Чувствительность микобактерий туберкулеза к амоксициллину

Обновлено: 27.03.2024

Именно поэтому врач должен черпать информацию о возбудителях и их чувствительности из изданий другого типа. Примеров природной устойчивости много: грамотрицательные бактерии кишечной группы и туберкулезные микобактерии не чувствительны к природным пенициллинам, гемофильная палочка – к большинству макролидов, листерии – к цефалоспоринам. Помимо природной устойчивости к определенным классам препаратов микроорганизмы обладают приобретенной устойчивостью – способностью вырабатывать резистентность к тому препарату, который против него применяется, или способностью отдельных штаммов бактерий сохранять жизнедеятельность при концентрациях противомикробных средств (ПМС), губительных для остальной популяции. Такие особи при лечении данным препаратом получают селективное преимущество и замещают собой чувствительную флору.

Грам-отрицательные бактерии приобретают резистентность, теряя каналы (порины) в оболочке, через которые β-лактамные антибиотики проникают в клетку. Псевдомонады (синегнойная палочка) приобретает к тому же способность активно выводить проникшие туда антибиотики.

Другой механизм устойчивости пневмококков: они модифицируют пенициллинсвязывающие белки (ПСВ), участвующие в синтезе микробной стенки – основной субстрат, на который действуют β-лактамные препараты. Модификация этих белков снижает их чувствительность к пенициллинам, повышая минимальную подавляющую концентрацию (МПК) с 0,02 мкг/мл (чувствительные) до 1 мкг/мл (умеренно устойчивые) и выше 2 мкг/мл (резистентные). Резистентность золотистых стафилококков к окса- и метициллину (МРЗС) обусловливается появлением особого белка – ПСВ 2а. Многие микробы приобретают способность ферментативно инактивировать макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, другие модифицируют мишени действия тех же классов препаратов, а также гликопептидов, фторхинолонов, сульфаниламидов. 14- и 15-членные макролиды активно выводятся из микробной клетки стрептококками и рядом других возбудителей. Существуют и системы множественной устойчивости к антибиотикам, обеспечивающие возбудителям защиту от препаратов нескольких групп. Развитие устойчивости к одному препарату нередко снижает чувствительность к препаратам других групп.

Резистентность к ПМС – явление универсальное, это важнейшая проблема в лечении туберкулеза, грибковой инфекции. Появление хлорохиноустойчивых штаммов возбудителя тропической малярии создало проблемы во многих регионах Африки и Азии. Устойчивость приобретают и вирусы – так, большинство штаммов вируса гриппа приобрело устойчивость к римантадину, появились и штаммы, устойчивые к новому противогриппозному препарату – озельтамивиру. Ее значение особенно чувствительно в лечении ВИЧ-инфекции.

Лекарственная устойчивость возбудителей, циркулирующих в больнице, обычно намного выше, чем циркулирующих среди населения, однако и внебольничные возбудители постепенно становятся все более устойчивыми.

Выбор антибиотиков при болезнях органов дыхания

Среди возбудителей преимущественно респираторных инфекций основное внимание привлекает пневмококк, являющийся наиболее частой причиной отита (35—50%), синусита (20—40%), бактериемии (до 80%), менингита (10—20%) и, особенно, пневмоний (80—90% в раннем возрасте, 40—50% в более старшем). Пневмококк, некогда чувствительный к пенициллинам, приобретает к ним устойчивость. Во Франции, Испании и ряде других стран устойчивость пневмококков к пенициллину достигает 50—70%, к макролидам – 40—60%. Ситуация в России несколько лучше, однако и она постепенно ухудшается: пневмококк в основном сохраняет чувствительность к пенициллину (90—95%) и амоксициллину (99—100%), что позволяет шире использовать эти препараты . Но за период с 1999-го по 2005 год процент штаммов со сниженной чувствительностью повысился с 11,5 до 18,2% в Южном округе, с 8,6 до 10% — в Центральном, с 7,1 до 22,3% — в Уральском, с 4,5 до 14% — в Москве. Много устойчивых штаммов циркулирует в детских дошкольных учреждениях и особенно в детских домах. Около 1/3 устойчивых к пенициллину штаммов имеют сниженную чувствительность к макролидам, 4—8% — к цефтриаксону и цефотаксиму, а также до половины – к ампициллину, однако чувствительность к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату, как правило, сохранялась. Устойчивость к хлорамфениколу, клиндамицину, рифампицину сохраняют более 90% штаммов пневмококков, к имипенему и ванкомицину – 100%. Но в Центральном и Северо-Западном округах 12—15% штаммов пневмококков нечувствительны к азитромицину, эритромицину и другим 14-членным макролидам, эта цифра ниже (10%) в отношении мидекамицина и джозамицина (16-членных макролидов).

К ко-тримоксазолу (Бактрим, Бисептол) приобрели устойчивость 35—60% штаммов пневмококков, к тетрациклину — 20—50%, эти препараты больше не применимы при респираторной патологии. Пневмококки полностью резистентны к гентамицину и другим аминогликозидам, так что их использование для монотерапии респираторных инфекций недопустимо.

Гемофильная палочка – второй по частоте бактериальный возбудитель ОРЗ. Бескапсульная ее форма — самый частый возбудитель синусита, отита, конъюнктивита, а также пневмонии (обычно вместе с пневмококком). Она — наиболее частый патоген, высеваемый при хронических заболеваниях легких у детей и хронической обструктивной болезни легких у взрослых. Гемофильная палочка типа b — второй по частоте (20—50%) возбудитель гнойного менингита у детей 0—5 лет, она вызывает осложненные пневмонии, эпиглоттит, а также бактериемию, септический артрит, фасциит и другие гнойные процессы.

Во многих странах гемофильная палочка приобрела устойчивость к аминопенициллинам – на 30—50% и более. В России 95—98% штаммов гемофильной палочки чувствительны к амоксициллину и 100% — к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам 3—4-го поколений. Из числа макролидов в отношении H. influenzae in vitro активен лишь азитромицин, активность кларитромицина повышает его активный метаболит (14-гидроксикларитромицин), однако их клинический эффект многими оспаривается. Возбудитель чувствителен к аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам и рифампицину. Устойчивость к ко-тримоксазолу достигает 30% и более, что лишает его роли и в отношении этого возбудителя.

Бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) – основной бактериальный возбудитель острого тонзиллита, а также лимфаденита, отита, импетиго (чаще у детей в возрасте старше 4—5 лет). Пневмония, рожа, сепсис наблюдаются редко. С аутоиммунными воздействиями антител к некоторым белкам БГСА связано развитие ревматизма и острого гломерулонефрита, что заставляет добиваться эрадикации стрептококка у больного. БГСА сохраняют 100%-ную чувствительность к пенициллину, цефалоспоринам, линкозамидам, число устойчивых к макролидам штаммов также невелико, оно колеблется по регионам России от 2 до 8%. Число штаммов, резистентных к трем и более препаратам в 2003 году не превышало 4%. Это позволяет широко использовать указанные выше препараты для лечения стрептококковой инфекции. Но повышение устойчивости к хлорамфениколу (14%) и тетрациклину (14%) ограничивают их использование. БГСА устойчивы к аминогликозидам,

Moraxella catharralis встречается у 5—10% больных отитом и синуситом. Возбудитель выделяет b-лактамазу, инфицируя леченых пенициллинами больных. Он устойчив к амоксициллину, но чувствителен к защищенным пенициллинам, цефалоспоринам второго-третьего поколений, аминогликозидам, хлорамфениколу, макролидам.

Среди других возбудителей ОРЗ следует упомянуть микоплазму пневмонии и хламидию пневмонии. Имеющиеся данные показывают, что большинство их штаммов сохраняют чувствительность к макролидам, тетрациклину, доксициклину.

Группа экспертов, рассмотрев вопросы чувствительности респираторных возбудителей, сделала следующие рекомендации:

  • Оральное использование ампициллина и ампициллина/оксациллина нецелесообразно из-за недостаточного всасывания.
  • В качестве оральных препаратов первого ряда рекомендованы амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, а при атипичных возбудителях — макролиды.
  • Целесообразен 2-кратный прием оральных аминопенициллинов в суточной дозе 45 мг/кг/сут в 2 приема.
  • В группах риска по лекарственной устойчивости пневмококков доза амоксициллина/ клавуланата может быть удвоена.

Выбор антибиотиков при острых кишечных инфекциях

Положение с чувствительностью к антибактериальным препаратам возбудителей кишечных инфекций более серьезно. Так, большинство шигелл имеют ту или иную степень устойчивости (плазмидной) к ПМС. В большинстве регионов России S. flexnery резистентны (90—100%) к ампициллину, ампициллину/сульбактаму, хлорамфениколу, тетрациклину и ко-тримоксазолу. S. sonnei резистентны к ампициллину, ампициллину/сульбактаму 10—38% штаммов, к хлорамфениколу — 27—66%, к ко-тримоксазолу – 75—96%. Шигеллы чувствительны к цефалоспоринам третьего-четвертого поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефтибутен, цефиксим, цефипим), ципрофлоксацину, азитромицину. Местами шигеллы чувствительны к налидиксовой кислоте.

Сальмонеллы в большинстве своем также чувствительны к цефалоспоринам третьего поколения, фторхинолонам, а также к ко-тримоксазолу, но описаны и устойчивые к ним штаммы. Устойчивость к ампициллину, амоксициллину, не превышающая в ряде регионов 3—6%, может достигать 16%.

В лечении коли-энтерита антибиотики обычно используют лишь в наиболее тяжелых случаях с большой осторожностью (риск развития ГУС). Лекарственная чувствительность возбудителя часто снижена, что затрудняет выбор антибиотика.

Большинство острых водянистых диарей вызывается вирусами, так что лечение антибиотиками не показано. В отношении шигеллеза и сальмонеллеза ВОЗ рекомендует проводить антибактериальное лечение только при тяжелых формах и в группах риска (ВИЧ+, грудной возраст и т.д.) при среднетяжелых формах. В этих случаях терапию оправдано начинать с цефтриаксона или цефатаксима, возможно также назначение оральных цефалоспоринов третьего поколения (цефтибутен, цефиксим). Остальные средства (ампициллин внутримышечно, внутрь амоксициллин или ко-тримокса¬зол, налидиксовая кислота) можно использовать в тех регионах, где есть данные о чувствительности к ним возбудителей. При пищевых токсикоинфекциях, гастроэнтерите и энтерите достаточно регидратации.

Кампилобактер чувствителен к макролидам, тетрациклинам, аминогликозидам; нарастание устойчивости к фторхинолонам связано с их применением в сельском хозяйстве. Устойчивость к пенициллинам и ко-тримоксазолу варьирует.

Холерный вибрион сохраняет чувствительность к тетрациклинам, которые можно применять и у детей моложе 8 лет, поскольку опасность инфекции велика. Возбудитель также часто чувствителен к ко-тримоксазолу и фторхинолонам.

Колонизация хеликобактером обычно бессимптомна, но иногда вызывает признаки хронического гастрита, повышая риск язвы желудка и 12-перстной кишки. Возбудитель чувствителен к амоксициллину, макролидам, нитроимидазолам, но в последние годы чувствительность постепенно снижается, вынуждая искать другие комбинации препаратов (обычно на фоне средств, снижающих кислотность желудочного сока).

Выбор антибиотиков при инфекциях мочевых путей

Основной возбудитель – кишечная палочка – утратила чувствительность к пенициллину и цефазолину, а теперь уже и к амоксициллину и ампициллину, которые еще недавно были основными препаратами выбора при этих инфекциях. Для лечения неосложненных инфекций мочевых путей (ИМП) назначают внутрь амоксициллин/клавуланат 50 мг/кг/сут, цефуроксим аксетил 50—75 мг/кг/сут, цефтибутен 9 мг/кг/сут или цефиксим 8 мг/кг/сут. При подозрении на пиелонефрит используют амоксициллин/клавуланат внутривенно 90 мг/кг/сут, цефалоспорины третьего-четвертого поколения (50—80 мг/кг/сут), цефоперазон/сульбактам (до 100 мг/кг/сут в 2 приема), в том числе с аминогликозидами. При инфицировании клебсиеллой, протеем, псевдомонадами и другой флорой при выборе антибиотика следует опираться на данные о ее чувствительности.

Противорецидивное лечение рекомендуется при пиелонефрите, при наличии рефлюкса 3-й степени и выше, аномалий мочевой системы, а также при рецидивировании ИМП. Чаще используют Фурагин 6 мг/кг/сут, ко-тримоксазол 2 мг/кг (по ТМП) в течение 2—3 недель, затем еще 2—8 недель в половинной дозе. Описана и эффективность цефаклора 5—10 мг/кг/сут, налидиксовой кислоты по 10 дней каждого месяца, 3—4 месяца.

Выбор антибиотиков при бактериемии

Во внебольничных условиях развитие бактериемической инфекции чаще всего связано с пневмококками, гемофильной палочкой, она проявляется сначала высокой лихорадкой без видимого очага инфекции с угрозой развития менингита, остеомиелита (особенно частого при инфекции стафилококками). Инфекция менингококками чревата развитием менигококцемии и менингита. С учетом спектра чувствительности этих возбудителей препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат (90 мг/кг/сут внутривенно) или цефтриаксон (80 мг/кг/сут внутривенно).

В условиях стационара бактериемия и сепсис чаще всего развиваются у детей с центральным венозным катетером, особенно при проведении парентерального питания. Основные возбудители – стафилококки (у новорожденных — эпидермальный, у старших детей – золотистый), энтерококки или грамотрицательная кишечная флора, как правило, с множественной лекарственной устойчивостью.

Оптимальной тактикой является удаление катетера, при необходимости новый катетер ставят в другую вену. Выбор антибиотика должен учитывать данные определения чувствительности выделенного из крови возбудителя, но поскольку лечение начинают незамедлительно то эмпирически выбирают комбинации, действующие как на грамотрицательную флору, так и на стафило- и энтерококков. Эффективна комбинация аминогликозида в максимальной дозе в виде одной инфузии (например, амикацин 15 мг/кг/сут) с ванкомицином (40—50 мг/кг/сут в 2—3 приема); последний может быть заменен ампициллином (250—300 мг/кг/сут), меропенемом (100 мг/кг/сут) или цефепимом (150 мг/кг/сут) – вводимых в 3 приема.

При достижении успеха в течение 1—2 дней после удаления катетера обычно достаточен 5—7-дневный курс антибиотика. В случае оставления катетера длительность терапии (при снижении температуры в течение 2—3 дней) должна быть не менее 2—3 недель. В случае развития очагов инфекции (артрит, эндокардит и т.д.) курс лечения составит 4—8 недель. В случае инфицирования катетера грибами Кандида удаление катетера обязательно, курс терапии – 2 недели после окончания фунгемии.

Факторы развития устойчивости и методы ее преодоления

Лекарственная устойчивость возбудителей имеет огромное медицинское и социально-экономическое значение. Поскольку она связана с использованием ПМС, в борьбе с ней ведущая роль принадлежит тем, кто назначает эти препараты. Конечно, законодательное ограничение отпуска ПМС, регламентация их применения в стационарах, создание стандартов и протоколов лечения отдельных инфекций – важный раздел этой работы, но без активного участия врачей все эти меры не окажут должного эффекта.

Что должен предпринять врач? Прежде всего не назначать антибиотик, не убедившись в наличии бактериального заболевания у больного. Если антибиотик назначается в предположении о бактериальной инфекции, врач обязан подтвердить свое подозрение, в противном случае антибиотик должен быть отменен.

В лечении бактериальной инфекции предпочтительны препараты с более узким спектром и коротким периодом выведения (например, пенициллины), которые создают меньший риск развития устойчивости, чем, например, макролиды; последние накапливаются в клетках и затем медленно выводятся, создавая субингибиторную концентрацию, что способствует выработке устойчивости. Это доказано печальным опытом ряда стран, где неоправданно широкое применение макролидов привело к всплеску устойчивости пневмококков, частота которой снизилась только после сокращения необоснованного применения макролидов.

Сведения об авторах:

Владимир Кириллович Таточенко, главный научный сотрудник НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор, д-р мед. наук
Майя Джамаловна Бакрадзе, руководитель отделения диагностики и восстановительного лечения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, канд. мед. наук

Таблица 1
Наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства [Сидоренко С.В. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова / 2007]

Фермент, молекулярный класс (функциональная группа) Субстрат действия Чувствительность к ингибиторам
Пенициллиназа стафилококков класса А (2а) Пенициллины (кроме оксациллина и метициллина) +
Пенициллиназы грамотрицательных бактерий широкого спектра – классов А и D (2b, 2d) Пенициллины (природные и полусинтетические) и цефалоспорины (ЦС) первого-второго поколений +, +/-
β-лактамазы грамотрицательных бактерий расширенного спектра (БЛРС) – классов А и D (2be, 2d) Пенициллины (природные и полусинтетические) и ЦС первого — четвертого поколений +, +/-
Цефалоспориназы (AmpC) грамотрицательных бактерий – класс С (1) Пенициллины (природные и полусинтетические) и ЦС первого —третьего поколений -
Металло-β-лактамазы (МБЛ) грамотрицательных бактерий – класс В (3) Практически все β-лактамы, включая карбопенемы -

Таблица 2
Частота выделения (%) в России пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллинам [Козлов Р.С., 2004]

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое различными микобактериями (МБТ) — M.humanus, M.bovis, M.avium. Однако и другие виды микобактерий могут вызывать заболевание, которое принято называть микобактериозами. Микобактериоз может разв


Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое различными микобактериями (МБТ) — M.humanus, M.bovis, M.avium. Однако и другие виды микобактерий могут вызывать заболевание, которое принято называть микобактериозами. Микобактериоз может развиваться при заражении M.xenopi, M.kasasii, M.ulcerans и др.

Сегодня можно констатировать, что туберкулез поражает все слои общества, все возрастные группы и особенно опасен для детей первых трех лет жизни. По нашему мнению, при инфицировании ребенка на первом году жизни практически в 100% случаев развивается заболевание.

Наряду с ростом заболеваемости значительно возросло число осложненных форм туберкулеза у детей (особенно раннего возраста), что является следствием его поздней выявляемости.

Дети чаще всего заражаются микобактериями человеческого типа от взрослых членов семьи, обычно от близких родственников. В сельской местности, неблагополучной по туберкулезу крупного рогатого скота, происходит заражение младенцев от животных (употребление парного молока) микобактерией бычьего типа.

Преимущественно МБТ проникает в организм человека аэрогенным путем при ингаляции мельчайших капелек мокроты больного, выделяемых при кашле, чихании, разговоре. Гораздо реже отмечается инфицирование через высохшую мокроту. Возможно заражение алиментарным или контактным путями (через поврежденную кожу или слизистые оболочки). Крайне редко наблюдается внутриутробное заражение с развитием так называемого врожденного туберкулеза.

Наряду с перечисленными путями проникновения туберкулезной палочки в организм существует “ятрогенное” заражение в результате вакцинации и ревакцинации БЦЖ. Наши наблюдения за 420 детьми раннего возраста позволяют считать, что дальнейшее течение туберкулезной инфекции у детей раннего возраста и особенно первого года жизни обусловлено рядом факторов:

  • социальным фактором;
  • анатомо-физиологическими особенностями, характерными для данной возрастной группы;
  • трудностями выявления и диагностики заболевания.

Анатомо-физиологические особенности, предполагающие и определяющие развитие и течение туберкулеза, заключаются в незрелости бронхолегочного аппарата, недифференцированности лимфатической системы, незрелости иммунной системы для локализации и уничтожения МБТ и в первую очередь реакции гиперчувствительности замедленного типа, превалировании экссудативно-альтеративного компонента в воспалительных реакциях. Существенную роль в этой возрастной группе играет склонность к частым острым респираторным инфекциям, развитию рахита и дефицита железа, аллергическая настроенность организма. Все это способствует возникновению тотального казеозного поражения внутригрудных лимфатических узлов, ранней лимфогематогенной диссеминации, быстрому прогрессированию процесса с развитием осложнений. Самоизлечение туберкулеза в этой возрастной группе, в отличие от других возрастных групп, наблюдается крайне редко. Известны лишь единичные случаи частичной регрессии процесса и переход его в хронически текущий первичный туберкулез с развитием обширных кальцинированных очагов в легких и лимфоузлах.

Диагностика туберкулеза в этом возрасте весьма затруднена, особенно на первом году жизни. Клинические проявления туберкулеза не имеют специфических черт, могут протекать под масками различных заболеваний — ОРВИ, бронхита, пневмонии и т. д. — или бессимптомно.

Туберкулинодиагностика на первом году жизни в массовом порядке еще не проводится. При проведении туберкулинодиагностики среди вакцинированных детей в первые 6-8 месяцев жизни возникают трудности в дифференциальной диагностике инфекционной и поствакцинальной аллергии. При инфицировании ребенка в первые дни и недели жизни идет параллельное формирование специфической аллергии. Только к концу первого года жизни и старше туберкулинодиагностика позволяет более четко констатировать инфекционный характер аллергии (формирование высокого уровня чувствительности к туберкулину или гиперэргическая реакция).

При генерализации туберкулезного процесса (милиарный туберкулез, туберкулезный менингит) в 30-50% формируется анергия к туберкулину. Незнание этого феномена нередко приводит к диагностическим ошибкам.

При проведении рентгенодиагностики можно столкнуться с рядом трудностей, которые обусловлены особенностями рентгеносимеотики неосложненного и осложненного первичного туберкулеза и с анатомо-физиологическими особенностями рентгенограммы органов грудной клетки ребенка первых лет жизни.

Особенности рентгеносимеотики определяются патофизиологическими механизмами первичного туберкулеза. Высокая реактивность тканей к микробактериям туберкулеза проявляется в виде обширных перифокальных реакций в легочной ткани, сегментарных и лобарных легочных поражений. Склонность к генерализации и лимфотропность приводит к увеличению внутригрудных лимфатических узлов.

Анатомо-физиологические особенности заключаются в том, что в малой по размерам грудной клетке ребенка относительно большое место занимает срединная тень, образуемая сердцем и сосудами, за которыми скрываются корни легких, особенно на первом году жизни. Большая вилочковая железа прикрывает зону верхнего средостения, что также затрудняет визуализацию внутригрудных лимфатических узлов. К тому же во время исследования маленький ребенок ведет себя беспокойно, и заставить его сделать глубокий вздох невозможно. Все это очень затрудняет диагностику поражения внутригрудных лимфатических узлов. В итоге рентгенологически локальный внутригрудной туберкулез подтверждается иногда лишь при динамическом наблюдении и целенаправленном рентгенотомографическом исследовании.

Бактериологические методы лечения в педиатрии, в отличие от терапии для взрослых, менее информативны, так как дети редко выделяют МБТ, да и получение мокроты представляет большие трудности.

Поэтому диагноз устанавливается на основании многих показателей: подробно собранный анамнез — сведения о вакцинации БЦЖ, контактах с больным туберкулезом, факторами риска по развитию туберкулеза; динамическое наблюдение за течением заболевания, рентгенотомографической картины; туберкулинодиагностика.

При развитии первичного туберкулеза у детей раннего возраста в 90-92% случаев диагностируется внутригрудной процесс.

Внутригрудной туберкулез проявляется в виде бронхоаденита — 89,3% и первичного туберкулезного комплекса соответственно — 10,7%. По результатам рентгенотомографического исследования бронхоаденит протекает преимущественно в виде туморозной и инфильтративной форм. Редко встречается “малая” форма (3,2%). При этом нередко поражаются все группы внутригрудных лимфатических узлов.


Первичный туберкулезный комплекс характеризуется развитием воспалительных изменений в легочной ткани, поражением регионарных внутригрудных лимфатических узлов и лимфангитом. Легочный компонент у 96,6% детей локализуется в верхних долях (сегменты 2, 3, 4, 5), реже в зоне 6-го сегмента и крайне редко в сегментах 8, 9, 10, чаще справа, как правило в пределах одного или двух сегментов. В отличие от других возрастных групп у детей раннего возраста поражение лимфоузлов редко бывает регионарным, а характеризуется вовлечением нескольких, а то и всех групп внутригрудных лимфоузлов и зачастую по туморозному типу.

Туберкулезная интоксикация выявляется крайне редко, и при отсутствии локальных туберкулезных поражений требуется поиск других причин интоксикации.

Характерным проявлением туберкулезной инфекции в раннем детском возрасте является высокий удельный вес осложнений — 55,4%, а у детей первого года жизни частота осложнений доходит до 80%. В структуре осложнений наиболее часто встречаются бронхолегочные поражения — 55,6% (ателектатически-инфильтративный процесс в пределах одного или нескольких сегментов, доли или всего легкого), милиарный туберкулез — 19,3%, генерализованные формы — 13,9%, туберкулезный менингит (менингоэнцефалит) — 11,2%.

Причинами эпидемиологического неблагополучия по туберкулезу являются ухудшение социально-экономических, экологических условий, снижение жизненного уровня населения, рост преступности (среди пребывающих в ИТУ туберкулез диагностируется в 42 раза чаще, чем в среднем по стране); рост числа людей без определенного места жительства и занятий; миграционные процессы (распространенность туберкулеза среди беженцев и вынужденных переселенцев — от 459 до 700 случаев на 100 тыс.)
Реже, в отличие от других возрастных групп, в процесс вовлекается плевра. В зонах первичного аффекта, бронхолегочного поражения или при прогрессировании казеозного некроза возможно развитие распада с последующим формированием каверны. При лимфогематогенной диссеминации в процесс могут вовлекаться различные органы: периферические лимфатические узлы, кожа, глаза, печень, селезенка, почки, кости. Милиарный туберкулез, туберкулезный менингит — как правило, характерны для детей первого года жизни, не вакцинированных БЦЖ. Нередко сочетание нескольких вариантов осложнений — легочная диссеминация — бронхолегочное поражение, легочная диссеминация — менингит и т. д.

Развитие осложнений дает нередко более яркую клиническую картину, в отличие от неосложненных форм первичного туберкулеза, что в 38,4% случаев является поводом для госпитализации ребенка в общесоматический стационар и требует проведения дифференциальной диагностики. При этом необходимо отметить, что среди детей с осложненным течением первичного туберкулеза 70-72% — дети из семей мигрантов. Этот факт имеет важное значение в диагностике туберкулеза для врачей-педиатров соматических и инфекционных больниц.

Клинические проявления туберкулеза не имеют специфических черт. В 81,8% случаев туберкулез начинается постепенно [5]. Первые признаки заболевания проявляются в виде умеренно выраженных симптомов интоксикации: снижении аппетита, изменении поведения ребенка. При осмотре обращает внимание бледность кожных покровов, понижение массы тела, тургора, эластичности тканей, увеличение периферических лимфатических узлов. На ранних этапах можно выявить увеличение печени и селезенки, эпизодические подъемы температуры до субфебрильных цифр. В гемограмме отмечается гипохромная анемия, не поддающаяся лечению препаратами железа и коррекции питанием. В формуле крови при нормальном уровне лейкоцитов — нейтрофильный сдвиг с развитием лимфопении. С присоединением осложнений (милиарный туберкулез, менингит, бронхолегочные поражения) нарастает интоксикация, значительно снижается масса тела, температура становится субфебрильной-фебрильной, нарастает одышка, появляется непродуктивный кашель, а при менингите развивается менингеальная симптоматика.

Учитывая эти факторы, врач-педиатр может своевремено провести обязательный диагностический минимум для подтверждения или исключения специфического процесса.

Классификация постпрививочных осложнений, предложенная в 1984 году Международным союзом по борьбе с туберкулезом ВОЗ; категории осложнений:
I — локальные кожные поражения (холодные абсцессы, язвы)
II — персистирующая и диссеминированная БЦЖ-инфекция без летального исхода (волчанка, оститы и др.)
III — диссеминированная БЦЖ-инфекция по типу генерализованного поражения с летальным исходом, которое отмечается при врожденном иммунодефиците
IV — пост-БЦЖ синдром (проявления заболевания, возникшие вскоре после вакцинации БЦЖ, главным образом аллергического характера, узловатая эритема и т. д.)

Более чем 37-летние результаты использования для вакцинации и ревакцинации внутрикожного введения БЦЖ, а затем и БЦЖ-М свидетельствуют о ее благоприятном влиянии на течение первичной туберкулезной инфекции у привитых. Противотуберкулезная вакцинация уменьшает развитие таких тяжелых форм заболевания, как милиарный туберкулез, туберкулезный менингит. Отмечено, что первичное инфицирование и первичные формы туберкулеза у вакцинированных при рождении детей по сравнению с невакцинированными протекают более доброкачественно, без осложнений и приводят к сравнительно быстрому благоприятному исходу [5]. Наряду с этим необходимо отметить два важных положения.

Первое — в условиях раннего инфицирования (первые дни и недели жизни ребенка) противотуберкулезная вакцинация, проведенная на четвертый—шестой день жизни, не может предупредить развитие туберкулеза и его осложнений, так как еще не сформировался поствакцинальный иммунитет. Отсюда следует вывод о необходимости обязательного обследования всех членов семьи перед выпиской ребенка из родильного дома, независимо от того, была проведена вакцинация в родильном доме или нет.

Второе — БЦЖ-инфекция. Частота поствакцинальных осложнений на отечественную вакцину БЦЖ — 0,02% после вакцинации и 0,003% — после ревакцинации [3]. После внедрения в практику вакцины БЦЖ-М частота осложнений уменьшилась до 0,004% к числу привитых новорожденных.

Проявления БЦЖ-инфекции также многообразны, как и проявления первичного туберкулеза, но в отличие от последних протекают менее агрессивно.

В большинстве случаев осложнения после вакцинации БЦЖ носят местный характер. Это подкожные холодные абсцессы; язвы величиной 10 мм и более в диаметре на месте внутрикожного введения вакцины; лимфадениты регионарных лимфатических узлов (подмышечные, шейные, над- и подключичные) при увеличении узла до 1,5 см и более в фазе инфильтрации, абсцедирования и кальцинации. Редко, но встречаются БЦЖ-оститы и диссеминированная БЦЖ-инфекция как следствие врожденного иммунодефицита (хроническая гранулематозная болезнь).

В условиях массовой вакцинации БЦЖ высокая частота поствакцинальных осложнений привела к тому, что довольно большое количество детей, в основном первого, реже второго года жизни требует длительного консервативного, а нередко и хирургического лечения.

Таким образом, в настоящее время в окружающей среде накоплен значительный резервуар туберкулезной инфекции. Туберкулез ведет себя агрессивно, поражая все возрастные и социальные группы населения. Наиболее негативно во всех своих проявлениях он действует на детей раннего возраста и особенно первого года жизни, приводя нередко к летальному исходу.

Литература

1. Аксенова В. А., Олянишин В. Н. Сборник резюме. Екатеринбург, 1997. № 186. С. 57.
2. Митинская Л. А. Противотуберкулезная вакцинация БЦЖ. М., 1975.
3. Митинская Л. А., Юхименко Н. В., Камаева В. Ф. Вакцинация БЦЖ и укороченные курсы лечения поствакцинальных осложнений с применением раствора рифампицина с димексидом. Педиатрия, 1986. № 6. С. 94-95.
4. Хоменко А. Г. Сборник резюме. Екатеринбург, 1997. С. 5-7.
5. Чугаев Ю. П. Диагностика и лечение туберкулеза у детей раннего возраста. Автореф. дис. док. мед. наук. М., 1988.

Читайте также: