Циклоферон для детей при энтеровирусной инфекции
Обновлено: 24.04.2024
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2021 года.
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Циклоферон ®
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе - ядро желтого цвета.
| 1 таб. | |
| меглюмина акридонацетат* (в пересчете на акридонуксусную кислоту) | 150 мг |
* полученный по следующей прописи: акридонуксусной кислоты - 150 мг, меглюмина (N-метилглюкамина) - 146 мг.
Вспомогательные вещества: повидон K30 - 7.93 мг, кальция стеарат - 3.07 мг, гипромеллоза - 2.73 мг, полисорбат 80 - 0.27 мг.
Состав кишечнорастворимой оболочки: сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата [1:1] - 23.21 мг, пропиленгликоль - 1.79 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные × .
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные × .
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные × .
× Для контроля первого вскрытия боковые клапаны пачки могут быть заклеены этикетками.
Фармакологическое действие
Меглюмина акридонацетат является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной).
Циклоферон ® эффективен в отношении вирусов герпеса, гриппа и других возбудителей острых респираторных заболеваний.
Обладает прямым противовирусным действием, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1-5 сут) инфекционного процесса, снижая вирулентность вирусного потомства, приводя к образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций.
Фармакокинетика
После приема препарата внутрь в суточной дозе C max в плазме крови достигается через 2-3 ч, концентрация постепенно снижается к 8 часу, через 24 ч активное вещество обнаруживается в следовых количествах.
Т 1/2 составляет 4-5 ч. Применение препарата Циклоферон ® в рекомендуемых дозах не создает условий для его кумуляции в организме.
Показания препарата Циклоферон ®
В составе комплексной терапии у взрослых:
- грипп и острые респираторные заболевания;
- герпетическая инфекция.
В составе комплексной терапии у детей в возрасте 4 лет и старше:
- грипп и острые респираторные заболевания;
- герпетическая инфекция.
Профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей в возрасте 4 лет и старше.
Открыть список кодов МКБ-10| Код МКБ-10 | Показание |
| A60 | Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция [herpes simplex] |
| B00 | Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса [herpes simplex] |
| J06.9 | Острая инфекция верхних отделов дыхательных путей неуточненная |
| J10 | Грипп, вызванный идентифицированным вирусом сезонного гриппа |
| Z29.8 | Другие уточненные профилактические меры |
Режим дозирования
Препарат принимают внутрь 1 раз/сут за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая 1/2 стакана воды.
Доза препарата зависит от возраста пациента.
Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 450-600 мг (3-4 таб.) на прием.
Детям в возрасте 7-11 лет назначают по 300-450 мг (2-3 таб.) на прием.
Детям в возрасте 4-6 лет назначают по 150 мг (1 таб.) на прием.
Повторный курс целесообразно проводить через 2-3 недели после окончания первого курса.
При герпетической инфекции препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки (курс лечения - 40 таб.) Лечение наиболее эффективно при появлении первых симптомов заболевания.
Дети в возрасте 4 лет и старше
При лечении гриппа и острых респираторных заболеваний препарат следует принимать в дозе, соответствующей возрасту, на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки. Курс лечения составляет от 5 до 10 приемов, в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.
При лечении герпетической инфекции препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14-е сутки. Курс лечения варьирует в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.
Побочное действие
Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, крапивница.
Если любые из указанных в инструкции нежелательных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.
Противопоказания к применению
- цирроз печени в стадии декомпенсации;
- детский возраст до 4 лет (в связи с несовершенным актом глотания);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях органов пищеварения в фазе обострения (эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты, дуодениты) и аллергических реакциях в анамнезе. Перед приемом препарата пациенты с указанными заболеваниями должны проконсультироваться с врачом.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Применение у детей
Препарат противопоказан к применению у детей в возрасте до 4 лет (в связи с несовершенным актом глотания).
Особые указания
При заболеваниях щитовидной железы перед применением препарата Циклоферон ® необходима консультация врача-эндокринолога.
Если прием очередной дозы препарата пропущен, то следует при первой возможности без учета временного интервала и удвоения дозы продолжить курс лечения по начатой схеме.
При отсутствии лечебного эффекта пациент должен обратиться к врачу.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Циклоферон ® не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами.
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Циклоферон ® совместим со всеми лекарственными препаратами, применяемыми при лечении указанных заболеваний (в т.ч. с интерферонами, химиотерапевтическими, симптоматическими лекарственными средствами).
Циклоферон ® усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов.
При совместном применении Циклоферон ® уменьшает побочные эффекты химиотерапии и интерферонотерапии.
Условия хранения препарата Циклоферон ®
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.
Резюме: Актуальность статьи связана с проблемой профилактики ОРВИ и совершенствованием тактики терапии с применением индукторов интерфероногенеза. Показана эффективность использования препарата Циклоферон ® (меглюмина акридонацетат) в комбинированной терапии респираторных вирусных инфекций.
Ключевые слова: противовирусная терапия, лечение респираторных вирусных инфекций, Циклоферон ®
Summary: The relevance of the article is connected with the problem of ARVI prevention and the improvement of therapy tactics using interferonogenesis inducers. Effectiveness of the use of Cycloferon ® (meglumine acridone acetate) in combination therapy for respiratory viral infections.
Keywords: antiviral therapy, treatment of respiratory viral infections, Cycloferon ®
Этиологическая диагностика ОРВИ и гриппа требует времени и не всегда возможна, противовирусное лечение можно начинать при наличии показаний, без идентификации возбудителя респираторной инфекции, руководствуясь анамнезом и клинической картиной заболевания [2].
Циклоферон ® - препарат, который способен проявлять активность в отношении большинства вирусов, вызывающих ОРВИ и грипп.
В настоящее время известны более 200 вирусов, вызывающих ОРВИ, которые относятся преимущественно к 6 семействам: пикорнавирусы (риновирусы), ортомиксовирусы (вирусы гриппа), парамиксовирусы (респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус, вирусы парагриппа), коронавирусы (в том числе возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома), аденовирусы, парвовирусы (бокавирус). Он способствует блокировке активности вирусов и укреплению противовирусного иммунитета, сокращению периода болезни и снижению риска развития осложнений.
В качестве главного действующего соединения, оказывающего иммуномодулирующий эффект, Циклоферон ® содержит меглюмина акридонацетат - высокомолекулярное соединение, действие которого направлено на усиление синтеза интерферона в организме человека.
Основными клетками-продуцентами интерферона после введения меглюмина акридонацетата являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. В зависимости от типа инфекции имеет место преобладание активности того или иного звена иммунитета. Циклоферон ® индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает гематоэнцефалический барьер, активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, усиливает активность гамма-интерферонов.
У часто болеющих детей в 91,7% случаев выявлены лабораторные признаки вторичных иммунодефицитов, преимущественно в клеточном звене иммунитета [3].
Циклоферон ® является препаратом с прямым противовирусным действием, подавляя репликацию вируса на ранних сроках (1-5-е сутки) инфекционного процесса, снижая инфекционность вирусного потомства, приводя к образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций. Особое внимание в иммунопатогенезе гриппа и ОРВИ связано с активацией факторов врожденного иммунитета, в том числе интерферонов. Обладает противовоспалительным действием. Препарат Циклоферон ® обладает иммуномодулирующей и противовирусной активностью и широко применяется в педиатрической практике в соответствии со стандартами лечения ОРВИ.
Циклоферон ® выпускается в удобной форме таблеток в кишечнорастворимой оболочке: для взрослых и детей с 4 лет таблетки по 150 мг. Препарат очень удобен в применении - один раз в день, желательно утром до еды, не разжевывая. При необходимости препарат можно сочетать с большинством лекарств, которые используются для смягчения симптомов простуды и гриппа.
Применение Циклоферона с целью профилактики гриппа и ОРВИ способствует заметному снижению заболеваемости, в комбинированной терапии респираторных вирусных инфекций удается сократить сроки течения заболевания и уменьшить количество осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
Резюме
Актуальность Эпштейна - Барр вирусной инфекции объясняется широкой циркуляцией вируса Эпштейна - Барр среди детского и взрослого населения, его тропностью к иммунокомпетентным клеткам с пожизненной персистенцией после первичного инфицирования и полиморфизмом клинических проявлений от субклинических форм, инфекционного мононуклеоза до формирования онкологических, аутоиммунных гематологических заболеваний. Персистенция Эпштейна -Барр вируса приводит к подавлению клеточного звена иммунитета, снижению продукции интерферонов и факторов неспецифической защиты, что способствует реактивации персистирующей инфекции, чаще всего без мононуклеозоподобного синдрома, и появлению атипичных мононуклеаров в крови с формированием лимфопролиферативного, интоксикационного, астеновегетативного синдромов, длительного субфебрилитета, что диктует необходимость применения иммунокоррегирующей терапии. В статье приведен клинический случай, в котором изложены описание и анализ течения хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции у ребенка дошкольного возраста (5 лет 8 мес.) с отягощенным преморбидным фоном. Эпизоды реактивации хронической персистирующей инфекции протекали под маской острой респираторной инфекции с лимфопролиферативным синдромом, гнойного тонзиллита, гнойного аденоидита. Терапия, включавшая антибиотики, препараты с противовирусной активностью коротким курсом, бактериальные лизаты, физиотерапию, имела временный и непродолжительный эффект. В силу отсутствия полного мононуклеозоподобного синдрома в клинике и атипичных мононуклеаров в гемограмме обследование на Эпштейна - Барр вирусную инфекцию не проводилось до пятилетнего возраста, в связи с чем она не была верифицирована, и, соответственно, ребенок не получал адекватной иммунотропной терапии. Только в 5 лет 8 мес. при очередном эпизоде активации хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции в состав комплексной терапии был включен меглюмина акридонацетат, на фоне которого была достигнута хорошая клинико-лабораторная динамика. Описанный клинический случай демонстрирует эффективность включения в состав комплексного лечения Эпштейна - Барр вирусной инфекции меглюмина акридонацетата, обладающего противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями, что позволило получить достаточно быструю положительную клиническую динамику купирования интоксикационно-лихорадочного и лимфопролиферативного синдромов в острый период, а в дальнейшем - и астеновегетативного синдрома и достигнуть перехода активной хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции в латентную форму.
Ключевые слова: острая респираторная инфекция, гнойный тонзиллит, гнойный аденоидит, лимфопролиферативный синдром, меглюмина акридонацетат, иммунотропная терапия.
Chronic Epstein-Barr viral infection in children: a clinical case
Svetlana P. Kokoreva, Veronika B. Kotlova®, Oleg A. Razuvaev
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia
Abstract
The urgency of Epstein-Barr virus infection is explained by wide circulation of Epstein-Barr virus among children and adults, its tropism to immunocompetent cells with lifelong persistence after primary infection and polymorphism of clinical manifestations from subclinical forms, infectious mononucleosis to formation of oncological, autoimmune hematological diseases. Persistence of Epstein - Barr virus leads to suppression of cellular immunity, decreased production of interferons and nonspecific protection factors, which contributes to reactivation of persistent infection, most often without mononucleosis-like syndrome, and the appearance of atypical mononuclears in blood with the formation of lymphoproliferative, intoxication, astheno-vegetative syndrome, long-term subfebrile condition, which dictates the need for immunocorrective therapy. This article presents a clinical case describing and analyzing the course of a chronic Epstein-Barr virus infection in a preschool child (5 years 8 months) with a pre-morbid background. Episodes of reactivation of chronic persistent infection occurred under the mask of acute respiratory infection with lymphoproliferative syndrome, purulent tonsillitis, purulent adenoiditis. Therapy, including antibiotics, short-course antiviral agents, bacterial lysates, and physiotherapy, had a temporary and short-lived effect. meglumine acridonacetate. The described clinical case demonstrates the effectiveness of the inclusion of meglumine acridonacetate, which has antiviral, immunomodulatory and anti-inflammatory effects, in the complex treatment of Epstein-Barr virus infection, This allowed to obtain fairly rapid positive clinical dynamics of relieving intoxication and febrile and lymphoproliferative syndromes in the acute period, and subsequently - astheno-vegetative syndrome and achieve the transition of active chronic Epstein - Barr virus infection into a latent form.
Keywords: acute respiratory infection, purulent tonsillitis, purulent adenoiditis, lymphoproliferative syndrome, meglumine acridonacetate, immunotropic therapy.
Введение
Сегодня Эпштейна - Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) представляет собой междисциплинарную проблему и активно изучается не только инфекционистами, но и врачами других специальностей: педиатрами, оториноларингологами, ревматологами, гематологами, онкологами, неврологами, иммунологами. Это объясняется тем, что вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ) является одним из наиболее распространенных возбудителей, выявляемых как в детском возрасте, так и среди взрослого населения. По данным различных исследователей, инфицированность ВЭБ составляет 17,7% в периоде новорожденности и возрастает до 90% и выше у лиц старших возрастных групп 2. Являясь оппортунистической инфекцией, она в большинстве случаев протекает бессимптомно. Особенностью манифестных форм ЭБВИ является полиморфизм клинических симптомов, начиная от инфекционного мононуклеоза до фульминантных тяжелейших форм, аутоиммунных и онкологических заболеваний, реализующихся спустя годы после диагностированной ЭБВИ. Доказано, что манифестация клинических проявлений развивается при первичном инфицировании и реактивации персистирующей инфекции 6.
В случае адекватного иммунологического ответа первичное инфицирование приводит к формированию латентной формы инфекции - персистирующей неактивной ЭВБИ. Приравниваясь к здоровому носительству, она является естественным завершением иммунологических изменений. При снижении иммунитета происходит реактивация инфекции с манифестными проявлениями -активация персистирующей инфекции. При тяжелом течении могут формироваться органные поражения: менингоэнцефалит, миокардит, гепатит, гломерулонефрит и другие с возможным летальным исходом 9.
Но чаще в клинической практике встречаются варианты повторной реактивации ЭБВИ с неспецифической симптоматикой, когда при отсутствии остро развившегося полного мононуклеозоподобного синдрома и появления атипичных мононуклеаров в периферической крови, характерных для инфекционного мононуклеоза, возникают утомляемость, слабость, артралгии, головная боль, снижение памяти и внимания, депрессия, субфебрилитет. При этом принято говорить о хронической инфекции, если симптоматика сохраняется в течение полугода. Дети с хронической ЭБВИ имеют, как правило, отягощенный преморбидный фон, страдают хроническим тонзиллитом, хроническим аденоидитом; у них формируются различные варианты лимфопролиферативного синдрома, умеренно выраженный интоксикационный синдром, астенизация, может быть субфебрилитет; у этой категории больных отмечаются частые рекуррентные заболевания, что объясняется иммуносупрессивным воздействием ВЭБ 14.
Изучение форм ЭБВИ стало быстро развиваться благодаря возможностям современной лабораторной диагностики, которая позволяет оценить время инфицирования и активность инфекционного процесса [15, 16]. Для острой первичной инфекции типично появление ДНК вируса в крови и иммуноглобулинов М к капсидному антигену (аVCAJgM) и (или) иммуноглобулинов к раннему ЕА-антигену (аЕАIgG), которые циркулируют с третьей недели инфицирования, а также низкоавидных иммуноглобулинов к капсидному антигену (аVCAIgG). Со временем низкоавидные аVCAIgG трансформируются в высокоавидные, сохраняясь пожизненно. Начиная со второго месяца с момента заражения появляются антитела к ядерному антигену (аEBNAIgG). У части пациентов они сохраняются всю жизнь, у части -элиминируются. Положительный результат исследования полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови не позволяет судить о форме инфекции, так как может регистрироваться как при первичном инфицировании, так и при реактивации персистирующей инфекции. На фоне высокоавидных аVCAIgG и (или) аEBNAIgG при реактивации персистирующей инфекции появляются капсидные антитела класса М и (или) ранние антитела. Давность инфицирования вне обострения инфекционного процесса подтверждается обнаружением высокоавидных аVCAIgG и аEBNAIgG. Положительные результаты ПЦР слюны могут быть у 15-25% здоровых серопозитивных людей. Это происходит в силу пожизненной персистенции вируса в В-лимфоцитах, которые, находясь в лимфоидной ткани миндалин при латентной инфекции или ее активации, дают положительный результат исследования [17].
Иммунокорригирующая терапия Эпштейна - Барр вирусной инфекции
На сегодняшний день общепринятых принципов этиотропного лечения ЭБВИ не разработано, так как препараты с противовирусной активностью не позволяют элиминировать возбудитель из организма, и основой лечения является симптоматическая и патогенетическая терапия. Однако длительная персистенция ВЭБ, приводящая к угнетению клеточного иммунитета, факторов неспецифической защиты, интерферон-продуцирующей функции лейкоцитов, свидетельствует о необходимости использования иммунокорригирующих препаратов [18, 23-26].
В педиатрической практике хорошо зарекомендовали себя индукторы эндогенного интерферона, в частности меглюмина акридонацетат (Циклоферон®), которые имеют ряд преимуществ по сравнению с экзогенными интерферонами. При их назначении не вырабатываются аутоантитела на собственный интерферон, время выработки стимулированных эндогенных интерферонов контролируется макроорганизмом, что не приводит к его передозировке. Кроме того, индукторы эндогенного интерферона имеют высокую биодоступность 27. Циклоферон® является низкомолекулярным индуктором интерферона и, соответственно, оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действия, стимулируя синтез а- и у-интерферона, что способствует усилению Т-клеточного иммунитета - нормализации субпопуляций СD3-лимфоцитов, СD4-лимфо-цитов, NK-клеток и иммунорегуляторного индекса. Прямое действие меглюмина акридонацетата реализуется через нарушение репликации вируса, блокирование вирусной ДНК или РНК, увеличение дефектных вирусных частиц и снижение вирус-индуцированного синтеза белка [32, 33]. Его клиническая эффективность доказана у детей при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и гриппе, так как на ранней стадии инфицирования он подавляет репликацию вируса, стимулирует и поддерживает уровень всех видов интерферона. Из всех индукторов интерферона Циклоферон является самым быстрым, вызывая продукцию интерферона через 2-72 ч после введения, реализуя таким образом противовирусный и иммуномодулирующий эффекты уже через 2-3 ч после приема 36. Наибольшую эффективность у детей препарат имеет при низком интерфероновом статусе 38. Доказано прямое противовирусное действие Циклоферона с подавлением размножения вируса на стадии репликации и вирусного потомства, его способность индуцировать синтез эндогенного интерферона в отношении герпетических вирусов, и показана его клиническая эффективность у детей при различных герпесвирусных инфекциях, в том числе и ЭБВИ 45. В качестве примера успешного использования иммуно-тропной терапии при герпесвирусной инфекции приводим клинической случай течения и исхода хронической ЭБВИ у ребенка дошкольного возраста.
Anamnesis vitae: ребенок от третьей беременности (в семье есть двое детей 8 и 10 лет), протекавшей с угрозой прерывания (терапия дюфастоном) на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, третьих срочных родов путем кесарева сечения. Вес при рождении -3260 г, оценка по Апгар - 7-8 баллов. По поводу конъюгационной гипербилирубинемии была переведена на второй этап выхаживания. С рождения находилась на искусственном вскармливании в связи с гипогалактией у матери. До года наблюдалась неврологом по поводу перинатального поражения нервной системы, профилактические прививки с 12 мес. Из перенесенных заболеваний мама отмечала нетяжелые ОРИ в 1,5 года и острую кишечную инфекцию в 2 года 4 мес.
Предварительный диагноз - острая респираторновирусная инфекция, осложненная аденоидитом. Синусит (?).
Динамика и исходы. В гемограмме лейкоцитоза нет -9,5 х 10 9 /л, абсолютный лимфомоноцитоз (п4%, с28%, л56%, м12%), СОЭ - 18 мм/час. Биохимические тесты без патологических изменений, СРБ - 3 мг (норма - 0-10). При рентгенологическом исследовании придаточных пазух носа данных по синуситу не выявлено. Получен отрицательный результат ПЦР-исследования мазков из носоглотки (респираторный скрин). Лор-врачом диагностирован гнойный аденоидит. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлялись умеренная гепатомегалия, мезентериальная лимфаденопатия.
Терапия в отделении включала антибиотики (цефтриаксон парентерально), Виферон-1 per rectum 2 раза в сутки, симптоматические средства, физиолечение. На фоне проводимого лечения в течение трех суток состояние ребенка оставалось без убедительной клинической динамики: продолжала лихорадить, сохранялись интоксикационный и лимфопролиферативный синдромы. На четвертый день пребывания в стационаре результаты лабораторного обследования: ПЦР+ крови на ВЭБ, аVCAJgM+ и аVCAIgG+ авидность 100%, аEAIgG–, аEBNAIgG+, что позволило диагностировать реактивацию хронической ЭБВИ. К лечению добавлен Циклоферон в таблетках по схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-е сутки. На третий день у девочки нормализовалась температура, восстановился аппетит, улучшилось самочувствие. Стал менее выраженным лимфопролиферативный синдром: носовое дыхание более свободное, уменьшился насморк. На 10-й день лечения ребенок жалоб не предъявлял. При объективном осмотре меньше выражены гипертрофия небных миндалин 1-й степени, шейная лимфаденопатия (размеры лимфоузлов уменьшились до 0,5 см), гепатомегалия 1,5 см. Выписана с клиническим улучшением с рекомендацией продолжить прием Циклоферона по схеме.
Клинический диагноз - хроническая Эпштейна - Барр вирусная инфекция, реактивация: лимфопролиферативный синдром, обострение хронического аденоидита, астеновегетативный синдром.
При объективном осмотре сохранялась умеренная гипертрофия небных миндалин, пальпировались мелкие, 0,3-0,5 см, безболезненные подчелюстные, передне-и заднешейные лимфоузлы, гепатомегалия отсутствовала, клинических проявлений астеновегетативного синдрома не отмечалось. Гемограмма соответствовала возрастной норме. В лабораторных тестах отсутствовали маркеры активной ЭБВИ: ПЦР крови - ДНК ВЭБ не обнаружено, аVCAJgM отрицательные, аEAIgG отрицательные, обнаружены аVCAIgG с авидностью 100% и аEBNAIgG.
Рисунок. Этапы формирования у пациентки хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции
Figure. Stages of chronic Epstein - Barr virus infection development in a patient
Заключение
Описанный клинический пример демонстрирует течение хронической ЭБВИ у больной в возрасте 5 лет 8 мес. с развитием лимфопролиферативного и астено-вегетативного синдромов. При реактивации хронической ЭБВИ, протекавшей с клиническими проявлениями ОРИ, гнойного тонзиллита, применялись антибиотики, препараты интерферона, глюкокортикостероиды интраназально, физиотерапия с временным эффектом. Назначение Циклоферона в составе комплексного лечения позволило получить достаточно быструю положительную клиническую динамику купирования интоксикационно-лихорадочного и лимфопролиферативного синдромов в острый период, а в дальнейшем -и астеновегетативного синдрома и достигнуть перехода активной хронической ЭБВИ в латентную форму, что подтверждается отсутствием маркеров активности хронической инфекции в течение года после использования Циклоферона.
Информация об авторах:
Кокорева Светлана Петровна, д.м.н., доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.
Котлова Вероника Борисовна, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.
Разуваев Олег Александрович, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней, Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.
Information about the authors:
Svetlana P. Kokoreva, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Veronika B. Kotlova, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Oleg A. Razuvaev, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia.
Особенности течения и терапии респираторного микоплазмоза у детей в эпидемический сезон 2020-2021 гг.
Список литературы
References
Ключевые слова: ОРВИ, грипп, часто болеющие дети, ротавирусная инфекция, ВИЧ, метаанализ, Циклоферон ®
Keywords: ARVI, flu, frequently ill children, rotavirus infection, HIV, meta-analysis, Cycloferon ®
Резюме. В обзоре суммированы данные некоторых публикаций по применению меглюмина акридонацетата (Циклоферона) у детей, отобранные из многочисленных источников литературы. Показана эффективность препарата при острых респираторных вирусных инфекциях и гриппе, в том числе у часто болеющих детей и детей с аллегопатологией. Обзор также включает данные собственных исследований по применению Циклоферона при ротавирусной инфекции и ВИЧ-инфекции у детей. Достаточно подробно поясняется механизм действия препарата. В заключение даны результаты метаанализа публикаций об эффективности клинического применения Циклоферона.
Summary. The review summarizes data from some publications on the use of meglumin acridonacetate (Cycloferon ® ) in children, selected from numerous literature sources. The drug has been shown to be effective in acute respiratory viral infections and flu, including in frequently ill children and children with allegopathology. The review also includes data from our own research on the use of Cycloferon ® in rotavirus infection and HIV-infection in children. The mechanism of action of the drug is explained in sufficient detail. In conclusion, the results of meta-analysis of publications on the effectiveness of clinical use of Cycloferon ® are given.
Несмотря на весьма обширный список лекарственных препаратов, острые респираторные заболевания (ОРЗ) остаются до сих пор плохо контролируемыми инфекциями. Одной из причин этого является их полиэтиологичность: в настоящее время известно более 200 вирусов шести семейств, вызывающих заболевания носоглотки и дыхательных путей.
В связи с возрастанием роли вирусов в патологии человека интерес врачей и исследователей к противовирусной терапии постоянно растет. За последние десятилетия появилось множество препаратов, действующих на респираторные вирусы на различных этапах их жизненного цикла. Однако ввиду отсутствия у практического врача чувствительных методов вирусологической экспресс-диагностики у пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) часто и вполне обоснованно применяют препараты, обладающие широким спектром противовирусного действия за счет неспецифических механизмов влияния на иммунитет [1].
Механизм действия Циклоферона
Основным достоинством Циклоферона является его полифункциональность – сочетание различных фармакологических эффектов. Широкий спектр профилактического и лечебного действия препарата при ОРВИ обусловлен прямым воздействием на репликацию вирусов и его интерферониндуцирующей, противовоспалительной и иммунокорригирующей активностью [2].
Циклоферон ® как индуктор интерферона
Ведущую роль в защите против вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типов (INF-α/β и γ). Процесс образования интерферона требует индукции, а неодинаковая способность людей индуцировать интерферон связана с особенностями иммунного ответа. Низкая индукция INF-α и INF-γ при ОРВИ служит признаком измененной реактивности больных, объясняя возникновение реинфекции и бактериальных осложнений при текущей вирусной инфекции, активируя латентные очаги и наслоение суперинфекции. Депрессия иммунных реакций, наиболее выраженная в начале вирусной инфекции, особенно гриппозной, создает условия для попадания персистирующей в верхних дыхательных путях микробной флоры в другие – в норме стерильные – отделы с развитием в них воспалительного процесса.
У пациентов с осложненным течением ОРВИ на фоне заболеваний ЛОР-органов также наблюдается снижение индукции INF-α и INF-γ. Исходя из этого, в последние годы стали говорить о так называемой многоцелевой монотерапии ОРЗ, когда с помощью одного лекарственного средства удается добиться нескольких клинических эффектов. В этом плане рациональным является использование препаратов, стимулирующих продукцию собственного интерферона, активирующих естественный иммунитет и корригирующих адаптивный. Циклоферон ® индуцирует синтез INF-α. Преимуществами препарата являются быстрое проникновение в кровь, низкое связывание с белками, широкое распространение в органах, тканях и биологических жидкостях организма. 99% введенного препарата элиминируется почками в неизмененном виде в течение 24 часов. Однократное введение Циклоферона обеспечивает относительно длительную (до 72 часов) циркуляцию интерферона на терапевтическом уровне. Циклоферон ® не обладает пирогенностью и аллергенностью; отсутствует опасность возникновения аутоиммунных процессов, отсутствуют мутагенный, тератогенный, эмбриотоксический, канцерогенный эффекты; не метаболизируется в печени и хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами лечения. Высокая степень безопасности позволяет применять Циклоферон ® как в педиатрической практике, так и у лиц пожилого возраста. Сопутствующие соматические заболевания не требуют корректировки дозы препарата. Поскольку Циклоферон ® активирует выработку организмом эндогенного интерферона, не обладающего антигенностью, закономерно отсутствуют негативные эффекты, присущие препаратам экзогенного интерферона. Синтез интерферона сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам, обеспечивающим защиту организма от перенасыщения.
Циклоферон ® как регулятор цитокинов
Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза INF-γ. Продукция INF-γ Th1 осуществляется благодаря стимуляции INF-γ-индуцирующих цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-α). ИЛ-12, лидируя в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции синтеза INF-γ, выступает в роли синергиста ИЛ-12, который стимулируется при действии Циклоферона [2].
Циклоферон ® как противовирусное средство
В результате проведенных исследований было показано протективное действие Циклоферона при пероральном применении в отношении экспериментальной гриппозной инфекции (штамм A/Aichi/2/68 (H3N2)) у белых мышей. Показано, что применение препарата вызывает индукцию интерферона и проводит к увеличению продолжительности жизни животных, угнетению репродукции вируса в легких, снижению инфекционной активности вируса [3].
Аденовирусы представляют собой широкую группу патогенов человека, которые в настоящее время не имеют конкретных и безопасных лекарств для лечения. Продемонстрирована прямая (не IFN-опосредованная) противовирусная активность Циклоферона (10-карбоксиметил-9-акриданона, CMA), мощного индуктора интерферона, против аденовируса типа 6 (Ad6) в клетках Hep-2. Продукцию вируса и детали морфогенеза изучали с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) с антителами к белку гексона Ad6 и просвечивающей электронной микроскопии соответственно. ИФА показал, что CMA не ингибирует синтез вирусного белка, но вместо этого сильно снижает способность вируса генерировать инфекционное потомство вируса в зависимости от дозы. Ультраструктурное исследование показывает, что CMA изменяет структуру внутриядерных вирус-специфических включений. Предполагается, что CMA подавляет поздние стадии вирусного цикла в зараженной клетке [4].
Цикл репликации вируса простого герпеса (ВПГ) хорошо изучен, и его выраженные морфологические этапы репродукции в клетке делают его удобной моделью для изучения противовирусной актиности химических соединений. В ходе проведенных исследований впервые показано, что воздействие Циклоферона приводит к ярко выраженной задержке репликативного цикла ВПГ на стадии формирования ДНК-содержащих капсидов в ядрах клеток, тогда как воздействие INF-α проявляется на более поздних стадиях вирусного морфогенеза и препятствует формированию наружной липопротеидной оболочки вирионов ВПГ. Полученные результаты свидетельствуют, что Циклоферон ® обладает дополнительным, по сравнению с интерфероном, вирус ингибирующим действием [5].
Циклоферон ® как стимулятор образования дефект-интерферирующих вирусных частиц
Аномальные или дефектные формы вирусов обнаружены практически у всех инфекционных и онкогенных вирусов животных и человека; они образуются в процессе внутриклеточного цикла развития вирусов и/или под действием различных экзогенных факторов (химических, физических и биологических). Было экспериментально доказано формирование дефектных интерферирующих частиц вирусов под влиянием Циклоферона [5].
Клиническая эффективность Циклоферона
Циклоферон ® в профилактических целях в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ позволяет корригировать иммунные дисфункции в клеточном, гуморальном звеньях иммунитета, факторах неспецифической резистентности, обеспечивая снижение заболеваемости.
И.Л. Высочиной показаны снижение кратности (в 2,2 раза) и длительности эпизодов (на 2,7 дня), уменьшение проявлений синдрома лимфаденопатии, астенического и синдрома хронической усталости, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева. В исследованиях И.В. Сарвилиной отмечены снижение частоты ОРВИ в 4,1 раза и уменьшение длительности обострения ОРЗ в 1,7 раза, а также остроты развития аллергии в 4,1 раза и частоты развития аллергии в 4,6 раза. В исследованиях М.Г. Романцова, Т.И. Гаращенко, Е.П. Сельковой показана эпидемиологическая эффективность Циклоферона (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4 при показателе защиты от 58,5 до 67,1%), отмечено снижение уровня заболеваемости в 2,9 раза. В случаях ОРВИ, осложненной лакунарной ангиной, нормализация температуры (в первые 48 часов) отмечена у 88% больных против 24% пациентов, получающих антибиотики.
О.Г. Шульдяковой, М.Г. Романцовым, А.А. Шульдяковым (2007) показано снижение заболеваемости в 2,4-4,4 раза в организованных коллективах детей и подростков. При приеме курса Циклоферона наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие, уменьшаются тяжелые и осложненные (в 4,3 раза и более) формы заболеваний. Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона, снижения уровня ФНО, нарастания концентрации иммуноглобулина А (IgA), включая его секреторный компонент (s-IgA). Циклоферон ® наиболее эффективен, если начать его прием при первых признаках заболевания. Важно, что терапевтические свойства данного препарата не зависят от этиологии ОРВИ. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, что препятствует развитию таких осложнений, как менингит, энцефалит и др. У взрослых и детей с 4 лет Циклоферон ® назначается по базовой схеме согласно инструкции.
Кроме того, хорошо известно, что при ОРВИ у многих пациентов может происходить реактивация ряда латентных инфекций. Применение в терапии Циклоферона, обладающего активностью в отношении ВПГ, цитомегаловируса (ЦМВ), способствует профилактике рецидивов герпесвирусных инфекций.
Циклоферон ® у часто болеющих детей
Изучено влияние включения в схему терапии препарата Циклоферон ® на эффективность лечения ОРВИ у часто болеющих детей. Проведен анализ результатов лечения 117 детей, разделенных на три группы в зависимости от схемы терапии. Кроме симптоматической и местной противовирусной терапии пациентам 1-й (контрольной) группы была назначена антибиотикотерапия, 2-й (сравнения 1) группы – антибиотики и Циклоферон ® , 3-й (сравнения 2) группы – Циклоферон ® . В начале лечения выявлено снижение уровня INF-α и INF-γ при сохраненных показателях сывороточного интерферона, что свидетельствовало о снижении компенсаторных реакций, обеспечивающих противовирусную защиту. Анализ параметров иммунного статуса выявил, что у половины детей происходит активация компенсаторных механизмов (стимуляция выработки CD4+, CD8+ и увеличение показателей HCT-теста), а у 1/3 – срыв (снижение уровня CD4+, CD16+, IgA и HCT-теста). После лечения отмечено восстановление интерфероногенеза у большинства (86,7%) больных, получавших Циклоферон ® , у 74,1% детей, получавших в схеме лечения Циклоферон ® и антибиотики, и только у 47,1% пациентов, получавших антибиотики. При сравнении иммунных показателей при лечении, включавшем антибиотикотерапию без Циклоферона и в сочетании с ним, в последнем случае чаще отмечена более выраженная и сбалансированная реакция в виде нормализации уровня CD4+ и CD8+. Таким образом, включение в схемы лечения ОРВИ у часто болеющих детей препарата Циклоферон ® оказывает положительное действие на иммунный статус, выражающееся в восстановлении изначально сниженного интерфероногенеза, а при сочетании Циклоферона с антибиотикотерапией – иммуномодулирующее действие с благоприятной динамикой иммунных показателей [6].
Дефекты системы иммунитета у часто болеющих детей разнообразны. На практике мы можем наблюдать нарушения различных звеньев врожденного и адаптивного иммунитета. Сведения об иммунном статусе таких пациентов, цитируемые в медицинской литературе, различны, приведены в разные периоды заболевания у детей различных возрастных групп. Для лечения детей используется обычно Циклоферон ® в таблетках. Иммунореабилитация в период ремиссии способствует нормализации активационных процессов системы иммунитета: уменьшению избыточной активации в виде отсутствия значимых отличий от уровня групп сравнения CD3+, CD8+, CD28+, активированных Т-лимфоцитов в подгруппах субпопуляций лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к липополисахариду [7].
Циклоферон ® в клинике инфекционных болезней
А.А. Шульдяков и соавт. в своей статье приводят научное обоснование использования индукторов интерферона в клинике большого ряда инфекционных болезней. Дана оценка эффективности Циклоферона в комплексном лечении больных гриппом и другими ОРВИ, герпесвирусными, арбовирусными и кишечными инфекциями, туберкулезом, в том числе на фоне ВИЧ-инфекции, хроническим бруцеллезом и др. [8].
Циклоферон ® в профилактике ОРЗ у детей С ВИЧ-инфекцией
Грипп и другие ОРВИ у детей, больных ВИЧ-инфекцией, представляет большую опасность не только в связи с повышенным риском осложнений и обострений хронической патологии, но и вследствие усугубления иммунодефицита. Поэтому профилактика заболеваний является приоритетной для данной группы детей.
Детально изученное противовирусное (в том числе подавление ВИЧ-1-активности), иммунокорригирующее действие Циклоферона (нормализация СД-4+-клеток, соотношение СД4/СД8+, влияние на макрофагально-фагоцитарную систему), его ингибирующее действие на возбудителей ряда оппортунистических инфекций, интерферон-индуцирующая и цитокин-регулирующая активность послужили основанием для назначения препарата детям с ВИЧ-инфекцией в качестве средства неспецифической профилактики гриппа и других ОРВИ в период сезонного подъема заболеваемости [9].
Проведенное исследование позволило выявить достоверное увеличение концентрации INF-γ и снижение концентрации ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-1β в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей через 6 месяцев после начала проведения программы профилактики ОРЗ Циклофероном. Увеличение концентрации INF-γ при одновременном снижении ИЛ-4 говорит в пользу активации Th1-ответа и индукции клеточных реакций, что является благоприятным фактором для течения ВИЧ-инфекции.
В целом отмечается значительное уменьшение проявлений инфекционного синдрома иммунной недостаточности, характеризующееся уменьшением частоты вирусных и бактериальных заболеваний органов дыхания и рецидивов оппортунистических инфекций (герпеса и кандидоза). Интегральный показатель – индекс частоты острых заболеваний – снижается в 2,7 раза [9].
Циклоферон ® при ротавирусной инфекции у детей
Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают занимать одно из ведущих мест в инфекционной патологии, уступая по частоте лишь гриппу и другим ОРВИ. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется более 4 млрд случаев заболеваний, при этом заболеваемость у детей значительно превышает таковую у взрослых. В последние годы до 50-80% случаев ОКИ у детей связывают с вирусным поражением. Вирусные диареи обусловлены такими инфекционными агентами, как ротавирусы, аденовирусы, калицивирусы, торовирусы, астровирусы, коронавирусы и др., список которых постоянно растет. При этом ведущая роль в развитии вирусных диарей принадлежит ротавирусам, которые являются основной причиной гастроэнтеритов у детей младше 5 лет во всем мире. Ротавирусная инфекция на протяжении почти 30 лет сохраняет лидирующие позиции как причина заболеваемости и смертности детей раннего возраста.
Целью проведенного исследования стало изучение влияния индуктора синтеза эндогенного интерферона меглюмина акридонацетата на клиническое течение ротавирусного гастроэнтерита у детей.
Ранее описаны положительный опыт использования Циклоферона при ОКИ бактериальной и вирусной этиологии и при длительном бактерионосительстве, а также тот факт, что применение меглюмина акридонацетата увеличивает продукцию интерферонов иммунными клетками кишечника и способствует более быстрой элиминации ротавируса из организма.
Большинство пациентов с ротавирусной инфекцией были от 1 до 3 лет – 65,8 и 61,3% в основной и контрольной группах соответственно. 78,9 и 83,9% больных исследуемых групп не посещали детские учреждения.
При расчете частотных характеристик и отношения шансов (OR) двух ведущих клинических синдромов ротавирусной инфекции у пациентов исследуемых групп установлено, что интоксикационный синдром через 3 дня терапии сохранялся у 39,5% в основной и у 51,6% в контрольной группе, OR=1,64 (0,72-3,71). При этом на 5-й день терапии встречаемость диарейного синдрома у пациентов основной группы составила 36,8 против 69,4% в группе сравнения (p<0,01), OR=3,88 (1,7-9,1) [10].
Метаанализ эффективности Циклоферона
В результате систематического обзора и последующего метаанализа результатов рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности иммуномодулятора Циклоферона в таблетках при вирусных заболеваниях органов дыхания у взрослых и детей (Н.К. Мазина и соавт., 2017) была получена обобщенная оценка его клинической эффективности с учетом неоднородности сравниваемых групп и изменчивости параметров отклика. Значения формализованных параметров клинической эффективности Циклоферона (повышение абсолютной и относительной пользы, OR, число больных, которых необходимо лечить дополнительно Циклофероном, чтобы достичь благоприятного исхода или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного, и др.) вычисляли по данным, опубликованным в 16 статьях. Высокая неоднородность затруднила однозначную интерпретацию результатов, однако объединение однородных сравниваемых групп в метаанализе (с поправками на фиксированный и случайный эффекты) повысило статистическую мощность исследования. OR позитивного эффекта у детей (отсутствие новых случаев заболевания после профилактического приема) в возрасте от 6 до 18 лет составило 5,3 (при 95% доверительном интервале (ДИ) от 4,8 до 5,9), коэффициент гетерогенности χ²=249,5; р=0,000. ; I2=94,8% (при 95% ДИ от 92,7 до 96,3). Это свидетельствовало о неоднородности данных клинических исследований и приближало полученную оценку к медицинской практике. У взрослых применение Циклоферона для лечения ОРВИ повышало шанс перенести заболевание в легкой форме и избежать тяжелых осложнений: OR позитивных исходов составило 9,7 (при 95% ДИ от 7,0 до 13,0), при этом эффект был более однородным, чем в детской популяции: коэффициент гетерогенности χ²=7,4; р=0,061. ; I2=59,4% (при 95% ДИ от 0 до 86,5). Таким образом, применение Циклоферона для лечения и профилактики ОРВИ более чем в 5 раз повышает вероятность избежать заболевания либо перенести его в легкой форме [11].
Циклоферон ® производится в России в соответствии с европейским стандартом качества лекарственных препаратов (GCP).
Представлена клиническая симптоматика респираторных вирусных инфекций (гриппа, аденовирусной инфекции, риновирусной инфекции, энтеровирусных инфекций, парагриппозной инфекции) у детей. Описаны вопросы дифференциальной диагностики острых респираторных вирусных инфекций и гриппа. Представлен механизм действия раннего индуктора интерферона 1 и 2 типов – циклоферона, описаны т интерферониндуцирующее, иммунотропное, противовирусное действие. Охарактеризованы влияние циклоферона на продукцию цитокинов, и описан эффект препарата как стимулятора образования дефектинтерферирующих вирусных частиц. Установлена безопасность препарата при респираторной патологии, как средства экстренной неспецифической иммунопрофилактики и лечения больных с ОРВИ и гриппом, подтверждена эффективность при респираторных вирусных инфекциях и бронхите у детей. Подробно описана микоплазменная инфекция у детей и представлена эффективность циклоферона в лечении, показано сокращение лихорадочного периода, интоксикации, снижение длительности катарального симптома, бронхиальной обструкции. На этом фоне отмечено усиление параметров неспецифической защиты ( макрофагальной активности, синтеза интерферона, концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент). Охарактеризованы эффекты циклоферона в комплексной терапии детей с микст-инфекциями (ОРВИ+герпес-инфицирование), показано, что при бронхолегочных осложнениях у больных с ОРВИ наблюдается легкое течение заболевания. Показана значимость вирусно-бактериальных ассоциаций (вирусно-хламидиозной и вирусно-микоплазменной) у детей с обструктивными бронхитами. Применение циклоферона способствовало предотвращению эпизодов обструктивного бронхита.
1. Германова О.Н. Клинико-иммунологические особенности обструктивного бронхита у детей с инфекциями респираторного тракта: автореф. дис. . канд. мед. наук. - 2011.
3. Тимченко В.Н., Леванович В.В., Михайлов И.Б. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций. - СПб.: ЭлБИ-СПб, 2010.
8. Киселев О.И., Ткаченко Б.И., Ершов Ф.И. Новые подходы к созданию функциональных индукторов // Фундаментальные направления молекулярной медицины. - СПб., 2005. - С. 69-324.
11. Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике. - СПб., 2008.
14. Циклоферон: от эксперимента в клинику / под ред. Ф.И. Ершова, М.Г. Романцова. - М., 1997. - 89 с.
16. Дидковский Н.А., Наровлянский А.Н., Ковален- ко А.Л. Циклоферон в клинической практике. - СПб., 2000.
17. Романцов М.Г., Cелькова Е.П., Гаращенко М.В. Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - №9-10. - С. 37-41.
18. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Шульдяков А.А. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - №11. - С. 30-33.
22. Шульдякова О.Г., Петленко С.В., Коваленко А.Л. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - №3. - С. 31-36.
23. Кондратьева Е.И., Матвеева Л.А., Тютева Е.Ю. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - №1. - С. 41-44.
24. Селькова Е.П., Ботвиньева В.В., Жекалов А.Н. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2004. - №1. - С. 39-43.
25. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л.,Гаращенко Т.И. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - №6. - С. 54-58.
26. Сарвилина И.В. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - №1. - С. 39-43.
28. Сравнительная профилактическая и фармакоэкономическая эффективность противовирусных препаратов при острых респираторных заболеваниях / под ред. М.Г. Романцова, Ф.И. Ершова, О.Г. Шульдяковой. - СПб., 2004.
29. Королева Е.Г. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечнико- ва. - 2007. - №1. - С. 84-89.
30. Минаева Н.В. Особенности аллергической патологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: автореф. дис. . д-ра мед. наук. - Пермь, 2006.
34. Пандемия гриппа 2009/2010 / О.И. Киселев, Ф.И. Ершов, А.Т. Быков, В.И. Покровский: противовирусная терапия. - СПб., 2010. - 96 с.
35. Романцов М.Г., Зарубаев В.В. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 2. - С. 43-47.
36. Зарубаев В.В., Киселев О.И., Калинина Н.А. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - №3. - С. 13-17.
37. Разумный Р.В. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - №4. - С. 74-78.
38. Линниченко Е.Р. // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - №4. - С. 79-83.
Распространение острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) определяется экологической обстановкой, социально-экономической ситуацией. У 31 % детей респираторные инфекции протекают с клиникой обструктивного бронхита, принимая в 30-50 % случаев затяжное или рецидивирующее течение. В этиологической структуре ОРВИ и гриппа выявлено уменьшение доли гриппа до 14,2 % и рост ОРВИ до 25,4 %, за счет ОРВИ неуточненной этиологии, что объяснимо повышением охвата детского населения вакцинопрофилактикой гриппа [1].
Эпидемии и пандемии гриппа возникают на фоне сезонных подъемов заболеваемости ОРВИ, вызываемых более чем 150 вирусами (парамиксо-, адено-, рино-, корона-, реовирусами и др.). Целесообразность создания вакцин против некоторых из них (аденовирусы, парамиксовирусы) обсуждается, но таких вакцин пока не получено, поэтому более перспективным следует считать повышение неспецифической резистентности организма с помощью иммуномодуляторов, обладающих противовирусным действием, через вторичную интерферониндуцирующую активность, что обеспечит активацию естественного иммунитета [2, 6, 7].
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) - это группа инфекционных заболеваний, вызываемых респираторными вирусами, передающимися воздушно-капельным путем, протекающими с поражением дыхательной системы, характеризуются повышением температуры тела, интоксикацией и катаральным синдромом. Тяжелые формы ОРВИ регистрируются у детей раннего возраста [3, 4, 5].
В настоящее время, помимо интерферонов, в клинической практике активно применяются индукторы интерферонов. После выявления серьезных побочных эффектов интерферонов при их длительном применении и достоинств индукторов интерес к ним заметно вырос. Сообщается о не благоприятном воздействии интерферонов на нервную, эндокринную и другие системы организма [7, 9, 11, 14, 16].
Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-g. Продукция ИФН-g Th1 осуществляется благодаря стимуляции ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-a, а ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-g, выступает в роли синергиста ИЛ-12, и оба эти цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-g, который также стимулируется при действии циклоферона. Циклоферон является ранним индуктором смешанного Th1 и Th-2 типа иммунного ответа. [6, 11, 13].
Циклоферон как стимулятор образования дефект-интерферирующих вирусных частиц. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами, которые в настоящее время известны как дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы). ДИ-частицы препятствуют нормальной репродукции вируса, что ведет к подавлению его цитоцидного действия, накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме приводит к самоограничению инфекции, при этом, дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [11].
Противовирусная активность циклоферона. Циклоферон оказывает непосредственное противовирусное действие, а также опосредованное через ингибирование функций основных ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки - убихинонов, или ингибирование связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ зависимым транспортным белком путем специфического ковалентного присоединения акридонуксусной кислоты по пептидной связи лизин-цистеин. Циклоферон восстанавливает способность лейкоцитов крови к синтезу интерферона, подавляет проникновение вирусной частицы в клетку путем ингибирования синтеза мРНК и трансляции вирусных белков, а также через блокирование процессов сборки вирусной частицы и ее выхода из инфицированной клетки. В результате связывания молекулы интерферона с интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток происходит активация генов, локализованных в 21 хромосоме у человека. Этот процесс сопровождается формированием более 20 новых внутриклеточных белков, способствующих возникновению резистентности к вирусам. Данные белки отсутствуют в клетках, не подвергшихся воздействию интерферона. К этим белкам относят фермент А-синтетазу, которая осуществляет расщепление мРНК путем подавления удлинения полипептидных цепей. Также под действием данного фермента продуцируются олигомеры адениловой кислоты, которые блокируют синтез вирусных белков, что приводит к нарушению трансляции с вирусной РНК [2, 8, 9].
Циклоферон занимает достойное место при лечении заболеваний дыхательных путей (острые респираторные вирусные инфекции, грипп, бронхит), уменьшая интоксикацию, катаральные симптомы, нормализуя температуру тела без применения антибактериальных препаратов, оказывая местный цитопротекторный эффект [27, 28, 37, 38].
Оценивая эффективность циклоферона при гриппе А (H1N1), который был верифицирован у 61 % больных, а грипп А (H3N2) в 7,5 % случаев и ОРВИ (общая выборка составила 522 человека), выраженность и продолжительность температурной реакции купировалась быстрее, ее продолжительность колебалась от 1,8 до 3-х дней, против 5 дней - при симптоматической терапии. Улучшение общего самочувствия и снижение температуры отмечено со 2 дня болезни. Осложнения, в виде пневмонии, отмечены в 2,2 % случаев, у больных получавших циклоферон, и у 21,4 % случаев (бронхит, пневмония, ангина) у пациентов, получавших симптоматическую терапию [20].
Циклоферон использован как средство неспецифической профилактики ОРВИ и гриппа у детей во время начавшегося эпидемического подъема заболеваемости. Выборка составила 16151 человек, из них 9299 получали препарат, а 6852 - плацебо (дети в возрасте от 10 до 16 лет). Кроме этого, выборка в 1255 детей включала возраст от 7 до 10 лет. Препарат получали 524 ребенка, а 731 человек получал активное плацебо. 114 детей в возрасте от 4 до 7 лет получали циклоферон, в сравнении с ревитом. Индекс эффективности препарата составляет 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), показатель защиты 62,8 % (колебания от 58,5 до 67,1 %), снижение заболеваемости более чем в 2,9 раза. Установлена профилактическая эффективность препарата (снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом наблюдалось в 2,9-7,2 раза для моно- и микст-инфекций респираторного тракта). Установлено снижение симптомов интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений, отсутствие нежелательных реакций на препарат. Цитопротекторное действие проявлялось снижением степени деструкции клеток эпителия, усилением в 4,5 раза активности факторов (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А) местной неспецифической резистентности. [17, 23, 24].
Наблюдали [26] снижение кратности (в 4,1 раза) и длительности острых (в 1,7 ра- за) эпизодов ОРВИ, частоты развития аллергии в 4,6 раза, уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома, осложненного течения заболевания, восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева, также.
Подтверждено [22] снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом (в 2,4-4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков. При проведении курса циклоферона, наблюдается смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличиваются легкие (в 4,3 и более раза), уменьшаются тяжелые и осложненные формы заболеваний. В исследовании [17] число заболевших, получавших циклоферон, составило 6 %, наблюдалось легкое течение ОРВИ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58 %, при заболеваемости в 19 % у детей, получавших гриппол.
Микоплазменная инфекция актуальна в связи с формированием рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Микоплазма пневмонии оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Возбудитель, непосредственно воздействуя на метаболизм и генетическую систему иммунокомпетентных клеток, нарушает их структуру и функции, определяя затяжное и/или рецидивирующее течение воспалительного процесса. При включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3-1,6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5-1,9 раз), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67-87 % пациентов [29].
В последние годы особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер иммунного ответа организма. Н.В. Минаевой изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Наиболее характерными нарушениями при сочетании инфекционного и аллергического синдромов являются дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов, дизрегуляция интерфероногенеза, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов и бактериальной активности нейтрофилов у 70-88 % больных. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9-2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции, риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном [30].
В последние годы в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. У детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Под наблюдением [31] находились дети (в возрасте от 4-х лет) с уточненной этиологией ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирус) с отягощенным преморбитным фоном. При обследовании детей частота выявления антител к герпесвирусам составила 77,4 %. Циклоферон, обеспечивая гладкое течение постинфекционного периода, предотвращал развитие осложненных форм инфекции. Применение циклоферона при неосложненных формах ОРВИ способствовало укорочение длительности периода интоксикации и лихорадки. При развитии у детей бронхолегочных осложнений эффективно применение циклоферона в комбинации с ликопидом, с целью сокращения продолжительности катарального синдрома. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ при неосложненном гриппе, а при ОРВИ циклоферон купирует общеинфекционный синдром. При бронхолегочных осложнениях у больных ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления применение циклоферона обеспечивает нормализацию АКТГ и кортизола, рост ТТГ. У детей с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (неосложненные ОРЗ) циклоферон нормализует уровень кортизола, поддерживая на нижней границе нормы концентрации ТТГ и Т3. При бронхолегочных осложнениях на фоне высокой интенсивности свободнорадикального окисления циклоферон нормализует уровень кортизола, повышая активность АКТГ, снижая повышенный уровень соматотропного гормона (СТГ), обеспечивая легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование лихорадки и интоксикации [32].
В исследовании О.Н. Германовой (2011) доказана этологическая значимость аденовируса (43,3 %), РС-вируса (23,3 %), парагриппа (18,4 %) гриппа А и В (15 %) и вирусно-бактериальных ассоциаций (вирусно-хламидийная (2,4 %), вирусно-микоплазменная (3 %)). Вирусно-бактериальные ассоциации имеют наибольшую этиологическую значимость в формировании тяжелых форм обструктивного бронхита, а также и в развитии рецидивирующего течения [1]. При вирусной этиологии острого бронхита лечение состоит из противовоспалительной (патогенетической) и симптоматической терапии. При вирусно-бактериальном обструктивном бронхите в алгоритм наблюдения включен циклоферон на фоне других иммунокорректоров. В тяжелых случаях рекомендованы противовирусные лекарственные средства, подавляющие репродукцию вирусов, индукторы интерферонов (циклоферон), стимулирующие выработку эндогенных интерферонов в организме.
Учитывая высокий риск рецидива обструктивного бронхита, вирусного генеза в формировании бронхиальной астмы (13-20 %), детям, перенесшим обструктивный бронхит, имеющим очаги хронической ЛОР- или бронхолегочной патологии, рекомендуется проведение иммунокорригирующей терапии, которая способствует предотвращению повторных эпизодов обструктивного бронхита в 68 % наблюдений. Эффективна и сезонная профилактика циклофероном, уменьшающим заболеваемость ОРЗ, и в частности бронхитами в 2,9 раза, снижающим в 4,3 раза частоту тяжелых и осложненных форм [11, 33].
Применение циклоферона для лечения гриппа и ОРВИ, а также для проведения экстренной неспецифической профилактики ОРВИ показало его безопасность и эффективность [18, 21].
Проведенный нами расчет показателя частоты побочных реакций (по классификации ЧПР) при использовании циклоферона показал наличие очень редких реакций, составив от 0,04 до 0,0005 на 1 человека.
По мнению О.И. Киселева (2010), при лечении респираторных вирусных инфекциях практика последовательного применения противовирусных препаратов и индуктора интерферона (циклоферона) является наиболее эффективной. В острый период вирусной инфекции необходимо применять прямые ингибиторы репликации, снижая виремию, а после купирования острых явлений и виремии возможно применение индукторов интерферона для стимуляции иммунитета. С учетом важного свойства циклоферона в отношении быстрой (2 часа) индукции интерферона позволительно использование его в острую фазу инфекции [34].
Описан морфогенез гриппозной инфекции [35, 36], вызванной вирусами, различающимися по происхождению, показана стимуляция иммунного ответа, ограничение очагов постгриппозной пневмонии, установлена нормализация структур респираторных отделов легких в связи с этим, при тяжелых формах пандемического гриппа авторы рекомендуют комбинированное применение тамифлю+циклоферон.
С учетом данных по эффективности и безопасности [19, 25, 27, 34, 35, 36] циклоферона (в письме НИИ гриппа Минздравсоцразвития России от 16 ноября 2010 года за № 498) рекомендуется циклоферон для применения в период эпидемического подъе- ма заболеваемости (в семейных очагах, закрытых организованных коллективах).
Тимченко В.Н., д.м.н., профессор, член ассоциации педиатров-инфекционистов, главный внештатный детский инфекционист СЗФО, г. Москва.
Читайте также: