Cin i ассоциированная с впч инфекцией

Обновлено: 19.04.2024

Для цитирования: Протасова А.Э. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия и рак шейки матки. Вирус папилломы человека – единственный фактор риска? // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15. № 32. С. 42–46.

Аннотация
Статья
Ссылки
Английский вариант

В статье рассматриваются вопросы первичной и вторичной профилактики рака шейки матки. Отмечается, что нормализация уровня фолатов в периферической крови и эритроцитах открывает новые возможности для снижения риска персистенции вируса папилломы человека, развития цервикальной неоплазии и в дальнейшем рака шейки матки.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирус папилломы человека, неоплазия, рак шейки матки, фолаты

Эпидемиология рака шейки матки

Ежегодно раком шейки матки (РШМ) заболевают более 570 тыс. женщин во всем мире, что составляет 6,6% в общей структуре злокачественных опухолей. Это четвертая по распространенности форма рака у женщин и причина смерти более 311 тыс. человек в год [1].

РШМ относится к опухолям визуальной локализации, что способствует обнаружению рака на ранних стадиях заболевания. Кроме того, у РШМ есть предшествующее заболевание (предрак) – дисплазия шейки матки, или цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN). CIN – диспластические изменения в эпителии, нарушение его слоистости. Ежегодно в мире диагностируется более 40 млн новых случаев дисплазий различной степени выраженности (CIN I–III).

Поскольку CIN – это динамический процесс, то может наблюдаться и регрессия, и прогрессия дисплазий. CIN I регрессирует в 90% случаев [2], тогда как CIN II и CIN III только в 40 и 33% случаев соответственно [3]. CIN II+ является истинным (облигатным) предраком шейки матки.

В России РШМ остается глобальной проблемой. В последние десятилетия наблюдаются неуклонный рост заболеваемости инвазивным РШМ и высокие показатели смертности. Общий прирост заболеваемости РШМ в нашей стране в 2005–2017 гг. составил 24,28%. Ежегодно регистрируются более 17 тыс. новых случаев РШМ (17 212 случаев в 2017 г.) со средним возрастом заболевших 52 года [4]. До сих пор у 63% женщин РШМ обнаруживается случайно и только у 37% – активно (при профилактических осмотрах или в ходе диспансеризации). Удельный вес больных РШМ III–IV стадии от числа больных с впервые установленным диагнозом в 2005–2015 гг. составлял до 39%. У каждой десятой женщины заболевание выявляют в терминальной стадии, а у каждой четвертой – в III стадии, когда прогноз крайне не определен [5]. В 2017 г. впервые показатели смертности больных РШМ сравнялись с показателями смертности от рака яичника (наиболее агрессивной формы среди всех онкогинекологических заболеваний) [4].

Возможности профилактики рака шейки матки

В отличие от многих других злокачественных опухолей для РШМ (и CIN) существуют эффективные методы первичной и вторичной профилактики.

Первичная профилактика предполагает проведение мероприятий в отношении лиц, не имеющих признаков заболевания, с целью предотвращения его развития в дальнейшем. Наиболее часто обсуждается такой метод первичной профилактики CIN и РШМ, как вакцинация девочек двухвалентной (2vHPV), четырехвалентной (4vHPV) или девятивалентной (9vHPV) вакциной и мальчиков четырехвалентной (4vHPV) или девятивалентной (9vHPV) вакциной. Вторичная профилактика РШМ основана на социальных скрининговых программах (тестирование на выявление вируса папилломы человека (ВПЧ) и цервикальный скрининг), направленных на доклиническое обнаружение заболевания и снижение смертности. Однако, согласно данным за 2013–2018 гг., которые представил профессор и главный врач университета Хельсинки P. Nieminen на Всемирном конгрессе Международной федерации гинекологии и акушерства в 2018 г., среди всех заболевших РШМ в Финляндии 58% не проходили цервикальный скрининг или проходили его нерегулярно, а 42% до выявления заболевания четыре раза подверглись скрининговой программе.

Основными (пока нерешенными) проблемами профилактики РШМ и CIN в России остаются отсутствие обязательной вакцинации против ВПЧ в календарях прививок для девочек и женщин, мальчиков и юношей, низкий охват цервикальным скринингом, отсутствие рекомендаций по проведению ВПЧ-тестирования и др.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, вакцинация против ВПЧ включена в национальные календари 86 стран мира. Чтобы достичь цели (снизить заболеваемость РШМ), охват вакцинацией должен составлять не менее 90% целевой группы населения. В России ВПЧ-вакцинация входит в региональные календари только 27 регионов и в общей сложности затрагивает только 160 тыс. подростков – всего несколько процентов от целевой группы.

Поиск путей эффективной первичной профилактики ВПЧ, его персистенции и прогрессии крайне актуален и должен быть направлен на здоровую популяцию женщин.

Вирус папилломы человека как причина рака шейки матки

Напомним, что ВПЧ представляет собой небольшой двуспиральный безоболочечный ДНК-содержащий вирус семейства Papillomaviridae. Геном ВПЧ заключен в белковую оболочку, состоящую из больших (L1) и малых (L2) структурных белков. На основе определения нуклеотидной последовательности генома L1, который кодирует основной капсидный белок, обнаружено и описано более 200 типов ВПЧ, из которых только 45 типов могут инфицировать эпителиальный слой урогенитального тракта [6, 7]. ВПЧ поражает только стратифицированные эпителиальные ткани и является наиболее распространенным вирусом, передаваемым половым путем.

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно отмечается около 6 млн случаев инфицирования ВПЧ. Основной механизм передачи ВПЧ – половой (генитально-генитальный, мануально-генитальный, орально-генитальный), возможна передача и при кожном контакте [8]. Пик инфицирования ВПЧ у женщин приходится на 16–25 лет.

Методика определения ДНК ВПЧ (ВПЧ-тестирование), которая во многих странах мира используется в рамках первичного скрининга женской популяции и характеризуется более высокой (на 37,5%) чувствительностью по сравнению с ПАП-тестом, позволяет:

выявить женщин с минимальным риском развития РШМ;
сосредоточить внимание на пациентках с высоким риском CIN и РШМ;
определить тех, кто нуждается в дальнейшем обследовании;
увеличить интервалы скрининга ввиду более высокой чувствительности по сравнению с цитологическим исследованием;
установить факт трансформации клеток в случае экспрессии онкомаркеров p16 и ki-67;
не проводить ненужную кольпоскопию и снизить риск пропустить заболевание [11].

Однако на сегодняшний день в России ВПЧ-тестирование не используется в программах скрининга и не входит ни в один приказ о порядке проведения диспансеризации населения.

Вместе с тем в настоящее время в США к основным факторам риска развития РШМ отнесены курение, семейная история РШМ, многоплодная беременность, недостаточное потребление фруктов и овощей и только потом ВПЧ. С учетом распространенности ВПЧ, естественной истории его течения, возможности как регрессировать, так и персистировать и прогрессировать, необходим поиск эффективных и, главное, массовых методов первичной профилактики ВПЧ и CIN [2].

Доказано, что даже самая эффективная скрининговая программа не может повлиять на распространение папилломавирусной инфекции и ни один из существующих методов лечения ВПЧ не является эффективным. Таким образом, поиск методов, снижающих риски персистенции ВПЧ, развития диспластических изменений эпителия шейки матки и прогрессии от легкой степени к тяжелой и далее в преинвазивный и инвазивный рак, имеет огромное практическое значение.

Фолатный статус и развитие цервикальных дисплазий

C.J. Piyathilake и соавт. (2014) пришли к выводу, что персистенция ВПЧ и развитие CIN и РШМ зависят от метилирования ДНК самого вируса [12].

Полноценное метилирование ДНК ВПЧ после внедрения в клетку способствует подавлению синтеза его онкобелков. Онкобелки Е6 и Е7 оказывают следующие эффекты: стимулируют клеточную пролиферацию, препятствуют апоптозу раковых клеток, подавляют выработку интерферона, нарушают защитные регуляторные механизмы репарации ДНК, что способствует дестабилизации генома [13]. Внедрившись в клетку, ВПЧ использует донаторы метильных групп человеческого организма (фолаты и витамин В₁₂) для метилирования (стабилизации) собственной ДНК. Метилирование генома ВПЧ-16 зависит от уровня фолатов как донаторов метильной группы и ведет к значительному подавлению синтеза онкобелков (в частности, Е6). Достижение оптимального уровня фолатов может приводить к снижению экспрессии генов онкобелков в клетках, инфицированных ВПЧ [12].

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. 2018. Vol. 68. № 6. P. 394–424.

2. Tranbaloc P. Natural history of precursor lesions of cervical cancer // Gynecol. Obstet. Fertil. 2008. Vol. 36. № 6. P. 650–655.

3. Zhao W., Hao M., Wang Y. et al. Association between folate status and cervical intraepithelial neoplasia // Eur. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 70. № 7. P. 837–842.

4. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2018.

5. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2017.

7. Doorbar J., Quint W., Banks L. et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses // Vaccine. 2012. Vol. 30. Suppl. 5. P. F55–F70.

8. Соловьев А.М., Логвинова Д.В. Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Лечащий врач. 2013. № 3. С. 37–42.

9. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2012.

10. Bhatla N., Denny L. FIGO Cancer Report 2018 // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 143. Suppl. 2. P. 2–3.

11. Vesco K.K., Whitlock E.P., Eder M. et al. Screening for cervical cancer. А systematic evidence review for the U.S. preventive services task force: evidence syntheses, No. 86. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2011.

12. Piyathilake C.J., Macaluso M., Chambers M.M. et al. Folate and vitamin B12 may play a critical role in lowering the HPV 16 methylation associated risk of developing higher grades of CIN // Cancer Prev. Res. (Phila.). 2014. Vol. 7. № 11. P. 1128–1137.

13. Курмышкина О.В., Волкова Т.О., Ковчур П.И. и др. Гены раннего ответа в патогенезе рака шейки матки: обзор // Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. № 1. С. 96–106.

14. Xiao S., Tang Y.S., Kusumanchi P. et al. Folate deficiency facilitates genomic integration of human papillomavirus type 16 DNA in vivo in a novel mouse model for rapid oncogenic transformation of human keratinocytes // J. Nutr. 2018. Vol. 148. № 3. P. 389–400.

15. Crider K.S., Yang T.P., Berry R.J. et al. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role // Adv. Nutr. 2012. Vol. 3. № 1. P. 21–38.

16. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в развитии осложнений беременности // Эффективная фармакотерапия. 2014. № 35. С. 66–75.

18. Fang J., Zhang H., Jin S. Epigenetics and cervical cancer: from pathogenesis to therapy // Tumour. Biol. 2014. Vol. 35. № 6. P. 5083–5093.

19. Kondo A., Asada Y., Shibata K. et al. Dietary folate intakes and effects of folic acid supplementation on folate concentrations among Japanese pregnant women // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011. Vol. 37. № 4. Р. 331–336.

20. Asemi Z., Vahedpoor Z., Jamilian M. et al. Effects of long-term folate supplementation on metabolic status and regression of cervical intraepithelial neoplasia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Nutrition. 2016. Vol. 32. № 6. P. 681–686.

21. Yang J., Yang A., Wang Z. et al. Interactions between serum folate and human papillomavirus with cervical intraepithelial neoplasia risk in a Chinese population-based study // Am. J. Clin. Nutr. 2018. Vol. 108. № 5. P. 1034–1042.

22. Abike F., Engin A.B., Dunder I. et al. Human papilloma virus persistence and neopterin, folate and homocysteine levels in cervical dysplasias // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 284. № 1. P. 209–214.

Cervical Intraepithelial Neoplasia and Cervical Cancer. Is Human Papillomavirus the Only Risk Factor?

A.E. Protasova, MD, PhD, Prof.

Saint Petersburg State University
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg
Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg

The article discusses the possibilities of cervical cancer primary and secondary prevention. It is noted that the normalization of folate levels in peripheral blood and red blood cells opens up new opportunities to reduce the risk of human papillomavirus persistence, cervical neoplasia development and further cervical cancer.

Дисплазия шейки матки — CIN — цервикальная интраэпителиальная неоплазия — SIL (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение) — предраковое состояние. Этот диагноз ставится примерно 10 тысячам женщин в год, при этом от рака шейки матки в итоге погибает 6000 пациенток. Причина — позднее обращение к гинекологу, когда хорошо излечимые стадии CIN1 и CIN2 перешли в трудноизлечимую CIN3.

Консультация гинеколога, уролога — 1000 руб, консультация по результатам УЗИ, анализов — 500 руб. (по желанию).

Что такое дисплазия шейки матки, причины

Рак шейки матки не начинается внезапно, ему предшествую 3 предраковых стадии дисплазии, когда несколько слоев клеток плоского эпителия (выстилающей кожицы) шейки претерпевают изменения. Постепенно нормальные эпителиальные клетки заменяют атипичные — видоизмененные. Они имеют другое строение, размер и меняют свое расположение. В результате эпителий из многослойного, легко обновляющегося, преобразуется в однослойный.

Установлено, что главная причина дисплазии — вирус папилломы человека, вернее его онкогенные типы — 16 и 18 серотипы, передающиеся половым путем. При этом дисплазия не начинается на пустом месте — ей предшествует эрозия шейки матки, которую женщины часто игнорируют, не желая лечить. Иными словами дисплазия — осложнение эрозии. Нелеченная эрозия переходит в дисплазию в 90% случаев.

Это связано с тем, что вирус беспрепятственно поражает незрелые ростковые плоскоэпителиальные клетки, расположенные в зоне эрозии. Такие зоны называют зонами трансформации, поэтому важнейший этап лечения эрозии — обработка (закрытие) этих зон различными методами. В современных клиниках применяются лазерная и радио методика. После обработки радионожом или лазером все пораженные клетки удаляются, закрывая путь для дисплазии

Стадии и симптомы дисплазии шейки матки: CIN 1, CIN 2, CIN 3 — что это?

Дисплазия чаще встречается у женщин старше 25 лет, когда иммунитет ослабляется вследствии смены половых партнеров, что вынуждает постоянно перестраиваться флору влагалища, родов и других причин. Пик заболеваемости приходится на 35 лет. В то же время риск развития раковой опухоли существует и после 65 лет. Английские ученые из Кильского университета доказали, что ВПЧ, попавший в организм ещё в юном возрасте, может годами и десятилетиями не проявляться, активизируясь после климакса.

Болезнь долго протекает бессимптомно, обнаруживаясь случайно на гинекологическом осмотре .

В редких случаях в стадии предрака могут проявляться следующие симптомы:

выделения из влагалища (мазня);
выделения после полового акта;
межменструальные кровотечения;
боли внизу живота.

Отсутствие ярких типичных признаков делает патологию особенно опасной. Очень рискуют женщины, пренебрегающие профилактическими осмотрами у гинеколога .

Стадии дисплазии обозначают аббревиатурой CIN. Чтобы понять суть процесса по стадиям, рассмотрим таблицу.

Стадия дисплазии шейки матки CIN (Cervical Intraepithelial neoplasia)

Протекающий процесс

Прогноз излечения

CIN 1 (ЦИН 1) — первая стадия патологии, легкая, начальная степень

Изменения слабо выражены, захватывают менее трети толщины эпителия, в рассмотрении от базальной мембраны

Дисплазия 1 степени редко приводит к малигнизации (озлокачествлению). Болезнь уходит после лечения от ВПЧ. Полностью излечима.

CIN 2 (ЦИН 2) — вторая стадия патологии, средняя степень тяжести

Строение эпителиальных клеток изменяется значительно и хорошо выражено. Изменения затрагивают половину толщины слоя

CIN 3 (ЦИН 3) — третья стадия патологии, тяжелая степень

Изменяется более ⅔ клеток плоского эпителия, выстилающего шейку матки

Дисплазия 3 степени трансформируется в рак практически в 100% случаев в течении всего года. Лечится сложно, часто не излечима полностью

Что означают термины CIN и SIL

В медицине диагноз дисплазия шейки матки называется по-разному. Чтобы сделать расшифровку диагноза понятной во всем мире была введена единая классификация стадий процесса. Изначально дисплазию обозначали как CIN, что расшифровывалось, как цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Более доступно — развитие опухоли в рамках эпителиального пласта.

Обследование при дисплазии шейки матки: как выявить CIN 1, CIN 2, CIN 3

Диагностика дисплазии шейки матки во всем мире осуществляется по стандартам, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения. В России в хороших клиниках используется следующая схема обследования на дисплазию:

Осмотр гинеколога с применением кольпоскопа (исследование шейки под гинекологическим микроскопом с большим увеличением).
Цитологический мазок — ПАП-тест (берет гинеколог во время осмотра). Мазок включает клетки эпителия, которые затем изучаются в лаборатории под микроскопом. Выявляются атипичные клетки: количество, качество.
Биопсия шейки матки . Это дополнительное уточняющее обследование, проводится при плохих показателях мазка на цитологию и кольпоскопии.
Кровь на онкомаркеры . Если рак уже есть, это будет видно по результатам анализов крови на онкологию.

Первые два обследования на син1, син2 и син3 входят в обязательную программу профилактики онкологических заболеваний в гинекологии. Кольпоскопию и цитологический мазок нужно проходить минимум раз в три года, начиная с 25 лет. Эта программа носит название — скрининг на рак.

Оценка результатов биопсии при СИН 1, 2 и 3

Диагноз дисплазия ставится на наличии в мазке на цитологию атипичных клеток и выявленной потери возможности нормального созревания клеток многослойного плоского эпителия из-за повышенной пролиферации (ускоренное деление) клеток.

Дисплазия первая степень (LSIL, CIN 1)

При дисплазии 1 степени ВПЧ внедряется в клетки, постепенно изменяя строение клеток, вызывая ускорение их роста. При этом это касается не только эрози, аналогичный процесс приводит к образованию остроконечных и плоских кондилом. При крепком клеточном иммунитете, после удаления кондилом, процесс затормаживается. Так как папилломавирус внедряется в геном клеток, вылечить его невозможно, именно поэтому эрозию и папилломы удаляют разными методами, стараясь не оставить пораженных клеток.

Дисплазия вторая — третья степень (HSIL, CIN 2-3)

Развитие диспластического процесса напрямую зависит от иммунитета пациента. И даже при лечении, начатом в этих стадиях, инфекция остается и прогрессирует у 10% женщин, что гарантирует развитие рака. При этом скорость развития процесса может быть разной и доходить до 15 лет. По этой причине, если женщине хотя бы раз был поставлен диагноз CIN 1, контролировать состояние шейки матки ей придется всю жизнь.

Изменения клеток в стадиях CIN 2-3 носят только неопластический характер — т.е. они полностью трансформируются, а границы процесса расширяются. Количество атипичных клеток превалирует, они быстро размножаются, замещая нормальный эпителиальный слой цервикальных желез и даже канала.

Как лечат дисплазию шейки матки в разных стадиях

Как будет проходить лечение, зависит от степени дисплазии.

Стадия дисплазии шейки

Диагностика для подтверждения и контроля динамики

Варианты лечения

Результат анализа — CIN 1

Мазок на цитологию каждые 3 месяца. Кольпоскопия. Анализ на ВПЧ — онкогенные типы.

Дополнительные обследования на воспаление, гормональные нарушения и инфекции половой сферы.

Выжидательная тактика. Противовирусная терапия. Стимуляция иммунитета. Лечение всех сопутствующих заболеваний. Удаление кондилом.

Если анализ CIN 1 плохой более полутора лет, требуется удаление пораженных тканей.

Результат анализа — CIN 2

Углубленное обследование: биопсия, проба Шиллера, эндоцервикальный кюретаж

Назначаются: криотерапия, ФДТ, прижигание током или же более современные щадящие, но очень эффективные методики — лазеротерапия или радиолечение, при значительном поражении эксцизия петлей или же конизация шейки матки. При CIN 2 и 3 должны использоваться вышеперечисленные методы, удаление матки проводится только при эх неэффективности.

Результат анализа — CIN 3

Углубленное обследование каждые 3 месяца: биопсия шейки, расширенная кольпоскопия, эндоцервикальный кюретаж

Лазеротерапия, радиолечение, эксцизия, конизация шейки матки. Если начался рак шейки матки и лечение не помогает, придется удалить матку.

Зависит от многих факторов: состояния организма, степени поражения, применяемой ранее и в настоящее время тактики лечения и т.д.

Для беременных или нерожавших женщин возможна выжидательная тактика при CIN 2 и 3, при условии небольшой площади охвата. Но весь период беременности нужно регулярно сдавать анализы на цитологию и проходить кольпоскопическое обследование.

Где сдать анализы и вылечить CIN 1, CIN 2, CIN 3 в СПБ, цены

В нашем медцентре можно сдать анализы, пройти кольпоскопию, без боли и осложнений удалить кондиломы, вылечить эрозию и дисплазию (лазер, радионож). Мы делаем любые гинекологические малотравматичные операции, например, конизацию шейки матки, эксцизию электропетлей.

Прием гинеколога стоит всего 1000 руб., прием по результатам анализов — 500 руб. Прием онколога — 1000 руб. На сегодняшний день это практически самая низкая и самая адекватная цена в Санкт-Петербурге.

Вирусы папилломы — единственная на сегодняшний день группа вирусов, для которых ученые доказали индукцию онкологических опухолей. При этом именно ВПЧ — наиболее распространенная половая инфекция — ей заражено более половины взрослых людей. Узнайте, как проявляется вирус папилломы и как его лечить.

Прием гинеколога — 1000 руб. Прием уролога — 1000 руб. Удаление новообразований — от 500 руб. Консультация врача по результатам УЗИ, анализов — всего 500 руб. (по желанию пациента).

Что такое папилломавирус, папилломы, кондиломы

Папилломавирусная инфекция (ВПЧ) принадлежит к роду A семейства Papovaviridae и передается преимущественно половым путем, инфицируя эпителиальные (покровные) клетки — кожу, слизистую и урогенитальную область. Заражение кожи и половых органов происходит через микротравмы. Содержится вирус папилломы в уретре, бартолиниевых железах и семенной жидкости. С папилломавирусом человека связано развитие злокачественных опухолей полового члена, влагалища, шейки матки.

Штаммы ВПЧ, а их науке известно более 100, по разному ведут себя в клетке. Одни существуют отдельно от хромосом, другие способны встраиваться в геном клетки (они чаще всего и вызывают осложнения). При включении ДНК вируса в ядро клетки хозяина, она контролирует клеточный генетический материал, доводя клетку до злокачественной трансформации. За репликационный цикл геном вируса папилломы человека экспрессирует 8 — 10 белковых продуктов. Онкогенность определяют протеины Е6 и Е7. Убить инфекцию сложно — вирус остается жизнеспособным при температуре 50 град. С 30 минут.

Вирус поражает стволовые клетки, расположенные в базальном слое, а они передают инфекцию на поверхностные эпителиальные клетки. Особенно легко поддаются ВПЧ поверхностные делящиеся незрелые клетки, что объясняет высокие риски поражения онкогенами вульвы, нижней части влагалища и шейки матки.

Самое распространенное визуальное проявление папилломавируса — папилломы . Образование получило свое название от латинского papilla – сосок + греческое oma – опухоль. Папилломы способны перерождаться в рак. Предупредить развитие онкологии можно наблюдая за развитием папиллом и своевременно удаляя их.

Разновидность папилломавируса у женщин и мужчин — остроконечные и плоские кондиломы , развивающиеся на половых органах. Их также обязательно удаляют.

Осложнение вируса — предраковое состояние — дисплазия шейки матки и ее логическое завершение — рак шейки матки. Избежать рака можно, вылечив дисплазию. Лечение также заключается в удалении пораженного слоя клеток.

Как передается папилломавирус, риски

Папилломавирус попадает в организм человека разными путями, вероятность заражения — 60%. Получить инфекцию можно следующими способами:

Инфицирование не всегда гарантирует развитие болезни. ВПЧ вызывает заболевание организма в 50% случаев, остальные ограничиваются носительством инфекции: крепкая иммунная система может удерживать вирус в численности неопасной для организма. Инкубационный период колеблется от года до 20 лет, в среднем – 3-5 лет.

Провоцируют развитие болезни нарушение гормонального фона, иммунодефицитные состояния, половые инфекции ( ЗППП, ИППП ). Повышают риски любые состояния, снижающие иммунитет — беременность, вредные привычки, хронические заболевания, стрессы и т.д.

Следует понимать, что инфицирование эпителиальных клеток необходимый, но недостаточный фактор для развития онкологии. По мнению профессора В.А. Молочкова — известного и уважаемого в мире медицине ученого — для развития необратимой неоплазии необходимы ещё ряд факторов:

активная экспрессия генов Е6, Е7 высокоонкогенных типов hpv16 и hpv18;
индукция метаболизма эстрадиола в 16-ОН;
множественные повреждения хромосомной ДНК в инфицированной клетке.

Первая стадия неоплазии CIN I выражается активным копированием вируса и его бессимптомным течением. Развитие опухоли стимулирует взаимодействии папилломавируса с цитомегаловирусами , trachomatis , микоплазмами , уреаплазмами , вирусом простого герпеса 2 типа.

Важные цифры: статистика пугает

Виды ВПЧ

Ученым известно более 100 видов папилломавирусов. Треть из них инфицируют урогенитальный тракт человека, поражая кожу и слизистые половых органов. Пятая часть вирусов этой группы пока ещё не изучена и вполне может преподнести новые неприятные сюрпризы.

Вирус папилломы классифицируется по онкогенности и области поражения:

Негенитальный — носоглотка, рот, пазухи носа, голосовые связки, легкие;
Поражающий органы мочевыводящей системы — мочеточники и мочевой пузырь, уретра, почечные лоханки;
Генитальный у женщин — поражает слизистые наружных половых органов, преддверие влагалища и само влагалище, перианальную область, шейку матки, промежность;
Генитальный у мужчин — поражает головку полового члена, крайнюю плоть, уздечку, венечную борозду, ствол члена, мошонку, кожу паха, лобок, промежность, перианальную область. Наружное отверстие уретры у мужчин поражается в 20-24% случаев.

По онкогенности ВПЧ можно разделить на:

HPV низкий риск — 6,11,42,43,44 тип;
HPV средний риск 31,33,35,51,52,58;
HPV высокий риск 16,18, 45, 56.

Самые опасные типы папиллома-вируса ВПЧ (hpv) — относящиеся к группе высокого онкологического риска — 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52. Именно они вызывают рак половых органов.

Насколько опасен папилломавирус для мужчин и женщин можно понять, рассмотрев таблицу заболеваний, связанных с активностью ВПЧ.

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Журнал "Медицинский совет" №7, 2019

Н.М. Назарова, С.В. Павлович, Д.И. Аттоева

Папилломавирусная инфекция у женщин и мужчин вызывает доброкачественные, предраковые и злокачественные заболевания аногенитальной области. Основную роль в раннем выявлении ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин играет лабораторная диагностика, однако для выявления ВПЧ-ассоциированных заболеваний у мужчин не существует утвержденных тестов. Обследование половых партнеров пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями аногенитальной области является обоснованным и важным звеном в профилактике рака.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

HPV-associated diseases in women and men: principles for diagnosis, treatment, prevention

Niso M. Nazarova, Stanislav V. Pavlovich, Dzhamilya I. Attoeva

Human papillomavirus infection in women and men causes benign, premalignant and malignant diseases of the anogenital area. Laboratory diagnosis plays a major role in early detection of HPV-associated diseases in women, but there are no approved screening modalities, which can detect HPV-associated diseases in men. Examination of the sexual partners of patients with anogenital HPV diseases is a substantiated and important link in a chain of cancer prevention methods.

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из самых распространенных вирусов, передаваемых половым путем [1, 2], а также причиной широкого спектра онкологических заболеваний как у женщин, так и у мужчин, в их числе рак шейки матки (РШМ), вульвы, влагалища, анального канала, пениса, головы и шеи. ВПЧ также является причиной развития аногенитальных (венерических) бородавок, респираторного рецидивирующего папилломатоза и других заболеваний [3]. В настоящее время продолжают оставаться актуальными вопросы периодичности наблюдения пациенток с выявленным ВПЧ высокоонкогенных типов, а также целесообразности проведения оценки ВПЧ-статуса мужчины.

Как известно, инфицирование ВПЧ характерно преимущественно для молодых, сексуально активных людей. Многочисленные исследования свидетельствуют о значительной распространенности ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) среди женщин и мужчин моложе 30 лет [1–3].

Факторами риска инфицирования ВПЧ являются: ранний возраст начала половой жизни, три и более половых партнера, сопутствующие генитальные инфекции, анальные половые контакты, иммуносупрессивные заболевания.

В настоящее время выделен и описан 201 тип ВПЧ. В соответствии с международными эпидемиологическими исследованиями выделяют 18 высокоонкогенных типов ВПЧ, а именно: 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, и 82, связанных с развитием рака генитальной области. Низкоонкогенными типами являются ВПЧ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72 и 81, вызывающие доброкачественные изменения (остроконечные кондиломы) [4].

По результатам исследования, в котором было охвачено 100% населения США (2004–2008), было выявлено, что за 1 год в США регистрируется около 33 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака. Ежегодно 21 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака диагностируется среди женщин, 12 100 – среди мужчин. Так, высокоонкогенные типы ВПЧ явились причиной 91% случаев РШМ и рака ануса, 69% – вульвы, 75% – влагалища, 63% – пениса [5, 6].

Структура ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин представлена остроконечными и плоскими кондиломами, цервикальными интраэпителиальными неоплазиями разной степени тяжести, РШМ.

Остроконечные кондиломы (аногенитальные бородавки) – заболевание, характеризующееся появлением экзо-фитных и эндофитных разрастаний на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, влагалища, шейки матки, перианальной области. Выделяют несколько клинических разновидностей аногенитальных бородавок: остроконечные кондиломы, бородавки в виде папул, поражения в виде пятен, внутриэпителиальную неоплазию, бовеноидный папулез и болезнь Боуэна, гигантскую кондилому Бушке – Левенштайна. На шейке матки чаще встречаются остроконечные и плоские кондиломы.

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN)– заболевания, для которых характерно нарушение созревания и дифференцировки многослойного плоского эпителия. При CIN I клетки с атипией занимают менее 1/3 эпителиального пласта, при CIN II – 2/3, при CIN III – всю толщу эпителиального пласта, в котором уже не дифференцируются слои, однако прорастание в нижележащие ткани отсутствует. Заболевание часто протекает бессимптомно. В 15% случаев CIN I прогрессирует в CIN II–III, с последующей прогрессией в 30% случаев в CIS. Согласно международной гистологической классификации, CIS – опухоли из плоского эпителия и их предшественники: плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак с началом инвазии (микро-инвазивный), дисплазия шейки матки и рак in situ; опухоли из железистого эпителия и их предшественники: аденокар-цинома, аденокарцинома с началом инвазии, аденокарци-нома in situ, дисплазия железистого эпителия.

Для диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки в практике используются следующие методы исследования: цитологический, молекулярно-генетические (генотипирование ВПЧ с определением вирусной нагрузки), расширенная кольпоскопия и вульво-вагиноскопия, биопсия шейки матки (по показаниям), гистологический, а также иммуноцитохимический и имунногистохимические методы (по показаниям).

Цитологический тест позволяет выявить как диспластические поражения разной степени выраженности, так и инвазивный рак.

В настоящее время с учетом этиологической роли ВПЧ в развитии дисплазии и РШМ особое внимание уделяется классификации Бетесда (2014). Ее значимость заключается в разделении цитологических мазков на три категории: норма (NILM); мазки неопределенного значения (ASCUS); внутриэпителиальные поражения низкой и высокой степени (LSIL, HSIL).

Согласно рекомендациям Американского общества рака (ACS, American Cancer Society), Американского общества клинической онкологии (ASCP, American Society for Clinical Pathology), скрининг РШМ проводится с 21 года. Женщинам в возрасте от 21 до 29 лет цитологическое исследование должно проводиться 1 раз в 3 года. Женщинам от 30 до 65 лет рекомендовано проведение комбинированного теста (co-test), который включает в себя ВПЧ-тестирование 1 раз в 5 лет и цитологический мазок каждые 3 года. Доказано, что при применении co-test по сравнению с цитологическим исследованием риск заболеваемости РШМ снижается [7]. Цервикальный скрининг следует проводить женщинам до 65 лет при условии, что в течение последних 10 лет результат цитологического исследования соответствовал норме и предыдущий скрининг был проведен не более 5 лет назад. Женщинам с гистологическим диагнозом CIN II, CIN III или CIS в анамнезе проводится ежегодный комбинированный тест в течение последующих 20 лет с момента лечения [7].

Согласно новым рекомендациям ASCO (2017), в первичном скрининге РШМ ВПЧ-тест используется с 21 года каждые 5 лет. В случае положительного теста проводятся генотипирование ВПЧ, цитологическое исследование и кольпоскопия.

Целью лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний является удаление экзофитных кондилом области наружных половых органов, влагалища, шейки матки и атипически измененного эпителия шейки матки (CIN II–III).

Принципом лечения является комплексный подход, включающий использование различных методов деструкции неопластических образований (петлевая электроэксцизия (LEEP), радиоволновая, аргоноплазменная и CO2-лазерная аблация). Эксцизия является предпочтительной, поскольку при этом возможно гистологическое исследование материала [7].

В настоящее время проводится поиск лекарственных средств, активизирующих иммунную систему и способствующих элиминации ВПЧ. Ряд исследователей полагают, что локальная деструкция очагов поражения не позволяет добиться полного излечения, т. к. направлена на удаление только видимых повреждений, в то время как в базальном слое может персистировать ВПЧ и в последующем вызвать рецидив заболевания.

Одним из современных противовирусных средств для местного применения, в т. ч. в качестве профилактики рецидивов аногенитальных кондилом, является спрей Эпиген Интим. В состав препарата входит активированная глицирризиновая кислота – вещество, получаемое путем экстракции из растительного сырья (корня солодки), которая оказывает комплексное противовирусное, иммуностимулирующее, противовоспалительное, противозудное и регенерирующее действие.

Механизм действия активированной глицирризиновой кислоты связан с ее способностью индуцировать синтез собственных (эндогенных) интерферонов. При применении спрея Эпиген Интим отмечаются снижение уровня иммуноглобулина G и повышение уровня иммуноглобулинов M и A. Прямое противовирусное действие активированной глицирризиновой кислоты обусловлено нарушением репликации вирусов на ранних стадиях, а также выходом вириона из капсида, что препятствует проникновению вируса в клетки и останавливает распространение инфекции.

Спрей Эпиген Интим стимулирует клеточные и гуморальные факторы иммунитета, оказывает выраженное противовоспалительное действие. Активный компонент препарата замедляет высвобождение кининов и синтез провос-палительных цитокинов в очаге воспаления, способствует быстрому восстановлению слизистой оболочки. Системная абсорбция активированной глицирризиновой кислоты незначительна. После местного применения в плазме крови активный компонент определяется в следовых количествах.

Проведенные исследования за последние годы показывают эффективность использования глицирризиновой кислоты при папилломавирусной инфекции (ПВИ) и ассоциированных с ней заболеваниях у женщин.

Так, применение глицирризиновой кислоты изучено в одноцентровом слепом плацебо-контролируемом исследовании у 100 женщин репродуктивного возраста с гени-тальной вирусной инфекцией: 1-я группа – с ПВИ (n = 30), 2-я группа – с типичной формой генитального герпеса (n = 30), 3-я группа – с ЦМВ (n = 30), группа контроля (n = 10). В каждой группе проводилась монотерапия спреем Эпиген Интим (n = 20) или плацебо (n = 10). По сравнению с плацебо на фоне применения спрея Эпиген Интим отмечалось быстрое купирование симптомов ПВИ. Отмечено значительное уменьшение экзофитных образований в размере и общей площади поражения [8].

При анализе действия активированной глицирризиновой кислоты на уровень тканевых матриксных металлопротеиназ (ММР) после лечения выявлено достоверное снижение уровня протеолитических ферментов до контрольных значений: в 1-й группе уровень ММР-1 снизился в 2,25 раза по сравнению с их исходными значениями, во 2-й группе – в 1,9 раза, в 3-й группе уровень снизился незначительно. Терапия спреем Эпиген Интим способствовала повышению протективных свойств слизистой вульвы за счет повышения до контрольных значений уровня тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТIMP): в 1-й группе уровень ТIМР-1 повысился в 1,6 раза по сравнению с исходными значениями, во 2-й группе – на 20%, в 3-й группе повышение маркера было статистически незначимым. При применении плацебо во всех группах отмечено дальнейшее прогрессирование нарушений в системе ММР-1/ТIМР-1: отмечались повышение уровня ММР и снижение содержания ТIМР [8].

При применении активированной глицирризиновой кислоты после физиохирургического лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ, отмечена полная эпителизация через 4–5 нед. у 2/3 пациенток. Отторжение струпа в 1-й группе происходило на 5–7-е сут у 70% женщин, во 2-й группе – только у 27%. Аллергических реакций или побочных эффектов, связанных с применением активированной глицирризиновой кислоты, не было отмечено [9].

В проведенном в 2007 г. исследовании С.В. Ключаревой и соавт. оценивалась эффективность монотерапии и комбинированного лечения остроконечных кондилом у 152 женщин репродуктивного возраста. В 1-й группе (n = 52) была проведена лазеротерапия, во 2-й (n = 46) – лазеротерапия + системная иммунокоррекция, в 3-й (n = 54) – лазе ротерапия + системная иммунокоррекция + местно спрей Эпиген Интим. Авторы полагают, что комбинированное лечение с местной иммунотерапией значительно снижает риск возникновения рецидива заболевания. Так, в течение 12 мес. после лечения частота рецидивов в 1-й группе составила 34,6%, во 2-й – 21,7%, в 3-й – 11,1%.

Сравнительное исследование с участием 56 женщин с персистенцией ВПЧ (1-я группа (n = 25), применяющая препарат активированной глицирризиновой кислоты, 2-я группа (n = 31) – контроля) показало, что на фоне лечения препаратом активированной глицирризиновой кислоты в течение 3 мес. количество больных с персистенцией ВПЧ-инфекции, предъявлявших жалобы на периодические зуд, жжение и/или обильные выделения из влагалища, уменьшилось почти в 2 раза (с 28% до 16,7%), по истечении 6 мес. подобные жалобы сохранились только у 2-х человек (10%). В контрольной группе количество человек с жалобами в течение 1 года достоверно не изменилось (p<0,05). По результатам цитологической картины в динамике в группе, получавшей лечение, улучшение отмечено у 29% в сравнении с исходными данными, что достоверно чаще, чем в контрольной группе (3,2%) [10].

По аналогии с женщинами, большинство мужчин, которые инфицированы ВПЧ (независимо от типа), не имеют клинических симптомов заболеваний, связанных с инфекцией. ПВИ в большинстве случаев у мужчин также проходит транзиторно, и ВПЧ может не выявляться через 1–2 года, не вызывая проблем со здоровьем.

Низкоонкогенные типы ВПЧ у мужчин могут также являться причиной возникновения аногенитальных кондилом, высокоонкогенные типы ВПЧ могут вызывать рак полового члена, анальный рак, рак горла (Национальный центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC)) [11]. Результаты статистических исследований показали, что около 1% сексуально активных мужчин в США больны аногенитальными бородавками. По данным CDC (2015), ежегодно в США среди мужчин выявляются новые случаи ВПЧ-ассоциированного рака: полового члена – у 800, анальный рак – у 1100, рак горла – у 5700. Высокий риск развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний имеют мужчины, имеющие контакты с мужчинами (частота анального рака в 17 раз выше по сравнению с мужчинами, имеющими контакты только с женщинами); мужчины, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), с большей вероятностью заболевают анальным раком и распространенными формами аногенитальных кондилом, которые трудно поддаются лечению.

У большинства мужчин, которые инфицированы ВПЧ, отсутствуют симптомы, у небольшой части мужчин, инфицированных вирусом, развиваются ВПЧ-ассоциированные заболевания: аногенитальные бородавки, анальный рак, рак полового члена, рак горла и др.

Клиническая картина при аногенитальных бородавках у мужчин характеризуется наличием образований на пенисе, яичках, в области паха, бедер, анальной области, которые могут появиться через нескольких недель или месяцев после сексуального контакта с инфицированным человеком.

Симптомами анального рака являются анальное кровотечение, боль, зуд, увеличение лимфатических узлов в анальной или паховой области, изменения функционирования кишечника или формы стула.

Первыми признаками рака полового члена являются изменениe цвета, утолщение кожи, поздними признаками – эрозия или язва в области полового члена, в некоторых случаях они могут быть болезненными и кровоточить.

Симптомами рака горла являются: боль в горле или ухе, которая не проходит длительное время; постоянный кашель; боль или нарушение глотания, дыхания; потеря веса; охриплость голоса или его другие изменения длительностью более 2 нед.

ВПЧ передается половым путем, чаще всего во время вагинального или анального полового контакта. Инфицирование ВПЧ обычно не вызывает никаких симптомов, большинство инфицированных мужчин могут передавать его своим половым партнерам. Мужчины могут быть инфицированы ВПЧ и оставаться носителями в течение как нескольких месяцев, так и многих лет.

При скрининге анального рака у мужчин используется цитологическое исследование анального эпителия (анальный Пап-тест). Не существует утвержденных тестов для выявления генитальных бородавок у мужчин. В большинстве случаев генитальные бородавки (остроконечные кондиломы) видны невооруженным глазом, для выявления плоских бородавок используется тест с раствором уксусной кислоты. В настоящее время не существуют скрининговые тесты для выявления рака полового члена, следовательно, поиск теста для определения ВПЧ-статуса мужчин является актуальным.

Медикаментозное лечение ВПЧ-носительства как мужчинам, так и женщинам не рекомендуется, проводится лечение только заболеваний, ассоциированных с ВПЧ. Аноге-нитальные бородавки можно удалить хирургическим путем или с помощью крио-, лазеро-, радиоволновой или медикаментозной терапии.

Аногенитальные бородавки часто рецидивируют в течение нескольких месяцев после лечения, поэтому возможно повторение процедуры их удаления. Исследования, проведенные за последние годы, показывают эффективность использования активированной глицирризиновой кислоты при ПВИ и ассоциированных с ней заболеваниях у женщин, следовательно, ее использование у мужчин (половых партнеров) в комплексной терапии кондилом может способствовать значительному снижению рецидива заболевания и риска передачи ВПЧ.

Таким образом, ПВИ у женщин и мужчин вызывает доброкачественные, предраковые и злокачественные заболевания различных отделов половых путей. Основную роль в раннем выявлении ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин играет лабораторная диагностика. Следовательно, обследование половых партнеров пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями аногенитальной области является обоснованным и важным звеном в профилактике рака.

Применение спрея Эпиген Интим в комплексной терапии доброкачественных ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в частности аногенитальных кондилом, у женщин и мужчин может способствовать значительному снижению рецидива заболевания и риска передачи ВПЧ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: шейка матки, вирус папилломы человека, скрининг, предраковое поражение, дииндолилметан, Эпигаллат, Индинол Форто, Цервикон-ДИМ

Инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска запускает механизм трансформации клеток слизистой оболочки и приводит к развитию рака шейки матки (РШМ). Ежегодно в мире диагностируется около 570 000 новых случаев этого злокачественного новообразования. Рост заболеваемости за последние десять лет составил 7,8%, смертности – 13,1%. Примерно в 60% случаев РШМ выявляется у женщин старше 45 лет и в 20% – у женщин старше 65 лет.

Последние годы наблюдается тенденция к росту частоты выявления РШМ в молодой популяции (шесть-семь новых случаев) и пожилой популяции – 17 случаев на 100 тыс. женщин 1 . Пик заболеваемости цервикальным раком приходится на возраст 40–49 лет. Не случайно основной целью глобальной стратегии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на период 2020–2030 гг. по ликвидации РШМ стало снижение уровня смертности от данного заболевания. В перспективе порог заболеваемости должен составлять четыре случая рака шейки матки на 100 тыс. женщин в год. Перед мировым здравоохранением поставлены задачи, которые необходимо выполнить к 2030 г. 2 :

90% девочек должны быть вакцинированы против ВПЧ к 15 годам;
70% женщин должны проходить скрининг с помощью высокопроизводительного теста к 35 годам, а затем к 45 годам;
90% женщин с заболеваниями шейки матки (предраком и инвазивным раком) должны получать соответствующее лечение.

Эксперты ВОЗ рекомендуют комплексный подход к профилактике РШМ и борьбе с ним. При этом алгоритм действий предусматривает наблюдение за здоровьем женщины на протяжении всей жизни. Так, в целях первичной профилактики РШМ предусмотрено не только проведение вакцинации против ВПЧ, но и информирование детей 9–14 лет о пользе здорового образа жизни, половое воспитание с учетом возраста и культуры, пропаганда использования презервативов. В свою очередь вторичная профилактика – скрининг РШМ у женщин старше 30 лет позволяет выявлять предраковые поражения на стадии, на которой они легко поддаются лечению.

Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим. Около 90% случаев инфицирования ВПЧ остаются незамеченными в течение двух лет, и лишь у 10% женщин отмечается персистенция инфекции. Для персистирующей ВПЧ-инфекции характерно выявление типоспецифической ДНК ВПЧ при повторном взятии образца через 6–12 месяцев. Риск развития предракового поражения шейки матки повышен именно у женщин с персистирующим ВПЧ.

У женщин в возрасте 30–35 лет опасность персистенции ВПЧ увеличивается в десять раз по сравнению с женщинами более молодого возраста. Наиболее высокий риск персистенции ВПЧ и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) наблюдается у женщин в возрасте старше 50 лет, имеющих сексуальные отношения с молодыми мужчинами 3 .

Транзиторная (эписомальная) форма ВПЧ нередко встречается у молодых женщин. Различают транзиторную форму со стойким отрицательным ответом – вирус исчезает через 12 месяцев и нестойким отрицательным ответом – через 12 месяцев вирус сохраняется в отсутствие поражения шейки матки.

Латентная форма носительства ВПЧ характеризуется персистенцией в течение двух и более лет без изменений шейки матки. Эта форма опасна непрогнозируемым риском трансформации в дисплазию шейки матки. Интегративная форма существования ВПЧ – интеграция клеточной ДНК, сопровождающаяся тяжелым поражением шейки матки.

Транзиторная форма с нестойким отрицательным ответом относится к малым формам поражения шейки. При ВПЧ-инфекции они отличаются длительной персистенцией при нормальных цитологических результатах. Малые формы поражения шейки матки могут реализоваться в появлении атипичных клеток – дисплазии низкой LSIL (low grade SIL) и высокой HSIL степени (hight grade SIL) к концу второго года наблюдения.

У многих молодых женщин возможна самоэлиминация ВПЧ в течение двух лет. Тем не менее в 10% случаев за тот же период может наблюдаться прогрессирование до диспластических изменений цервикального эпителия второй степени (CIN II) и более. Обнаружение ВПЧ в отсутствие клинических или субклинических проявлений инфекции ассоциируется с 250-кратным увеличением риска развития РШМ 4 . В связи с этим необходимо своевременно выявлять носительство онкогенных типов ВПЧ и начинать лечение до развития предраковых поражений шейки матки.

К факторам риска персистенции ВПЧ относят:

тип и онкогенность вируса;
раннее начало половой жизни;
наличие более пяти партнеров;
паритет (количество рожденных детей) и юный возраст при рождении первого ребенка;
наличие других инфекций, передаваемых половым путем, бактериальный вагиноз, хронические воспалительные заболевания;
игнорирование барьерной контрацепции;
курение;
альтернативные виды секса;
частые внутриматочные вмешательства;
вторичный иммунодефицит.

Может ли CIN, ассоциированная с ВПЧ, регрессировать самостоятельно? Установлено, что дисплазия слабо выраженной степени (CIN I) регрессирует в 57% случаев, в 32% – персистирует, но инвазивный рак развивается в 1% случаев. При CIN II регрессия наблюдается в 43% случаев, персистенция – в 35%. В 22% случаев патологический процесс прогрессирует, причем инвазивный рак формируется у 5% женщин. Даже у женщин с CIN III, которая считается абсолютным предраковым состоянием, в 32% случаев возможна регрессия. HSIL – CIN II и CIN III развивается, как правило, в течение трех лет с момента инфицирования у 27% женщин 5 .

Таким образом, можно выделить два ключевых момента, связанных с ВПЧ и воспалением, – исходное наличие воспалительного процесса в шейке матки и активацию воспалительного процесса на фоне дисплазии. Данные процессы взаимосвязаны: ВПЧ способствует воспалению, воспаление – прогрессированию ВПЧ. Возникает состояние, которое называется ВПЧ-ассоциированным цервицитом. ВПЧ-ассоциированный цервицит характеризуют упорное течение с низкой эффективностью стандартных методов лечения, высокая частота дисбиотических состояний влагалища. В 30% случаев заболевание сопровождается формированием острых кондилом. При ВПЧ-ассоциированном цервиците обнаруживается сочетанная ВПЧ-инфекция из двух-трех вирусов с доминированием ВПЧ 16-го типа, а также нетяжелые атипические изменения эпителия у 19% и умеренные у 4,5% женщин 7 .

В настоящее время хорошо известно, что в развитии неопластических процессов в тканях шейки матки участвуют метаболиты эстрогенов. ВПЧ негативно влияет на обмен эстрадиола в клетках эпителия шейки матки. В норме концентрация метаболита эстрогена 2-гидрокисэстрона (2-ОНЕ1) превышает концентрацию 16-гидроксиэстрона (16-ОНЕ1). При персистенции ВПЧ в цервикальном эпителии образуется аномально высокое количество 16-альфа-ОНЕ1, что усиливает клеточную пролиферацию. Накопление же 4-гидроксиэстрона (4-ОНЕ1) на фоне ВПЧ вызывает перерождение клеток-мишеней, приводя к развитию злокачественных новообразований 8 .

Сегодня активно изучается новая концепция развития РШМ – поражение стволовых клеток в области зоны трансформации, которое приводит к быстрому прогрессированию злокачественного процесса. ВПЧ поражает полипотентные стволовые клетки под цилиндрическим эпителием эктопии, в формирующейся зоне трансформации с ее верхней границей – переходной зоной, а также в расположенном выше канале и эндоцервикальных криптах. Поэтому при поражении ВПЧ стволовых клеток быстро формируется CIN II и III, и в течение одного года или двух лет развивается РШМ.

Для диагностики патологии шейки матки используют:

цитологическое исследование;
ВПЧ-тестирование;
молекулярные маркеры;
кольпоскопическое исследование.

Биопсия и выскабливание цервикального канала обязательны при наличии цитологических и кольпоскопических признаков атипичного эпителия.

В России рекомендовано проведение скрининга для выявления патологии шейки матки. Цитологическое исследование женщинам в возрасте 21–29 лет выполняется один раз в три года, цитологический скрининг и ВПЧ-тестирование в возрасте 30–65 лет – один раз в пять лет или только цитология – ежегодно после 40 лет.

Согласно рекомендациям Американского общества кольпоскопии и патологии шейки матки и 24 международных сообществ, женщинам с выявленным ВПЧ проводят цитологический скрининг с 21 года. Существует два подхода к наблюдению за пациентками с CIN: консервативное с цитологическим исследованием, обследованием на ВПЧ, выполнением кольпоскопии и биопсии шейки матки и проведение эксцизионных процедур или аблации переходной зоны. Как правило, консервативное наблюдение рекомендуется женщинам до 24 лет, даже при наличии CIN II 10 .

По мнению российских экспертов, у молодых женщин и/или планирующих беременность пациенток с морфологически подтвержденным диагнозом LSIL (признаки ВПЧ-инфекции, койлоцитоз, CIN I) также предпочтительна выжидательная тактика с динамическим наблюдением за состоянием шейки матки в течение 18–24 месяцев в виде цитологического контроля один раз в шесть месяцев и ВПЧ-тестирования один раз в 12 месяцев. Хирургическое лечение проводится в отсутствие регрессии через 18–24 месяца.

У женщин до 25 лет с диагнозом CIN II в биоптате при р16-негативном результате иммуногистохимического исследования допустимо динамическое наблюдение с использованием цитологического контроля, ВПЧ-тестирования и кольпоскопии один раз в шесть месяцев в течение двух лет.

Женщинам старше 40 лет с CIN I в биоптате эктоцервикса целесообразно проводить петлевую эксцизию зоны трансформации 11 .

Таким образом, консервативное лечение показано:

женщинам с малыми формами поражений ВПЧ – латентной персистирующей инфекцией, которая не исчезает через 12 месяцев персистенции;
молодым женщинам с выявленными клетками плоского эпителия с атипией неясного значения (ASCUS), CIN I, CIN II шейки матки при p16-негативном или слабоположительном результате;
пациенткам с хроническим цервицитом бактериальным или ВПЧ-ассоциированным;
после хирургического лечения CIN II и CIN III для профилактики рецидива.

На сегодняшний день наиболее эффективными в терапии ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки признаны лекарственные средства, регулирующие работу эпигенетических механизмов. К таким препаратам относят дииндолилметан (Цервикон-ДИМ), эпигаллокатехин-3-галлат (Эпигаллат), индолкарбинол (Индинол Форто). Целесообразно также добавление к диете биологически активной добавки (БАД) Промисан, содержащей индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат.

Указанные препараты обладают уникальными свойствами. Они воздействуют на основные звенья патогенеза диспластических процессов шейки. На фоне эпигенетической терапии препаратами на основе индол-3-карбинола, дииндолилметана, а также БАД, содержащей эпигаллокатехин-3-галлат, при цервиците, ассоциированном с ВПЧ, происходят избирательный апоптоз и элиминация вирус-инфицированных клеток, тормозится образование агрессивных метаболитов эстрадиола, вследствие чего блокируется переход вирус-инфицированных клеток в злокачественные. Кроме того, блокируется синтез вирусного онкобелка Е7, восстанавливается активность эндогенного интерферона и повышается чувствительность к экзогенному интерферону. Восстанавливаются функциональные возможности иммунной системы шейки матки и влагалища. Эпигенетическая терапия также способствует деметилированию генов пролиферации и противоопухолевой защиты, блокаде стволовых опухолевых клеток.

В многочисленных исследованиях доказана прямая противомикробная и противовирусная активность эпигаллокатехин-3-галлата (активного компонента БАД Эпигаллат) в отношении широкого спектра возбудителей, таких как Staphylococcus aureus, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma, Escherichia coli, герпесвирусы, аденовирусы, энтеровирусы, вирусы гепатита и гриппа. Кроме того, в последних публикациях сказано, что эпигаллокатехин-3-галлат способствует подавлению пролиферации клеток рака шейки матки, блокированию ангиогенеза 12 .

При ВПЧ-ассоциированном цервиците и CIN рекомендовано использование эпигаллокатехин-3-галлата в качестве БАД в комбинации с препаратом дииндолилметана для интравагинального введения Цервикон-ДИМ.

Лекарственный препарат Цервикон-ДИМ на основе метаболита действующего вещества индол-3-карбинола – дииндолилметана разработан для безопасной и эффективной терапии диспластических заболеваний шейки матки. Цервикон-ДИМ стимулирует апоптоз и ускоряет элиминацию инфицированных ВПЧ и трансформированных клеток, нормализует метаболизм эстрадиола в ВПЧ-инфицированных клетках, усиливает неспецифический иммунный ответ на инфекцию. Цервикон-ДИМ непосредственно воздействует на патогенез CIN и препятствует опухолевой трансформации. Дииндолилметан относится к практически нетоксичным препаратам. При интравагинальном применении Цервикон-ДИМ демонстрирует высокую местную биодоступность, при этом он практически не попадает в системный кровоток. Показанием для применения препарата Цервикон-ДИМ является лечение дисплазии (CIN) шейки матки независимо от результатов выявления папилломавирусной инфекции методом полимеразной цепной реакции. Использование препарата Цервикон-ДИМ оправданно и в случае субклинического течения ВПЧ-инфекции для профилактики развития CIN шейки матки.

Цервикон-ДИМ применяют интравагинально по 100 мг два раза в сутки, длительность курса – 3–6 месяцев. Продолжительность курса лечения определяется динамикой клинико-лабораторных показателей.

Эффективность препарата Цервикон-ДИМ подтверждена в клинических исследованиях. Так, в многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании на фоне применения дииндолилметана в виде интравагинальных суппозиториев в дозе 200 мг (100 мг два раза в сутки) у пациенток с CIN I–II в течение 180 дней наблюдалась полная регрессия CIN 13 .

Назначая эпигенетическую терапию женщинам с ВПЧ-инфекцией, врач должен учитывать такой важный момент, как наличие дисбиоза влагалища или бактериального вагиноза. Установлена тесная взаимосвязь между инфекцией ВПЧ и обогащением бактериями. В частности, бактерии рода Sneathia ассоциируются с новообразованиями шейки матки, бактерии рода Prevotella – со стойкой инфекцией ВПЧ 14 .

Дисбиоз и бактериальный вагиноз приводят к увеличению восприимчивости к инфекции ВПЧ шейки матки, вирусной адгезии, инвазии ВПЧ в геном клетки, прогрессированию CIN. Не случайно лечение бактериального вагиноза связывают с лучшим исходом поражений шейки матки 15 .

При бактериальном вагинозе, трихомонадном и кандидозном вагините, смешанных вагинальных инфекциях применяют препарат Нео-Пенотран Форте. Суппозитории препарата Нео-Пенотран Форте содержат метронидазол, характеризующийся антибактериальным и противотрихомонадным эффектами, и миконазол, оказывающий противогрибковое действие.

В исследовании микробиологические показатели излечения на фоне терапии препаратом Нео-Пенотран Форте были получены в 100% случаев для трихомониаза, в 96,2% – для бактериального вагиноза и 90% – для кандидоза. При смешанных инфекциях общий микробиологический показатель излечения достиг 92%.

Применение препарата Нео-Пенотран Форте, содержащего метронидазол и миконазол, считается клинически доказанным медицинским подходом к лечению вагинальных инфекций с точки зрения эффективности и скорости достижения результата.

Итак, терапевтическое действие препарата Цервикон-ДИМ при дисплазии шейки матки можно усилить предварительным лечением бактериального вагиноза, совместным применением БАД Эпигаллат и иммуномодуляторов.

В частности, лечение ВПЧ-ассоциированного цервицита с CIN I на первом этапе предполагает проведение антибактериальной терапии (амоксициллин/клавуланат и джозамицин) и назначение БАД Эпигаллат 270 мг три раза в день. При наличии бактериального вагиноза или кольпита показана терапия препаратами Нео-Пенотран или Гайномакс в сочетании с пробиотиками. На втором этапе лечения к БАД Эпигаллат добавляют интравагинальный препарат Цервикон-ДИМ по одной свече два раза в сутки в течение трех месяцев. При CIN II у молодых женщин терапию препаратом Цервикон-ДИМ целесообразно сочетать с Эпигаллатом и Полиоксидонием. Как известно, Полиоксидоний воздействует на все звенья иммунитета, в том числе эффективен при наличии ВПЧ-инфекции.

Таким образом, тактика ведения пациенток с поражением шейки матки, ассоциированным с ВПЧ, должна быть комплексной с применением средств эпигенетического действия.

Читайте также: