Что в первую очередь влияет на исход эффективность лечения туберкулеза

Обновлено: 27.03.2024

Г. Б. Соколова, доктор медицинских наук, профессор НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерап

Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерапия должна быть индивидуальной, контролируемой, комбинированной, длительной, адекватной и регулярной.

Противотуберкулезные препараты (ПТП), применяемые в России:

А — препараты первой категории: изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол;

Б — препараты второй категории: фтивазид, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид (этионамид), циклосерин, ломефлоксацин (максаквин), солютизон (тиацетазон);

В — многокомпонентные препараты с фиксированными дозами: фтизоэтам (изониазид + этамбутол), фтизопирам (изониазид + пиразинамид), трикокс, рифатер, майрин (изониазид + рифампицин + пиразинамид), изопродиан (изониазид + протионамид + дапсон), майрин-П (изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол).

При распределении больных по категориям учитываются следующие параметры: новый случай заболевания (впервые выявленный) с бактериовыделением или без него, рецидив заболевания (ранний или поздний) с бактериовыделением или без него, хронический туберкулез с бактериовыделением или без него.

Планирование химиотерапии проводится с учетом клинической формы туберкулеза, его распространенности и лекарственной резистентности возбудителя, наличия сопутствующих заболеваний (хронические неспецифические воспалительные заболевания органов дыхания, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы).

При назначении противотуберкулезных препаратов учитывается: фенотип ацетилирования изониазида (И) и скорость его экскреции, влияние этих факторов на фармакокинетику других ПТП; особенности взаимодействия лекарственных препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях; необходимо использование новых препаратов, оказывающих антимикробное действие на лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза (МБТ).

В зависимости от фенотипа ацетилирования И и скорости его экскреции определяется величина суточной дозы препарата и кратность его приема (для быстрых и медленных ацетиляторов, но с ускоренной экскрецией И — 15 мг/кг в два приема, для медленных — 5 мг/кг в один прием). Строгое соблюдение дозировки И в зависимости от фенотипа его ацетилирования и скорости экскреции препятствует развитию вторичной лекарственной устойчивости к препарату. По данным обследования противотуберкулезных учреждений России (1250 больных), несоблюдение принципа адекватного дозирования И явилось главной причиной развития вторичной устойчивости МБТ к нему в 48,9 % случаев.

При изучении фармакокинетики рифампицина (Р) установлено, что ее вариабельность зависит от фенотипа ацетилирования И. Высокая и стабильная концентрация Р в сыворотке крови характерна для медленных ацетиляторов, более низкая концентрация — для быстрых ацетиляторов и самая низкая — для медленных, но с резко ускоренной экскрецией. Выявлено, что вариабельность концентрации Р объясняется различной скоростью его экскреции при разных типах ацетилирования И. Низкая концентрация Р у быстрых и медленных, но с ускоренной экскрецией ацетиляторов является причиной развития вторичной лекарственной резистентности МБТ к антибиотику (в 27,4% случаев).

Было доказано, что пиразинамид (П) значительно замедляет экскрецию И и Р у быстрых ацетиляторов и практически не влияет на нее у медленных. Это увеличивает концентрацию И и Р в крови у быстрых ацетиляторов, повышает их терапевтический эффект и предупреждает развитие к ним резистентности МБТ.

Выявленная нами закономерность позволяет не только повысить терапевтический эффект основных ПТП (И и Р), но и предупредить развитие к ним резистентности МБТ.

Изониазид замедляет экскрецию этамбутола (Э), повышая его концентрацию и сохраняя ее в течение 48 часов на терапевтическом уровне. Это позволяет рекомендовать прием Э в интермиттирующем варианте.

На моделях туберкулезной инфекции in vivo и в культуре легочной ткани изучено комбинированное действие ПТП на микобактерии туберкулеза. Результаты представлены в табл. 1.

На основании исследований, проведенных в области клинической и экспериментальной фармакологии, были разработаны индивидуальные лечебные режимы комбинированной химиотерапии туберкулеза легких в зависимости от фенотипа ацетилирования, распространенности и тяжести процесса, от наличия или отсутствия лекарственно-резистентных МБТ.

При разработке лечебных режимов учитывали наиболее эффективные комбинации ПТП, суточные дозы, способы, время и кратность их введения, продолжительность этапов лечения и организационные формы химиотерапии.

Некоторые варианты режимов лечения больных туберкулезом представлены в табл. 2-8.

Майрин-П и майрин применяются в терапии туберкулеза в острой фазе лечения и фазе долечивания у впервые выявленных больных, выделяющих лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.

Достоинством многокомпонентных препаратов с фиксированными дозами является научнообоснованный подбор наиболее эффективных противотуберкулезных средств, что позволяет упростить схему лечения (однократный суточный прием), избежать монотерапии и проводить контролируемую химиотерапию.

Показаниями для назначения ПТП в интермиттирующем режиме являются: нетяжелые лекарственно-чувствительные формы туберкулеза, использование препаратов пролонгированного действия (рифабутин, ломефлоксацин, этамбутол с изониазидом), стационарный и амбулаторный этапы лечения.

Индивидуализированные режимы в терапии лекарственно-резистентного туберкулеза

Разработаны критерии прогноза резистентности МБТ к ПТП до получения данных микробиологических исследований на лекарственную устойчивость (табл. 5).

Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл. 5, свидетельствует о необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их сочетания, активно действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.

Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии в зависимости от особенностей фармакокинетики ПТП, их взаимодействия, характера туберкулезного процесса позволяет достичь негативации мокроты у больных с лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких в 95,5–99,3% и в 86,4–87,9% случаев соответственно за 6 месяцев лечения. Закрытие полостей распада за весь период лечения достигается в среднем у 81,9% больных с лекарственно-чувствительными формами туберкулеза, а с лекарственно-резистентными формами — у 71,4%.

В случаях отсутствия положительной динамики процесса в течение 2–4 месяцев терапии ставится вопрос о хирургическом лечении.

Приложения

  • Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких - Врезка 1

Вернуться к статье

Таблица 1. Взаимодействие противотуберкулезных препаратов на микробиологическом уровне
Препараты ИРРбПЭПрЛСКЦ
И 333333222
Р3 3330223
Рб3 3330223
П333 113222
Э3322 13113
Пр33311 1112
Л300333 113
С2222111 2
К2222111 2
Ц233232322
3 — синергизм (взаимное усиление химиотерапевтической активности)
2 — аддиция (суммарное химиотерапевтическое действие)
1 — индифференция (отсутствие взаимного влияния)
0 — антагонизм (взаимное ослабление химиотерапевтического действия)

Таблица 2. Режим химиотерапии больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких — медленные ацетиляторы
Лекарственный режим: И+Р+С+П Доза, мг/кг Способ введения Часы приема Кратность введения Сроки лечения, мес.
Фаза интенсивного лечения (стационар)
Изониазид5Внутрь или парентерально10:00 после еды ежедневно1 раз в сутки 6
Рифампицин10Внутрь8:30 натощак1 раз в сутки ежедневно4-6
Стрептомицин15Внутримышечно10:00-11:00Ежедневно 2
Пиразинамид 30Внутрь14:00 после еды1 раз в сутки через день6
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Изониазид10Внутрь 10:00 и 18:00 после едыВ 2 приема через день2-4
Пиразинамид 30 Внутрь14:00 после еды1 раз в сутки через день2-4
или этамбутол30Внутрь17:00 до еды1 раз в сутки через день2-4
Таблица 3. Режим химиотерапии больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких — быстрые ацетиляторы или медленные, но с ускоренной экскрецией
Лекарственный режим: И +Р+ С+П +Э Доза, мг/кг Способ введения Часы приема Кратность введения Сроки лечения, мес.
Фаза интенсивного лечения (стационар)
Изониазид10 и 5Парентерально и внутрь10:00 и 18:30 после еды2 раза в сутки ежедневно4 (далее 2 мес. только внутрь)
Рифампицин10Внутрь8:30 натощак1 раз в сутки ежедневно6
Стрептомицин16Внутримышечно10:00-11:00Ежедневно 3
Пиразинамид 25Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно6
Этамбутол30Внутрь 17:30 до едыЧерез день6
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Изониазид15Внутрь10:00 и 18:00 после еды2 раза в сутки через день3-4
Пиразинамид 30Внутрь10:00 после еды1 раз в сутки через день3-4
Этамбутол 30Внутрь17:00 до еды1 раз в сутки через день 3-4
Таблица 4. Режим химиотерапии больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом легких с использованием многокомпонентной лекарственной формы с фиксированными дозами
Лекарственный режим Доза, мг/кг Способ введения Часы приема Кратность введения Сроки лечения, мес.
Фаза интенсивного лечения (стационар)
Майрин-П (И+Р+П+Э)10 (дозируется по рифампицину)Внутрь8:30, натощак1 раз в сутки ежедневно4
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий)
Майрин (И+Р+П) 10 (дозируется по рифампицину)Внутрь 8:30, натощак1 раз в сутки ежедневно или через день2-4
Таблица 5. Прогностические критерии лекарственной резистентности у впервые выявленных больных туберкулезом
Критерии Группы больных Совпадение, %
Эпидемиологические Лица, контактирующие с больными туберкулезом 64,8
СоциальныеОсвободившиеся из заключения, бомжи, алкоголики, наркоманы78,0
Клинико-рентгенологические Остро прогрессирующие формы туберкулеза59,8
Отсутствие эффекта за 1 мес. леченияБольные с разными формами туберкулеза86,7
МикробиологическиеБольные с массивным бактериовыделением49,9


Таблица 6. Режимы химиотерапии впервые выявленных больных с остро прогрессирующими формами туберкулеза легких, выделяющих устойчивые к изониазиду, рифампицину, стрептомицину микобактерии туберкулеза
Лекарственные режимы Доза мг/кг Способ введения Часы приема Кратность введения Сроки лечения, мес
Фаза интенсивного лечения (стационар)
Пиразинамид 25 Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно6
Протионамид 12,5 Внутрь10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды2 или 3 раза в сутки ежедневно6
Канамицин 16Внутримышечно10:00 1 раз в сутки ежедневно3
Максаквин 13,5Внутрь10:00 и 18:30 после еды2 раза в сутки ежедневно3
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар)
Рифабутин5Внутрь 14:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
Пиразинамид25Внутрь 14:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
Этамбутол 25Внутрь17:30 до еды1 раз в сутки ежедневно3
Таблица 7. Режим химиотерапии туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, рифампицину, стрептомицину и этамбутолу
Лекарственный режим: Рб+Пр+П+К/А+Ц Доза,мг/кг Способ введения Часы приема Кратность введения Сроки лечения, мес.
Фаза интенсивного лечения (стационар)
Рифабутин 5 Внутрь14:00 после еды 1 раз в сутки ежедневно6
Протионамид12,5Внутрь10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды2 или 3 раза в сутки ежедневно6
Пиразинамид 25-30Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно6
Канамицин или амикацин16Внутримышечно10:001 раз в сутки ежедневно3-4
Циклосерин12,5Внутрь10:00, 14:00, 18:30 после еды3 раза в сутки ежедневно3-4
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий)
Рифабутин 5 Внутрь14:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
Пиразинамид 25-30Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
Протионамид12,5Внутрь10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды2 или 3 раза в сутки ежедневно3
Таблица 8. Режим химиотерапии туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду, рифампицину и стрептомицину
Лекарственный режим: И+Л+Пр+Э+П+К/А Доза, мг/кг Способ введения Часы приема Кратность введения Сроки лечения, мес
Фаза интенсивной терапии (стационар)
Изониазид10 и 5Парентерально и внутрь10:00 и 18:30 после еды2 раза в сутки ежедневно6
Ломефлоксацин13,5Внутрь10:00 и 18:30 после еды2 раза в сутки ежедневно3
Протионамид 12,5Внутрь10:00, 14:00, 18:30 после еды3 раза в сутки ежедневно6
Этамбутол25Внутрь 17:30 до еды1 раз в сутки ежедневно6
Пиразинамид 25Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно6
Канамицин или амикацин16Внутримышечно10:00 1 раз в сутки ежедневно3-4
Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий)
Пиразинамид 25Внутрь 10:00 после еды1 раз в сутки ежедневно3
Этамбутол25Внутрь 17:30 до еды1 раз в сутки ежедневно3
Протионамид12,5Внутрь10:00, 14:00, 18:30 после еды3 раза в сутки ежедневно3

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом – наиболее актуальная задача фтизиатрии. Основной путь для ее решения – подавление микобактериальной популяции путем применения контролируемой химиотерапии укороченной длительности с использованием наиболее активных противотуберкулезных препаратов и современных схем химиотерапии, а также усиление репаративных процессов в пораженных органах средствами и методами патогенетического воздействия на организм больного.


Среди наиболее неблагоприятных факторов, снижающих эффективность химиотерапии, следует признать резистентность МБТ туберкулеза к противотуберкулезным препаратам, характер специфического процесса и побочные реакции на противотуберкулезные препараты.

To enhance therapeutical efficiency in patients with tuberculosis is the most urgent task of phthisiologists. The main way of solving the problem is to eliminate a mycobacterial population by short-term controlled chemotherapy by using the most active antituberculous drugs and currently available drug treatment regimens and to enhance reparative processes in the involved organs by employing pathogenetic means and methods.
Drug-resistance of Mycobacterium tuberculosis, the pattern of the specific process, and side effects of antituberculous agents should be recognized to be one of the most poor factors that reduce the efficacy of drug therapy.

В.И. Чуканов — доктор мед. наук, профессор, руководитель отдела фтизиатрии Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Москва
V.I. Chukanov — prof. MD, Head, Department of Phthisiology, Central Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Н еблагополучная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу обусловливает актуальность разработки и внедрения в практику эффективных методов лечения больных туберкулезом. Важным в этой проблеме представляется комплексный (как медицинский, так и социально-экономический) подход к лечению туберкулеза, который позволит значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции.
Излечение больных туберкулезом зависит от 2 взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся микобактериальной популяции с помощью противотуберкулезных препаратов и регрессии туберкулезных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов.
Среди комплекса лечебных мероприятий, направленных на излечение больных туберкулезом, этиотропная химиотерапия занимает ведущее место. И хотя в течение нескольких десятилетий накоплен значительный опыт по применению противотуберкулезных препаратов, в современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии: выбора определенной комбинации противотуберкулезных препаратов, их дозировки, способа применения (в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2 – 3 приема), пути введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритма приема препаратов (ежедневного или интермиттирующего).

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней микобактерий туберкулеза (МБТ) к применяемым препаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению; уровень создаваемой бактериостатической концентрации препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (фагоцитированные) МБТ; свойство препаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.
В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку. Препараты способствуют разрушению МБТ, подавляют их репликацию, что приводит к уменьшению бактериальной популяции в организме больного. Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов (в частности, изониазида и рифампицина), способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ. При уменьшении бактериальной популяции применение таких препаратов, как рифампицин и пиразинамид, позволяет добиться и стерилизующего эффекта, т.е. подавить и медленно размножающиеся МБТ.
Следует также иметь в виду, что противотуберкулезные препараты оказывают разное влияние на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфо-бронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство МБТ в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно.
Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.
По мере затихания туберкулезного процесса величина бактериальной популяции уменьшается вследствие подавления размножения МБТ. В условиях продолжающейся химиотерапии и уменьшения бактериальной популяции в организме больного сохраняется часть МБТ, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие МБТ нередко выявляются только микроскопическим методом, так как при посеве на питательные среды они не растут. Такие МБТ называют “спящими” или “дремлющими”, иногда – “убитыми”. В качестве одного из вариантов персистирования МБТ возможна их трансформация в L-формы или мелкозернистые формы.
На этапе, когда интенсивное размножение бактериальной популяции сменяется состоянием персистирования остающейся ее части, МБТ находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов). Подавить жизнедеятельность внутриклеточно расположенных МБТ очень трудно, так как ряд препаратов оказывает бактериостатическое действие на внутриклеточно расположенные возбудители значительно слабее, чем на находящиеся вне макрофагов.
Еще несколько лет назад считали, что эффективность химиотерапии во многом зависит от ее длительности. В период появления первых противотуберкулезных препаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1 – 3 мес). По мере накопления опыта химиотерапии продолжительность ее постепенно увеличивалась и достигла 12 – 18 мес. В последние годы взгляды на необходимую продолжительность противотуберкулезной терапии были пересмотрены. Апробированная во многих странах методика контролируемой химиотерапии укороченной длительности (ДОТС) показала свою высокую эффективность и позволила значительно сократить длительность лечения (до 6 – 9 мес) за счет использования рациональных режимов химиотерапии, способствующих быстрому подавлению микобактериальной популяции и прекращению бактериовыделения, что имеет важное клиническое и эпидемиологическое значение. В связи с различным состоянием бактериальной популяции на разных этапах течения болезни в процессе химиотерапии в последние годы стало принятым делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 этапа. Следует указать, что такое деление периодов химиотерапии отечественные фтизиатры использовали уже давно.
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии; цель его – подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Назначение второго этапа долечивания – воздействовать на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ, предупредить размножение оставшихся МБТ.
Согласно современным представлениям (схема), на первом этапе химиотерапии, когда происходит быстрое размножение МБТ, впервые выявленным бациллярным больным назначают 4 противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). Такая интенсивная химиотерапия проводится в течение 2 мес, а при сохранении бактериовыделения, подтвержденном данными микроскопии мазка, – 3 мес. У впервые выявленных больных на втором этапе химиотерапии, когда основная масса микобактериальной популяции уже подавлена, используют 2 препарата (изониазид и рифампицин) в течение 4 мес ежедневно или через день. Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза, в интенсивной фазе рекомендуется назначение 5 препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) в течение 2 мес, затем в течение еще 1 мес применяют 4 препарата (отменяется стрептомицин). Второй этап химиотерапии у этой категории больных рекомендуется проводить 3 противотуберкулезными препаратами в течение последующих 5 мес ежедневно или через день.
Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивный этап химиотерапии можно проводить 3 препаратами (изониазидом, рифампицином, пиразинамидом) в течение 2 мес, после чего продолжить прием 2 препаратов (изониазида и рифампицина или этамбутола) в течение 4 мес.
Больных хроническими формами туберкулеза органов дыхания следует лечить по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости МБТ к препаратам и дальнейшей модификацией режима химиотерапии в случаях обнаружения вторичной устойчивости к применяемым препаратам. Чаще всего таким больным, как и больным, у которых выявлена полирезистентность МБТ, применяют препараты резерва – канамицин, амикацин, протионамид, этамбутол, а также производные фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин).
Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по нескольким параметрам: клиническим (уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации и “грудных” жалоб); микробиологическим (уменьшение массивности бактериовыделения по данным количественной ее оценке); рентгенологическим (уменьшение инфильтративно-воспалительных изменений в легких и заживление каверн).
При проведении химиотерапии важной задачей является обеспечение регулярного приема больным назначенных противотуберкулезных препаратов в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие регулярность химиотерапии, тесно связаны с организационными формами лечения в больничных (санаторных) и амбулаторных условиях. В больничных условиях прием назначенных противотуберкулезных препаратов осуществляется в присутствии медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. Одним из видов контролируемой химиотерапии является парентеральное применение препаратов. В амбулаторных условиях практикуют несколько методов:
1. Прием противотуберкулезных препаратов в присутствии медицинского персонала, который осуществляется: а) в противотуберкулезных диспансерах; б) на дому у больного. Контроль за приемом противотуберкулезных препаратов облегчается при применении всей суточной дозы в один прием, а также интермиттирующем лечении.
2. Прием самим больным противотуберкулезных препаратов, выданных диспансером на определенный срок, чаще всего на 7 дней, с систематическим контролем за расходованием медикаментов.
В последнее время появились комбинированные таблетированные формы, содержащие 2 или 3 наиболее активных препарата. Например, рифатер или трикокс включают 3 препарата – изониазид, рифампицин, пиразинамид; рифанаг и тибинекс включают 2 препарата – изониазид и рифампицин. Их применение значительно облегчает контроль за химиотерапией, особенно в амбулаторных условиях. Нерегулярный прием противотуберкулезных препаратов может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса.
Изложенные положения составляют основную схему программированной химиотерапии. Вместе с тем по ходу лечения у части больных приходится вносить изменения в составленную после обследования программу химиотерапии. Необходимость смены препаратов вызвана рядом причин: во-первых, наличием неустранимых побочных реакций, вызванных теми или иными препаратами; во-вторых, обнаружением первичной лекарственной устойчивости МБТ туберкулеза к препаратам, данные о которой врач получает обычно через 2 – 3 мес после начала лечения; и, в-третьих, неэффективностью проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны, а иногда медленным рассасыванием воспалительных изменений в легких. При недостаточном эффекте химиотерапии необходимо подобрать оптимальную методику лечения: изменить комбинацию препаратов, их дозы, способ введения лекарственных средств, дополнительно использовать патогенетические средства и физиотерапевтические методы лечения. В этих случаях целесообразнее всего менять режим химиотерапии не позже, чем через 2 – 3 мес после начала лечения. Чем позже меняется режим химиотерапии, тем длительнее оказывается период лечения. Следует учесть, что к концу третьего месяца уже имеются: а) результаты количественного исследования мокроты методом микроскопии до начала лечения и в процессе химиотерапии; б) результаты посева мокроты, сделанного до начала лечения, и определения лекарственной чувствительности МБТ; в) динамика рентгенологических изменений, в частности степень рассасывания воспалительных изменений в легких.
Индивидуализация лечебной тактики без достаточной информации, собранной в процессе лечения, невозможна, поэтому необходимо наблюдение за больными и на последующих этапах химиотерапии. Своевременно внесенная коррекция в процессе лечения значительно повышает эффективность химиотерапии, способствует более быстрому заживлению деструктивных изменений в легких.
Рекомендуемые схемы химиотерапии


Для цитирования: Антонов Н.С., Сахарова Г.М. Табакокурение и активный туберкулез: влияние и лечение. РМЖ. 2014;5:366.

Табакокурение оказывает существенное влияние на развитие и течение туберкулеза. Хотя не существует прямых доказательств того, что курение табака вызывает развитие туберкулеза, выявлено существенное улучшение текущего состояния, течения заболевания и выздоровления при отказе больных туберкулезом от табака. Однако до настоящего времени данному вопросу уделяется недостаточное внимание, и требуются более широкое внедрение методологии оказания помощи в отказе от табака в программы лечения туберкулеза, а также обучение врачей-фтизиатров соответствующим методам работы. Врачи-фтизиатры должны активно выявлять курящих пациентов, уметь мотивировать их к отказу от табака, оказывать помощь и поддержку в нужном для данного пациента объеме. Для этого врачи должны хорошо знать механизмы взаимосвязи табакокурения и туберкулеза, последствия потребления табака для больных туберкулезом, методы лечения табачной зависимости.

Введение

Первые данные о взаимосвязи табакокурения и туберкулеза были опубликованы в 1918 г. С тех пор появилось много новых доказательств влияния табакокурения на течение и исход туберкулеза. Взаимосвязь смертности и табакокурения была выявлена в результате многолетних наблюдений английских врачей Р. Долла, Р. Пето и Б. Хилла [1]. Данное эпидемиологическое сравнительное исследование смертности от туберкулеза среди мужчин и женщин в Англии [2] показало, что в период с 1871 по 1880 г. распространенность табакокурения была очень низкой, и смертность от туберкулеза среди мужчин и женщин была одинаковой. В 1941–1950 гг. распространенность табакурения среди мужчин была значительно выше, чем среди женщин, и смертность мужчин от туберкулеза значительно превышала смертность женщин от той же болезни. Исследование также показало, что распространенность табакокурения среди больных туберкулезом была значительно выше, чем в контрольной группе. В последнее десятилетие количество работ, подтверждающих связь активного и пассивного курения с инфицированием, развитием туберкулеза, смертностью от него и другими проблемами, связанными с этой болезнью, значительно увеличилось.

Впервые взаимосвязь воздействия табачного дыма инфицирования детей и подростков изучалась в исследовании, проведенном в США в 1967 г. У 7787 школьников была исследована туберкулиновая чувствительность в зависимости от различных социальных факторов. Было показано, что у школьников, у которых оба родителя курили дома, туберкулиновая чувствительность выявлялась в 2 раза чаще, чем у школьников, у которых родители не курили или курил только один из родителей. Подобная зависимость также выявлена среди школьников в исследовании, проведенном в Индии. Проводилось сравнение инфицирования детей, контактирующих со взрослыми, болеющими туберкулезом, при наличии и отсутствии пассивного курения. Выявлено, что дети, подвергавшиеся пассивному курению, были статистически значимо чаще инфицированы [3].

Ряд отдельных исследований показал взаимосвязь между активным курением и инфицированием, которое определялось по результатам туберкулинового теста. Была также выявлена статистически значимая зависимость между интенсивностью курения (отдельно по продолжительности и количеству выкуриваемых сигарет и их комбинации) и частотой инфицирования. Одинаковые результаты были получены в различных регионах: США, Великобритании, Южной Африке, Вьетнаме и др. [4, 5]. Однако до сих пор отсутствуют когортные и контролируемые исследования, изучающие взаимосвязь между табакокурением и туберкулиновым тестом.

Взаимосвязь активного и пассивного курения с развитием туберкулеза постоянно доказывается новыми исследованиями. В когортном исследовании в Гонконге (КНР), в которое было включено 42 655 взрослых, установлена взаимосвязь между активным курением и увеличением риска развития туберкулеза легких [7, 8]. В когорте активных курильщиков число ежедневно выкуриваемых сигарет статистически значимо коррелировало с развитием туберкулеза.

Взаимосвязь между пассивным курением и развитием туберкулеза исследовалась в Таиланде среди BCG-вакцинированных детей [9]. Анализировались 2 когорты: 130 детей, больных туберкулезом, и 130 детей, наблюдающихся в ортопедическом отделении. Была выявлена статистически значимая взаимосвязь между пассивным курением и развитием туберкулеза у детей, у которых в анамнезе был контакт с людьми, страдающими данной болезнью.

Взаимосвязь между пассивным курением и туберкулезом также установлена в исследованиях, проведенных в Эстонии [10].

Взаимосвязь между продолжительностью курения и развитием туберкулеза выявлена в контролируемых исследованиях, проведенных в Индии, США и Великобритании [11, 12]. Было показано, что у лиц, которые курили в течение 20 лет и более, вероятность развития туберкулеза увеличивалась в 2,3–2,6 раза по сравнению с некурящими.

Распространенность туберкулеза в Российской Федерации

Однако в 2010 г. было выявлено повышение заболеваемости активным туберкулезом в детской возрастной группе в возрасте до 14 лет (табл. 2) [13]. Учитывая высокий уровень пассивного курения в Российской Федерации и его влияние на развитие туберкулеза у детей, доказанное в многочисленных исследованиях, можно предположить, что этот фактор продолжает вносить свой вклад в поддержание заболеваемости туберкулезом среди детей на высоком уровне.

Интенсивность курения больных туберкулезом очень высока. В исследовании, проведенном в Российской Федерации, было выявлено, что у 50% больных стаж курения превышал 20 лет и 57% больных выкуривали более 20 сигарет в день. В среднем мужчины, больные туберкулезом, выкуривали 26,5 сигареты в день, а больные пневмонией – 20,4 сигареты в день [14].

Влияние табакокурения на клиническое течение туберкулеза

Табакокурение оказывает значительное влияние на клинические проявления туберкулеза. В исследовании, проведенном в Гонконге [7, 8], было продемонстрировано, что курящие пациенты, страдающие туберкулезом, чаще имеют кашель, одышку, на рентгенограммах обнаруживаются изменения в верхней части легких, каверны и мокрота. Исследование, проведенное в Испании, показало, что среди больных туберкулезом курящие пациенты чаще страдают легочным туберкулезом, имеют каверны и чаще имеют положительный результат анализа мазка мокроты [15].

Исследования, проведенные в Российской Федерации, выявили связь между курением и течением туберкулеза легких (табл. 3). У курящих больных распространенность туберкулезного процесса в 1,5 раза выше, чем у некурящих больных, в 2,7 раза чаще отмечается диссеминация туберкулеза легких и в 1,5 раза чаще – деструкция легочной ткани. Показано, что хроническая табачная интоксикация замедляет обратную динамику бактериальной патологии легких. Инфильтративный туберкулез легких у курящих больных характеризуется снижением показателей прекращения бактериовыделения (88,6%), закрытия деструктивных изменений (76,6%) и более выраженными остаточными изменениями (56,8%), в то время как у некурящих больных данные состояния выявлялись в 95,3, 90,2 и 42,6% случаев соответственно [16, 17].

Влияние табакокурения на бактериологический статус и развитие резистентности к лекарственной терапии

Табакокурение может оказывать влияние на скорость исчезновения туберкулезных палочек из мокроты в процессе лечения. Клиническое исследование иммунотерапии Mycobacterium (М.) показало, что при лечении туберкулеза легких время исчезновения туберкулезных палочек у курящих пациентов значительно больше, чем у некурящих [15]. Контролируемые исследования развития резистентности к лекарственной терапии при действии различных факторов риска выявили, что курение и курение + алкоголизм статистически значимо связаны с развитием лекарственно-устойчивого туберкулеза [17]. Проведенные в России исследования распространенности и факторов риска лекарственно-устойчивого туберкулеза выявили, что курение статистически значимо связано с развитием устойчивости к изониазиду [18].

По данным А.С. Шпрыкова и соавт., продукты табачного дыма в условиях эксперимента и клиники вызывают увеличение жизнеспособности M. tuberculosis [19]. Кроме того, конденсат табачного дыма в 4-м разведении (0,01 мг/мл) изменял фенотип и ускорял рост Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inflluenzae, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa. Авторы показали, что большей активности туберкулезного процесса соответствовала большая частота лекарственной резистентности M. tuberculosis. Лекарственная устойчивость формировалась у 57,1% экспериментальных субкультур M. tuberculosis, в т. ч. у 14,3% – множественная лекарственная устойчивость. В клинических условиях среди курящих больных туберкулезом авторы выделили резистентные штаммы возбудителя в 41,2% случаев, среди много курящих – в 58,3%, а среди некурящих больных – только в 27,9% случаев.

Влияние табакокурения на лечение заболевания

Ряд исследований показал, что табакокурение статистически значимо влияет на эффективность лечения туберкулеза и смертность. В исследованиях, проведенных в Индии, была выявлена статистически значимая взаимосвязь между табакокурением и неудачей в лечении по сравнению с успехом в лечении у некурящих пациентов [20]. Среди пациентов, страдающих лекарственно-резистентным туберкулезом, статистически значимо имеют большую вероятность неуспеха лечения курящие больные. В 3-х когортных исследованиях, проведенных в Гонконге, было показано, что у курящих пациентов, страдающих туберкулезом, риск смерти от других сопутствующих заболеваний статистически значимо выше, чем у некурящих или бросивших курить [7].

В исследованиях А.С. Шпрыкова и соавт. было выявлено более значимое влияние табачной интоксикации на фармакокинетику и снижение концентрации в крови левофлоксацина (на 30–40%), цефотаксима (на 55–71%) и кларитромицина (на 17–55%), чем у некурящих больных [19, 20]. Авторы делают вывод о влиянии хронической табачной интоксикации на течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких.

Влияние табакокурения на рецидив и смертность от туберкулеза

У курящих больных туберкулезом чаще наблюдаются рецидивы заболевания. Частота рецидивов в группе вылеченных курящих пациентов с туберкулезом в течение 18 мес. после завершения лечения составила 12% [20]. Логический регрессионный анализ выявил, что уровень рецидива был взаимосвязан с нерегулярностью лечения, лекарственной резистентностью и курением.

В результате длительного исследования влияния табакокурения на развитие заболеваний, проведенного среди врачей Великобритании, выявлено, что относительный риск смерти от туберкулеза составляет 2,8 для курящих людей по сравнению с некурящими [1]. Более поздние исследования, проведенные в Индии, Китае, Гонконге и Южной Африке, также выявили повышенный риск смерти от туберкулеза у курящих по сравнению с некурящими пациентами [5, 8, 21]. Если настоящий уровень распространенности табакокурения в мире сохранится, то в течение следующих 40 лет по причине табакокурения умрет 40 млн больных туберкулезом [22].

Стандартный подход к оказанию помощи в отказе от табака

Такой подход в первую очередь включает воздействие, направленное на формирование у пациента здорового образа жизни. Воздействие включает в себя беседы, повышающие мотивацию пациента к отказу от табака, основными целями которого являются улучшение здоровья и успешное излечение от заболевания. Беседы необходимо периодически повторять и встраивать их в программу лечения туберкулеза.

Решение курящего человека бросить курить называется готовностью. Однако в этом состоянии человек может находиться довольно долго, пока не будет предпринято каких-либо активных действий. В процессе бесед медицинские работники могут не только повысить мотивацию к отказу от табака, но и помочь курящему человеку начать активные действия. Наиболее эффективно данная помощь будет оказываться, если она включена в ежедневную работу врача с пациентами. Очень важно мотивировать пациента к отказу от табака, а также оказать ему помощь в преодолении симптомов отмены и поддержке оставаться некурящим.

Наиболее часто используются короткие беседы, включающие обязательный опрос пациента и конкретный совет бросить курить. Основная цель опроса – стимулировать пациента к принятию решения бросить курить. Вся информация о беседе должна фиксироваться в истории болезни пациента, и, в зависимости от его мотивации, назначается дата отказа от табака и планируется поддерживающее лечение. Если пациент не готов бросить курить, беседа должна заканчиваться информированием пациента о вреде продолжения курения для его здоровья и ухудшении течения туберкулеза, а также об увеличении риска заражения туберкулезом близких людей в результате того, что они будут пассивными курильщиками.

Если пациент готов бросить курить, то врач должен помочь пациенту определить ситуации, провоцирующие курение, и то, как им противостоять. Необходимо назначить адекватную дозу фармакологических препаратов для лечения никотиновой зависимости и определить режим их приема.

Если пациент не готов к отказу от табака, то необходимо обсудить все сомнения и барьеры, которые препятствуют принятию такого решения, а также вред продолжения курения для пациента и его близкого окружения. Мотивационные беседы необходимо повторять каждый раз, когда пациент посещает медицинское учреждение.

Для снижения проявления симптомов отмены при высокой степени никотиновой зависимости рекомендуется использование фармакологической терапии. Одними из эффективных препаратов являются никотинсодержащие препараты, которые обеспечивают доставку небольших доз никотина к никотиновым рецепторам, что позволяет снимать симптомы отмены и облегчать период абстиненции. Использование никотинсодержащих препаратов позволяет почти в 2 раза увеличить эффективность отказа от табака.

Цель никотинзаместительной терапии – исключение или максимальное снижение проявлений симптомов отмены. Указанная терапия в течение 3 мес. предполагает доставку в организм никотина с постоянно снижаемой дозировкой, но при этом его доза в артериальной крови почти в 2 раза ниже, чем при курении и, кроме того, пациент перестает получать токсические, канцерогенные вещества табачного дыма. Прием никотинсодержащих препаратов начинается со дня отказа от курения. С этого дня пациент не должен делать ни одной затяжки. Если произойдет рецидив курения, то начатый курс лечения заканчивается, анализируются допущенные ошибки и планируется новый курс.

Никотинсодержащая жевательная резинка выпускается в 2-х дозах – 2 и 4 мг, со вкусом мяты и свежих фруктов. Важна правильная техника приема жевательной резинки – медленное периодическое жевание в течение 30 мин.

Никотинсодержащий пластырь выпускается в дозе 25, 15 и 10 мг и используется в течение 16 ч. Пластырь наклеивается сразу же после пробуждения и отклеивается перед сном, т. к. обычно ночью пациенты не курят и поступление никотина в ночное время может нарушать сон пациента. Пластырь рекомендуется накладывать на неповрежденный, чистый и сухой участок кожи.

Никотинсодержащий ингалятор имеет картриджи в дозе 10 мг. Картридж используется несколько раз и заправляется в ингалятор максимально на сутки. Никотин из ингалятора извлекается в ротовую полость с помощью сосательных движений. Для поступления однократной дозы никотина, как правило, достаточно 2–3 сосательных движений.

Дозировки и способ применения разных форм никотинсодержащих препаратов представлены в таблице 4. Длительность лечения при необходимости может быть увеличена до 6 мес.

Заключение

Результаты исследований, проведенных как в Российской Федерации, так и за рубежом, в достаточной мере доказывают наличие связи между табакокурением и активным туберкулезом. В связи с этим больные туберкулезом нуждаются в консультировании и оказании помощи при отказе от табака. Медицинские работники, работающие с больными туберкулезом, могут организовать такую помощь без излишней сложности и финансовых затрат. Помощь может оказываться в рамках повседневной работы и как одна из необходимых стандартных процедур по лечению туберкулеза.

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Читайте также: