной и клеточной мембран происходит при помощи гликопротеидного комплекса gp120/gp41. Оба белка, входящие в состав этого комплекса, кодируются вирусным геном env и синтезируются сначала в виде белка-предшественника gp160, который по остаткам аспарагина гликозилируется богатыми маннозой олигосахаридами, а затем процессируется с образованием двух субъединиц [1].
Гликопротеидные поверхностные комплексы gp120/gp41 формируют тримеры. На поверхности среднего вириона насчитывается около 20 таких тримеров [2, 3]. В зрелом комплексе субъединицы gp120 и gp41 связаны нековалентно. Белок gp41 является трансмембранным, а gp120 связывается на стадии инфекции с рецептором CD4, расположенном на мембране T-лимфоцитов [4].
В результате взаимодействия gp120 с рецептором CD4 конформация вирусного белка меняется, что дает ему возможность впоследствии связаться с одним из двух корецепторов на поверхности Т-лимфоцита : CCR5 или CXCR4. Это событие влечет за собой конформационные изменения уже в субъединице gp41, которые и провоцируют последующее слияние вирусной и клеточной мембраны [5].
Вместе с клеточной мембраной вирусная частица захватывает и некоторые поверхностные белки заражаемых клеток [6]. В данной модели представлены три белка, захваченные вирионом из клетки-хозяина : ICAM-1 , HLA-DR1 и DAF.
HLA-DR1 (Human Leukocyte Antigen) — это одна из молекул главного комплекса гистосовместимости класса II. Молекулы этого класса участвуют в презентации антигенов CD4+ Т-лимфоцитам и могут связываться с рецепторами CD4 на их поверхности. Наличие молекул HLA в мембране вириона ВИЧ повышает его вирулентность [9].
ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) , также известный как CD54) в организме человека участвует в межклеточных взаимодействиях и формировании иммунологических синапсов [7]. Молекула ICAM — это гомодимер, структурно сходный с иммуноглобулинами. Наличие ICAM в оболочке ВИЧ также увеличивает его вирулентность [8].
CD55 (также известный как DAF, Decay-accelerating factor) в человеческих клетках участвует в негативной регуляции клеточной системы комплемента, блокируя сборку мембраноатакующего комплекса. Считается, что этот белок в мембране ВИЧ может предохранять вирион от уничтожения иммунной системой [10].
Мембраны вирусных частиц ВИЧ формируются из мембран зараженных вирусом клеток. При этом вирусная и клеточная мембраны отличаются по соотношению входящих в их состав липидов. Благодаря этому вирусная мембрана оказывается менее пластичной и отличается от клеточной по ряду других свойств [11].
В сравнении с мембраной Т-лимфоцитов, в липидной оболочке ВИЧ содержится существенно больше сфингомиелинов (на), фосфатидилсерина и холестерина, тогда как уровень типичных для клеток млекопитающих фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина в вирусной мембране ниже в 2–3 раза [12]. Состав вирусной мембраны имеет принципиальное значение для жизнедеятельности ВИЧ. Так, например, ингибирование биосинтеза сфинголипидов может снижать инфекционную способность вируса [13].
Вирусные частицы ВИЧ отпочковываются от сравнительно плотных участков клеточной мембраны со специфическим липидным составом — липидных рафтов. Считается, что эти участки выполняют функции доставочных или концентрационных платформ в таких процессах как передача клеточных сигналов, сортировка мембранных белков или формирование клеточной полярности [14].
Матрикс, образованный структурным белком MA (matrix protein, также обозначаемый как p17)расположен непосредственно под липидной оболочкой вириона, который, как и три других белка ВИЧ (CA, NC и p6), формирующих капсид, нуклеокапсид и участвующих в сборке и nbsp;созревании вириона, кодируется вирусным геном Gag [15].
В зрелом вирионе матрикс состоит из тримеров MA [16]. Каждая из субъединиц тримера связана с молекулой миристиновой кислоты, за счет которой они заякориваются в вирусной мембране [17].
Внутри зрелой вирусной частицы ВИЧ находится капсид, содержащий генетический материал вируса, а также белки, часть из которых имеет вирусное происхождение, а часть захватывается вирионом из хозяйской клетки [6].
Белок p6 , один из продуктов гена Gag, оказывается в зрелом вирионе между матриксом и капсидом. Это совсем небольшой белок, который необходим для эффективного почкования формирующихся вирусных частиц [21].Также этот белок способствует попаданию в вирион белков Vpr [22].
Белок Vpr тоже кодируется вирусным геномом и осуществляет ряд важных функций, среди которых индукция ареста клеточного цикла в фазе G2, индукция апоптоза и транспорт вирусного преинтеграционного комплекса в ядро инфицированной клетки [23]. При этом другие регуляторные и вспомогательные белки ВИЧ обычно не присутствуют в зрелом вирионе.
Из клеточных цитоплазматических белков, захваченных вирионом при почковании, в пространстве между матриксом и капсидом оказывается существенное количество актина.
Актин — это структурный белок . Наряду с другими элементами цитоскелета он важен для формирования вирусных частиц, однако после этого подобные белки не играют роли в жизнедеятельности ВИЧ [24].
Капсид ВИЧ имеет форму усеченного конуса. Он формируется из порядка 250 гексамеров и 12 пентамеров белка СА (capsid protein, также обозначаемый p24).
Белок СА является продуктом вирусного гена Gag [18]. Наряду с СА, Gag кодирует еще три структурных белка. Продукты этой рамки считывания синтезируются сначала в виде белка-предшественника p55. Начало сборки вирусной частицы происходит, когда p55 связывается с клеточной мембраной. После почкования нового вириона p55 разрезается вирусной протеазой на 4 структурных белка: MA, CA, NC и p6 [19].
Соотношение продуктов рамки считывания Gag таково, что не все белки СА участвуют в формировании капсида. Некоторые остаются в виде димеров в пространстве между капсидом и матриксом [20].
В непосредственной близости от капсида внутри вириона встречаются некоторые белки хозяйской клетки. В данную модель включен белок циклофилин, который связывается с гексамерами CA.
Циклофилин (CypA) — это пептидил-пролиновая изомераза, которая в клетках участвует в процессах фолдинга различных белков. В жизненном цикле ВИЧ циклофилин задействован на стадии распаковки попавшего в цитоплазму клетки капсида [25].
Внутри капсида вирусной частицы ВИЧ упакован геном вируса и такие вирусные ферменты как обратная транскриптаза и интеграза. Также в капсиде оказываются захваченные из клетки-хозяина лизиновая тРНК и лизил-тРНК синтетаза [6].
Геном вируса иммунодефицита состоит из двух идентичных, не связанных ковалентно одноцепочечных молекул РНК, каждая из которых имеет длину порядка 10000 нуклеотидов [26]. Упаковка РНК внутри капсида осуществляется с помощью структурного белка NC (nucleocapsid protein, также обозначаемый p7), который является продуктом гена Gag.
Белок p7 связывает РНК, покрывая участки одноцепочечной молекулы длиной 5 нуклеотидов [27].
Вирусная РНК кэпирована с 5’-конца и полиаденилирована с 3’-конца. Помимо этого РНК ВИЧ имеет сайт связывания лизиновой транспортной РНК, которая служит праймером для осуществления обратной транскрипции вирусного генома [28].
Интеграза, также как и обратная транскриптаза, является продуктом ретровирусного гена Pol. Она состоит из четырех одинаковых субъединиц и необходима для встраивания вирусной ДНК в геном клетки [32, 33].
Молекула лизиновой тРНК присутствует в зрелом капсиде ВИЧ. Она взаимодействует не только с сайтом отжига тРНК-праймера, но и с другими участками геномной РНК вируса [29]. Ее захват из цитоплазмы клетки-хозяина осуществляется совместно с молекулой лизил-тРНК синтетазы.
Молекула лизил-тРНК синтетазы при формировании вирусной частицы взаимодействует с вирусным белком p55 [30].
Обратная транскриптаза (ревертаза), которая находится в капсиде ВИЧ и после попадания в клетку синтезирует ДНК-копию вирусного генома, является гетеродимером, одна из субъединиц которого обладает РНКазной активностью [31].
Первые разновидности вируса иммунодефицита человека появились в начале XX века в Африке (34). Ближайшими эволюционными предками ВИЧ были аналогичные вирусы обезьян, а первыми заразившимися людьми могли быть охотники, разделовавшие убитых животных. В настоящее время, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ВИЧ заражены почти 37 миллионов человек по всему миру, а в 2015 году от иммунодефицита, вызванного этим вирусом, погибло более миллиона человек (35).
Строение и биология ВИЧ
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV — Human Immunodeficiency Virus, англ.) относится к роду лентивирусов (Lentivirus) семейства ретровирусов (Retroviridae).ВИЧ заражает преимущественно клетки иммунной системы человека (CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки).
Уменьшение количества CD4+ Т-лимфоцитов приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) (36).
Существует несколько разновидностей ВИЧ, наиболее распространенной из которых является HIV-1. Размеры вирусной частицы ВИЧ варьируют в пределах от 100 до 180 нм. Она окружена мембраной, в которой заякорены поверхностные белковые комплексы. Часть этих комплексов кодируется геномом самого вируса (как продукты гена Env — белки gp120/gp41), а часть (например белки ICAM-1, HLA-DR1, CD55 и ряд других), как и сама мембрана, захватывается из хозяйской клетки. Мембранные белки ВИЧ позволяют вирусной частице взаимодействовать с рецепторами на поверхности клеток-мишеней. После этого мембраны частицы и клетки сливаются, а содержимое вириона попадает внутрь цитоплазмы (4, 6).
Вирион содержит белковый капсид конической формы, в котором находится РНК-геном вируса и ферменты, обеспечивающие его размножение в клетке (15). Внутри частицы ВИЧ, как и на поверхности его мембраны, помимо белков, кодируемых геномом самого вируса, находятся белки, захваченные из клетки-хозяина.
После проникновения внутрь клетки обратная транскриптаза ВИЧ синтезирует ДНК-копию его генома, которая встраивается в клеточный геном, образуя провирус. Впоследствии клеточные ферменты синтезируют на матрице провируса новые молекулы вирусной РНК, а также регуляторные и структурные белки вируса. Образовавшиеся вирусные белки осуществляют сборку и почкование новых вирусных частиц (37).
Геном вируса иммунодефицита человека представлен двумя идентичными молекулами РНК, каждая из которых имеет длину чуть меньше 10000 нуклеотидов. Всего геном включает 9 генов. Они кодируют 15 различных белков (38).
За синтез основных белковых продуктов ВИЧ ответственны гены (открытые рамки считывания) Gag, Pol и Env. Рамка Gag кодирует структурные белки. Ее продукты связываются с вирусной мембраной, формируют капсид и упаковывают геномную РНК. Рамка Pol кодирует ферменты, необходимые для размножения вируса и интеграции его генетического материала в геном клетки. Рамка Env отвечает за синтез поверхностных рецепторов, которые позволяют ВИЧ связываться с клетками-мишенями и заражать их. Продукты остальных генов ВИЧ (такие как Tat, Rev, Vif, Vpr, Vpu и Nef) осуществляют некоторые изменения в метаболизме клетки-хозяина, регулируют процессы размножения и сборки вируса, а также подавляют активность клеточных противовирусных систем (38).
Модель вируса
Данная модель вируса иммунодефицита человека объединяет результаты более 100 научных публикаций ведущих специалистов в области вирусологии, рентгеноструктурного анализа и ЯМР-спектроскопии. В ней воссозданы установленные к настоящему времени точные пространственные структуры 17 белков вирусного и клеточного происхождения в различныхконформациях (с учетом межбелковых взаимодействий), а также структуры трансмембранных участков ряда белков и их гликозилированных форм.
Для моделирования мембраны вирусной частицы потребовалось более 160 тысяч молекул липидов 8 видов в соотношениях, характерных для реальной частицы ВИЧ.
Задача построения научно достоверных моделей вирусов, решаемая в рамках некоммерческого проекта Viral Park компании Visual Science, осложняется тем, что ни один из имеющихся на сегодняшний день научных подходов, будучи применён отдельно от других, не позволяет получить изображение целой вирусной частицы в атомном или даже молекулярном разрешении. Тем не менее, сотни работ разных авторов со всего мира проливают свет на многие вопросы структуры и морфологии компонентов вирионов, а также их взаимодействия. При тщательном анализе всех научных работ, с учетом мнений признанных экспертов из мировых научных центров и помощи специалистов Отдела молекулярного моделирования компании Visual Science, методами структурной биоинформатики заполняющих пробелы в имеющихся исследованиях по молекулярной биологии, вирусологии и кристаллографии, появляется возможность создать максимально точные и достоверные модели вирусов, которые и представлены в проекте Viral Park.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
Процесс присоединения вирусной частицы к поверхности клетки-мишени и последующее слияние вирусной и клеточной мембран происходит при помощи гликопротеидного комплекса gp120/gp41. Оба белка, входящие в состав этого комплекса, кодируются вирусным геном env и синтезируются сначала в виде белка-предшественника gp160, который по остаткам аспарагина гликозилируется богатыми маннозой олигосахаридами, а затем процессируется с образованием двух субъединиц [1].
Гликопротеидные поверхностные комплексы gp120/gp41 формируют тримеры. На поверхности среднего вириона насчитывается около 20 таких тримеров [2, 3]. В зрелом комплексе субъединицы gp120 и gp41 связаны нековалентно. Белок gp41 является трансмембранным, а gp120 связывается на стадии инфекции с рецептором CD4, расположенном на мембране T-лимфоцитов [4].
В результате взаимодействия gp120 с рецептором CD4 конформация вирусного белка меняется, что дает ему возможность впоследствии связаться с одним из двух корецепторов на поверхности Т-лимфоцита : CCR5 или CXCR4. Это событие влечет за собой конформационные изменения уже в субъединице gp41, которые и провоцируют последующее слияние вирусной и клеточной мембраны [5].
Вместе с клеточной мембраной вирусная частица захватывает и некоторые поверхностные белки заражаемых клеток [6]. В данной модели представлены три белка, захваченные вирионом из клетки-хозяина : ICAM-1 , HLA-DR1 и DAF.
HLA-DR1 (Human Leukocyte Antigen) — это одна из молекул главного комплекса гистосовместимости класса II. Молекулы этого класса участвуют в презентации антигенов CD4+ Т-лимфоцитам и могут связываться с рецепторами CD4 на их поверхности. Наличие молекул HLA в мембране вириона ВИЧ повышает его вирулентность [9].
ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) , также известный как CD54) в организме человека участвует в межклеточных взаимодействиях и формировании иммунологических синапсов [7]. Молекула ICAM — это гомодимер, структурно сходный с иммуноглобулинами. Наличие ICAM в оболочке ВИЧ также увеличивает его вирулентность [8].
CD55 (также известный как DAF, Decay-accelerating factor) в человеческих клетках участвует в негативной регуляции клеточной системы комплемента, блокируя сборку мембраноатакующего комплекса. Считается, что этот белок в мембране ВИЧ может предохранять вирион от уничтожения иммунной системой [10].
Мембраны вирусных частиц ВИЧ формируются из мембран зараженных вирусом клеток. При этом вирусная и клеточная мембраны отличаются по соотношению входящих в их состав липидов. Благодаря этому вирусная мембрана оказывается менее пластичной и отличается от клеточной по ряду других свойств [11].
В сравнении с мембраной Т-лимфоцитов, в липидной оболочке ВИЧ содержится существенно больше сфингомиелинов (на), фосфатидилсерина и холестерина, тогда как уровень типичных для клеток млекопитающих фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина в вирусной мембране ниже в 2–3 раза [12]. Состав вирусной мембраны имеет принципиальное значение для жизнедеятельности ВИЧ. Так, например, ингибирование биосинтеза сфинголипидов может снижать инфекционную способность вируса [13].
Вирусные частицы ВИЧ отпочковываются от сравнительно плотных участков клеточной мембраны со специфическим липидным составом — липидных рафтов. Считается, что эти участки выполняют функции доставочных или концентрационных платформ в таких процессах как передача клеточных сигналов, сортировка мембранных белков или формирование клеточной полярности [14].
Матрикс, образованный структурным белком MA (matrix protein, также обозначаемый как p17)расположен непосредственно под липидной оболочкой вириона, который, как и три других белка ВИЧ (CA, NC и p6), формирующих капсид, нуклеокапсид и участвующих в сборке и nbsp;созревании вириона, кодируется вирусным геном Gag [15].
В зрелом вирионе матрикс состоит из тримеров MA [16]. Каждая из субъединиц тримера связана с молекулой миристиновой кислоты, за счет которой они заякориваются в вирусной мембране [17].
Внутри зрелой вирусной частицы ВИЧ находится капсид, содержащий генетический материал вируса, а также белки, часть из которых имеет вирусное происхождение, а часть захватывается вирионом из хозяйской клетки [6].
Белок p6 , один из продуктов гена Gag, оказывается в зрелом вирионе между матриксом и капсидом. Это совсем небольшой белок, который необходим для эффективного почкования формирующихся вирусных частиц [21].Также этот белок способствует попаданию в вирион белков Vpr [22].
Белок Vpr тоже кодируется вирусным геномом и осуществляет ряд важных функций, среди которых индукция ареста клеточного цикла в фазе G2, индукция апоптоза и транспорт вирусного преинтеграционного комплекса в ядро инфицированной клетки [23]. При этом другие регуляторные и вспомогательные белки ВИЧ обычно не присутствуют в зрелом вирионе.
Из клеточных цитоплазматических белков, захваченных вирионом при почковании, в пространстве между матриксом и капсидом оказывается существенное количество актина.
Актин — это структурный белок . Наряду с другими элементами цитоскелета он важен для формирования вирусных частиц, однако после этого подобные белки не играют роли в жизнедеятельности ВИЧ [24].
Капсид ВИЧ имеет форму усеченного конуса. Он формируется из порядка 250 гексамеров и 12 пентамеров белка СА (capsid protein, также обозначаемый p24).
Белок СА является продуктом вирусного гена Gag [18]. Наряду с СА, Gag кодирует еще три структурных белка. Продукты этой рамки считывания синтезируются сначала в виде белка-предшественника p55. Начало сборки вирусной частицы происходит, когда p55 связывается с клеточной мембраной. После почкования нового вириона p55 разрезается вирусной протеазой на 4 структурных белка: MA, CA, NC и p6 [19].
Соотношение продуктов рамки считывания Gag таково, что не все белки СА участвуют в формировании капсида. Некоторые остаются в виде димеров в пространстве между капсидом и матриксом [20].
В непосредственной близости от капсида внутри вириона встречаются некоторые белки хозяйской клетки. В данную модель включен белок циклофилин, который связывается с гексамерами CA.
Циклофилин (CypA) — это пептидил-пролиновая изомераза, которая в клетках участвует в процессах фолдинга различных белков. В жизненном цикле ВИЧ циклофилин задействован на стадии распаковки попавшего в цитоплазму клетки капсида [25].
Внутри капсида вирусной частицы ВИЧ упакован геном вируса и такие вирусные ферменты как обратная транскриптаза и интеграза. Также в капсиде оказываются захваченные из клетки-хозяина лизиновая тРНК и лизил-тРНК синтетаза [6].
Геном вируса иммунодефицита состоит из двух идентичных, не связанных ковалентно одноцепочечных молекул РНК, каждая из которых имеет длину порядка 10000 нуклеотидов [26]. Упаковка РНК внутри капсида осуществляется с помощью структурного белка NC (nucleocapsid protein, также обозначаемый p7), который является продуктом гена Gag.
Белок p7 связывает РНК, покрывая участки одноцепочечной молекулы длиной 5 нуклеотидов [27].
Вирусная РНК кэпирована с 5’-конца и полиаденилирована с 3’-конца. Помимо этого РНК ВИЧ имеет сайт связывания лизиновой транспортной РНК, которая служит праймером для осуществления обратной транскрипции вирусного генома [28].
Интеграза, также как и обратная транскриптаза, является продуктом ретровирусного гена Pol. Она состоит из четырех одинаковых субъединиц и необходима для встраивания вирусной ДНК в геном клетки [32, 33].
Молекула лизиновой тРНК присутствует в зрелом капсиде ВИЧ. Она взаимодействует не только с сайтом отжига тРНК-праймера, но и с другими участками геномной РНК вируса [29]. Ее захват из цитоплазмы клетки-хозяина осуществляется совместно с молекулой лизил-тРНК синтетазы.
Молекула лизил-тРНК синтетазы при формировании вирусной частицы взаимодействует с вирусным белком p55 [30].
Обратная транскриптаза (ревертаза), которая находится в капсиде ВИЧ и после попадания в клетку синтезирует ДНК-копию вирусного генома, является гетеродимером, одна из субъединиц которого обладает РНКазной активностью [31].
Первые разновидности вируса иммунодефицита человека появились в начале XX века в Африке (34). Ближайшими эволюционными предками ВИЧ были аналогичные вирусы обезьян, а первыми заразившимися людьми могли быть охотники, разделовавшие убитых животных. В настоящее время, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ВИЧ заражены почти 37 миллионов человек по всему миру, а в 2015 году от иммунодефицита, вызванного этим вирусом, погибло более миллиона человек (35).
Строение и биология ВИЧ
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV — Human Immunodeficiency Virus, англ.) относится к роду лентивирусов (Lentivirus) семейства ретровирусов (Retroviridae).ВИЧ заражает преимущественно клетки иммунной системы человека (CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки).
Уменьшение количества CD4+ Т-лимфоцитов приводит к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) (36).
Существует несколько разновидностей ВИЧ, наиболее распространенной из которых является HIV-1. Размеры вирусной частицы ВИЧ варьируют в пределах от 100 до 180 нм. Она окружена мембраной, в которой заякорены поверхностные белковые комплексы. Часть этих комплексов кодируется геномом самого вируса (как продукты гена Env — белки gp120/gp41), а часть (например белки ICAM-1, HLA-DR1, CD55 и ряд других), как и сама мембрана, захватывается из хозяйской клетки. Мембранные белки ВИЧ позволяют вирусной частице взаимодействовать с рецепторами на поверхности клеток-мишеней. После этого мембраны частицы и клетки сливаются, а содержимое вириона попадает внутрь цитоплазмы (4, 6).
Вирион содержит белковый капсид конической формы, в котором находится РНК-геном вируса и ферменты, обеспечивающие его размножение в клетке (15). Внутри частицы ВИЧ, как и на поверхности его мембраны, помимо белков, кодируемых геномом самого вируса, находятся белки, захваченные из клетки-хозяина.
После проникновения внутрь клетки обратная транскриптаза ВИЧ синтезирует ДНК-копию его генома, которая встраивается в клеточный геном, образуя провирус. Впоследствии клеточные ферменты синтезируют на матрице провируса новые молекулы вирусной РНК, а также регуляторные и структурные белки вируса. Образовавшиеся вирусные белки осуществляют сборку и почкование новых вирусных частиц (37).
Геном вируса иммунодефицита человека представлен двумя идентичными молекулами РНК, каждая из которых имеет длину чуть меньше 10000 нуклеотидов. Всего геном включает 9 генов. Они кодируют 15 различных белков (38).
За синтез основных белковых продуктов ВИЧ ответственны гены (открытые рамки считывания) Gag, Pol и Env. Рамка Gag кодирует структурные белки. Ее продукты связываются с вирусной мембраной, формируют капсид и упаковывают геномную РНК. Рамка Pol кодирует ферменты, необходимые для размножения вируса и интеграции его генетического материала в геном клетки. Рамка Env отвечает за синтез поверхностных рецепторов, которые позволяют ВИЧ связываться с клетками-мишенями и заражать их. Продукты остальных генов ВИЧ (такие как Tat, Rev, Vif, Vpr, Vpu и Nef) осуществляют некоторые изменения в метаболизме клетки-хозяина, регулируют процессы размножения и сборки вируса, а также подавляют активность клеточных противовирусных систем (38).
Модель вируса
Данная модель вируса иммунодефицита человека объединяет результаты более 100 научных публикаций ведущих специалистов в области вирусологии, рентгеноструктурного анализа и ЯМР-спектроскопии. В ней воссозданы установленные к настоящему времени точные пространственные структуры 17 белков вирусного и клеточного происхождения в различныхконформациях (с учетом межбелковых взаимодействий), а также структуры трансмембранных участков ряда белков и их гликозилированных форм.
Для моделирования мембраны вирусной частицы потребовалось более 160 тысяч молекул липидов 8 видов в соотношениях, характерных для реальной частицы ВИЧ.
Задача построения научно достоверных моделей вирусов, решаемая в рамках некоммерческого проекта Viral Park компании Visual Science, осложняется тем, что ни один из имеющихся на сегодняшний день научных подходов, будучи применён отдельно от других, не позволяет получить изображение целой вирусной частицы в атомном или даже молекулярном разрешении. Тем не менее, сотни работ разных авторов со всего мира проливают свет на многие вопросы структуры и морфологии компонентов вирионов, а также их взаимодействия. При тщательном анализе всех научных работ, с учетом мнений признанных экспертов из мировых научных центров и помощи специалистов Отдела молекулярного моделирования компании Visual Science, методами структурной биоинформатики заполняющих пробелы в имеющихся исследованиях по молекулярной биологии, вирусологии и кристаллографии, появляется возможность создать максимально точные и достоверные модели вирусов, которые и представлены в проекте Viral Park.
ВИЧ. Вирус иммунодефицита человека. СПИД. Эпидемиология вич-инфекции.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — возбудитель своеобразной инфекции, проявляющейся развитием прогрессирующих нарушений иммунного реагирования в результате длительного циркулирования вируса в лимфоцитах, макрофагах и клетках нервной ткани.
Следствие ВИЧ-инфекции — синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД). ВИЧ входит в состав подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae. Характерные особенности ретровирусов — уникальное строение генома и наличие обратной транскриптазы (РНК-зависимая ДНК-полимераза). Обратная транскриптаза (или ревертаза) обеспечивает обратную направленность потока генетической информации — не от ДНК к РНК, а наоборот, от РНК к ДНК, в связи с чем семейство и получило своё название 1от англ. retro, обратно].
Геном вич образует две идентичные молекулы однонитевой несегментированной +РНК. Репродуктивный цикл вич уникален, так как при его реализации образуются промежуточные продукты-интермедиаты ДНК.
В настоящее время выделяют два типа вирусов: ВИЧ-1 (HIV-1)— основной возбудитель ВИЧ-инфекции, ВИЧ-2 (HIV-2) — менее вирулентный аналог ВИЧ-I, редко вызывающий типичные проявления СПИДа; его выделяют преимущественно в Западной Африке.
Впервые ВИЧ выделили французский вирусолог Л. Монтаньё (1983) под названием LAV [от англ. tymphoadenopathy associated virus] и американский вирусолог Р. Гэлло (1984) под названием вирус HTLV-III [Т-лимфотропный вирус человека III типа]. После установления идентичности HTLV-III и LAV во избежание путаницы вирусу было присвоено название HIV [англ. human immunedeficiency virus, вирус иммунодефицита человека], или ВИЧ.
Эпидемиология вич-инфекции
ВИЧ-инфекция — типичный антропоноз, у животных воспроизвести заболевание не удаётся. Резервуар вируса вич-инфекции — инфицированный человек. Возбудитель передаётся трансмиссивно.
Основной фактор передачи вич-инфекции — половые контакты (вирус проникает в кровь через повреждения слизистых оболочек). Второй по значимости фактор передачи вируса вич-инфекции — использование одних и тех же игл и шприцев наркоманами.
ВИЧ чувствителен к действию высоких температур (при 56 X инактивируется за 30 мин, при 70-80 °С — через 10 мин), этанола, эфира, ацетона и многих дезинфектантов. В крови и других биологических материалах при комнатной температуре вирус сохраняет жизнеспособность в течение нескольких суток.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): диагностика, лечение, профилактика
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — сферический оболочечный РНК-ретровирус, образующий при помощи обратной транскриптазы ДНК-копию вирусной РНК. Последняя встраивается в ядро клетки хозяина и служит шаблоном для производства последующих вирусных РНК. Для репликации возбудителя необходимы три гена: gag, pol и env. ВИЧ определяют как лентивирус.
Патогенными для человека считают ВИЧ-1 (наиболее распространённый) и ВИЧ-2 (регистрируют в основном на территории Западной Африки), которому свойственна меньшая вирулентность.
Эпидемиология ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция распространена во всём мире. Передача вируса осуществляется парентеральным и половым путём. В группу риска входят пациенты, ведущие беспорядочную половую жизнь (особенно при наличии изъязвлений на слизистой оболочке половых органов). В развитых странах чаще всего жертвами ВИЧ становятся мужчины (гомосексуалисты и наркоманы).
Передачу вируса между гетеросексуальными партнёрами встречают реже. В развивающихся странах ВИЧ обычно распространяется при гетеросексуальных связях, переливании неисследованной заражённой крови и использовании инфицированного медицинского инструментария. Возможна передача инфекции от матери к плоду.
Патогенез инфекции вируса иммунодефицита человека. Сначала вирус поражает клетки, обладающие СD4-рецепторами (например, Т-лимфоциты, макрофаги). Затем следует репликация, приводящая к сокращению количества здоровых Т-лимфоцитов и снижению клеточного иммунитета. Различные штаммы вируса имеют разное сродство к клеткам с различными хемокиновыми рецепторами.
При снижении Т-клеточного иммунитета также уменьшается активность В-лимфоцитов. Кроме того, ВИЧ поражает нейроны, стимулирует выделение большого количества цитокинов, способствующих дальнейшему повреждению нервной системы. Большинство клинических признаков при ВИЧ-инфекции связано со вторичными инфекционными заболеваниями, возникающими вследствие снижения иммунитета (уменьшение СD4-клеток).
Клинические признаки инфекции вируса иммунодефицита человека. Через несколько недель после заражения возникает мононуклеозоподобный синдром, сопровождающийся появлением сыпи, лихорадки и лимфаденопатии. Затем следует латентный период, который может продолжаться 10—15 лет.
ВИЧ-инфекция
Диагностика инфекции вируса иммунодефицита человека. Диагноз ВИЧ-инфекции подтверждают двумя серологическими методами: ИФА и постановкой иммуноблоттинга (вестерн-блоттинга), направленных на определение специфических антител. РНК вируса определяют с помощью ПЦР.
При обследовании пациенты с подозрением на ВИЧ должны получать исчерпывающую консультацию врача. Поскольку сероконверсия может продолжаться в течение 3 мес, при первоначальном отрицательном результате необходимо провести повторный анализ.
Лечение необходимо сопровождать регулярным измерением вирусной нагрузки. Вирус может расти в лимфоцитах, но это не используют в диагностических целях.
Лечение инфекции вируса иммунодефицита человека
Для лечения ВИЧ-инфекции применяют:
• нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, зидовудин);
• ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин);
• ингибиторы протеаз (например, индинавир). Основные три направления лечения:
• торможение вирусной репликации;
• предупреждение появления устойчивых форм;
• повышение иммунитета пациента.
Терапию начинают проводить пациентам с выраженными симптомами, при развитии заболеваний, вызванных условно-патогенной микрофлорой, а также при снижении количества клеток с CD4-рецепторами ниже 0,2x10 9 /л. При показателях выше 0,2x10 9 /л и ниже 0,35x10 9 /л необходимо тщательно продумать тактику лечения (с учётом риска развития побочных эффектов и состояния пациента).
Существуют разнообразные режимы лечения ВИЧ-инфекции. На начальном этапе обычно применяют:
• ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы + два препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы;
• ингибитор протеазы + нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
При заражении устойчивыми штаммами слудует соблюдать осторожность и применять нестандартные методы, основанные на индивидуальном подходе. В связи с тем что РНК-вирусы не имеют достаточно эффективных генетических механизмов коррекции, мутации, приводящие к образованию устойчивых штаммов, происходят достаточно быстро.
В начале лечения происходит повышение иммунитета, поэтому в связи с усилением иммунного ответа симптомы сопутствующих заболеваний могут усилиться.
Профилактика ВИЧ-инфекции. Для профилактики заражения необходимо избегать половых контактов с лицами, входящими в группу риска, и незащищённых половых связей (без использования барьерной контрацепции). Кроме того, необходимо тщательно исследовать донорскую кровь и уничтожать её образцы, подозрительные на ВИЧ-инфекцию.
Снижению риска заражения среди наркоманов способствуют программы медицинского просвещения и пропаганда использования одноразовых шприцев и игл. К сожалению, разнообразие антигенов вируса делает невозможным создание эффективной вакцины. При случайных проколах кожи медицинскими иглами необходимо проходить профилактический курс антиретровирусной терапии. Риск передачи инфекции от матери к плоду можно снизить с помощью проведения эффективной антиретровирусной терапии, правильно выполненного кесарева сечения и отказа от кормления грудью.
При отсутствии возможности проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (в развивающихся странах) лечение проводят коротким курсом для снижения риска передачи инфекции.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией развиваются тяжёлые кандидозы кожи и слизистых оболочек, сопровождающиеся изъязвлением слизистой оболочки ротовой полости и поражением пищевода, что приводит к дисфагии и существенной потере массы тела. Для лечения острой инфекции назначают приём внутрь флуконазола, но при длительной терапии часто развивается устойчивость возбудителей. Кроме того, очень серьёзной проблемой считают криптококковый менингит.
Инфекция Toxoplasma gondii у ВИЧ инфицированных. Инфекция персистирует в организме на протяжении длительного времени. Снижение иммунитета приводит к активации возбудителя и развитию различных патологических процессов (объёмные образования головного мозга, сопровождающиеся энцефалитом и др.).
При энцефалите отмечают высокую температуру, головные боли, судороги, неврологические расстройства. Возможно развитие комы. При компьютерной томографии обнаруживают множественные фокальные очаги кольцевидной формы. Исследуемый материал — биоптат мозга. Методы диагностики — культивирование возбудителя, полимеразная цепная реакция. Для лечения энцефалита применяют пириметамин + сульфадиазин. После выздоровления необходимо проведение курса поддерживающей терапии.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Читайте также: