Что такое побочное действие лихорадка

Обновлено: 24.04.2024

Повышение температуры тела - один из самых частых симптомов инфекционных заболеваний у детей и одна из самых частых причин обращения родителей за помощью к педиатру. Лихорадочные состояния представляют собой самый распространенный повод к применению медикаментозных средств [1, 5].

При измерении температуры тела в подмышечной ямке повышенной обычно считают температуру тела 37,0 °С и выше. Однако следует иметь в виду, что значения 36,0-37,5 °С могут быть признаны нормальными [3, 5]. Нормальная температура тела ребенка колеблется в течение суток в пределах 0,5-1,0 °C, повышаясь к вечеру. Аксиллярная температура ниже ректальной на 0,5-0,6 °C.

Лихорадка - неспецифическая защитно-приспособительная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие различных патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, которая приводит к повышению температуры тела.

Повышенная температура тела уменьшает жизнеспособность некоторых патогенных микроорганизмов, усиливает специфический и неспецифический компоненты иммунитета [11]. Однако повышение температуры может играть адаптивную роль только при ее подъеме до определенного предела. При высокой гипертермии (40-41 °С) наблюдается усиление интенсивности обменных процессов. Несмотря на усиление работы дыхательной и сердечнососудистой систем (при подъеме температуры тела на каждый градус выше 37 °С частота дыхания увеличивается на 4 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) - на 10-20 в 1 мин) возросшая доставка кислорода может не обеспечивать растущих потребностей в нем тканей, что приводит к развитию тканевой гипоксии и нарушению распределения сосудистого тонуса. В первую очередь страдают функции ЦНС, что нередко проявляется развитием судорожного синдрома - фебрильных судорог (особенно у детей раннего возраста, имеющих перинатальное повреждение ЦНС). При гипертермии возможно развитие отека головного мозга, когда состояние ребенка резко ухудшается, наступает угнетение центральной нервной системы [3, 9].

У детей с гипотрофией, дыхательной недостаточностью, а также при поражениях центральной нервной системы неблагоприятные для здоровья последствия могут развиться при сравнительно умеренной степени повышения температуры тела (38,5-39 °С).

Классификация лихорадки

Механизм лихорадки

Повышение температуры тела инфекционного генеза развивается в ответ на воздействие пирогенов вирусной или бактериальной природы и встречается наиболее часто.

В основе лихорадки лежит способность гранулоцитов и макрофагов синтезировать и выделять при активации эндогенные белковые пирогены, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6), фактор некроза опухоли (ФНО) и интерфероны. Мишенью для действия эндогенных пирогенов является терморегуляторный центр, осуществляющий регуляцию механизмов теплопродукции и теплоотдачи, обеспечивая тем самым нормальную температуру тела и ее суточные колебания.

ИЛ-1 считается основным инициирующим медиатором в механизме развития лихорадки. Он стимулирует секрецию простогландинов, амилоидов А и Р, С-реактивного белка, гаптоглобина, α₁-антитрипсина и церулоплазмина. Под действием ИЛ-1 инициируется продукция Т-лимфоцитами ИЛ-2 и повышается экспрессия клеточных Ig-рецепторов, а также происходит усиление пролиферации В-лимфоцитов и стимуляция секреции антител. Нарушение иммунного гомеостаза при инфекционном воспалении обеспечивает проникновение ИЛ-1 через гематоэнцефалический барьер, где он взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ) и изменению внутриклеточного соотношения Na/Ca. Данные процессы лежат в основе изменения чувствительности нейронов и сдвига терморегуляторного баланса в сторону усиления теплопродукции и уменьшения теплоотдачи. Устанавливается новый, более высокий уровень температурного гомеостаза, что приводит к повышению температуры тела.

Клинические варианты лихорадки

Анализируя температурную реакцию, очень важно оценить не только величину ее подъема, продолжительность и суточные колебания, но и сопоставить эти данные с состоянием и самочувствием ребенка, клиническими проявлениями заболевания. Это необходимо для выбора правильной тактики лечебных мероприятий в отношении больного, а также для проведения дальнейшего диагностического поиска.

В первую очередь необходима оценка клинических признаков соответствия процессов теплоотдачи повышенному уровню теплопродукции, т. к. в зависимости от индивидуальных особенностей организма лихорадка даже при одинаковой степени повышения температуры тела у детей может протекать по-разному.

При адекватной реакции ребенка на повышение температуры тела теплоотдача соответствует повышенной теплопродукции, что клинически проявляется нормальным самочувствием, розовой или умеренно гиперемированной окраской кожи, влажной и теплой на ощупь (так называемая "розовая лихорадка"). Тахикардия и учащение дыхания соответствуют уровню температуры тела, ректально-дигитальный градиент не превышает 5-6 °С. Такой вариант лихорадки считается прогностически благоприятным.

Если реакция ребенка на повышение температуры тела неадекватна и теплоотдача существенно меньше теплопродукции, то клинически наблюдаются выраженное нарушение состояния и самочувствия ребенка, озноб, кожа бледная, мраморная, ногтевые ложе и губы с цианотичным оттенком, холодные стопы и ладони (так называемая "бледная лихорадка"). Наблюдается стойкое сохранение гипертермии, чрезмерная тахикардия, одышка, возможны бред, судороги, ректально-дигитальный градиент более 6 °С. Такое течение лихорадки является прогностически неблагоприятным и является прямым показанием для оказания неотложной помощи.

Среди клинических вариантов патологического течения лихорадки выделяют гипертермический синдром, при котором отмечается быстрое и неадекватное повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем [4]. Риск развития таких состояний особенно высок у детей раннего возраста, а также с отягощенным преморбидным фоном. Чем меньше возраст ребенка, тем опаснее для него быстрый и значительный подъем температуры тела в связи с возможным развитием прогрессирующих метаболических нарушений, отека мозга, нарушением витальных функций. При наличии у ребенка серьезных заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной систем лихорадка может привести к развитию их декомпенсации. У детей с патологией центральной нервной системы (перинатальные энцефалопатии, эпилепсия и др.) на фоне повышенной температуры тела возможно развитие судорог.

Тактика ведения и лечения детей с лихорадкой

Борьба с лихорадкой является одним из важнейших компонентов комплексной терапии основного заболевания. Проводится на фоне этиотропной (антимикробной, противовирусной, антипаразитарной) и посиндромной терапии.

При лихорадочных состояниях у детей проводимые мероприятия должны включать:

Снижение температуры тела не должно быть критическим, необязательно добиваться ее нормальных показателей, достаточно понизить температуру на 1-1,5 °C. Это приводит к улучшению самочувствия ребенка и позволяет лучше перенести лихорадочное состояние.

При "розовой лихорадке" необходимо раздеть ребенка с учетом температуры воздуха в помещении, положить "холод" на крупные сосуды (паховые, подмышечные области), при необходимости - обтереть водой комнатной температуры, что бывает достаточным для снижения температуры тела или значительно снижает объем фармакотерапии. Обтирание холодной водой или водкой не показано, так как может привести к спазму периферических сосудов и уменьшению теплоотдачи.

У детей из группы риска при неблагоприятном течении лихорадки с выраженной интоксикацией, нарушением периферического кровообращения ("бледная лихорадка") жаропонижающие препараты назначают даже при субфебрильной температуре (выше 37,5 °С), при "розовой лихорадке" - при температуре, превышающей 38,0 °С (табл. 1).

Таблица 1. Показания к назначению жаропонижающих средств

Клинический вариант лихорадки	Факторы риска развития осложнений лихорадки
Клинический вариант лихорадки	Отсутствуют	Имеются
"Розовая лихорадка"	38,5 °С	38,0 °С
"Бледная лихорадка"	38,0 °С	37,5 °С

Жаропонижающие средства обязательны, наряду с другими мерами, при гипертермическом синдроме, когда происходит быстрое и неадекватное повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем [6, 9].

Необходимо отметить, что лекарственные средства для снижения температуры не должны назначаться курсом, т. к. при этом меняется температурная кривая и резко затрудняется диагностика инфекционных заболеваний. Очередной прием жаропонижающего препарата нужен только при повторном подъеме температуры тела до соответствующего уровня.

Принципы выбора жаропонижающих средств у детей.

Жаропонижающие средства по сравнению с другими лекарственными препаратами наиболее широко используются у детей, поэтому их выбор осуществляется исходя прежде всего из соображений безопасности, а не эффективности. Препаратами выбора при лихорадке у детей согласно рекомендациям ВОЗ [12] являются парацетамол и ибупрофен. Парацетамол и ибупрофен разрешены в Российской Федерации для безрецептурного отпуска и могут назначаться детям с первых месяцев жизни как в стационаре, так и в домашних условиях [8].

Необходимо отметить, что парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень слабым противовоспалительным эффектом, т. к. реализует свой механизм преимущественно в центральной нервной системе и не обладает периферическим действием. Ибупрофен (Нурофен для детей, Нурофен) имеет более выраженные жаропонижающий, анальгетический и противовоспалительный эффекты, что определяется его периферическим и центральным механизмом. Кроме того, использование ибупрофена (Нурофен для детей, Нурофен) предпочтительно при наличии у ребенка наряду с лихорадкой болевого синдрома, например, лихорадка и боли в горле при ангине, лихорадка и боль в ушах при отите, лихорадка и боли в суставах при псевдотуберкулезе и др. [7]. Основной проблемой при использовании парацетамола является опасность передозировки и связанного с ней гепатотоксического действия у детей старше 10-12 лет. Это обусловлено особенностями метаболизма парацетамола в печени ребенка и возможностью образования токсических метаболитов препарата [2]. Ибупрофен редко может вызывать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, крайне редко - со стороны почек, изменения клеточного состава крови.

Таблица 2. Рекомендуемые разовые дозы НПВП для лечения лихорадки у детей

Препарат	Разовые дозы
Парацетамол	15 мг/кг не более 4 раз в сутки с интервалом не менее 4 часов
Ибупрофен (Нурофен для детей, Нурофен)	5-10 мг/кг 3-4 раза в сутки
Анальгин	В составе литической смеси 50% р-р до 1 года: 0,1-0,2 мл/на 10 кг массы тела старше 1 года: 0,1 мл на год жизни*

Назначение Анальгина (метамизола натрия) возможно только в случае непереносимости других жаропонижающих препаратов или при необходимости парентерального введения. Это связано с риском возникновения таких нежелательных реакций, как анафилактический шок, агранулоцитоз (с частотой 1:500 000), длительное коллаптоидное состояние с гипотермией [5].

Следует помнить, что препараты, обладающие сильным противовоспалительным эффектом, более токсичны. Нерационально для снижения температуры тела у детей использовать мощные противовоспалительные препараты - нимесулид, диклофенак, они разрешены только для рецептурного отпуска [5].

Не рекомендуется в качестве жаропонижающего средства для детей ацетилсалициловая кислота, способная при гриппе и других ОРВИ, ветряной оспе вызвать синдром Рея (тяжелую энцефалопатию с печеночной недостаточностью). Не следует использовать амидопирин и фенацетин, исключенные из списка жаропонижающих препаратов из-за высокой токсичности (развитие судорог, нефротоксичность).

При выборе лекарственных препаратов для снижения температуры у детей необходимо учитывать наряду с безопасностью удобство их применения, т. е. наличие детских лекарственных форм (сироп, суспензия), а также стоимость.

Лечебная тактика при различных клинических вариантах лихорадки у детей.

Выбор стартового жаропонижающего препарата, прежде всего, определяется клиническим вариантом лихорадки. Если ребенок хорошо переносит повышение температуры, его самочувствие страдает незначительно, кожа розовая или умеренно гиперемирована, теплая, влажная ("розовая лихорадка"), использование физических методов охлаждения позволяет снизить температуру тела и в ряде случаев избежать фармакотерапии. Когда эффект применения физических методов недостаточен, назначают парацетамол в разовой дозе 15 мг на кг массы тела или ибупрофен в дозе 5-10 мг на кг массы тела на прием внутрь в суспензии (Нурофен для детей) или таблетированной (Нурофен) форме в зависимости от возраста ребенка.

При "бледной лихорадке" жаропонижающие должны использоваться только в комплексе с сосудорасширяющими средствами. Возможно применение Папаверина, Но-шпы, Дибазола. При стойкой гипертермии с нарушением общего состояния, наличием симптомов токсикоза возникает необходимость парентерального введения сосудорасширяющих, жаропонижающих и антигистаминных средств [9]. В таких случаях используют литическую смесь:

Дети с некупирующейся "бледной лихорадкой" должны быть госпитализированы.

Гипертермический синдром, при котором отмечается быстрое и неадекватное повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем, требует незамедлительного парентерального введения жаропонижающих, сосудорасширяющих, антигистаминных препаратов с последующей госпитализацией и проведением неотложной посиндромной терапии [9, 10].

Таким образом, при лечении ребенка с лихорадкой педиатру следует помнить:

Классификация лихорадки

Механизм лихорадки

Клинические варианты лихорадки

Тактика ведения и лечения детей с лихорадкой

При лихорадочных состояниях у детей проводимые мероприятия должны включать:

Таблица 1. Показания к назначению жаропонижающих средств

Клинический вариант лихорадки	Факторы риска развития осложнений лихорадки
Клинический вариант лихорадки	Отсутствуют	Имеются
"Розовая лихорадка"	38,5 °С	38,0 °С
"Бледная лихорадка"	38,0 °С	37,5 °С

Принципы выбора жаропонижающих средств у детей.

Таблица 2. Рекомендуемые разовые дозы НПВП для лечения лихорадки у детей

Препарат	Разовые дозы
Парацетамол	15 мг/кг не более 4 раз в сутки с интервалом не менее 4 часов
Ибупрофен (Нурофен для детей, Нурофен)	5-10 мг/кг 3-4 раза в сутки
Анальгин	В составе литической смеси 50% р-р до 1 года: 0,1-0,2 мл/на 10 кг массы тела старше 1 года: 0,1 мл на год жизни*

Лечебная тактика при различных клинических вариантах лихорадки у детей.

Дети с некупирующейся "бледной лихорадкой" должны быть госпитализированы.

Таким образом, при лечении ребенка с лихорадкой педиатру следует помнить:

Лихорадка – защитная реакция человеческого организма на инфекцию, сформировавшаяся в ходе эволюции. Как только внутрь нашего тела проникает патоген, происходит динамичное изменение системы терморегуляции. Результат – резкий скачок температуры до показателя выше 37 °C. Наши предки нарекали лихорадкой абсолютно все болезни, связанные с подъемом температуры тела. Каков статус лихорадки сейчас, как ее распознать и можно ли избавиться от симптома самостоятельно?

Общая характеристика состояния

Современная медицина уже давно перестала классифицировать лихорадку как болезнь. Теперь это симптом, неспецифический процесс, при котором температура тела поднимается выше 37 °C. Это возможно за счет пирогенов – клеток иммунного или лейкоцитарного происхождения, которые влияют на систему терморегуляции. Для чего эволюция предусмотрела лихорадку? Высокая температура помогает организму эффективнее бороться с инфекцией, усиливает поглощение чужеродных частиц клетками-защитниками, стимулирует выработку интерферона и антител.

Лихорадка не влияет на базовые механизмы терморегуляции. В противном случае, организму пришлось бы одновременно противостоять инфекции и пытаться нормализовать теплоотдачу, а это требует колоссальных энергетических затрат.

При каких состояниях возникает лихорадка? Повышение температуры возможно не только во время попадания и активной борьбы с инфекцией. К возможным причинам относят: механические повреждения и травмы, обезвоживание, тепловой удар, обострение ряда хронических заболеваний, инфаркт миокарда, туберкулез, некоторые разновидности онкологических патологий. Также лихорадка может выступать симптомом аллергии на медикаментозные вещества.

Лихорадка неясного генеза

В большинстве случаев лихорадка развивается в комбинации с другими симптомами, которые указывают на ту или иную проблему в организме. Но бывают случаи, когда высокая температура является единственным симптомом, а поставить диагноз не удается даже после первичного обследования. Как распознать лихорадку неясного генеза? Температура пациента достигает 38 °C и сохраняется на протяжении трех недель. По истечению этого срока возможны эпизодические скачки температуры вверх.

Не занимайтесь самолечением и не пытайтесь самостоятельно сбить температуру. Терапия может быть назначена только врачом после обширного диагностического обследования.

Лихорадка неясного генеза может указывать на такие заболевания:

бактериальные инфекции (туберкулез, сальмонеллез, синусит, абсцесс, пневмония);
ревматические заболевания (острая ревматическая лихорадка, болезнь Стилла);
вирусные инфекции (вирусный гепатит, мононуклеоз);
грибковые инфекции (кокцидиоидомикоз);
опухолевые процессы различного характера (лейкоз, болезнь Ходжкина, лимфома, нейробластома);
прочие болезни (например, воспалительные патологии кишечника, тиреоидит, аллергическая реакция на лекарственные препараты).

Механизм развития и стадии лихорадки

Врачи выделяют три основные стадии лихорадки. На первой фиксируется стойкое повышение температуры тела, на второй – удержание температуры, на третьей – снижение до исходных показателей. Разберем конкретнее все три стадии.

Повышение температуры напрямую связано с функционированием терморегуляции. Как только на эту систему начинают воздействовать пирогены, она начинает перестраиваться таким образом, чтобы повысить теплоотдачу. Интересен факт, что организм взрослого человека не увеличивает выработку тепла, а снижает его расход, поскольку это экономит энергетические ресурсы. Детская терморегуляция несовершенна и использует другой принцип. Тело нагревается за счет роста теплопродукции, а не сохранения тепла.

Что происходит с организмом после воздействия пирогенов? Первым делом сужаются периферические сосуды, после чего снижается поступление теплой крови в ткани.

Следующий этап – спазм кожных сосудов и прекращение потоотделения (из-за сигналов, посылаемых симпатической нервной системой). Кожа пациента начинает бледнеть, а температура эпителия падать, чтобы ограничить теплоотдачу и сохранить ресурсы для борьбы с патологией.

Состояние человека также подвергается изменениям. Появляется чувство озноба, после которого хочется прилечь, укутаться в одеяло и уснуть. Озноб развивается вследствие снижения температуры кожи. Мозг реагирует на перепады температур, провоцирует мышечную дрожь и буквально заставляет нас ограничить активность, чтобы сохранить ценные энергетические запасы.

Как только необходимый показатель температуры достигнут, организм начинает его удерживать. Процесс может длиться от нескольких часов до нескольких недель. Теплоотдача и теплопродукция уравновешивают друг друга, благодаря чему дальнейшего роста или падения температуры не происходит. При этом кожные сосуды расширяются, кожа приобретает естественный оттенок, дрожь и озноб исчезают. Самочувствие человека также меняется, но не в лучшую сторону – на место озноба приходит жар.

На второй стадии лихорадки температура может достигать таких показателей:

до 38 °C (субфебрильная);
38,5 °C (слабая);
до 39 °C (фебрильная или умеренная);
до 41 °C (пиретическая или высокая);
свыше 41 °C (гиперпиретическая). Гиперпиретическая температура может быть опасна для жизни, особенно для малышей и пациентов старшей возрастной категории.

За удержанием температуры следует ее падение. Оно может быть резким или постепенным. Падение температуры происходит в двух случаях: организм исчерпал запас пирогенов или смог побороть первопричину лихорадки (самостоятельно или при помощи медикаментов). Кожные сосуды расширяются, избыточное скопившееся тепло выводится в виде обильного потоотделения. Уже через несколько часов механизм терморегуляции возвращается к своему привычному состоянию.

Как избавиться от лихорадки?

Лихорадка – симптом патологических процессов в организме. Чтобы нейтрализовать симптом, необходимо определить первопричину его появления. Это может быть инфекция, травма, тепловой удар, заболевания различных органов и систем организма. С одними патологическими проявлениями иммунитет вполне успешно борется самостоятельно, другие требуют помощи врача, поэтому не следует терять времени и сразу же обратиться за медицинской помощью.

На время лечения следует ограничить активность, пить больше жидкости, употреблять легкоусвояемую пищу и регулярно измерять температуру (примерно раз в 4 часа).

Если стойкое повышение температуры вызвано серьезными заболеваниями или патологическими процессами, пациента необходимо госпитализировать. Во время нахождения в стационаре врач проведет комплексное обследование организма, определит причину лихорадки и составит индивидуальный план терапии.

Не занимайтесь самолечением. Беспричинный рост температуры не всегда удастся нейтрализовать жаропонижающими из домашней аптечки. Не рискуйте здоровьем ребенка и вашим собственным. Даже если вы на 100% уверены в причинах развития симптома, обратитесь к врачу, чтобы подтвердить имеющиеся догадки.

Возможные осложнения

Несмотря на то, что лихорадка является защитной реакцией организма, ее эффект может быть отрицательным. Незначительное повышение температуры (в пределах от 38 до 40°С) нормально переносится пациентами, а вот показатель >41°C может быть опасным. Высокая температура запускает процесс денатурации белка и выделения воспалительных цитокинов. В результате развивается клеточная дисфункция, которая влияет на работу органов, состав крови и обмен веществ. Также лихорадка может вызвать физиологический стресс, ухудшить психическое состояние пациента или вызвать фебрильные судороги (чаще развиваются у детей).

Чтобы не допустить развития осложнений, обязательно посетите врача. Не занимайтесь самолечением и не надейтесь на естественную защиту организма. Возможно первопричина лихорадки кроется не в привычной инфекции, а в опасном заболевании. Пользуйтесь благами современной медицины и будьте здоровы.

Специальность: инфекционист, гастроэнтеролог, пульмонолог .

Общий стаж: 35 лет .

Образование: 1975-1982, 1ММИ, сан-гиг, высшая квалификация, врач-инфекционист .

Я остановлюсь на схеме токсического действия парацетамола только для того, чтобы проиллюстрировать дозозависимые и ожидаемые побочные действия лекарств на данном примере. Парацетамол – излюбленный препарат, который применяется англичанами для самоубийства, смысл действия этого препарата состоит в том, что, попадая в организм в больших дозах, ( к примеру в руках самоубийцы), превращение парацетамола в печени в системе цитохрома Р450 приводит к образованию N-ацетил-P-бензохинонимина. Это соединение приводит, в конечном счете, к целому каскаду неблагоприятных побочных действий, в частности, происходит связывание этого соединения с глютатионом, основной разменной монетой гепатоцита, в частности, при обеспечении всех транспортных процессов. Далее, N-ацетил-P-бензохинонимин связывается с внутриклеточными белками, образует необратимые комплексы, под влиянием этого соединения происходит интенсификация пероксидации липидов клеточных мембран, цитоплазматических мембран, внутриклеточных мембран, митохондриальной мембраны, и так далее, и устойчиво повышается клеточный кальций за счет выхода кальция из внутриклеточных депо.

В конечном итоге, такое действие N-ацетил-P-бензохинонимина приводит к истощению запасов клеточного глютатиона, что, собственно, лежит в основе оксидативного стресса. Далее повышается проницаемость мембран, и под влиянием высоких концентраций внутриклеточного кальция стимулируется активность кальций-зависимых протеиназ, в конечном счете, это приводит к смерти клетки посредством механизма или некроза, или апоптоза. Итак, это классический пример дозозависимого или ожидаемого побочного действия лекарства при его передозировке.

И второй тип – это реакция лекарственной идиосинкразии или лекарственной псевдоаллергии, это патологическая, как правило, повреждающая реакция, иммунологический механизм которой не доказан, и она наблюдается у небольшого числа лиц.

В свою очередь, аллергические реакции или реакции лекарственной гиперчувствительности делятся на 4 подтипа. В основе всех этих типов лежит дисбаланс активности Т-клеток, Т-лимфоцитов.

Итак, первый тип – иммуноглобулин-Е опосредованная или анафилактическая гиперчувствительность, здесь приведен целый ряд примеров – это сенная лихорадка, бронхиальная астма или бронхообструктивная реакция, крапивница, и, обратите внимание, анафилактический шок. В конце лекции будет приведен пример неблагоприятной реакции, где присутствовал в клинической картине анафилактический шок.

Тип 2 – антителозависимая гиперчувствительность, она реализуется на клиническом уровне такими неблагоприятными реакциями, как агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура или аутоиммунный тиреоидит, и так далее.

Третий тип – это гиперчувствительность, опосредованная иммунными комплексами. Этот тип часто часто встречается в практической деятельности врача – это экзогенно-аллергический альвеолит, чаще всего антибиотик-зависимый, аутоиммунный гломерулонефрит, васкулит, обращаю на это внимание, поскольку ниже будет приведен клинический пример иммунокомплексного васкулита у пациентки в нашей клиники, это может быть системная красная волчанка; как классический экспериментальный патофизиологический пример – феномен Артюса, хорошо известный нам из курса патологической физиологии.

И, наконец, четвертый тип реакции лекарственной гиперчувствительности – это клеточно-опосредованная гиперчувствительность, и она нам также хорошо известна на примере туберкулиновой реакции, на примере различных кожных сыпей, ревматоидного артрита, множественного склероза и инсулинозависимого сахарного диабета, сахарного диабета первого типа.

Теперь поговорим о реакциях лекарственной идиосинкразии или реакциях лекарственной псевдоаллергии. Их можно подразделить на две большие группы: идиопатические реакции, природа которых практически не установлена. В качестве примера такой тяжелой идиопатической реакции можно привести редко наблюдаемые, но, как правило, заканчивающиеся весьма печально, примеры тяжелой апластической анемии на введение различных лекарств, в частности, на прием хлорамфеникола.

Далее – тип, обусловленный существованием печеночных порфирий, в основе которых лежит нарушение синтеза гема, и накопление порфиринсодержащих предшественников гема. При наличии скрытых печеночных порфирий прием ряда лекарственных препаратов – барбитуратов, карбамазепина, эстрогенов – может приводить к острым приступам абдоминальной боли, нередко приводящим пациентов на хирургический стол, или к тяжелым преходящим нервно-психическим расстройствам.

Третий подтип лекарственной идиосинкразии – это реакции, обусловленные дефицитом каналов выходов кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц и сердца, так называемых рианодин-рецепторов. Классическим примером служит пример злокачественной гипертензии, которая развивается у этих пациентов при однократном приеме Суксаметония.

Как часто встречается побочно действие лекарств в стационарах? К сожалению, как и по многим показателям, в нашей российской действительности мы не располагаем такой статистикой, но вот примеры из других стран. В частности, в Англии проведено изучение около 19 000 пациентов, лечившихся в различных стационарах, и побочные действия лекарств выявлены у 6,5%, причем доминировали дозозависимые, то есть предсказуемые реакции – 95%, и наблюдались дозонезависимые, непредсказуемые – в 5% случаев.

Во французском исследовании, в котором использовался французский регистр анафилаксии при проведении общей анестезии, наблюдение продолжалось в течение 2 лет, из 13 000 случаев общей анестезии, в 6% случаев были выявлены анафилаксия и идиосинкразия, т.е.примерно 1 на 16 случаев анестезии, причем, лекарственная идиосинкразия наблюдалась в 34% случаев, и иммуноглобулин-Е опосредованная анафилаксия – в 66% случаев. Интересные данные приводят в своей работе Гомес и Доннелли, которые также изучали частоту побочных действий лекарств в стационарах. Оказывается, что побочные действия лекарств приводят в стационар, к госпитализации, около 5% пациентов. Среди самих госпитализированных пациентов побочные действия развиваются у 7 и более процентов пациентов. Надо отметить, что почти 60% пациентов с побочными действиями лекарств, поступающих в стационар, не распознаются врачами, то есть врачи не знают симптомов побочных действий лекарств, и мало думают о возможности побочного действия лекарства, как причины госпитализации. Обращает на себя внимание низкая декларируемость врачами побочных действий лекарств, развивающихся у их пациентов в стационарах, она составляет всего 12%. В целом побочные действия лекарств в стационарах по тяжести распределяются, как тяжелые – в 33%, и летальность среди пациентов с побочными действиями лекарств достаточно высокая и составляет в среднем 3,3%, но приводятся данные значительно выше – 8,5%.

Продолжая рассмотрение проблемы побочного действия лекарств в стационарах, следует отметить, что наиболее частые провоцирующие факторы, приводящие к неблагоприятным реакциям, обусловлены антибиотиками, среди них доминирующее место занимает пенициллин и бета лактамы, нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики, в этом списке классы препаратов приведены по частоте вызываемых ими побочных действий, седативные препараты, антикоагулянты, противоэпилептические средства, блокаторы нейромышечной передачи и рентгеноконтрастные вещества.

В большом исследовании Тонг, проведенном в Гонконге, было показано, что в стационарах лекарственная аллергия наблюдается примерно в 4,2 случаях на 1000 госпитализированных, причем, в спектр побочных действий лекарств входят такие клинические проявления, как кожная реакция – почти у всех пациентов, далее, симптомы системного поражения различных органов и систем – 30%, тяжелые реакции – более 5%. Среди тяжелых реакций Тонг отмечает наличие синдрома Стивена Джонса, токсический эпидермальный некроз и генерализованный эксфолиативный дерматит.

Что мы можем отметить среди амбулаторных пациентов? Среди амбулаторных пациентов частота лекарственной аллергии колеблется, по данным Гомеса, от 2 до 8%, составляя в среднем 5,5%, причем, доминируют иммунологически опосредумые реакции немедленного типа, то есть дозонезависимые – 43%. В первый день лечения частота их составляет 79%, среди них кожные реакции имеют 64% пациентов, наиболее часто провоцирующими факторами служат пенициллины и другие антибиотики – 45%, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты – 12%, другие лекарственные группы – 15%, и в ряде случаев в силу полипрагмазии не удается установить конкретный препарат в общей группе препаратов, назначаемых пациентам, который вызывает побочное действие лекарства. Надо сказать, что наиболее грозным осложнением является анафилактический шок. По данным английских авторов, острая анафилаксия наблюдается в 8,4 на 100 тысяч населения в год, в США регистрируется 1500 случаев смерти в год среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Голландии летальность составляет 2,5% среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Дании частота смерти от анафилаксии составляет 0,3 на миллион населения в год. Наиболее частыми провоцирующими факторами по данным целого ряда авторов, приведенных здесь, служат лекарства, продукты питания и укусы насекомых.

Какова структура наиболее частых причин смерти от острой лекарственной анафилаксии и идиосинкразии в общетерапевтических стационарах? Я привожу здесь свои данные, они базируются на исследованиях в ряде военных госпиталей. Итак, анафилактический шок представлен в 37% случаев, аллергический альвеолит – 37% случаев, фульминантная печеночная недостаточность – 11%, острая костномозговая аплазия – 7,5%, синдром Стивена Джонсона – 3,7%, и токсический эпидермальный некролиз – 3,7%.

Каковы факторы риска, может ли врач прогнозировать появление реакции лекарственной гиперчувствительности? В ряде случаев такую настороженность врач может проявить. Факторами риска являются факторы, зависящие непосредственно от лекарств, далее – факторы, зависящие от режима лечения, и факторы, зависимые от пациента. Среди последних необходимо выделять возраст – чем старше пациент, тем больше риск развития побочных действий, пол – чаще у женщин, чем у мужчин, конкурирующие заболевания, то есть полиморбидность, и, наконец – аллергологический анамнез на вводимые в прошлом лекарственные средства и развивавшиеся лекарственные реакции. Вот последнее положение часто недоучитывается врачами, и при тщательном рассмотрении анамнеза жизни таких пациентов, выявляется, что в детском возрасте они переносили очень тяжелые побочные лекарственные реакции, и нередко, к сожалению, об этом приходится узнавать от их матерей уже тогда, когда состояние пациентов становится практически безнадежным.

Говоря о зависимости от лекарства, следует отметить, что само по себе подавляющее большинство лекарств представляет из себя гаптен, и молекулярная масса лекарств менее 1000 дальтон, и в этой ситуации лекарство не может представлять из себя аллерген. Далее, соединяясь с белком – с гликопротеином или с нуклеиновой кислотой, лекарство образует комплекс, и вот этот комплекс с молекулярной более 1000 дальтон, уже является полным аллергеном, способным вызвать тот или иной тип лекарственной реакции. В результате образования полного аллергена в конечном счете мы можем иметь дело или с антителами и антителозависимой реакцией, или с иммунными комплексами, и, соответственно, с иммунокомплексной патологией или с сенситизированными лимфоцитами, с цитотоксическими лимфоцитами. В случае антителозависимой гиперчувствительности речь может идти о гемолитической анемии, о костномозговой красноклеточной аплазии, я привожу только отдельные примеры, или иммуноглобулин-Е острой анафилаксии. В случае иммунокомплексной патологии речь может идти о сывороточной болезни или об аллергическом бронхоальвеолите. Как примеры, реакции могут быть самые разнообразные. И, наконец, при сенситизации лимфоцитов речь может идти о кожных реакциях, от относительно невинных, в частности, нейровазомоторных реакциях, до тяжелого, тотального некролиза.

Режим лечения также имеет большое значение. По данным Родена, к факторам риска развития гиперчувствительности относятся прерывистые и повторные назначения лекарств, в частности, это более опасно по сравнению с непрерывным лечением. Далее, парентеральное введение служит фактором риска, местное применение – даже введение глазных капель может приводить к тяжелым лекарственным реакциям. И, наконец, полипрагмазия, скажем, при приеме пациентом шести разных лекарств риск развития побочного действия составляет 5%, но при приеме 15 разных лекарств, речь идет о приеме в период госпитализации или амбулаторном лечении, не обязательно одномоментно, риск побочного действия лекарств может возрастать уже до 40% применительно к каждому пациенту. Гиперчувствительность пациентов определяется полом, во-первых, женщины реагируют чаще, как я уже говорил, чем мужчины, и соотношение довольно выраженное – 70% и 30 соответственно, далее – пожилой возраст, и, наконец – полиморбидность, в частности, пожилой возраст во многом служит фактором риска гиперчувствительности. Большое значение имеют и генетические особенности пациентов, в частности, отмечаются этнические различия в лекарственном метаболизме. Например, при применении ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, крапивница чаще отмечается у афроамериканцев, а тяжелый кашель чаще наблюдается у африканского населения и у населения Дальнего Востока. Независимыми факторами риска развития побочных действий лекарств служит китайское происхождение, наличие любого хронического заболевания и наличие бронхиальной астмы. Важен генетический полиморфизм, в частности, учитывая распределение всех на быстрых и медленных ацетиляторов, можно предполагать, что медленные ацетиляторы дают гораздо чаще побочные лекарственные реакции, и такими примерами служат реакции на гидралазин, на прокаинамид, изониазид, кожные реакции и так далее. Далее, имеет значение, как выявлено в последнее время, полиморфизм тумор-некротизирующего фактора, и у таких пациентов определяется, в частности, тяжелая гиперчувствительность к карбамазепину, полиморфизм цитохрома Р-450 – у этих пациентов отмечается гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам.

В заключении я хочу привести пример тяжелой лекарственной гиперчувствительности у пациентки с циррозом печени и неспецифическим язвенным колитом. Это пациентка пожилого возраста 68 лет.

Поступила к нам в клинику с жалобами на боли в левом и правом подреберьях постоянного характера, увеличение в объеме живота, отечность голеней и стоп, высыпания на коже живота и левой голени – болезненные высыпания, на тошноту и рвоту после еды, на жажду, сухость во рту и на выраженную общую слабость.

Вот в этом состоянии больная госпитализирована в нашу клинику. При поступлении объективный статус включал тяжелое состояние пациентки, была нормальная температура, отмечались геморрагические высыпания сливного характера на коже живота и передней поверхности голени, ритмичный пульс сердца, низкое артериальное давление – 80/60 мм ртутного столба. Трудно было выявить, какое артериальное давление наблюдалось на протяжении предшествующих двух суток. То есть практически больная поступила в состоянии шока. Живот увеличен в объеме за счет асцита, печень выступала на 2 см, наблюдалась олигурия. Наличие такого низкого артериального давления, по всей вероятности, можно было объяснить развитием у пациентки лекарственной аллергической реакции первого типа, то есть иммуноглобулин Е-зависимой реакции, приведшей к развитию коллапса.

Так выглядела кожа, кожные высыпания у нашей пациентки, геморрагические сливные высыпания у этой пациентки, которые постепенно распространялись.

Был поставлен предварительный диагноз – цирроз печени, вирусной этиологии, в качестве осложнения фигурировала портальная гипертензия, варикозное расширение вен, печеночная недостаточность и спонтанный бактериальный перитонит – все-таки врачи клиники расценили имевшее место в прошлом повышение температуры как спонтанный бактериальный перитонит, и в качестве сопутствующего заболевания фигурировал неспецифический язвенный колит в стадии клинический ремиссии. Наличие высыпаний на коже, безусловно, свидетельствовало о развитии васкулита - аллергического васкулита. При дополнительных исследованиях отмечались небольшие изменения со стороны крови, небольшое повышение СОЭ. Далее, активность печеночных ферментов была относительно невысокой: аланиновая трансаминаза - 70, аспарагиновая - 87, низкий уровень альбумина, низкий уровень холинэстеразы, высокий уровень билирубина - больше 4 норм, и высокий уровень креатинина – почти 4 мг / дл, что свидетельствует как о печеночной, так и о почечной недостаточности.

В процессе наблюдения с 11 на 12 мая отмечалось распространение геморрагических высыпаний по ногам, животу, поясничной области, появление булл на левой голени, то есть начинался эпидермолиз, нарастала адинамия у пациентки, и, в соответствии с критериями Глазго, нарастали явления энцефалопатии – вплоть до комы. В течение всего периода имела место анурия, и, несмотря на активно проводимые мероприятия – введение вазотоников, глюкокортикостероидов – артериальное давление у пациентки с исходно нормального, и даже тенденцией к высокому, оставалось низким.

Таким образом, больной был поставлен клинический диагноз в форме основного заболевания, сочетанного заболевания, системный аллергический васкулит, обусловленный, по всей вероятности, введением ампициллина, и далее – цирроз печени вирусной этиологии – класс С по Чайлду-Пью. В число осложнений основного заболевания вошли анафилактический шок – по всей вероятности, на основе аллергической реакции первого типа, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, кома смешанного генеза, острая почечная недостаточность как следствие развившегося шока. Далее – портальная гипертензия, печеночная недостаточность, тромбоцитопения, лейкопения, спонтанный бактериальный перитонит. В качестве сопутствующего заболевания – неспецифический язвенный колит. Таким образом, у этой пациентки, по всей вероятности, доминировали как реакции первого типа (резкое падение артериального давления), так и реакция третьего типа – иммунокомплексная опоследованная реакция в виде системного васкулита.

Пациентка погибла, несмотря на все проводимые мероприятия.

Читайте также: