Цитомегаловирус и шизофрения связаны

Обновлено: 17.04.2024

Проведено исследование 74 больных шизофренией с разными типами течения (F20.01, F20.02 и F20.03 по МКБ-10), включающее определение параметров сывороточных антител к вирусам группы герпеса методом иммуноферментного анализа. Выявлены связи выраженности психопатологических симптомов со специфическими антителами больных, характерные для разных типов течения шизофрении.

В настоящее время герпетические инфекции занимают одно из ведущих мест среди вирусных заболеваний человека, участвуя в патогенезе разнообразных заболеваний (атеросклероз, онкологические заболевания и др.). Для герпес-вирусов характерны пожизненное персистирование в организме человека и патогенное воздействие в первую очередь на клетки кровеносной, нервной и иммунной систем. Вне активного периода вирус сохраняется в нервных ганглиях и клетках крови, при обострении заболевания наблюдается виремия, способствующая повышению проницаемости биологических барьеров [1]. ДНК герпес-вирусов способна встраиваться в геном человека и передаваться по наследству, с возможностью последующей активизации инфекционного процесса под воздействием экзогенных факторов [6]. Это дает основание предположить вероятность участия нейротропных герпес-вирусов в развитии шизофрении. Действительно, вирусной теории шизофрении более 100 лет [11], и в настоящее время накоплено значительное количество данных о связи шизофрении с вирусной и, в частности, герпетической инфекцией. Так, установлено наличие статистически значимой связи между шизофренией и заражением вирусом простого герпеса 2-го типа ВПГ-2 [21].

Таким образом, получено значительное количество данных, говорящих в пользу участия герпетической инфекции в развитии шизофренического процесса. Однако они носят незавершенный и фрагментарный характер.

Целью проведенного исследования явилось изучение взаимосвязей между уровнями сывороточных антител (АТ) к вирусам ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ и клиническими проявлениями шизофрении с различными типами течения заболевания.

Материал и методы

В исследование были включены 74 больных шизофренией. Клиническая диагностика шизофрении осуществлялась по критериям систематики НЦПЗ РАМН и МКБ-10. У 27 больных (1-я группа) была диагностирована приступообразно-прогредиентная шизофрения с тенденцией к переходу в непрерывное течение с сохранением редуцированной параноидной симптоматики в ремиссиях, стабильным или нарастающим дефектом (F20.00, F20.01 по МКБ-10), у 16 (2-я группа) - приступообразно-прогредиентная с ремиссиями более высокого качества с сохранением рудиментарных субпсихотических проявлений, стабильным дефектом (F20.02), у 31 (3-я группа) - рекуррентная с полными ремиссиями (F20.03). Для оценки тяжести психопатологической симптоматики дополнительно использовалась шкала BPRS. Ни у кого из изученных больных не выявлено тяжелых соматических заболеваний, органических заболеваний ЦНС, алкогольной и наркотической зависимости.

Характеристика выборки представлена в табл. 1.


Иммунологические исследования проводились в Клинике новых медицинских технологий "АрхиМед", сертифицированной для проведения серийных лабораторных анализов (лицензия № 50-01-000893), и включали определение уровня сывороточных IgM и IgG к ВПГ 1-го и 2-го типов, ЦМВ и ВЭБ методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с применением моноклональных антител. Использовались наборы фирмы "Вектор-Бест". Значения считались отрицательными при ОП ниже CutOf.

Контрольная группа включала 10 психически здоровых лиц, сопоставимых с основной выборкой по полу и возрасту, которые обратились в лабораторию "АрхиМед" для профилактического обследования.

Статистическая обработка данных проводилась методами непараметрической статистики, предназначенными для малых выборок в программе Statistica 6.0 для Windows (StatSoft, США). Связь между выраженностью клинических и иммунологических показателей определялась путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена при уровне достоверности p≤0,05. Корреляционные связи вычислялись по количественным показателям иммунитета, независимо от того, превышали они референтные значения или нет. Оценка межгрупповых различий показателей АТ проводилась с использованием критерия Манна-Уитни для сравнения 2 независимых групп при р≤0,05, а также выполняется анализ доверительных интервалов (p=0,95) в предположении нормального закона распределения.

Результаты и обсуждение

Различия уровней АТ к герпес-вирусам между группами больных разными формами шизофрении оказались недостоверны.

Во всех группах, включая контрольную, значения IgM ко всем герпес-вирусам отличны от 0, что указывает на наличие активного инфекционного процесса [1]. Уровни IgM к ВПГ-2 и ВЭБ во всех группах больных оказались значимо выше, чем в контроле, что позволяет предположить связь ВПГИ-2 и ВЭБИ с шизофренией. Уровни IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2 в 1-й, самой тяжелой группе больных оказались наиболее низкими. При наличии острой инфекции это можно трактовать, как проявление иммунного дефицита, что соответствует данным литературы о его наличии как к моменту манифестации шизофрении [8], так и задолго до него [12]. В пользу данного предположения говорят и наиболее высокие показатели IgG к ВПГ-2 у больных рекуррентной, наиболее легкой формой шизофрении (табл. 2). Повышенные относительно референтных значения IgG к ВПГ-1, ВПГ-2 и ВЭБ, наблюдающиеся во всех группах при ненулевых IgM, можно объяснить наличием инфекции [3, 19]. Корреляционный анализ показателей специфических АТ и BPRS выявил связи указанных параметров в каждой исследованной группе больных.


Корреляции 1-й группы (приступообразнопрогредиентная шизофрения с тенденцией к непрерывному течению) представлены в табл. 3.

Положительная направленность корреляций между антителами к разным герпес-вирусам (см. табл. 3) может свидетельствовать о синергическом взаимодействии вирусов и подтверждает известные экспериментальные данные о возможном взаимном усилении воздействия ряда вирусов на культуры ткани наряду с антагонистическим взаимодействием, уменьшающим цитотоксический эффект, у других [3]. Вместе с тем положительную корреляцию АТ к ВПГ-1, ВПГ-2 можно объяснить их частичным антигенным перекрытием в связи с наличием общих группоспецифических детерминант [7]. Положительные корреляции между IgM и IgG к ЦМВ, как и к ВПГ-1, могут отражать острую инфекцию, вызванную указанными вирусами. Положительная корреляция IgG к ЦМВ и ВПГ-2 может быть обусловлена наличием у каждого из этих вирусов своего иммуносупрессивного механизма.

В частности ЦМВ в процессе репликации поражает эндотелиальную и гладкомышечную ткань сосудов, а также микроглию и астроциты мозга [17, 18], которые осуществляют его иммунную защиту [16]. Таким образом, ЦМВ снижает иммунитет организма, в частности местный. ВПГ-2 снижает выработку интерферонов и нарушает функциональную активность и взаимодействие иммунокомпетентных клеток как между собой, так и с другими клетками организма [10]. Сочетание описанных взаимодополняющих механизмов иммуносупрессии создает благоприятные условия для персистенции обоих типов вирусов [5].

Корреляции специфических АТ (особенно IgM) с параметрами BPRS выявляют наличие связи продуктивных психопатологических расстройств с острой герпетической инфекцией. Избирательность этих связей можно соотнести с данными о наличии в головном мозге разных "мишеней" для различных герпес-вирусов. Так, если ЦМВ поражает церебральную сосудистую сеть, периваскулярные и перивентрикулярные зоны [14, 17, 18], то для энцефалитов, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2, характерно формирование очагов некроза в сером и белом веществе головного мозга. Для ВПГ-1 это асимметричное поражение височных, лобных, теменных долей, сильвиевой щели и островка [4], а для ВПГ-2 - преимущественно в коре височных долей [20].

Значение уровня IgM к ВЭБ и сопряженные с ним аффективные параметры шкалы BPRS образуют отдельный клинико-параклинический комплекс, отражающий острую ВЭБИ. О причинах отсутствия корреляций антител к ВЭБ с антителами к остальным вирусам в данной работе можно лишь предполагать. В частности, его можно связать с дезорганизующим влиянием указанного вируса на иммунный ответ, в том числе на выработку АТ [9]. Иным вариантом объяснения является несовпадение локализации патологических изменений в мозге, вызванных ВЭБ и остальными герпес-вирусами. Поскольку ЦМВИ развивается только на фоне иммуносупрессии [17], признаки ее активизации могут отражать иммунодефицитное состояние.

Таким образом, в 1-й группе больных (приступообразно-прогредиентная шизофрения с тенденцией к непрерывному течению) можно предполагать связь проявлений заболевания с двумя параллельными герпетическими инфекциями, локализованными в разных зонах мозга и сопровождающимися иммунодефицитом. Одна из них связана с ВПГ-1, ВПГ-2 и ЦМВ, вторая - с ВЭБ.

Корреляции показателей специфических АТ и BPRS во 2-й группе (приступообразно-прогредиентная шизофрения) представлены в табл. 4.


Данные табл. 4, как и табл. 3, могут отражать синергизм ВПГ-1 и ВПГ-2. Вместе с тем здесь, в отличие от табл. 3, представлена отрицательная корреляция между уровнями IgM к ВЭБ и ЦМВ, которая может свидетельствовать об антагонистическом взаимодействии соответствующих вирусов вследствие их конкуренции за внедрение в В-лимфоциты в фазе вирусемии [1, 9, 10]. Как и у больных 1-й группы, положительная связь показателей IgM и IgG к ВПГ-1 может отражать фазу их одновременной выработки при острой инфекции. Но в этой группе больных, в отличие от предыдущей, данные показатели не коррелируют с психопатологическими симптомами.

IgM к ВЭБ и ЦМВ образуют иной комплекс вместе с такими параметрами BPRS, как "подозрительность" и "напряженность", с большой долей вероятности говорящий в пользу связи клинических проявлений шизофрении у больных 2-й группы с острой ВЭБИ и ЦМВИ. Антагонизм ВЭБ и ЦМВ выявляется, помимо отрицательной корреляции их антител противоположными связями с параметрами BPRS.

Его можно объяснить конкуренцией за внедрение в клетки крови в условиях вирусемии или взаимным сдерживанием активности процесса при совпадении локализаций воспалительных очагов обоих вирусов в головном мозге.

Таким образом, во 2-й группе больных (приступообразно-прогредиентная шизофрения) полученные данные говорят о смешанной герпес-вирусной инфекции. Одним из возможных предположений могут быть 2 параллельных процесса с разной локализацией в головном мозгу. Острой инфекции синергичных ВПГ-1 и ВПГ-2 сопутствует локализованная в другом регионе мозга острая инфекция ЦМВ, развивающаяся на фоне ВЭБИ. Иным предположением может быть разница в этапах протекания ВПГИ и ВЭБИ с ЦМВИ. В пользу этого предположения может говорить наличие корреляций между АТ класса М и G к ВПГ-1 и ВПГ-2 при отсутствии корреляций с IgG к ВЭБ и ЦМВ. Кроме того, возможна неполнота выявления связей между исследуемыми параметрами в данной группе в связи с ее малочисленностью по сравнению с остальными (16 человек).

Корреляции показателей специфических антител и шкалы BPRS в 3-й группе больных (рекуррентная шизофрения) отражены в табл. 5.


В 3-й группе, в отличие от остальных, признаков синергизма вирусов герпеса не отмечено. Выявляется значимость для формирования клинической картины уровней АТ к ВПГ-2 и ВЭБ. Корреляции IgG и IgM к ВЭБ и связь IgM к ВЭБ с выраженностью клинических параметров "подозрительность" и "необычные мысли" говорят в пользу наличия в этой группе, как и в остальных, острой ВЭБИ. Наличие связи IgM к ВПГ-2 с целым рядом параметров BPRS говорит в пользу зависимости симптомов шизофрении от ВПГИ-2. Как и в предыдущей группе, отсутствие корреляций между уровнями АТ к разным герпес-вирусам предположительно можно объяснить несовпадением этапов течения разных инфекционных процессов. Иным объяснением может быть несовпадение очагов локализации ВПГИ-2 и ВЭБИ в головном мозгу.

Результаты проведенного исследования позволяют предполагать наличие связи между герпетической инфекцией и развитием шизофренического процесса. Разные типы течения шизофрении характеризуются различным спектром вовлеченных в развитие заболевания вирусов, их различным взаимодействием (синергическим, антагонистическим) и корреляциями между содержанием в сыворотке крови уровней специфических АТ к ним и выраженностью клинических симптомов. Тяжесть течения болезни, тенденция к снижению качества ремиссий соответствуют возрастанию количества герпес-вирусов, связанных с симптомами заболевания, их синергизму, а также выраженности иммунодефицита. Таким образом, выявленная закономерность может быть сопряжена с различиями общей и местной иммунной реактивности при разных формах шизофрении.

Полученные в ходе исследования результаты выявляют целесообразность продолжения исследований герпетической инфекции и особенностей целого ряда параметров общего и местного иммунитета у больных шизофренией.

Литература

1. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции - иммунодефицитные заболевания ХХI века // Актуальные проблемы герепесвирусных инфекций. - М., 2004. - С. 5-7.

2. Брусов О.С., Каледа В.Г., Коляскина Г.И. и др. Цитомегаловирусная инфекция как фактор формирования резистентности к лечению нейролептиками больных юношеского возраста с первым приступом эндогенного психоза // Психиатрия. - 2007. - № 4. - С. 62-71.

3. Гавришева Н.А., Антонова Т.В. Инфекционный процесс. Клинические и патофизиологические аспекты. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 282 с.

5. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных детей методом полимеразной цепной реакции: Метод. рекомендации для врачей. - Томск; Кольцово, 2000.

6. Зуев В.А. Многоликий вирус. Тайна скрытых инфекций. - М.: АСТ-Пресс, 2012.

7. Коломиец Н.Д и др. Герпетическая инфекция человека, вызываемая ВПГ 1/2 (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). Уч.-метод. пособие. - Минск: Белмапо, 2008. - 41 с.

8. Коляскина Г.И., Брусов О.С., Секирина Т.П. и др. Иммунная система при юношеской шизофрении в момент первой манифестации заболевания // Сибир. вестн. психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1 (48). - С. 22-26.

10. Меджидова М.Г. Выявление маркеров цитомегаловируса у новорожденных и детей раннего возраста. Развитие апоптоза при цитомегаловирусной инфекции in vitro: Автореф. дис. - канд. биол. наук. - М., 2005. - 26 с.

11. Ойфа А.И. Мозг и вирусы (вирусо-генетическая гипотеза происхождения психических заболеваний). - М.: Русский мир, 1999. - 190 с.

12. Орлова В.А., Михайлова И.И. Роль перинатальных вредностей в проявлении психопатологической симптоматики у больных шизофренией // Актуальные достижения европейской науки: Сб. - 2013. Рег. номер 141996.

13. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. - М.: МИА, 2008. - 207 с.

14. Романов Ю.А. Структурно-функциональные особенности эндотелия человека в норме и при атеросклерозе: Дис. . д-ра биол. наук. - М., 2003. - 210 c.

15. Ушкалова Е.А. Генитальный герпес: этиология, патогенез, лечение // Фарматека. - 2004. - № 11(88). - С. 53-60.

16. Харченко Е.П., Клименко М.Н. Иммунная уязвимость мозга // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2007. - № 1.

17. Цитомегаловирусная инфекция. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. Метод. пособие (утв. Комитетом здравоохранения Правительства Москвы 7 февраля 2001 г.)

18. Чикина Т.А. Диагностика, превентивная терапия сочетанной перинатальной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия мозга) у новорожденных и детей грудного возраста: Автореф. - канд. мед. наук. - 2007. - 137 с.

19. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н., Зуев Е.В. Современные тенденции диагностики и лечения простого герпеса // Доктор.ру. - 2011. - № 3 (62). - С. 15-21.

20. Энцефалит вирусный. Справочник по болезням. - 2012.

22. Dickerson F.B., Boronow J.J., Stallings C.R. et al. Reduction of symptoms by valacyclovir in cytomegalovirus-seropositive individuals with schizophrenia // Am. J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 160, N 12. - P. 2234-2236.

23. Dickerson F.B., Stallings C.R., Boronow J.J. et al. Double blind trial of adjunctive valacyclovir in individuals with schizophrenia who are seropositive for cytomegalovirus // Schizophr. Res. - 2009. - Vol. 107, N 2-3. - P. 147-149.

24. Krause D., Matz J., Weidinger E. et al. The association of infectious agents and schizophrenia // World J. Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 11, N 5. - P. 739-743.

25. Prasad K.M., Eack S.M., Goradia D. et al. Progressive gray matter loss and changes in cognitive functioning associated with exposure to herpes simplex virus 1 in schizophrenia: a longitudinal study // Am. J. Psychiatry. - 2011. - Vol. 168, N 8. - 822-830.

26. Prasad K.M., Watson A.M., Dickerson F.B. et al. Exposure to herpes simplex virus type 1 and cognitive impairments in individuals with schizophrenia // Schizophr. Bull. - 2012. - Vol. 38, N 6. - P. 1137-1148.

27. Rosenfeld M., Brenner-Lavie H., Ari S.G., Kavushansky A., Ben-Shachar D. Perturbation in mitochondrial network dynamics and in complex I dependent cellular respiration in schizophrenia // Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 69, N 10. - P. 980-988.

28. Tedla Y., Shibre T., Ali O. et al. Serum antibodies to Toxoplasma gondii and Herpesvidae family viruses in individuals with schizophrenia and bipolar disorder: a case-control study // Ethiop. Med. J. - 2011. - Vol. 49, N 3. - P. 211-220.

29. Wang H., Yolken R.H., Hoekstra P.J. et al. Antibodies to infectious agents and the positive symptom dimension of subclinical psychosis: The TRAILS study // Schizophr. Res. - 2011. - Vol. 129, N 1. - P. 47-51.

30. Yolken R.H., Torrey E.F., Lieberman J.A. et al. Serological evidence of exposure to Herpes Simplex Virus type 1 is associated with cognitive deficits in the CATIE schizophrenia sample // Schizophr. Res. - 2011. - Vol. 128, N 1-3. - P. 61-65.


Совпадение данных генетических исследований и изучение влияний окружающей среды указывает на роль инфекций и иммунитета в патогенезе шизофрении. Исследователями был идентифицирован однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в гене CTNNA3, который может объяснить взаимодействия гена и окружающей среды. Носители минорного аллеля для SNP имели 5-кратный риск развития шизофрении в течение своей жизн, если их матери были CMV-положительными.

В самой последней SCZ GWAS из Консорциума психиатрической геномики (PGC), охватывающей 36989 случаев и 113075 контролей, было идентифицировано 108 локусов, 83 из которых ранее не были связаны с шизофренией (SCZ). В связи с этим мало сомнений в том, что SCZ является сложным полигенным психическим расстройством. Более того, объединенный размер выборки теперь перешел пороговое значение, когда число ассоциированных локусов как функция размера выборки растет со скоростью, сходной со скоростью сложных соматических признаков, таких как рост и болезнь Крона.

В последнее время была популярна попытка закодировать комбинированный эффект общих SNP в балл профиля риска (RPS). RPS определяется путем оценки эффектов SNP в наборе обучающих данных и применения этих эффектов при взвешивании в взвешенной сумме аллелей, связанных с признаками, для каждого человека в целевом наборе данных. Величины эффекта, наблюдаемые для общего SNP, как правило, невелики с отношениями шансов, как правило, около 1,1-1,2. Hедкие вариации числа копий (CNV), обнаруживаемые в GWAS, обычно имеют гораздо более сильную связь с коэффициентами вероятности, такими как 16 для делеции 15q13.3 и более 20 для делеции 22q11.2, самого сильного известного генетического фактора риска для шизофрении. Секвенирование следующего поколения является многообещающей технологией для выявления редких единичных нуклеотидных вариаций, а также структурных вариантов, но до настоящего времени таких исследований недостаточно для поиска ассоциации в геноме

Как и следовало ожидать от вируса герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ) не очищается иммунной системой, а вместо этого вызывает постоянную инфекцию, которая включает циклы реактивации, нарушающие непрочное спокойствие между вирусом и его хозяином. Поскольку ЦМВ распространяется через жидкости организма, включая слюну, слезы, вагинальные жидкости, сперму и грудное молоко, эта инфекция широко распространена во всем мире. В Соединенных Штатах и ​​Европе примерно 50–85% взрослых инфицированы цитомегаловирусом. Большинство случаев ЦМВ протекают бессимптомно или вызывают только незначительные симптомы, такие как лихорадка и самоограничивающаяся лимфандонопатия. Тем не менее, ЦМВ способен сохраняться в различных типах клеток, включая нервные ткани. Выделение ЦМВ является самым высоким вскоре после первичной инфекции, но может продолжаться годами или может происходить периодически из-за реактивации или повторного заражения другим штаммом ЦМВ . В отличие от доброкачественного течения ЦМВ-инфекции среди иммунокомпетентных детей и взрослых, врожденная инфекция связана со значительной заболеваемостью. ЦМВ-инфекция является наиболее распространенной врожденной инфекцией, поражающей 0,5–3% всех новорожденных. После первичной инфекции ЦМВ у матери вероятность заражения плода составляет от 40 до 50%. Этот риск существенно снижается, если у матери имеется скрытая или реактивированная форма инфекции ЦМВ, а фетопротекторная роль материнских антител представляет особый интерес в связи между ЦМВ и шизофренией.

Мозг является мишенью для врожденного ЦМВ, но способность ЦМВ вызывать энцефалит с отчетливыми неврологическими признаками не исключает этот вирус как виновника в более тонких нейроповеденческих синдромах. Недавно было установлено, что более высокие титры ЦМВ были связаны с меньшим объемом гиппокампа у пациентов с шизофренией или биполярным аффективным расстройством.

Гуморальный иммунный ответ на первичную инфекцию ЦМВ вызывает типичный ответ IgM, который снижается в течение нескольких месяцев с повышением титров IgG. Следовательно, в стандартной парадигме IgM представляет собой свидетельство недавней инфекции, тогда как IgG указывает, что инфекция произошла в любое время в прошлом. Однако эта стандартная парадигма была поставлена ​​под сомнение в том, что реинфекция или реактивация существующей инфекции может (у некоторых людей) вызывать ответ IgM. Более того, высокий титр IgG не обязательно означает сильный иммунный контроль ЦМВ, но вместо этого может представлять собой недавнюю реактивацию инфекции.

Таким образом, выяснение соответствующего взаимодействия генетических полиморфизмов с воздействием ЦМВ в этиологии SCZ будет основываться на интерпретации уровней антител. Эти антитела сами по себе могут быть патогенными, например, из-за молекулярной мимикрии между вирусными белками и нейронными белками в головном мозге, что приводит к аутоиммунному явлению, которое часто описывается при шизофрении.

Существенная роль факторов окружающей среды в этиопатогенезе SCZ была однозначно продемонстрирована в исследованиях уровней согласованности у монозиготных близнецов. В большинстве хорошо контролируемых исследований частота совпадений составила менее 50% (по сравнению с теоретическим значением 100%, если SCZ был чисто генетическим). Что касается взаимодействия генов с окружающей средой (GxE), широко признано, что оно играет роль в сложных расстройствах, таких как SCZ. Тем не менее, насколько нам известно, в литературе есть только одно исследование генома GxE в SCZ с достоверной информацией о взаимодействии между ними. Две основные причины состоят в том, что анализ GxE требует больших выборок, чем анализ ассоциации, и, что более важно, существует несколько больших наборов данных, в которых собираются как данные измерений окружающей среды, так и генотипическая информация, охватывающая весь геном. Даже исследования генов-кандидатов GxE для SCZ и CMV кажутся довольно ограниченными.


Инфицирование нейротропными вирусами, а также местные индуцированные иммунные реакции могут необратимо нарушить сложную структурную и функциональную архитектуру ЦНС, часто оставляя пациента с неблагоприятным или фатальным прогнозом. Помимо немедленных и прямых эффектов, существует несколько неврологических расстройств, часто связанных с аутоиммунными механизмами, которые, как предполагается, являются отсроченными вирусными расстройствами: рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, нарколепсия и летаргический энцефалит. Нейротропные патогены могут попадать в головной мозг различными путями, включая ретроградный аксональный транспорт по двигательным и обонятельным нейронам, гематогенное распространение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), менингеально-спинномозговой барьер, путем прямого инфицирования эндотелиальных клеток или путем распространения инфицированных лейкоцитов через ГЭБ в паренхиму головного мозга. Существует неудовлетворенная потребность в понимании механизмов, которые приводят к нейропатологическим или иммунопатологическим изменениям, возникающим после проникновения вируса в ЦНС или другие части тела, и клинических проявлений, связанных с этими изменениями.

Ниже описан ряд нейротропных вирусов

Альфавирусы

Род Alphavirus группы Togaviridae семейство включает группу оболочечных одноцепочечных РНК-вирусов с положительным смыслом, большинство из которых передаются комарами. Как правило, инфицирование людей альфавирусами , такими как O'nyong-nyong и вирус реки Росс, проявляется лихорадкой, макуло-папулезной сыпью и полиартритом, тогда как заражение вирусами энцефалита лошадей нового мира (EEV) может привести к потенциально летальному энцефалиту. К энцефалитным альфавирусам, вызывающим озабоченность общественного здравоохранения, относятся альфавирусы нового мира, вирус восточного энцефалита лошадей (EEEV), вирус венесуэльского энцефалита лошадей (VEEV) и вирус западного энцефалита лошадей (WEEV). Совсем недавно вирус Чикунгунья Старого Света (CHIKV) также был связан с энцефалитом. Учитывая, что случаи WEEV стали редкими и спорадическими, в этой главе основное внимание уделяется неврологическим проявлениям EEEV.

Герпесвирусы

Герпесвирусы представляет собой древнее семейство оболочечных двухцепочечных ДНК-вирусов, широко распространенных в животном мире. На основании геномных и биологических свойств герпесвирусы делятся на три подсемейства: α-, β- и γ-вирусы. Альфа-герпесвирусы имеют короткий репродуктивный цикл и устанавливают латентный период в нейронах сенсорных ганглиев. Бета- и гамма-герпесвирусы имеют более ограниченный диапазон типов клеток и относительно медленно реплицируются в клеточной культуре. В то время как бета-герпесвирусы могут сохранять латентность во многих типах клеток и органах (например, в секреторных железах, лимфоцитах и ​​почках), гамма-герпесвирусы ограничены определенными субпопуляциями лимфоцитов, включая В- и Т-клетки. Среди восьми вирусов герпеса человека (HHV) подсемейство альфа включает вирусы простого герпеса типа 1 (HSV-1) и -2 (HSV-2) и вирус ветряной оспы (VZV). Цитомегаловирус человека (ЦМВ) и вирусы розеолы HHV-6 и -7 принадлежат к бета-подсемейству, а онкогенное гамма-подсемейство состоит из вирусов Эпштейна-Барр (EBV) и HHV-8. Первичная инфекция HHV, обычно в раннем детстве через орофациальный путь, как правило, протекает бессимптомно или в легкой форме (например, ветряная оспа и детская розеола, вызванная VZV и HHV-6 соответственно) и не требует терапии. Отличительной чертой герпесвирусов является установление пожизненной латентности в определенных типах клеток и прерывистая реактивация, приводящая к бессимптомному выделению вируса или рецидиву заболевания. В то время как врожденный иммунитет предотвращает распространение вируса во время первичной инфекции, адаптивный иммунитет имеет решающее значение для контроля латентного периода. Следовательно, тяжелые HHV-инфекции чаще встречаются у взрослых, ранее не инфицированных HHV, и у пациентов с ослабленным иммунитетом, но также связаны с анатомическим очагом инфекции. Инфицирование HHV иммунно-привилегированных участков, таких как ЦНС и глаза, может привести к потенциальным заболеваниям, угрожающим зрению или даже жизни, соответственно. В то время как HSV и VZV попадают в ЦНС трансаксональным путем, остальные шесть HHV распространяются в мозг гематогенным путем внутри лимфоцитов. Высокая распространенность инфекций HHV во всем мире свидетельствует об их потенциальной этиопатогенной роли в заболеваниях ЦНС, которые могут быть монофазными, рецидивирующими или даже хроническими. представляют интерес клинические и патологические особенности ключевых HHVs, связанных с дисфункцией ЦНС.

Вирус простого герпеса

HSV-инфекция, вызванная первичной или реактивацией латентного вируса, является наиболее частой причиной инфекционного энцефалита у людей . Инкубационный период HSV-1 после первичной инфекции составляет 2–12 дней, тогда как у HSV-2 инкубационный период у восприимчивых лиц составляет 3–7 дней. HSV-1 является причиной до 90% случаев HSV-энцефалита (HSE), в то время как HSV-2 встречается реже и чаще проявляется клинически как менингит. Предрасполагающими факторами являются сахарный диабет, злокачественные новообразования и состояния, нарушающие иммунную систему. Интересно, что дефекты в TLR3-интерфероне (IFN) и интерферон-зависимых путях предрасполагают к ВПГ-энцефалиту, особенно у детей. Таким образом, TLR3-опосредованный иммунный ответ в ЦНС может играть важную роль в борьбе с локальной инфекцией HSV. Клинически у пациентов с HSE наблюдаются головная боль, лихорадка и изменение психического состояния, такое как спутанность сознания, психоз, а также изменение сознания от сонливости до ступора и комы. При предрасположенности HSV к поражению лобных и височных долей у пациентов с HSE также могут быть судороги. У пациентов с ослабленным иммунитетом HSE может быть атипичным, заболевание может быстро развиваться и угрожать жизни. МРТ-сканирование пациентов с HSE часто показывает гиперинтенсивность на флэр- и Т2-взвешенных изображениях, соответствующую цитотоксическому отеку в этих областях

Цитомегаловирус человека (ЦМВ) имеет самый большой геном среди HHV и вызывает множество заболеваний, от самоизлечивающихся до летальных с клиническими симптомами, проявляющимися у некоторых пациентов через 3–12 недель после заражения. Неврологические расстройства, вызванные ЦМВ, в основном у пациентов с иммуносупрессией из-за реактивации ЦМВ, включают пояснично-крестцовый полирадикуломиелит, продольный обширный поперечный миелит и энцефалит . До появления АRТ ЦМВ был наиболее частой оппортунистической инфекцией ЦНС у больных СПИДом. Неврологические заболевания ЦМВ, особенно энцефалит, трудно диагностировать из-за атипичных клинических и нейровизуализационных особенностей. Исследования тканей головного мозга, пораженных HCMV, показывают, что базальные ганглии, промежуточный мозг и ствол головного мозга являются основными местами инфицирования HCMV. Анализ in situ показал, что большинство цитомегалических клеток происходит из инфицированных астроцитов, но HCMV также был обнаружен в нейронах, астроцитах, олигодендроцитах, эпендиме, сосудистом сплетении и эндотелиальных клетках. Нейропатология HCMV может проявляться в виде слабовыраженного энцефалита с распространенными узлами микроглии, часто ассоциированными с небольшим количеством цитомегалических клеток, или в виде некротизирующего вентрикулоэнцефалита с обильными внутриядерными тельцами-включениями. Врожденная инфекция HCMV является серьезной проблемой общественного здравоохранения, вызывая тяжелые неврологические заболевания у младенцев, приводящие к умственной отсталости, церебральному параличу и нейросенсорной тугоухости.

Вирус Эпштейн - Барр

Вирус Эпштейна-Барр является возбудителем инфекционного мононуклеоза (ИМ) у ранее не инфицированных детей и молодых людей с клиническими симптомами, проявляющимися через 4–6 недель после заражения. Менее 5 % первичных EBV-инфекций вызывают поражение ЦНС, которое проявляется в виде менингита, энцефалита, церебеллита, краниальной или периферической невропатии и полирадикуломиелита. Неврологическое вовлечение может возникать незадолго до, во время или после инфекционного мононуклеоза или даже в его отсутствие. Полирадикуломиелит чаще всего является постинфекционным аутоиммунно-опосредованным синдромом, и пациенты хорошо реагируют на стероидную терапию, часто назначаемую в сочетании с противовирусными препаратами . Заболевания ЦНС, связанные с EBV, могут быть вызваны первичной инфекцией или реактивацией, но также могут быть связаны с хронической инфекцией EBV. В отличие от HSV и VZV, в очагах энцефалита человека, вызванного EBV, не обнаруживается присутствие вирусного белка и нуклеиновых кислот, что ставит под сомнение прямое нейропатическое действие вируса. Сообщается, что мозжечок и базальные ганглии в равной степени вовлекаются во время инфекции EBV, наряду с полушариями головного мозга. Сообщалось, что пациенты с изолированным поражением серого или белого вещества полушария достигли хорошего выздоровления, в то время как почти у половины пациентов с поражением таламуса развились осложнения. Самая высокая смертность была среди пациентов с изолированным поражением ствола головного мозга . Нейропатология характеризуется лептоменингеальной мононуклеарной воспалительной инфильтрацией, периваскулярной манжеткой и периодической периваскулярной демиелинизацией. Текущие данные свидетельствуют о том, что EBV-индуцированная патология ЦНС является иммуноопосредованной.

Вирус герпеса 6 типа

Два варианта HHV-6, HHV-6A и -B, недавно были повторно классифицированы как отдельные HHV на основании различий в эпидемиологии, клеточном тропизме и ассоциации с заболеванием . В то время как ни одно заболевание не было четко связано с HHV-6А, HHV-6В может привести к субитумной экзантеме, инкубационный период которой составляет 1-2 недели. По сравнению с другими лимфотропными HHV инфекция HHV6 также проявляет нейротропные характеристики. Неврологические осложнения первичной инфекции HHV6, в основном HHV-6B, в детском возрасте включают судороги, гемиплегию, менингоэнцефалит и остаточную энцефалопатию, исходы которых остаются неопределенными. Плохой прогноз наблюдался у детей с субитум-ассоциированным энцефалитом и фебрильным эпилептическим статусом. Кстати, реактивация HHV-6 у взрослых пациентов после трансплантации, в основном после трансплантации костного мозга с участием HHV-6B, может быть возбудителем миелита, менингита и посттрансплантационного острого лимбического энцефалита . Нейропатология человека состоит из периваскулярных мононуклеарных клеточных манжет, расположенных в гиппокампе (лимбический энцефалит), лобной и островковой коре, связанных с кровоизлияниями. В височной коре была описана заметная потеря нейронов с глиозом и узелками микроглии. Нет ни вирусных включений, ни воспалительной демиелинизации, ни паренхиматозного некроза, ни менингеального воспаления. Иммунохимически антиген HHV-6 находится в ядрах нейронов гиппокампа и в астроцитах.

Ортомиксовирусы

Материнский грипп был связан с шизофренией и биполярным расстройством (BD) у потомства. Ранние исследования пренатального гриппа и шизофрении были экологическими, связывая эпидемии гриппа в популяции с пациентами, которые находились бы внутриутробно во время этих эпидемий. При заражении гриппом в первом триместре риск развития шизофрении увеличивался в семь раз. Однако во второй половине беременности не наблюдалось повышенного риска развития шизофрении при контакте с гриппом, что указывает на специфичность для раннего и среднего периода беременности. Дополнительные исследования показали, что материнский грипп был связан с более чем четырехкратным статистически значимым увеличением риска возникновения биполярного расстройства.


Гипотезе о вирусной природе шизофрении около 100 лет. Ранее предполагалось, что вирусы при этом психическом расстройстве поражают лимбические структуры. Этиологическое значение вируса обосновывалось рождением большинства больных шизофренией в зимнее время, наличием в анамнезе некоторых больных , перенесенных в прошлом , например,в раннем детстве энцефалитов, возможностью существования "медленных вирусных инфекций" , которые поражают нервную систему на протяжении многих лет, а также выявлением активной вирусной инфекции у ряда больных шизофренией. В спинномозговой жидкости пациентов, страдающих шизофренией, а также в крови находят антитела к разным вирусам , почти постоянно высокие титры иммунноглобулинов G, а иногда и M, практически всегда вторичный иммунодефицитный синдром, либо то или иное нарушение иммунной системы. У многих больных шизофренией еще до приема психотропных средств выявляется снижение медленной ( отсроченной) гиперсенситивности ( чувствительности), что также говорит об изменение реакций иммунной системы у таких пациентов, практически с начала течения этого психического расстройства. У больных шизофренией в своей клинике мы выявляем антитела к вирусам герпеса I, II , VI типов, цитомегаловирусу и особенно часто к вирусу Эпштейн - Барр. Это корреспондируется с результатами многих исследований, проведенных в разное время и в разных странах мира. Однако, полученные некоторыми авторами данные о непостоянстве выявления вирусов в спиннномозговой жидкости больных опровергают вирусную гипотезу, этот факт, также подтверждают отрицательные результаты исследований на наличие вирусов в тканях мозга после смерти больных ( Stevens et.al., 1984) , и вносят некоторые сомнения в верность вирусной гипотезы шизофрении. В последние годы в литературе все чаще выссказывается мысль о том, что вирусы врядли вызывают шизофрению и , что скорее всего, иммуннологические нарушения , в частности, вторичный иммунодефицит, приобретенный то ли в результате болезни, то ли являющийся следствием терапии антипсихотиками , способствует активации ряда вирусных инфекций при данном психическом расстройстве. Еще одна из вирусных теорий шизофрении постулировала этиологическую роль пренатальной инфекции (вирусы гриппа), однако, результаты более 50 исследований опровергли эти данные, в частности, при отсутствие наследственной отягощенностью шизофренией, даже при наличии у матери в пренатальном периоде вирусной инфекции гриппа типа А2 ( данный вид вируса проходит через плацентарный барьер) , у их детей впоследствие не обнаруживалась шизофрения. Скорее всего, вирусные инфекции пренатального периода способны вызвать минимальную мозговую дисфункцию, мелкоочаговые поражения мозга, некоторую резидуальную органическую почву на фоне которых впоследствии легче развивается шизофрения. В то же время хронические вирусные заболевания почти постоянно выявляются у многих больных шизофренией, причем обострение этой патологии, во -первых нередко предшествует или сопровождает рецидивы шизофрении, а , во-вторых , сопровождается активацией провоспалительных цитокинов, что наводит на мысль об аутоиммунном характере ( аутоиммунное воспаление) течения психического расстройства, проявляющим себя в поражении определенных структур мозга и выбросом некоторых нейромедиаторов , например, дофамина или глутамата. Представляет интерес связь между уровнем повышения в сыворотке крови больных провоспалительных цитокинов, включая INF и TNF с увеличением выраженности признаков нарушения баланса триптофана , связанного с 5-HT (серотонин) и проявляющего себя наличием в спинномозговой жидкости больных шизофренией кинуренина ( потенциальный антагонист NMDA - рецепторов).

Одной из основных причин шизофрении являются вирусы, инфекции, гельминты, а также шлаки и токсины в физическом теле человека. Но есть еще паразиты энергетические, которые находятся в тонких телах - на них не обращают внимание ученые. Негативные мысли - это паразиты в ментальном теле, отрицательные эмоции - это паразиты в астральном теле и т.д. Паразиты - это энергии низкой частоты, они понижают собственную частоту вибраций человека, поэтому низкочастотные энергии=сущности из окружающего пространства подключаются к человеку и управляют его сознанием, создавая неадекватное поведение человека. Подобное притягивается к подобному. Если человек повысит свою собственную частоту, то избавится от влияния других низкочастотных энергий, следовательно - исчезнет шизофрения. Тогда проявятся необычные способности человека - слышать неслышимое, видеть невидимое, ощущать неощущаемое, что недоступно обычным людям. Шизофрения - это проявление необычных способностей человека, которые искажаются под влиянием внешней среды.

Я в полном объеме поддерживаю эту теорию. Я прошел долгий жизненный опыт и изучение этой болезни из разных источников. Кто сказал, что шизофрения это болезнь от грехов человека, и он прав, а постепенно очищаясь от них можно часто добиться выздоровления!

Эпидемиологические исследования, казало бы, подтверждают роль вирусной инфекции в генезе шизофрении. Как вирусная инфекция матери ребенка во время беременности, так и перенесенные вирусные заболевания в возрасте до 5 лет заметно повышают риск заболевания шизофренией.

Пренатальная инфекция вирусного гриппа ведет к ограничению выделения нейронами вещества - реелина, регулирующего кортико-гиппокампальную миграцию нейронов, что, в свою очередь, сказывается на слабости тех структур мозга, которые поражаются шизофренией в первую очередь.

В настоящее время известно, что вирусная инфекция гриппа у новорожденных приводит в длительному изменению содержания катехоламинов в центральной нервной системе. Некоторые авторы описывают изменения после вирусной инфекции не только в системе катехоламинов, но и серотонинергической системе.

Особое значение в этиологии шизофрении придают вирусу герпеса (citomegalovirus) и токсоплазмоза (toxoplazma gondi), полагая что эти вирусные инфекции могут сыграть важную роль в манифестации шизофрении у людей, обладающих специфическим фенотипом.

Современные исследователи проявляют интерес к цитомегаловирусу, вирусу эпидемического паротита и парвовирусу, которые поражают разные структуры мозга.

Врачи обратили внимание на тот факт, что негативная симптоматика шизофрении напоминает ту клиническую картину, которая наблюдается при заболевании цитомегаловирусом.

При энцефалите, вызванном вирусом герпеса, в клинической картине на фоне повышения температуры звучат жалобы на головную боль. Могут появляться обонятельные и вкусовые галлюцинации, изменения личности и поведения. Клиническая картина отражает локализацию инфекционного поражения — вовлечение нижних и медиальных частей височных долей и орбитальной части лобных долей.

Вирусные заболевания, предположительно способствующие возникновению шизофрении:

  • Герпес и другие ретровирусы (герпес I и II типа, цитомегаловирус, вирус Эпштейн — Бара, Борна);
  • Токсоплазмоз;
  • Корь;
  • Краснуха;
  • Полиомиелит;
  • Ветряная оспа (опоясывающий лишай);
  • Мононуклеоз.

В круге инфекций, возможно, влияющих на генез шизофрении, вирусная инфекция кори, ветряной оспы, опоясывающего лишая, полиомиелита, вируса Эпштейн — Барра, мононуклеоза и даже общие респираторные инфекции, особенно те, которые возникают у матери больного шизофренией между 5 и 7 месяцами беременности.

Особый интерес вызывает вирус краснухи, затрудняющий процессы митоза нейронов, тем самым нарушающий процесс нормального развития мозга.

При шизофрении обнаружено повышенное количество антител, направленных против вирусов герпеса, Борна и эндогенных ретровирусов.

Нельзя исключить влияние на развитие шизофрении еще неопознанного вируса, отличающегося замедленным эффектом и тропизмом к нервной ткани мозга.

Вероятно, подобный вирус наиболее опасен для тех людей, которые имеют отклонения в иммунном статусе. При инфицировании таким вирусом возможны изменения иммунитета.

После иммунного ответа антигинпрезентирующими клетками становятся клетки микроглии, а активация микроглии косвенно указывает на наличие воспалительного процесса. Клетки микроглии взаимодействуют с Т-хелперными лимфоцитами, запуская развернутые иммунные реакции.

Перед началом острого эпизода обострения шизофрении в ликворе обнаруживается повышенный уровень противовоспалительных цитокинов.

Вирусные гипотезы генеза шизофрении допускают как прямое разрушающее нейроны влияние нейротропных вирусов, так и опосредованное.

Некоторые авторы полагают, что материнские цитокины во время инфекции переходят в мозг плода или запущенная в плоде иммунная реакция нарушает правильное развитие мозга.

Читайте также: