Чувствительным маркером сепсиса является следующий показатель

Обновлено: 28.03.2024

Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва

Прогностическое значение лабораторных маркеров сепсиса у пациентов в критическом состоянии

Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва

Введение. Исследования в области септических состояний привели к значительному прогрессу в определении ответа организма на инфекцию. Однако сохраняется потребность в ранних индикаторах развития дисфункции органа или ухудшения реакции организма для выбора наиболее подходящего терапевтического вмешательства в максимально ранние сроки. Цель исследования — оценить клиренс проадреномедуллина и прокальцитонина как маркеров прогноза краткосрочной летальности (28 сут) у пациентов, поступающих в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Материал и методы. Обследовали 119 пациентов, поступивших в ОРИТ с признаками сепсиса или тяжелых инфекций, которые были разделены на две группы в зависимости от исхода. В 1-ю группу вошли 55 пациентов с летальным исходом, во 2-ю — 64 выживших. Для биомаркеров (прокальцитонин, проадреномедуллин, лактат, креатинин, сывороточный билирубин, количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов) и их клиренса были рассчитаны медианные значения, межквартильные диапазоны (25-й и 75-й), и с использованием теста Манна—Уитни определена достоверность различий измеряемых показателей в группах при поступлении, на 1-е и 5-е сутки нахождения в ОРИТ. Результаты. Достоверные различия (р

Введение

Сепсис и синдром системного воспалительного ответа сегодня продолжают оставаться важной проблемой современной медицины, являясь основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля и занимая 11-е место среди всех причин смертности населения [1].


В ходе большого количества клинических испытаний и исследований в области септических состояний были выявлены их потенциальные биомаркеры. Всего было изучено более 170 биомаркеров с целью их использования для оценки диагностики и течения сепсиса, часть которых приведена в табл. 1. Таблица 1. Маркеры, которые могут быть связаны с развитием очага инфекции, уровнем воспалительной реакции и сепсисом

До сих пор нет окончательного согласия при интерпретации их эффективности, поскольку концентрации многих маркерных молекул значительно повышаются не только при развитии септического процесса, но и при развитии любого острого воспалительного заболевания, после травмы или обширного хирургического вмешательства даже у больных, не имевших септических осложнений в более поздние сроки [7]. Сохраняется потребность в ранних индикаторах развития дисфункции органа или ухудшения реакции организма, что позволит выбрать наиболее подходящее терапевтическое вмешательство в максимально ранние сроки.

Цель настоящего исследования — оценить клиренс проадреномедуллина (proADM) и прокальцитонина (PCT) как маркеров прогноза краткосрочной летальности (28 сут) у пациентов, поступающих в ОРИТ многопрофильного стационара с признаками сепсиса или тяжелых инфекций.

Материал и методы


Обследовали 119 пациентов в возрасте от 26 до 99 лет, которые поступили в ОРИТ с подозрением на сепсис или тяжелые инфекции. Распределение пациентов по полу, возрасту, диагнозу при поступлении в ОРИТ и исходу представлено в табл. 2. Таблица 2. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Подозрение на сепсис считалось подтвержденным, если у пациентов наблюдались микробиологически или клинически доказанная инфекция и признаки полиорганной недостаточности (по шкале SOFA 2 балла и более при поступлении или увеличение на 2 балла и более). Для подтверждения наличия/отсутствия инфекции применяли классические микробиологические методы и ПЦР-диагностику. Наличие инфекции было доказано при соответствии клинической картины и диагноза при проводимой антибиотикотерапии.

Критериями исключения из исследования были беременность, возраст менее 18 лет, застойная сердечная недостаточность (класс по NYHA III и более), правожелудочковая недостаточность, хроническая почечная недостаточность III стадии и более по KDOQI и острая легочная эмболия. Пробы пациентов, по которым невозможно было установить/опровергнуть наличие сепсиса, у которых были выявлены дефекты взятия биоматериала, а также взятые у пациентов, у которых не было возможности собрать полностью входящие данные, для исследования не использовались. За конечную точку исследования была принята внутрибольничная смертность (до 28 сут).

Пациенты были разделены на две группы согласно исходам лечения: в 1-ю группу вошли 64 выживших, 2-ю группу составили 55 невыживших.

Клиренс биомаркеров рассчитывали по формуле:

концентрация при поступлении — концентрация через 24 ч (120 ч): концентрация при поступлении · 100%.

Для биомаркеров и их клиренса были рассчитаны медианные значения, межквартильные диапазоны (Ме [25-й; 75-й]), и с использованием теста Манна—Уитни (Mann—Whitney) определена достоверность различий измеряемых показателей. Чувствительность и специфичность маркеров, а также значение cut off для стратификации пациентов по риску неблагоприятного исхода определяли по методу ROC-анализа.

Результаты и обсуждение

Рутинные лабораторные тесты в диагностике сепсиса неспецифичны, однако предоставляют важную информацию о состоянии и функции систем организма, помогают выявить дисфункцию органов. Поэтому оценивалась концентрация не только признанных маркеров септического состояния (proADM и PCT), но и CRP, креатинина (CREA), лактата (Lac), общего билирубина (TBIL), LEU, NEU (абсолютного числа и в процентах — NEU%), тромбоцитов (PLT).


При сопоставлении медианных значений концентраций исследуемых биомаркеров в стратифицированных группах пациентов (выжившие/невыжившие) достоверные различия были выявлены только для PCT, proADM, CREA, Lac и CRP (в зависимости от продолжительности нахождения в ОРИТ). Медианные значения, межквартильные диапазоны маркеров при поступлении, через 24 и 120 ч и критерий Манна—Уитни представлены в табл. 3. Таблица 3. Изменение уровней маркеров при поступлении, через 24 и 120 ч в обеих группах Примечание. n.s. (non significant) — различия недостоверны.

Обращает на себя внимание, что в 1-е сутки пребывания в ОРИТ не было достоверных различий в обеих группах пациентов для PCT, proADM, CREA и Lac в отличие таковых показателей при поступлении и через 5 сут. Для CRP значимые различия в концентрации были выявлены только на 5-е сутки, что может быть связано с особенностями индукции синтеза этого маркера в ответ на повреждение или инфекцию — CRP повышается через 72 ч [8].

Синтез proADM и PCT был опосредован через экспрессию генов семейства кальцитонина, которая происходит под действием провоспалительных цитокинов и липополисахаридов. В ответ на бактериальные эндотоксины уровень PCT быстро возрастает в течение 3—4 ч с достижением пика к 6—24 ч после инфицирования и остается высоким на протяжении 24—48 ч. Период полувыведения РСТ составляет около 24 ч [9]. Адреномедуллин (ADM) обладает коротким периодом полураспада (22 мин) в циркулирующей крови, быстро разрушается протеазами и формирует комплексы с циркулирующим фактором комплемента H. ProADM отщепляется от предшественника молекулы ADM, соотношение ProADM и ADM составляет 1:1. Как и для PCT, под действием эндотоксинов максимум концентрации ProADM достигается через 6 ч [10].

По данным литературы [11—14], клиренс биомаркеров сепсиса может быть более чувствительным показателем для прогноза исхода заболевания. Если вопросы использования клиренса PCT при различных патологиях обсуждаются в большом количестве работ (более 140, по данным PubMed), то информация по использованию клиренса ProADM весьма ограничена (8 публикаций в PubMed).


Для всех больных был рассчитан клиренс PCT и proADM через 24 и 120 ч и оценена достоверность различий в группах (табл. 4). Таблица 4. Клиренс PCT и proADM через 24 и 120 ч в обеих группах пациентов

По данным настоящего исследования, клиренс PCT и proADM был достоверно выше в группе выживших пациентов. Графически различия по клиренсу proADM в обеих группах представлены на рис. 1. Рис. 1. Клиренс proADM у пациентов обеих групп через 24 ч и на 5-е сутки с момента поступления в ОРИТ. Похожие результаты получили F. Valenzuela-Sánchez и соавт. [11], которые показали, что снижение концентрации proADM у выживших и невыживших пациентов с сепсисом через 48 ч и на 5-е сутки с момента поступления в ОРИТ достоверно различается (рис. 2). Рис. 2. Клиренс proADM у выживших и невыживших пациентов с сепсисом через 48 ч и на 5-е сутки с момента поступления в ОРИТ (по данным F. Valenzuela-Sánchez и соавт. [11]).

Интересно отметить, что показатели по клиренсу PCT через 24 ч в разных исследованиях отличаются. Так, в работе M. Mat Nor и A. Md Ralib [15] с выборкой больных, сопоставимой с пациентами настоящего исследования, не было показано достоверных различий клиренса PCT для выживших и умерших больных — 24,7% [(–48,2); 45,0] и (–60,3)% [(–423,2); 54,6] соответственно (р=0,11). Достоверно различались только значения клиренса PCT через 48 ч от поступления — 45,8% [(–4,5); 70,2] и (–54,5)% [(–369,0); 53,7] соответственно (p=0,02). В этой же работе не было выявлено различий в зависимости концентрации PCT при поступлении от исхода — 5,8 [0,8; 20,6] и 18,5 [1,1; 77,2] нг/мл для выживших и невыживших пациентов с сепсисом соответственно (р=0,11), что согласуется с результатами настоящего исследования (см. табл. 3).


Для лабораторных показателей, у которых имелись достоверные различия в группах, методом ROC-анализа были определены пороги принятия решений (cut off) для прогноза исхода заболевания с максимальной чувствительностью и специфичностью (табл. 5). Таблица 5. Пороги принятия решений, чувствительность и специфичность, площадь под кривой AUC ROC

Следует обратить внимание на низкую чувствительность большинства исследуемых показателей при выбранных значениях cut off для стратификации пациентов по исходам. Исключения составили proADM и CRP на 5-е сутки от поступления в ОРИТ, для которых, кроме того, была рассчитана максимальная площадь под характеристической кривой (AUC ROC). Сut off для оценки клиренса proADM через 120 ч отражает значительное увеличение концентрации proADM у пациентов с летальным исходом (почти в 5 раз), хотя полученные в настоящем исследовании значения cut off являются предварительными. Для использования пороговых значений биомаркеров в клинической практике требуются дополнительные масштабные исследования и как итог формирование консенсуса по алгоритмам принятия клинических решений с учетом концентраций биомаркеров.

Заключение

Настоящее исследование показало важность расчета клиренса PCT и proADM, увеличивающее диагностическую ценность этих маркеров, и, несомненно, может быть полезно для определения риска неблагоприятного исхода пациентов ОРИТ. Клиренс PCT и proADM может являться ранним прогностическим маркером летальности для больных, находящихся в ОРИТ. Необходимо проведение крупного многоцентрового исследования с участием большого числа пациентов для полного изучения прогностической значимости расчета клиренса PCT и proADM.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кафедра педиатрии Рижского университета им. Страдыня

Кафедра педиатрии Рижского университета им. Страдыня

Маркеры сепсиса. ХХI век

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(3): 111‑114

БогачЁва В.В., Гардовска Д.X. Маркеры сепсиса. ХХI век. Терапевтический архив. 2014;86(3):111‑114.
BogachEva VV, Gardovska DX. Sepsis markers. XXI Century. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(3):111‑114. (In Russ.).

Кафедра педиатрии Рижского университета им. Страдыня

Аннотация. Сепсис все еще остается одной из ведущих причин смертности во всех возрастных группах популяции во всем мире. Диагностика, мониторинг процесса, своевременное адекватное лечение - все это представляет достаточно сложную проблему в силу гетерогенности самого заболевания. Диагностические биомолекулярные маркеры могли бы значительно упростить, ускорить и объективизировать весь лечебный процесс - от диагностики и контроля процесса до верификации и своевременной коррекции лечения. В настоящее время, благодаря развитию технологий лабораторных методов исследования в качестве диагностических маркеров изучается более 100 биологических единиц в общей концепции системного воспаления и инфекции. Природа сепсиса все еще остается загадкой.

Кафедра педиатрии Рижского университета им. Страдыня

Кафедра педиатрии Рижского университета им. Страдыня

В настоящее время сепсис изучается как концептуальный синдром, который охватывает все возрастные популяционные группы и сопровождается высокой смертностью в силу трудностей диагностики и тяжелых осложнений. В рамках данной концепции сепсис можно рассматривать как ответ организма на влияние триггеров неоднородной природы, определяющих полиморфизм клинического течения и окончательный прогноз. Несмотря на то что сепсис обычно поражает пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, благоприятный исход все же возможен даже в самых нелегких случаях, а смертность от сепсиса должна рассматриваться как неприемлемо высокая.

Несмотря на серьезные, биологически обоснованные знания патофизиологии септического процесса и системного воспаления, наши попытки контролировать процесс все еще не увенчались успехом.

В 2005 г. на Международной согласительной конференции педиатров (IPSSC) эти же уточнения приняты для использования в педиатрической практике [2]. В заключительных рекомендациях перечисленных конференций подчеркнуты важность лабораторной диагностики и необходимость разработки точных лабораторных маркеров сепсиса, приемлемых для всех возрастных групп. Поиск высокоточных маркеров сепсиса стал одним из приоритетов исследований воспаления.

Все изучаемые маркеры могут иметь следующие целевые назначения.

1. Диагностические маркеры, подтверждающие наличие или отсутствие заболевания. Эта группа включает большое подмножество скрининговых маркеров.

2. Мониторинговые маркеры, как правило, представляют собой активные молекулы или белки, уровень которых изменяется в соответствии с развитием заболевания или в ответ на лечение.

3. Стратификационные маркеры, изначально определяющие однородную по прогнозу группу риска пациентов.

Необходимо оценивать прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов теста, рассчитывать индекс правдоподобия. Эффективность маркеров должна измеряться с точки зрения их чувствительности и специфичности, а также лабораторными характеристиками. Таким образом, идеальный маркер должен соответствовать конкретной нозологии, степени ее проявления, изменяться в соответствии с развитием синдрома и прогнозировать клинические изменения до их реальных проявлений. При этом он должен легко и быстро воспроизводиться, не нуждаться в больших объемах анализируемого материала, быть дешев и доступен в большинстве клиник.

Исходя из определения сепсиса (ССВР + инфекция) и методических описаний возможных вариантов его развития (сепсис - тяжелый сепсис - септический шок), мы можем предположить заинтересованность в процессе множества биологических параметров. Дифференциальная диагностика симптомов ССВР и системного воспаления с инфекцией очень сложна. Кажущийся идеальным микробиологический контроль не всегда возможен. По результатам многоцентровых исследований, 40% исследований бактериальной культуры у больных сепсисом дают отрицательный результат [4]. К тому же посев бактериальной культуры может занимать несколько дней, что абсолютно не соответствует своевременности принятия клинического решения.

В качестве предполагаемых маркеров сепсиса изучено и охарактеризовано более 170 биологических единиц [5, 6]. В нашем обзоре невозможно упомянуть все предложенное большинство, но необходимо отметить наиболее актуальные биологические единицы и направления исследований.

Наиболее распространенными среди рассматриваемых белков острой фазы воспаления в клинической практике являются СРБ и ПКТ. СРБ является одним из первых маркеров, изучаемым в ассоциации с воспалением и инфекцией. Он описан в 30-х годах прошлого века и широко используется в клинике как неспецифический маркер воспаления. Не является специфичным для инфекционного воспаления, так как выявляется и у неинфекционных больных (ревматические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и т.д.). Однако показано, что повышенные концентрации СРБ коррелируют с риском развития полиорганной недостаточности (ПОН) и неблагоприятного исхода [7]. Контроль изменения его концентрации может быть полезен для оценки ответа на антибактериальную терапию у больных с сепсисом [8]. Представлены данные о повышении специфичности (93,4%) и чувствительности (86,1%) СРБ для инфекций в определенных концентрациях [9]. В исследованиях используется наряду с другими маркерами, в частности с ПКТ [10].

ПКТ все еще не является общепринятым лабораторным маркером сепсиса. Специфичность и чувствительность ПКТ для диагностики сепсиса не являются абсолютными (как правило, менее 90%) независимо от пороговых величин [11]. Показано, что ПКТ более чувствительный маркер сепсиса, чем СРБ [12]. ПКТ изучается очень широко, измерены его концентрации и величины, поэтому он рекомендуется для применения в качестве маркера сепсиса, но не абсолютного, а в ассоциации с дополнительными диагностическими и лабораторными параметрами [13].

В качестве ключевых посредников воспаления исследуются также цитокины. Ряд исследований демонстрирует повышения сывороточных уровней ИЛ-6, 8, фактора некроза опухоли у пациентов с сепсисом [14]. Показано, что повышение уровней ИЛ ассоциируется с полиорганной недостаточности (ПОН) и неблагоприятным исходом [15]. Учитывая патофизиологию цитокинового ряда в воспалении, с использованием лабораторных мультиплексных технологий проведены исследования септического профиля 17 цитокинов одновременно. Продемонстрирована ассоциация повышения уровней ИЛ-1β, 2, 4, 6, 7, 8, 10 и 12, моноцитарного хемотаксического фактора 1-го типа (MCP-1) со степенью тяжести синдрома, развитием ПОН и смертью [16]. Как предиктор неблагоприятного исхода описан и ИЛ-8 [17].

Кластеры дифференцировки (поверхностные антигены) лимфоцитов (CD) - это молекулы, которые действуют как рецепторы или лиганды, обеспечивая реакцию клетки в ответ на стимуляцию, например провоспалительными цитокинами. Из этой группы наиболее изученным является CD64, поскольку представляет рецепторный гликопротеин поверхности нейтрофилов. По результатам опубликованного метаанализа, СD64 может использоваться в качестве маркера бактериальных инфекций во всех возрастных группах, демонстрируя чувствительность и специфичность 63 и 89% соответственно. Однако для окончательного использования их в диагностике необходимы серьезные дополнительные исследования [18]. В этой группе также изучаются CD25 и CD11-b, которые отмечены в качестве маркеров инициального сепсиса у новорожденных. Ни один из них не рассматривался с точки зрения специфичности процесса, однако выявлена их чувствительность в дифференциальной диагностике ССВР и сепсиса [19, 20].

Семейство Toll-подобных рецепторов (TLRs) изучается в контексте активации иммунокомпетентных клеток, возникающей на разных стадиях воспаления. По имеющимся данным, можно судить об их влиянии на связанную с патогеном генерацию молекулярной цепочки сигналов, ведущую к инициации адаптивного иммунного ответа. Их экспрессия стимулирует активацию цитокинового ряда [21]. Специфичность их при септических процессах не изучена.

В тесной связи с TLRs (являются посредниками их синтеза) изучается группа белков с высокой электрофоретической подвижностью - HMGB-1. Этот белок экспрессируется в ядрах иммунокомпетентных клеток в ответ на активацию липополисахаридами бактерий, а антитела к нему играют защитную функцию при воспалительном повреждении. Необходимы дальнейшие исследования [22].

Триггерный рецептор миелоидных клеток 1-го типа (TREM-1) также представляет интерес для исследователей, поскольку является рецепторным белком и принимает участие в воспалительном каскаде реакций моноцит-макрофаг-нейтрофил. Степень его экспрессии увеличивается при бактериальных и грибковых инфекциях, возрастает и у пациентов с сепсисом. Некоторые исследования продемонстрировали его более высокие чувствительность и специфичность, чем у ПКТ и СРБ [23].

Степень экспрессии Fas/Fas-l коррелирует со степенью тяжести процесса и может предполагать риск развития ПОН [24].

Из группы коагуляционных маркеров при сепсисе изучается ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1). Он рассматривается в качестве предиктора ПОН, как независимый фактор риска смерти и угрозы развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [25].

Эндотелий является центральным звеном, на базе которого осуществляются все ответы на септические и воспалительные раздражители [26]. Эндотелиальные реакции при сепсисе очень серьезно изучаются. Наиболее известными в этой линии является семейство фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [27, 28].

В качестве маркера сепсиса он ассоциируется с тяжестью процесса (повышение проницаемости сосудистой стенки) и рассматривается как предиктор ПОН. Оксид азота (NO) и его метаболиты изучаются в качестве прогностического фактора развития сепсиса, а значит могут в дальнейшем претендовать на дальнейшее рассмотрение их в качестве диагностических маркеров.

Изучаются септические процессы и с позиции оксидантного стресса [29]. Однако, несмотря на общепринятую концепцию, по этому вопросу также требуются исследования на границе протеомики и медицины [30].

Генетические эпидемиологические исследования демонстрируют сильное влияние генома на исход сепсиса. Возможно в будущем именно генетики объяснят широкий разброс индивидуальных реакций на инфекцию, который уже давно озадачивает клиницистов. С этой точки зрения, генно-протеомико-метаболический подход кажется абсолютно логичным, но, хотя к практическому использованию в клинике этой модели в настоящее время можно отнестись достаточно скептически [31]. Ассоциация поиска маркеров со стратификационной системой PIRO, где уже с точки зрения предрасположенности к развитию сепсиса предлагается исследовать геном септического ответа, очень современна, но вряд ли будет оптимизирована для экспресс-диагностики в ближайшее время, хотя, безусловно, расширит наши знания патофизиологии процесса [32, 33]. Следует отметить, что структура PIRO является очень гибкой и в ее рамках можно разрабатывать различные системные подходы к идентификации и ратификации маркеров сепсиса.

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов, Москва

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов (зав. — д.м.н., проф. А.Е. Климов)

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов, Москва, Россия

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов, Москва

Биомаркеры и индикаторы воспаления в диагностике и прогнозе абдоминального сепсиса

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(10): 92‑98

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов, Москва

На сегодняшний день необходимо признать, что основной проблемой в ургентной хирургии остается лечение больных с абдоминальным сепсисом в силу стабильно высокой летальности. Ранняя диагностика и целенаправленная терапия — это ключевые моменты для улучшения исхода сепсиса. В настоящее время исследователями всего мира предложено достаточно большое количество биологических маркеров для диагностики сепсиса и прогнозирования его исхода. В идеале биомаркеры можно использовать для определения риска, диагностики, мониторинга эффективности лечения и прогнозирования исхода. Биомаркер — это лабораторный показатель, который можно объективно измерить и охарактеризовать как индикатор нормальных и патологических биологических процессов. В статье сепсис рассматривается с позиций современной концепции патогенеза для понимания роли различных биомаркеров и индикаторов воспаления в его развитии. Проведен анализ литературных данных и представлены обобщающие сведения о возможности использования отдельных биологических маркеров и их комбинаций в раннем выявлении сепсиса, для мониторирования заболевания и прогнозирования его исхода.

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов, Москва

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов (зав. — д.м.н., проф. А.Е. Климов)

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов, Москва, Россия

Кафедра факультетской хирургии Российского университета дружбы народов, Москва

Сепсис является результатом сложной цепочки событий, состоящей из врожденных и адаптивных иммунных реакций, включая активацию системы комплемента, каскадов коагуляции и дисфункции сосудистой эндотелиальной системы. Кроме того, иммунные ответы основаны на индивидуальных особенностях пациента, включая возраст, основные заболевания, состояние питания и даже генетическую изменчивость [1—3]. По этой причине лечение, особенно иммунотерапия, должно быть индивидуализировано. Данный факт подчеркивает необходимость раннего и точного обнаружения сепсиса. Однако микробиологический диагноз не может быть установлен примерно у трети пациентов с клиническими проявлениями сепсиса [4]. Бактериологическое подтверждение инфекции при системной инфекции может отсутствовать, в то время как положительные бактериологические результаты могут быть вызваны случайной контаминацией [5—7].

Повреждения органов при сепсисе развиваются в результате неконтролируемого распространения из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения. В дальнейшем под их влиянием происходит активация клеточных медиаторов воспаления в других органах и тканях с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода [5]. Таким образом, повышение уровней гуморальных и клеточных индикаторов воспаления свидетельствует о развитии воспаления в организме больного.

Идеальный биомаркер сепсиса и индикатор воспаления должны быть объективно измерены и достоверно отражать биологические и патогенные процессы, а также ответы на проводимое лечение [8]. К настоящему времени для оценки сепсиса изучено более 170 биомаркеров [9].

Развитие сепсиса меняет экспрессию и активность тысяч эндогенных медиаторов воспаления, коагуляции и промежуточного метаболизма [10, 11]. Тем не менее идеальные биомаркеры могут играть определенную роль в скрининге сепсиса, ранней диагностике, обосновании лечения, критической оценке течения заболевания и его прогнозе [11, 12].

Индикаторы и маркеры для раннего выявления сепсиса

Традиционная модель сепсиса — это иммунный ответ, активируемый, когда толл-подобные рецепторы (TLR) распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Это распознавание стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-6. Поэтому различные воспалительные цитокины и липополиcахарид (LPS)-связывающий белок были изучены как биомаркеры сепсиса.

LPS-связывающий белок (LBP), главным образом синтезированный в печени, представляет собой полипептид, который связывает бактериальный LPS. Этот сложный комплекс имеет двойное действие, усиливающее и подавляющее сигнализацию LPS на низких и более высоких уровнях соответственно [18]. Уровень LBP в сыворотке увеличивается в несколько раз при сепсисе, что делает его полезным для диагностики [19, 20]. Он также может быть эффективным как прогностический маркер тяжести заболевания и прогноза заболевания [21]. Однако уровень LPS и LBP зависит от введения антибиотиков и, как правило, не коррелирует с клиническим течением сепсиса [22], поэтому имеет ограниченное применение в качестве биомаркера сепсиса [2].

Пресепсин (ПСП) — маркер, концентрация которого быстро растет при развитии сепсиса. ПСП представляет собой белок, который является фрагментом рецептора макрофагов CD14 (mCD14 и sCD14). Образование ПСП связано с инфекцией, бактериальным фагоцитозом и расщеплением mCD14 лизосомальными ферментами. При активации бактериального фагоцитоза sCD14 и mCD14 расщепляются лизосомальными протеиназами с образованием фрагмента — ПСП [23, 24].

В ответ на бактериальную инфекцию концентрация ПСП резко возрастает. Уровень ПСП в крови можно быстро выявить с помощью иммуноферментного анализа, что имеет огромное значение для ранней диагностики инфекционного процесса [25—27].

Содержание ПСП повышается при инфекции, он специфически продуцируется при сепсисе, связанном с грамотрицательными и грамположительными бактериями, грибками. В случае вирусных инфекций ПСП не продуцируется [28].

Повышение уровня ПСП отмечается через 1,5—2 ч после начала клинического проявления инфекции. В настоящее время установлено, что уровень ПСП менее 200 пг/мл указывает на отсутствие сепсиса, более 300 пг/мл — на то, что сепсис возможен, более 500 пг/мл — на умеренный риск тяжелого сепсиса, более 1000 пг/мл — на высокий риск развития тяжелого сепсиса и септического шока [28, 29]. Чувствительность данного маркера составляет 91,9%, что выше по сравнению с прокальцитонином (88,9%), IL-6 (88,9%) или гемокультурой (35,4%) [27, 29, 30].

Индикаторы и маркеры для мониторирования и прогнозирования исхода сепсиса

TNF-α и IL-1β высвобождаются в течение нескольких минут после воздействия LPS. Существуют два известных воспалительных медиатора: белок с высокой подвижностью группы 1 (HMGB1) и ингибитор миграции макрофагов (MIF), которые важны на поздней стадии тяжелых инфекций.

HMGB1 представляет собой цитоплазматический и ядерный белок, который не обнаруживается у здоровых людей. Его выделяют активированные моноциты или некротические ткани во время инфекции или травмы. Этот провоспалительный цитокин достигает обнаруживаемых уровней через 8—12 ч и плато через 18—32 ч. Концентрация плазменного HMGB1 увеличивается у пациентов с сепсисом и коррелирует со степенью органной недостаточности [31, 32]. Уровни HMGB1 более 4 нг/мл на 3-й день после развития сепсиса были связаны с 5,5-кратным повышенным риском смерти [33].

С-реактивный белок (CRP), не являясь специфическим маркером сепсиса, давно признан как врожденный опсонин, т. е. белок, способный распознавать микробы и способствовать их поглощению фагоцитами. Его содержание повышается при развитии инфекции и снижается по мере ее угасания. Эти характеристики позволяют относить CRP к классу острофазных реагентов. CRP — это классический биомаркер, который обычно используют в клинических условиях. CRP относят к неспецифическим маркерам воспаления, который также увеличивается после операции, ожога, инфаркта миокарда и ревматических заболеваний [36]. Чувствительность и специфичность CRP в качестве маркера для бактериальных инфекций составляют 68—92 и 40—67% соответственно [37, 38]. Его низкая специфичность и неспособность дифференцировать бактериальные инфекции от неинфекционных причин воспаления ограничивают диагностическую ценность CRP. Тем не менее CRP перспективен для оценки тяжести и прогноза сепсиса. Показано, что уровень CRP в плазме коррелирует с тяжестью инфекции [39]. Быстрое снижение уровня СRP коррелирует с хорошим защитным ответом на первоначальную антимикробную терапию у больных сепсисом [40]. CRP является полезным биомаркером для мониторинга реакции на лечение. Однако клиницисты не могут интерпретировать изменения уровней CRP без учета кинетики этого маркера [2].

Прокальцитонин (PCT) является предшественником гормона кальцитонина (CТ). Концентрация PCT в крови повышается при бактериальной инфекции. Этот факт способствовал тому, что PCT стали использовать в качестве маркера бактериальных инфекций. На современном этапе именно тест на PCT отвечает большинству требований к идеальному биомаркеру [2].

Бактериальные эндотоксины и провоспалительные цитокины являются сильными стимуляторами образования PCT. Предполагают, что PCT при сепсисе играет патогенную роль. Во время сепсиса наблюдается достоверное повышение уровня PCT в плазме, особенно в первые дни развития сепсиса. У пациентов, синдром системного воспалительного ответа которых обусловлен небактериальной инфекцией, как правило, уровень PCT находится в нижней области (менее 1 нг/мл). В ранней фазе после тяжелой сочетанной и множественной травмы или обширной операции, после тяжелых ожогов, а также у новорожденных уровень PCT может быть повышен независимо от инфекционного процесса. Возврат к нормальным значениям происходит обычно быстро, повторное повышение концентрации PCT в этих случаях можно расценивать как развитие нового септического эпизода. Вирусные инфекции, бактериальная интервенция, местные инфекции, аллергические состояния, аутоиммунные заболевания и отторжение трансплантата обычно не приводят к заметному повышению концентрации PCT (

При вирусных и грибковых инфекциях, а также при аллергических и аутоиммунных заболеваниях уровень PCT значимо не возрастает, что позволяет проводить дифференциальный диагноз [43, 44].

Полученные данные свидетельствуют о том, что чувствительность, специфичность, позитивная и негативная предиктивная ценность были наиболее высокими для РСТ, за ним следовал CRP, а на последнем месте по диагностической значимости находились показатели лейкоцитов крови. Обширные повреждения тканей из-за травмы или гипоксии в отсутствие признаков бактериальной инфекции могут вызвать транзиторное повышение уровня РСТ.

Таким образом, концентрация РСТ является хорошим показателем, дополняющим клинические и лабораторные исследования. В отличие от методов определения всех известных маркеров воспаления метод определения РСТ более чувствителен и высокоспецифичен для тяжелой бактериальной инфекции. К достоинству теста относится возможность его проведения в экстренных клинических ситуациях (у постели больного), при мониторировании больных в палатах интенсивной терапии и в качестве прогностического маркера при прогрессировании инфекционного процесса. Тест отличается высокой точностью измерения в диапазоне низких значений от 0,1 до 5 нг/мл, что особенно важно при очаговых инфекциях без признаков бактериемии [2]. Несмотря на то что точная функция РСТ в воспалительной реакции и цитокиновом каскаде остается неизвестной, использование теста в клинике уже сейчас оценивается чрезвычайно высоко [45].

Уровень лактата в сыворотке может отражать тканевую гипоперфузию и анаэробный метаболизм при сепсисе. Повышенный уровень лактата в основном обусловлен увеличением гликолиза и образованием лактата, а также сниженной оксигенацией тканей. Несколько исследований [46—48] показали, что повышение уровня лактата связано со смертностью у пациентов с сепсисом. В ретроспективном исследовании у больных, находящихся в критическом состоянии, при повышении уровня лактата в сыворотке более 2 ммоль/л наблюдали 2—10-кратное повышение летальности по сравнению с больными, у которых уровень лактата был ниже 2 ммоль/л [49]. Устойчивая гиперлактатемия увеличивает риск внутрибольничной смертности [50]. Существуют подтверждения полезности мониторинга серийного уровня лактата крови и его ценности как прогностического маркера внутрибольничной смертности [48]. Таким образом, скрининг и мониторинг лактата могут быть ценными инструментами для стратификации риска и прогнозирования исхода сепсиса.

Маркеры клеточной поверхности и растворимые рецепторы

CD64 представляет собой мембранный гликопротеин с повышенной экспрессией у пациентов с бактериальными инфекциями. Повышение уровня CD64 может отражать очень ранние стадии заражения, помочь в ранней диагностике и предсказать прогноз заболевания. Индекс CD64 чувствителен к грамположительной инфекции [55]. Индексы CD64, превышающие 2,2, являются специфическими (специфичность 89%), но менее чувствительны (чувствительность 63%) для прогнозирования бактериальных инфекций у больных, находящихся в критическом состоянии [56]. В некоторых работах показано [57], что CD64 может быть маркером бактериальной инфекции с чувствительностью и специфичностью 79 и 91% соответственно. Однако, поскольку опубликованные исследования имеют низкое методологическое качество, необходимы дальнейшие исследования для проверки этих результатов.

Рецептор активатора урокиназного плазминогена (uPAR) является рецептором поверхностной сигнализации, выраженным на большинстве лейкоцитов. Он участвует в многочисленных иммунологических функциях, включая клеточную адгезию, дифференцировку, пролиферацию и ангиогенез, а также миграцию [64]. Во время воспалительных процессов uPAR отщепляется от поверхности клетки протеазами и выделяется в виде растворимого uPAR (suPAR). Он измеряется в крови и биологических жидкостях организма, включая мочу, спинномозговую жидкость, бронхиальную промывочную жидкость и слюну. Уровни suPAR в плазме отражают иммунную активацию в ответ на бактериальную или вирусную инфекцию, рак, ожоги и ревматические заболевания. Уровни suPAR значительно выше у пациентов с сепсисом, чем у пациентов с банальным воспалением, и выше у пациентов с тяжелыми заболеваниями, чем у пациентов контрольной группы [65]. Однако suPAR имеет более низкое диагностическое значение для сепсиса, чем CRP или PCT [65, 66]. В нескольких исследованиях [66—68] предположено, что suPAR является информативным маркером тяжести сепсиса. Исследования Y. Backes и соавт. [66] показали, что suPAR превосходил другие биомаркеры, включая CRP, PCT и sTREM-1 для прогнозирования исхода заболевания. Вероятно, suPAR может иметь большую прогностическую ценность для прогнозирования смертности, а не для диагностики [2].

Комбинированные системы диагностики и мониторинга сепсиса

Таким образом, в настоящее время для раннего выявления сепсиса наиболее эффективно определение уровня пресепсина. Для мониторирования больных в палатах интенсивной терапии, для выбора антибактериальной терапии и в качестве прогностического маркера наряду с пресепсином, эффективно определение уровня прокальцитонина.

Читайте также: