Что такое туберкулез на генетическом уровне

Обновлено: 19.04.2024

К прямым методам обнаружения микобактерий туберкулеза можно отнести и бурно развивающиеся в последние годы подходы, сущность которых состоит в выявлении в исследуемых образцах диагностического материала специфических фрагментов цепи ДНК возбудителя. Среди применяемых для этого молекулярно-биологических методик наиболее широкое распространение получил метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), в основе которого лежит многократное увеличение числа копий специфического участка ДНК (так называемая направленная амплификация ДНК): 20 циклов ПЦР приводят к увеличению исходной ДНК в 1 миллион раз, что позволяет визуализировать результаты методом электрофореза в агарозном геле. Очень высокий уровень чувствительности (95 % и более), являющийся главным достоинством метода, достигается за счет того, что в результате многократного копирования уровень специфической олигонуклеотидной последовательности в редакционной пробе возрастает в 106 раз. По своей чувствительности метод ПЦР при туберкулезе органов дыхания в два раза превосходит эффективность культуральной диагностики.

Метод особенно актуален для туберкулеза, поскольку эффективен в отношении возбудителей с высокой антигенной изменчивостью, определение которых требует длительного культивирования или сложных питательных сред.

ПЦР-диагностика туберкулеза, как правило, строится на использовании последовательностей ДНК специфичных для всех 4 видов группы туберкулеза. Часто для этих целей используют праймеры для выявления последовательностей IS-элементов, например, IS-986 или IS-6110, поскольку данные мигрирующие элементы характерны только для видов микобактерий группы туберкулеза и присутствуют в геноме микобактерий в числе нескольких копий. Выделение ДНК из чистых культур и клинических образцов (мокроты больных) возможно осуществлять любым приемлемым методом, например, методом Boom с использованием лизирующего буфера на основе гуанидина, тиоционата и двуокиси кремния в качестве носителя ДНК.

Проведение ПЦР-диагностики туберкулеза

В качестве примера праймеров [49] для идентификации микобактерий группы туберкулеза можно привести праймеры, фланкирующие фрагмент размером 245 пар нуклеотидов мигрирующего элемента IS-986, содержащегося в геноме M.tuberculosis в числе 2-8 копий.

Амплифицированный фрагмент выявляют электрофорезом в 1,6 % агарозном геле.

Данная пара праймеров была проверена на специфичность с использованием в качестве контроля 100 нг/проба ДНК близкородственных микроорганизмов; ДНК возбудителей легочных заболеваний; ДНК микроорганизмов, входящих в микрофлору человека (например, E.coli, S. aureus и др.); образцов ДНК человека.

Испытания данной пары праймеров с параллельным бактериоскопическим и культуральным обследоваванием были проведены на клинических образцах мокроты, полученных от больных с различными клиническими формами туберкулеза. Методом ПЦР возбудитель был выявлен у 90,6% больных туберкулезом, в то время как значительно более длительными по времени микробиологическими методами микобактерии были выявлены только у 39,6% больного.

Роль молекулярной диагностики в клинической практике повышается, поскольку увеличивается число больных со скудным бактериовыделением.

Однако применение метода ПЦР чревато получением большого количества ложноположительных результатов, обусловленных как техническими погрешностями, так и особенностями самого метода. Кроме того, метод не позволяет определять степень жизнеспособности выявляемых микобактерий.

Основным недостатком ПЦР является опасность лабораторной контаминации микобактериальной ДНК. Поэтому в настоящее время разработаны достаточно жесткие сертификационные требования для ПЦР-лабораторий, предусматриваюшие наличие трех изолированных помещений. ПЦР - это сложная современная технология, использование которой требует помимо соответствующей аппаратуры наличия высококвалифицированного персонала.

Таким образом, при постановке диагноза результаты ПЦР являются дополнительными и должны сопоставляться с данными клинического обследования, рентгенографии, микроскопии мазка, посева и даже ответа на специфическое лечение.

В статье приведены результаты исследования локуса DRB1 главного комплекса гистосовместимости (HLA) и NRAMP1 у детей, проживающих на территории Краснодарского края. Установлено наличие положительных и отрицательных ассоциаций некоторых аллелей HLA DRB1и генотипов NRAMP1с заболеваемостью туберкулезом, что позволило рассматривать их как факторы устойчивости и предрасположенности к туберкулезу.

В XXI век человечество вступило с высокой заболеваемостью туберкулезом. Предполагалось, что туберкулез останется одним из самых тяжелых заболеваний в мире до 2010 года [3]. Однако появление и быстрое распространение в мире туберкулеза с обширной лекарственной устойчивостью (XDR-TB) обусловило анонсирование новой стратегии ВОЗ, рассчитанной на период до 2015 года, центральным положением которой объявлено продолжение интенсивных исследований в области туберкулеза [9].

Ухудшение эпидемиологической ситуации привело к увеличению числа инфицированных туберкулезом лиц. Согласно официальным статистическим данным, за последнее 10-летие инфицированность туберкулезом детей в России увеличилась в 2,5 раза и в настоящее время в 10 раз превышает аналогичный показатель в развитых странах [1].

Персистирование жизнеспособных M. tuberculosis на протяжении всей жизни в зараженном организме определяет особенность инфекционного процесса - как малую болезнь, с длительным скрытым течением и постоянной угрозой развития заболевания при снижении сопротивляемости инфекции [8].

Обобщенное представление об этапности в патогенезе туберкулеза [4] возродило интерес среди исследователей к проблеме латентной (скрытой) туберкулезной инфекции (LBTI) в отличие от манифестной (явной).

Цель исследования

Разработать способ определения риска прогрессирования латентной туберкулезной инфекции у детей с учетом генетической устойчивости/предрасположенности к заболеванию.

Материалы и методы

В ходе работы сформированы следующие клинические группы:

Дети славянской национальности, больные различными формами туберкулеза органов дыхания - 129 человек.

Дети с латентной туберкулезной инфекцией (LTBI), здоровые инфицированные - 118 человек славянской национальности.

С целью формирования группы контроля для молекулярно-генетических исследований проведена случайная выборка из новорожденных популяции славянской национальности. Отобрано 109 здоровых новорожденных детей с отсутствием у родителей рентгенологических признаков локального туберкулеза органов дыхания.

Контролем для сравнительного исследования цитокинового профиля служили результаты исследования у 30 здоровых неинфицированных детей из регионального банка данных кафедры аллергологии и иммунологии КГМУ.

У всех детей проводили общепринятый комплекс клинико-лабораторного обследования с применением обязательных, дополнительных и факультативных методов исследования. В каждом случае обращали внимание на семейный анамнез и возможный контакт с больными туберкулезом.

Генотипирование локуса DRB1HLA и локуса INT4 NRAMP1 проводили по методике C. Søborg et al. (2002).

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование ассоциации антигенов системы HLA локуса DRB1у детей, больных локальными формами туберкулеза органов дыхания, показало, что для них характерно увеличение частоты встречаемости аллельных специфичностей *04 и *16 по сравнению со здоровыми новорожденными детьми из популяции в 4,4 и 3,5 раза и здоровыми детьми, инфицированными микобактериями туберкулеза, в 2,2-1,6 раза соответственно (р<0,05) (рис.1).

Рис. 1. Частота встречаемости аллелей гена HLA локуса DRB1 у больных туберкулезом, здоровых новорожденных из популяции и инфицированных МБТ детей

Полученные результаты исследования позволили нам рассматривать аллельные специфичности в генотипе HLA DRB1 *03, *11, *12 как генетические факторы устойчивости, а *04 и *16 - как генетические факторы предрасположенности к заболеванию туберкулезом. Обнаруженные в значительном количестве аллельные специфичности HLA DRB1, одинаково часто встречающиеся у больных и здоровых детей, мы назвали нейтральными и отнесли к этой группе аллели *01, *07, *08, *10,*13, *14, *15.

Следует отметить полное отсутствие у жителей Краснодарского края специфичностей HLA DRB1 *02, *05, *06, *09.

Сравнительный анализ вариантов генотипа, то есть сочетания двух аллелей системы HLA DRB1 локуса, на устойчивость/ предрасположенность у детей, заболевших локальным туберкулезом, в сравнении со здоровыми новорожденными из популяции и здоровыми, инфицированными МБТ показал, что для больных больше характерен наследственный фактор парности двух аллелей DRB1 *04/*04, *04/*16, *16/*16 с маркерным признаком предрасположенности к заболеванию (17,8%), тогда как у здоровых новорожденных детей из популяции подобные наследственные компоненты вообще не обнаружены, а у здоровых инфицированных МБТ, составили 9,3% (р<0,05).

Кроме того, среди больных детей сочетание специфичностей с признаками, ассоциированными с высокой вероятностью развития туберкулеза - DRB1 *04 и*16, с аллелями, имеющими другие признаки (устойчивости, нейтральности), обнаружено в 2 раза чаще по сравнению с группой здоровых новорожденных и здоровых, инфицированных МБТ детей (38,0±4,2 против 18,3±3,7 и 18,6±3,5 соответственно, р<0,05).

Вместе с тем существенной разницы между изучаемыми показателями в контрольной группе новорожденных из популяции и в группе здоровых, инфицированных МБТ детей не установлено, кроме полного отсутствия генотипа HLA DRB1 с наличием обеих аллелей предрасположенности к заболеванию у новорожденных.

Генетическое сочетание аллелей, наделенных маркерными признаками нейтральности - DRB1 *01, *07, *08, *10, *13,*14, *15, обнаруживалось у больных так же часто, как и у здоровых новорожденных детей из популяции и здоровых, инфицированных МБТ (36,4 против 26,6 и 28,0%, р>0,05).

Анализ вариантов генотипа DRB1 с сочетанием антигенов устойчивости и предрасположенности показал, что количественный показатель сочетания этих наследственных компонент только у здоровых новорожденных детей из популяции существенно превосходит таковой у больных (11,9 против 4,7%, р<0,05).

Таким образом, результаты исследования позволяют прийти к выводу о влиянии наследственной компоненты HLA DRB1 локуса на прогрессирование возникшей туберкулезной инфекции.

В ходе изучения ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов проведено исследование одной из самых распространенных мутаций гена NRAMP1 - в интроне 4 (INT4).

Прежде всего мы установили частоту встречаемости аллельных специфичностей NRAMP1 INT4 у наблюдаемых детей (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости аллельных специфичностей NRAMP1 локуса INT4 у здоровых и больных туберкулезом детей (%, М±m), n=356

Туберкулез был и по-прежнему остается одной из глобальных медицинских и социально-экономических проблем многих стран мира. По данным ВОЗ ежегодно более 3 млн человек в мире умирают от туберкулеза, в России эпидемическая ситуация по туберкулезу также остается напряженной. А Приморский край традиционно занимает высокие позиции по всем эпидемиологическим показателям. Так, показатель заболеваемости туберкулезом за период 2001 – 2013 гг. в нашем регионе увеличился в 1,5 раза и составил 207,9 на 100 тысяч населения, что превысило общероссийский в 2,5 раза. Показатели детской и подростковой заболеваемости превышают общероссийские в 2-2,5 раза (31,4 на 100 тысяч населения и 61,7 на 100 тысяч населения, соответственно). В 2013 году заболеваемость в регионе снизилась до 148,4 на 100 тысяч населения, превысив средний показатель по РФ в 2,3 раза.

Заболеваемость туберкулезом на 100 тысяч населения в Приморском крае и Российской Федерации за период с 2000-2013 г.г.

Коварная МЛУ

- Особую тревогу вызывает рост заболеваемости туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), лечение которого оказывается малоэффективным и дорогостоящим - подчеркивает Елена Димова. - Серьезное внимание уделяется изучению распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, когда возбудитель устойчив к двум основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. Возникновение случаев МЛУ туберкулеза оказывают значительное влияние на распространение туберкулеза. В Приморском крае отмечаются высокие показатели распространенности туберкулеза с МЛУ на 100 тысяч населения, превышающие общероссийские в 1,5 раза.

По словам специалиста, на сегодняшний день проводятся исследования, которые предполагают связь между распространением более тяжелых и распространенных поражений легочной ткани, характеризующихся выраженными симптомами интоксикации и прогрессирующим течением и формированием лекарственной устойчивости возбудителя с трансмиссией микобактерий туберкулеза генотипа Beijing.

- Однако существуют и другие работы, в которых не усматривается подобной взаимосвязи, - уточняет Елена Владимировна. - Проведенные рядом авторов исследования проводят корреляцию между высокой жизнеспособностью штаммов микобактерий туберкулеза генотипа Beijing и мутациями в гене katG (замена 315 AGC-ACC; Ser-Thr), определяющими устойчивость к изониазиду и в гене rpoB (замена 531 TCG-TTG, Ser-Leu), кодирующими устойчивость к рифампицину. Для штаммов микобактерий туберкулеза, принадлежащих к филогенетическому семейству Beijing и обладающих множественной лекарственной устойчивостью, характерно наличие обеих этих мутаций.

Целью данного исследования было изучение генотипов штаммов микобактерий туберкулеза, циркулирующих на территории Приморского края и выявление корреляции между генотипом, тяжестью заболевания и лекарственной устойчивостью.

Материалы и методы

Так, проведено генотипирование штаммов МБТ, полученных от больных туберкулезом органов дыхания из числа впервые выявленных пациентов и пациентов с рецидивом заболевания, поступивших на лечение в Приморский противотуберкулезный диспансер в 2009-2010 г.г. пациентов.

Результаты исследований и обсуждение полученных результатов

В результате проведенных исследований из 170 образцов 109 (64,1%) принадлежали к генотипу Beijing, 61 (35,8%) и отнесены к другим (не-Beijing) генотипам.

Доля генотипа Beijing в общей циркуляции штаммов M.tuberculosis, выделенных от больных туберкулезом органов дыхания на территории Приморского края.

Отношение к противотуберкулезным препаратам первого ряда были изучены с помощью молекулярно-генетических методов. В результате исследования 78 (45,3%) штаммов обладали чувствительностью к препаратам, полирезистентность была выявлена у 48 (27,9%) штаммов, множественная лекарственная устойчивость была выявлена в 46 (26,7%) случаях,

Устойчивость к изониазиду была обусловлена в основном мутацией в гене katG (315 AGC-ACC, с заменой Ser на Thr), причем у генотипа Beijing со 100% встречаемостью. Устойчивость к рифампицину была обусловлена более разнообразным спектром мутаций в гене rpoB. Наиболее часто встречается замена в 531 кодоне ( TCG-TTG, Ser-Leu) – в 79,4% случаях в группе генотипа Beijing и в 76,9% - у других генотипов. На втором месте по частоте встречаемости стоит мутация в кодоне 516 (замена GAC-TAC, Asp-Tyr и GAC-GTC, Asp-Val ) – в 10% и 3,4 % случаях у штаммов Beijing и в 15,4% - у других генотипов. Также встречаются мутации в 526 кодоне (CAC-CGC, His-Arg; CAC-GAC, His-Asp) и в 533 кодоне гена rpoB (CTG-CCG, Leu-Pro).

Полученные результаты не расходятся с данными литературы о наиболее частых мутациях, обеспечивающих резистентность к двум основным противотуберкулезным препаратам основного ряда – изониазиду и рифампицину. (Табл.3)

Структура форм заболевания туберкулезом в зависимости от генотипа штаммов M.tuberculosis, выделенных от больных в Приморском крае.

Туберкулез легких – это инфекционная патология, вызываемая бациллой Коха, характеризующаяся различными в клинико-морфологическом отношении вариантами поражения легочной ткани. Многообразие форм туберкулеза легких обусловливает вариабельность симптоматики. Наиболее типичны для туберкулеза легких респираторные нарушения (кашель, кровохарканье, одышка) и симптомы интоксикации (длительный субфебрилитет, потливость, слабость). Для подтверждения диагноза используются лучевые, лабораторные исследования, туберкулинодиагностика. Химиотерапия туберкулеза легких проводится специальными туберкулостатическими препаратами; при деструктивных формах показано хирургическое лечение.

МКБ-10

Общие сведения

На сегодняшний день туберкулез легких представляет не только медико-биологическую, но и серьезную социально-экономическую проблему. По данным ВОЗ, туберкулезом инфицирован каждый третий житель планеты, смертность от инфекции превышает 3 млн. человек в год. Легочный туберкулез является самой частой формой туберкулезной инфекции. Удельный вес туберкулеза других локализаций (суставов, костей и позвоночника, гениталий, кишечника, серозных оболочек, ЦНС, глаз, кожи) в структуре заболеваемости значительно ниже.

Причины

Характеристика возбудителя

Отличительной чертой МБТ является их высокая устойчивость к внешним воздействиям (высоким и низким температурам, влажности, воздействию кислот, щелочей, дезинфектантов). Наименьшую стойкость возбудители туберкулеза легких демонстрируют к солнечному свету. Для человека опасность представляют туберкулезные бактерии человеческого и бычьего типа; случаи инфицирования птичьим типом микобактерий крайне редки.

Пути заражения

Основной путь заражения при первичном туберкулезе легких – аэрогенный: от больного открытой формой человека микобактерии распространяются с частичками слизи, выделяемыми в окружающую среду при разговоре, чихании, кашле; могут высыхать и разноситься с пылью на значительные расстояния. В дыхательные пути здорового человека инфекция чаще попадает воздушно-капельным или пылевым путем.

Меньшую роль в инфицировании играют алиментарный (при употреблении зараженных продуктов), контактный (при использовании общих предметов гигиены и посуды) и трансплацентарный (внутриутробный) пути. Причиной вторичного туберкулеза легких выступает повторная активация ранее перенесенной инфекции либо повторное заражение.

Факторы риска

Однако попадание МБТ в организм не всегда приводит к заболеванию. Факторами, на фоне которых туберкулез легких развивается особенно часто, считаются:

неблагоприятные социально-бытовые условия
курение и другие химические зависимости
недостаточное питание
иммуносупрессия (ВИЧ-инфекция, прием глюкокортикоидов, состояние после трансплантации органов)
онкологические заболевания и др.

В группе риска по развитию туберкулеза легких находятся мигранты, заключенные, лица, страдающие наркотической и алкогольной зависимостью. Также имеет значение вирулентность инфекции и длительность контакта с больным человеком.

Патогенез

При снижении местных и общих факторов защиты микобактерии беспрепятственно проникают в бронхиолы, а затем в альвеолы, вызывая специфическое воспаление в виде отдельных или множественных туберкулезных бугорков или очагов творожистого некроза. В этот период появляется положительная реакция на туберкулин - вираж туберкулиновой пробы. Клинические проявления туберкулеза легких на этой стадии часто остаются нераспознанными. Небольшие очажки могут самостоятельно рассасываться, рубцеваться или обызвествляться, однако МБТ в них длительно сохраняются.

Классификация

Первичный туберкулез легких - это впервые развившаяся инфильтрация легочной ткани у лиц, не имеющих специфического иммунитета. Диагностируется преимущественно в детском и подростковом возрасте; реже возникает у лиц старшего и пожилого возраста, которые в прошлом перенесли первичную инфекцию, закончившуюся полным излечением. Первичный туберкулез легких может принимать форму:

первичного туберкулезного комплекса (ПТК)
туберкулеза внутригрудных лимфоузлов (ВГЛУ)
хронически текущего туберкулеза.

Вторичный туберкулез легких развивается при повторном контакте с МБТ или в результате реактивации инфекции в первичном очаге. Основные вторичные клинические формы представлены:

Отдельно различают кониотуберкулез (туберкулез, развивающийся на фоне пневмокониозов), туберкулез верхних дыхательных путей, трахеи, бронхов; туберкулезный плеврит. При выделении больным МБТ в окружающую среду с мокротой говорят об открытой форме (ВК+) туберкулеза легких; при отсутствии бацилловыделения – о закрытой форме (ВК–). Также возможно периодическое бацилловыделение (ВК±).

Течение туберкулеза легких характеризуется последовательной сменной фаз развития:

1) инфильтративной
2) распада и обсеменения
3) рассасывания очага
4) уплотнения и обызвествления.

Симптомы туберкулеза легких

Первичный туберкулезный комплекс

Первичный туберкулезный комплекс сочетает в себе признаки специфического воспаления в легком и регионарный бронхоаденит. Может протекать бессимптомно или под маской простудных заболеваний, поэтому выявлению первичного туберкулеза легких способствуют массовые скрининги детей (проба Манту) и взрослых (профилактическая флюорография).

Чаще возникает подостро: больного беспокоит сухой кашель, субфебрилитет, утомляемость, потливость. При острой манифестации клиника напоминает неспецифическую пневмонию (высокая лихорадка, кашель, боль в груди, одышка). В результате лечения происходит рассасывание или обызвествление ПТК (очаг Гона). В неблагоприятных случаях может осложняться казеозной пневмонией, образованием каверн, туберкулезным плевритом, милиарным туберкулезом, диссеминацией микобактерий с поражением почек, костей, мозговых оболочек.

Туберкулез внутригрудных лимфоузлов

Признаки туберкулезной интоксикации включают отсутствие аппетита, снижение массы тела, утомляемость, бледность кожи, темные круги под глазами. На венозный застой в грудной полости может указывать расширение венозной сети на коже грудной клетки. Данная форма нередко осложняется туберкулезом бронхов, сегментарными или долевыми ателектазами легких, хронической пневмонией, экссудативным плевритом. При прорыве казеозных масс из лимфоузлов через стенку бронхов могут формироваться легочные очаги туберкулеза.

Очаговый туберкулез легких

Клиническая картина очагового туберкулеза малосимптомна. Кашель отсутствует или возникает редко, иногда сопровождается выделением скудной мокроты, болями в боку. В редких случаях отмечается кровохарканье. Чаще больные обращают внимание на симптомы интоксикации: непостоянный субфебрилитет, недомогание, апатию, пониженную работоспособность. В зависимости от давности туберкулезного процесса различают свежий и хронический очаговый туберкулез легких.

Течение очагового туберкулеза легких относительно доброкачественное. У больных с нарушенной иммунной реактивностью заболевание может прогрессировать в деструктивные формы туберкулеза легких.

Инфильтративный туберкулез легких

Клиническая картина инфильтративного туберкулеза легких зависит от величины инфильтрата и может варьировать от нерезко выраженных симптомов до острого лихорадочного состояния, напоминающего грипп или пневмонию. В последнем случае отмечается выраженная высокая температура тела, ознобы, ночная потливость, общая слабость. Со стороны органов дыхания беспокоит кашель с мокротой и прожилками крови.

В воспалительный процесс при инфильтративной форме туберкулеза легких часто вовлекается плевра, что обусловливает появление болей в боку, плеврального выпота, отставание пораженной половины грудной клетки при дыхании. Осложнениями инфильтративного туберкулеза легких могут стать казеозная пневмония, ателектаз легкого, легочное кровотечение и др.

Диссеминированный туберкулез легких

Может манифестировать в острой (милиарной), подострой и хронической форме. Тифоидная форма милиарного туберкулеза легких отличается преобладанием интоксикационного синдрома над бронхолегочной симптоматикой. Начинается остро, с нарастания температуры до 39-40 °С, головной боли, диспепсических расстройств, резкой слабости, тахикардии. При усилении токсикоза может возникать нарушение сознания, бред.

При легочной форме милиарного туберкулеза легких с самого начала более выражены дыхательные нарушения, включающие сухой кашель, одышку, цианоз. В тяжелых случаях развивается острая сердечно-легочная недостаточность. Менингеальной форме соответствуют симптомы поражения мозговых оболочек.

Подострое течение диссеминированного туберкулеза легких сопровождается умеренной слабостью, понижением работоспособности, ухудшением аппетита, похуданием. Эпизодически возникают подъемы температуры. Кашель продуктивный, не сильно беспокоит больного. Иногда первым признаком заболевания становится легочное кровотечение.

Хронический диссеминированный туберкулез легких при отсутствии обострения бессимптомен. Во время вспышки процесса клиническая картина близка к подострой форме. Диссеминированный туберкулеза легких опасен развитием внелегочного туберкулеза, спонтанного пневмоторакса, тяжелых легочных кровотечений, амилоидоза внутренних органов.

Кавернозный и фиброзно-кавернозный туберкулез легких

Характер течения кавернозного туберкулезного процесса волнообразный. В фазу распада нарастают интоксикационные симптомы, гипертермия, усиливается кашель и увеличивается количество мокроты, возникает кровохарканье. Часто присоединяется туберкулез бронхов и неспецифический бронхит.

Фиброзно-кавернозный туберкулез легких отличается формированием каверн с выраженным фиброзным слоем и фиброзными изменениями легочной ткани вокруг каверны. Протекает длительно, с периодическими обострениями общеинфекционной симптоматики. При частых вспышках развивается дыхательная недостаточность II-III степени.

Осложнениями, связанными с деструкцией легочной ткани, являются профузное легочное кровотечение, бронхоплевральный свищ, гнойный плеврит. Прогрессирование кавернозного туберкулеза легких сопровождается эндокринными расстройствами, кахексией, амилоидозом почек, туберкулезным менингитом, сердечно-легочной недостаточностью – в этом случае прогноз становится неблагоприятным.

Цирротический туберкулез легких

Является исходом различных форм туберкулеза легких при неполной инволюции специфического процесса и развитии на его месте фиброзно-склеротических изменений. При пневмоциррозе бронхи деформированы, легкое резко уменьшено в размерах, плевра утолщена и нередко обызвествлена.

Изменения, происходящие при цирротическом туберкулезе легких, обусловливают ведущие симптомы: выраженную одышку, тянущую боль в груди, кашель с гнойной мокротой, кровохарканье. При обострении присоединятся признаки туберкулезной интоксикации и бацилловыделение. Характерным внешним признаком пневмоцирроза служит уплощение грудной клетки на стороне поражения, сужение и втянутость межреберных промежутков. При прогрессирующем течении постепенно развивается легочное сердце. Цирротические изменения в легких необратимы.

Туберкулома легкого

Представляет собой инкапсулированный казеозный очаг, сформировавшийся в исходе инфильтративного, очагового или диссеминированного процесса. При стабильном течении симптомы не возникают, образование выявляется при рентгенографии легких случайно. В случае прогрессирующей туберкуломы легкого нарастает интоксикация, появляется субфебрилитет, боль в груди, кашель с отделением мокроты, возможно кровохарканье. При распаде очага туберкулома может трансформироваться в кавернозный или фиброзно-кавернозный туберкулез легких. Реже отмечается регрессирующее течение туберкуломы.

Диагностика

Диагноз той или иной формы туберкулеза легких выставляется врачом-фтизиатром на основании совокупности клинических, лучевых, лабораторных и иммунологических данных. Для распознавания вторичного туберкулеза большое значение имеет подробный сбор анамнеза. Для подтверждения диагноза проводится:

Лучевая диагностика.Рентгенография легких является обязательным диагностической процедурой, позволяющей выявить характер изменений в легочной ткани (инфильтративный, очаговый, кавернозный, диссеминированный и т. д.), определить локализацию и распространенность патологического процесса. Выявление кальцинированных очагов указывает на ранее перенесенный туберкулезный процесс и требует уточнения данных с помощью КТ или МРТ легких.
Анализы. Обнаружение МБТ достигается неоднократным исследованием мокроты (в т. ч. с помощью ПЦР), промывных вод бронхов, плеврального экссудата. Но сам по себе факт отсутствия бацилловыделения не является основанием для исключения туберкулеза легких. Современные иммунологические тесты позволяют выявить туберкулезную инфекцию почти со 100%-ной вероятностью. К ним относятся QuantiFERON и Т-спот. ТБ.
Туберкулинодиагностика. К методам туберкулинодиагностики относятся диаскин-тест, пробы Пирке и Манту, однако сами по себе данные методы могут давать ложные результаты. Иногда для подтверждения туберкулеза легких приходится прибегать к пробному лечению противотуберкулезными препаратами с оценкой динамики рентгенологической картины.

По результатам проведенной диагностики туберкулез легких дифференцируют с пневмонией, саркоидозом легких, периферическим раком легкого, доброкачественными и метастатическими опухолями, пневмомикозами, кистами легких, абсцессом, силикозом, аномалиями развития легких и сосудов. Дополнительные методы диагностического поиска могут включать бронхоскопию, плевральную пункцию, биопсию легкого.

Лечение туберкулеза легких

Во фтизиатрической практике сформировался комплексный подход к лечению туберкулеза легких, включающий медикаментозную терапию, при необходимости - хирургическое вмешательство и реабилитационные мероприятия. Лечение проводится поэтапно: сначала в тубстационаре, затем в санаториях и, наконец, амбулаторно. Режимные моменты требуют организации лечебного питания, физического и эмоционального покоя.

Противотуберкулезная терапия. Ведущая роль отводится специфической химиотерапии с помощью препаратов с противотуберкулезной активностью. Для терапии различных форм туберкулеза легких разработаны и применяются 3-х, 4-х и 5-тикомпонентные схемы (в зависимости от количества используемых препаратов). К туберкулостатикам первой линии (обязательным) относятся изониазид и его производные, пиразинамид, стрептомицин, рифампицин, этамбутол; средствами второго ряда (дополнительными) служат аминогликозиды, фторхинолоны, циклосерин, этионамид и др. Способы введения препаратов различны: перорально, внутримышечно, внутривенно, эндобронхиально, внутриплеврально, ингаляторно. Курсы противотуберкулезной терапии проводят длительно (в среднем 1 год и дольше).
Патогенетическая терапия. При туберкулезе легких включает прием противовоспалительных средств, витаминов, гепатопротекторов, инфузионную терапию и пр. В случае лекарственной резистентности, непереносимости противотуберкулезных средств, при легочных кровотечениях используется коллапсотерапия.
Хирургическое лечение. При соответствующих показаниях (деструктивных формах туберкулеза легких, эмпиеме, циррозе и ряде др.) применяются различные оперативные вмешательства: кавернотомию, торакопластику, плеврэктомию, резекцию легких.

Профилактика

Профилактика туберкулеза легких является важнейшей социальной проблемой и приоритетной государственной задачей. Первым шагом на этом пути является обязательная вакцинация новорожденных, детей и подростков. При массовых обследованиях в дошкольных и школьных учреждениях используется постановка внутрикожных туберкулиновых проб Манту. Скрининг взрослого населения осуществляется путем проведения профилактической флюорографии.

Генитальный туберкулез – инфекция женских половых органов, вызываемая Mycobacterium tuberculosis. Генитальный туберкулез проявляется нарушением менструальной функции, бесплодием, субфебрилитетом, интоксикацией, хроническими тазовыми болями. Диагностика основывается на данных анамнеза, результатах туберкулиновых проб, исследования мазков и соскобов эндометрия, УЗИ, лапароскопии, гистеросальпингографии. Лечение генитального туберкулеза включает специфическую лекарственную терапию, физиотерапию, по показаниям – оперативное лечение.

МКБ-10

Общие сведения

Генитальный туберкулез чаще всего является вторичным поражением, обусловленным заносом инфекции из первичных очагов поражения (при туберкулезе легких или туберкулезе кишечника). Туберкулезное поражение мочеполовой системы занимает первое место по частоте встречаемости среди внелегочного туберкулеза и составляет среди этих форм 6,5 %. На первый план в структуре туберкулеза гениталий выходит поражение фаллопиевых труб (у 90-100% пациенток), за ним следует поражение эндометрия (у 25–30% женщин). В редких случаях диагностируются такие формы генитального поражения, как туберкулез яичников, шейки матки, влагалища и вульвы.

Причины генитального туберкулеза

Снижение иммунологической резистентности вследствие хронических инфекций, стрессов, недостаточного питания и др. факторов приводит к гематогенному или лимфогенному заносу либо контактному попаданию микобактерий из первичного очага в органы половой системы. Инфицирование при сексуальном контакте с партнером, страдающим генитальным туберкулезом, возможно лишь теоретически, т. к. многослойный эпителий, выстилающий вульву, влагалище и влагалищную часть шейки матки, устойчив по отношению к микобактериям.

Классификация

Генитальный туберкулез характеризуется развитием в половых органах типичных для инфекции морфогистологических изменений. По клинико-морфологической характеристике выделяются:

хроническая форма генитального туберкулеза, характеризующаяся продуктивным воспалением, нерезко выраженной симптоматикой
подострая форма генитального туберкулеза, протекающая с явлениями экссудации и пролиферации, выраженными проявлениями
казеозная форма генитального туберкулеза, сопровождающаяся острыми и тяжелыми процессами
завершенный туберкулезный процесс, инкапсулирование очагов обызвествления.

В зависимости от пораженного отдела может развиваться туберкулезный сальпингит, сальпингоофорит, эндометрит. По степени активности генитальный туберкулез может быть активным (в течение 2-х лет), затихающим (от 2-х до 4-х лет), неактивным или характеризоваться как последствия перенесенного туберкулезного процесса. При утяжелении клинического течения в первые 4 года состояние расценивается как обострение генитального туберкулеза, в более поздние сроки - как рецидив. По выделению микобактерий генитальный туберкулез классифицируется на МБТ(-) и МБТ(+).

Симптомы генитального туберкулеза

Манифестация генитального туберкулеза чаще наступает в возрасте 20–30 лет; реже – в период полового созревания и в постменопаузе. Течение генитального туберкулеза чаще стертое и вариабельное, что объясняется разнообразием морфологических изменений. Часто ведущим и даже единственным симптомом генитального туберкулеза служит бесплодие, обусловленное поражением эндометрия и маточных труб. У большей части женщин изменяется менструальная функция: развивается олигоменорея, аменорея, нерегулярные месячные, альгодисменорея, реже — метроррагия и меноррагия. Менструальные нарушения при генитальном туберкулезе обусловлены вовлечением паренхимы яичников, эндометрия, интоксикацией.

Течение генитального туберкулеза сопровождается болями внизу живота тянущего и ноющего характера вследствие развития спаечного процесса в малом тазу, склероза сосудов, поражения нервных окончаний. Характерна туберкулезная интоксикация - субфебрилитет, потливость по ночам, слабость, похудание, нарушение аппетита. При вовлечении брюшины генитальный туберкулез нередко манифестирует с клиники острого живота, в связи с чем пациентки попадают на операционный стол с подозрениями на апоплексию яичника, внематочную беременность, аппендицит.

Осложнения

Туберкулезное поражение маточных труб часто приводит к их облитерации, развитию пиосальпинкса, образованию туберкул в мышечном слое. При туберкулезе придатков могут поражаться брюшина и кишечные петли, что приводит к асциту, спайкообразованию, образованию фистул. Туберкулезный эндометрит также характеризуется наличием туберкул, участков казеозных некрозов. При генитальном туберкулезе нередко отмечается поражение мочевыводящих путей.

Диагностика

Подозрение на туберкулезную этиологию воспаления гениталий может возникнуть при указании в анамнезе на плеврит, пневмонию, бронхоаденит, туберкулез легких или иной локализации. У юных пациенток, не живущих половой жизнью, на генитальный туберкулез может указывать аднексит, сочетающийся с аменореей и длительным субфебрилитетом. Для подтверждения генитального туберкулеза проводятся:

Туберкулиновые пробы. Подкожное введение туберкулина с оценкой общей и очаговой реакции. Общий ответ при генитальном туберкулезе проявляется температурной реакцией, тахикардией (>100 уд. в мин.), изменениями формулы крови. Местная реакция в очаге туберкулезного поражения включает усиление болей в животе, увеличение болезненности и отечности придатков матки при пальпации, увеличение температуры в области шейки матки.
Гинекологическое исследование. При влагалищном исследовании могут определяться признаки воспаления придатков, спаечных процессов в малом тазу. УЗИ малого таза и УЗ-гистеросальпингоскопия при генитальном туберкулезе носят вспомогательное диагностическое значение.
Лабораторные тесты. Наиболее точными методами диагностики генитального туберкулеза в гинекологии считаются бактериологическое исследование выделений из половых путей, менструальной крови, аспирата из полости матки, соскобов эндометрия, ПЦР-выявление микобактерии туберкулеза, иммунологические методы (T-SPOT и квантифероновый тест).
Диагностическая операция. В ходе проведения диагностической лапароскопии обнаруживаются специфические изменения в малом тазу – туберкулезные бугорки на брюшине, спаечные процессы, казеозные очаги, воспаление придатков. Лапароскопия позволяет произвести забор материала для гистологического исследования, выполнить хирургическую коррекцию последствий генитального туберкулеза: лизис спаек, восстановить проходимость маточных труб или произвести удаление придатков.
Морфологическое исследование. Гистология тканей, полученных в результате биопсии эндометрия или раздельного диагностического выскабливания, при генитальном туберкулезе обнаруживает наличие в образцах периваскулярных инфильтратов, туберкул с явлениями казеозного распада или фиброза. При цитологическом анализе аспирата из полости матки, соскобов шейки матки выявляются многоядерные клетки Пирогова-Лангханса.
ГСГ. Рентгенограммы, полученных при генитальном туберкулезе в ходе гистеросальпингографии, указывают на смещение матки вследствие спаечного процесса, наличие внутриматочных синехий, облитерацию и изменение контуров труб, кальцинаты в яичниках, трубах, лимфоузлах. Подозрение или выявление генитального туберкулеза требует привлечения специалиста-фтизиатра.

Лечение генитального туберкулеза

Терапия генитального туберкулеза проводится в специализированных диспансерах, больницах, санаториях. Основу медикаментозного лечения генитального туберкулеза составляет химиотерапия с назначением не менее 3-х специфических препаратов. К противотуберкулезным средствам основного ряда причисляют рифампицин, стрептомицин, изониазид, этамбутол, пиразинамид; также используются канамицин, амикацин, офлоксацин и др. Курс медикаментозной терапии генитального туберкулеза длится 6-24 месяца.

Пациенткам показано полноценное питание, витаминотерпия, отдых, физиотерапия (ультрафонофорез гидрокортизона, электрофорез, амплипульстерапия), курортотерапия. В некоторых случаях требуется коррекция нарушений менструальной функции. При наличии тубоовариальных образований, неэффективности противотуберкулезного лечения, образовании свищей и внутриматочных синехий, выраженных рубцовых процессах в малом тазу показана хирургическая тактика.

Прогноз

Рецидивы генитального туберкулеза отмечаются у 7% пациенток. Заболевание может осложняться спаечной болезнью, свищевыми формами генитального туберкулеза. Восстановление репродуктивной функции наблюдается у 5-7% женщин. Ведение беременности у пациенток, перенесших генитальный туберкулез, сопряжено с рисками самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов, развития гипоксии плода. При лекарственноустойчивых формах туберкулеза лечение затягивается.

Профилактика

К специфической профилактике первичного туберкулеза относится вакцинация новорожденных вакциной БЦЖ, ревакцинация детей и подростков, проведение реакции Манту, профилактической флюорографии, изоляция пациентов с активными формами. Мерами неспецифической профилактики служат общеоздоровительные мероприятия, полноценный отдых и питание. Длительные, вялотекущие и плохо откликающиеся на обычное лечение воспаления половых органов, сочетающиеся с нарушениями менструальной функции и бесплодием, требуют обследования на генитальный туберкулез.

Читайте также: