Цитомегаловирус при ревматоидном артрите
Обновлено: 19.04.2024
Положительные igG антитела свидетельствуют о предыдущем контакте организма с цитомегаловирусом — CMV. При первичном ответе вырабатываются иммуноглобулины М.
Антитела класса G появляются в крови позже – спустя 10-14 дней после заражения. Они также обладают способностью связывать и уничтожать вирусные агенты, но в отличие от IgM продолжают вырабатываться в организме заражённого человека на протяжении всей жизни
АСЛО в крови повышен в следующих случаях:
при патологиях печени;
когда у пациента диагностирован нефротический синдром;
когда принимают глюкокортикостероиды или препараты антибактериальной группы;
если пациент не подготовился к сдаче анализа должным образом;
при гемолизе эритроцитов.
Здравствуйте! Это лишь показатель носительсва ЦМВ, для исключения активности сдать ПЦР крови на вэб и цмв количественно, алт, клинику крови. Так же стоит посетить ЛОРа, вероянее всего есть хр лор патология.
Цитомегаловирус совершенно не играет никакой роли в ваших проблемах. Это иммунитет против него, цитомегаловирус встречал каждый человек на этой земле, и сформированы у него иммунитет у всех, кто с ним встречался. А по поводу антистрептолизина-о всё не так просто. Досдайте остальное: ревматоидный фактор, C реактивный белок,сиаловые кислоты. Чаще всего Такие показатели повышены при хроническом тонзиллите или других хронических проблемах лор-органов. Сдайте мазок из зева на патогенную флору, скорее всего там будет стрептококк
На сервисе СпросиВрача доступна консультация инфекциониста онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Здравствуйте! По результатам обследования выявлены антитела класса G к ЦМВ.Это свидетельствует о хроническом персистирующей течении инфекции.Для уточнения характера активности вируса в настоящий момент сдайте кровь на ЦМВ методом ПЦР.
По поводу щитовидной железы обратитесь к эндокринологу.Галавит способствует активации иммунной системы,его не стоит принимать при аутоиммунным заболевании,у вас АИТ.
Нина, принимала ГАЛАВИТ 5 дней могло ЛИ это щитовидке Так, что УЗИ ухудшилось? НУЖНО ли МУЖУ сдавать анализы на цитомегаловирус? У него нет симптомов. У меня ТЕМРЕРАТУРА 37,4 14 дней. Это может быть от цитамегаловируса? Мне на работу ходить можно или лучше дома побыть. Не хотелось бы открываться от работы, но вот ТЕМРЕРАТУРА от нагрузки повышается. Во рту воспаление и трещины в уголках РТА это от цитомегаловируса? У меня это периодически происходит. Правда сейчас лучше стало, но ТЕМРЕРАТУРА все равно 37.4
Сначала сдайте кровь и слюну методом ПЦР на ЦМВ,Если анализ будет положительным, то мужу надо будет сдать кровь на антитела к ЦМВ. На работу ходить можно. До получения результатов не давайте пить никому из своей чашки и желательно выделить себе отдельную посуду.
Галавит нельзя, потому что есть аутоиммунный тиреоидит, то есть изменения в структуре щитовидной железы.
Эти препараты для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ можно. Они являются противовирусными средствами и действуют на конкретные вирусы! Но на герпесвирусы они не действуют!
Нина, полиоксидоний тоже нельзя? Нельзя и от герпеса ацикловир, циклоферон? Спасибо Вам! Мы не знали это! Назначали еще вобензин может и его нельзя?
Вобензим можно.Ацикловир можно это противовирусное средство,воздействующее на вирус. Только на вирусы простого герпеса (1-2 типы) и 3 тип (ветрянка, опоясывающий герпес)
Нина, с месяц было воспаление во рту, потом температура добавилась до 37.4, уже 2 недели, но воспаление во рту уменьшилось.
Надо сдать мазок со слизистой из полости рта на ЦМВ методом ПЦР, для определения наличия самого вируса.
Здравствуйте! По анализу крови имеется данные о контакте с цитомегпловирус, но сейчас, скорее всего , инфекция неактивна, так как хороший титр антител. Возможно, сейчас инфекции не будет обнаружено. Нужно дообследовпния ,где будет выявлен сам цитомегпловирус, а не антитела к нему. Это ПЦР. Сейчас необходимо взять больничный , т.у. это не похоже на цитомегпловирусную инфекцию, которая не вызывает сама температуры, а является фоном к снижению иммунитета. Ганавит принимать можно, только если нет антител к Т ПО(к щитовидной железе). Мужу давать ганавит можно, ему также сдать ПЦР на цитомегпловирус. Вам необходим курс антибиотиков. Чтобы сейчас здоровье поправилось. Возможно, будет выставлен диагноз от эндокринолога, который тоже может давать температуру, например, подострый тиреоидит. Это нужно очно идти. Также очень хорошо, что отсутствуют ревмопробы, значит, есть надежда, что вылечат вашу проблему.Здоровья.
Ирина, воспаление во рту и температура уже 2 недели это признаки цитамегаловируса? Воспаление во рту началось на месяц раньше, чем температура, потом добавилась температура до 37,4, а воспаление уменьшилось во рту
Воспаление во рту связано с цитомегаловирусом, можно пропить курс ацикловира. Общую температуру он дает только у людей с ослабленным иммунитетом( после химиотерапии, ВИЧ инфекцией). у обычного человека такого быть не может.
Вирус Эпштейн - Барр - это широко распространенный вирус герпеса человека, который обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и латентно сохраняться в В-лимфоцитах на протяжении всей жизни инфицированного человека. Во время первичной инфекции EBV , передаваемый через слюну, поражает нативные В-клетки в миндалинах путем связывания поверхностного гликопротеина вируса gp350 с рецептором комплемента 2 (также известным как CD21), который экспрессируется зрелыми В-клетками и фолликулярными дендритными клетками .
В развивающихся странах большинство детей инфицируются в течение первых трех лет жизни, и серопозитивность по EBV достигает 100% в течение первого десятилетия. Эти ранние первичные инфекции почти всегда протекают бессимптомно. Напротив, в развитых странах до половины детей все еще остаются серонегативными по EBV в конце своего первого десятилетия жизни и впоследствии заражаются при интимном оральном контакте в подростковом или юношеском возрасте. До 50% этих отсроченных первичных инфекций носят симптоматический характер и проявляются как острый инфекционный мононуклеоз. Когда первичная инфекция EBV возникает в раннем детстве, как это обычно бывает в развивающихся странах, она протекает бессимптомно, но когда она откладывается до подросткового возраста или позже, как в развитом мире, она обычно проявляется. как инфекционный мононуклеоз, при котором количество латентно инфицированных В-клеток памяти может возрасти до половины, а возможно, даже выше, от компартмента периферических В-клеток памяти. Неясно, почему следует инфицировать более высокую долю В-клеток, если первичная инфекция откладывается от детства до подросткового возраста или позже. Возможные объяснения включают более высокую дозу вирусного инокулята, полученного при интимном оральном контакте, и пониженную способность вызывать быстрый эффективный CD8 + Т-клеточный ответ у подростков / взрослых по сравнению с маленькими детьми.
Диагностика инфекции вирусом Эпштейн - Барр
Золотым стандартом для обнаружения EBV-инфицированных B-клеток в гистологическом материале является гибридизация in situ для кодируемой EBV малой РНК (EBER-ISH) , что позволяет определять частоту В-клеток, инфицированных вирусом гепатита В, в инфильтратах В-клеток. Однако, если вирусная нагрузка ткани определяется как общее количество копий генома EBV, определенное с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), то невозможно определить, является ли значительное увеличение вирусной нагрузки результатом большого увеличения частоты латентно инфицированные В-клетки, которые экспрессируют от двух до пяти копий вирусного генома на клетку, или очень небольшого увеличения доли инфицированных клеток, реплицирующих вирус, которые содержат тысячи геномов на клетку. На вероятность обнаружения EBV в органе-мишени также влияет размер образца ткани, при этом вероятность обнаружения при биопсии ниже, чем при исследовании всего органа
Исследования с использованием EBER-ISH выявили повышенную частоту EBV-инфицированных В-клеток в слюнных железах при синдроме Шегрена , толстой кишке при язвенном колите и болезни Крона , головном мозге при рассеянном склерозе , тимусе при миастении и щитовидной железе при болезни Грейвса. Исследования с использованием только ПЦР показали повышенные уровни ДНК EBV в печени при первичном билиарном циррозе , почках при IgA-нефропатии и мембранозной нефропатии и легких при идиопатическом фиброзе легких. В то время как концепция органа-мишени ясна для органоспецифического аутоиммунитета, это менее ясно для системного аутоиммунитета. При системной красной волчанке например, повреждение ткани может быть опосредовано либо аутоантителами, продуцируемыми в лимфоидных органах, удаленных от ткани-мишени, либо прямой лимфоцитарной инфильтрацией нелимфоидных органов, таких как почки.
Абсолютный размер популяции CD8 + Т-клеток у здоровых людей уменьшается в три раза в возрасте от 2 до 16 лет Здесь предполагается, что генетически детерминированный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + не ведет к нарушению контроля над EBV , когда первичная инфекция происходит в раннем детстве, если дефицит не является серьезным, но когда первичная инфекция происходит в подростковом или взрослом возрасте после нормального возраста - связанное с этим резкое снижение количества CD8 + Т-клеток и тот же генетический дефицит CD8 + Т-клеток с большей вероятностью ухудшит контроль над инфекцией EBV.
Вирус Эпштейн - Барр и В - клетки
EBV выводит инфицированную В-клетку из состояния покоя и превращает ее в активированный В-бласт, а затем использует нормальные пути дифференцировки В-клеток, так что В-бласт дифференцируется в зародышевом центре и становится латентно инфицированной В-клеткой памяти покоя, которая выходит из зародышевого центра и циркулирует в крови. Латентно инфицированные В-клетки памяти, возвращающиеся в миндалины, могут окончательно дифференцироваться в плазматические клетки, которые инициируют литический (репликативный) цикл с образованием инфекционного вируса. Полученные в результате свободные вирионы инфицируют эпителиальные клетки миндалин, где вирус реплицируется с высокой скоростью и постоянно выделяется в слюну для передачи новым хозяевам. Новообразованный вирус также может инфицировать дополнительные нативные В-клетки у того же хозяина.
Латентно инфицированные В-клетки памяти обнаруживают молекулярные признаки классических антиген-отобранных В-клеток памяти, а именно соматическую гипермутацию и рекомбинацию их иммуноглобулиновых (Ig) генов с переключением классов. При нормальной дифференцировке B-клеток нативные B-клетки активируются антигеном через B-клеточный рецептор (BCR) и с помощью T-клеток через рецептор CD40, так что они пролиферируют и прогрессируют через реакцию зародышевого центра. Примечательно, что EBV экспрессирует два белка, латентный мембранный белок 2A (LMP2A) и LMP1, которые имитируют активированный антигеном BCR и активированный рецептор CD40 соответственно. В миндалинах LMP2A и LMP1, по-видимому, работают синергетически с передачей сигналов BCR и CD40, соответственно
Экспансия моноклональных или олигоклональных B-клеток происходит в щитовидной железе при тиреоидите Хашимото , слюнных железах при синдроме Шегрена , синовиальной оболочке при ревматоидном артрите , спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе , печени при первичном билиарный цирроз, мышцы при дерматомиозите и полимиозите и кровь при системной красной волчанке. Эти клонально размноженные В-клетки демонстрируют молекулярные признаки реакции зародышевого центра, управляемой антигеном, а именно соматическую гипермутацию и высокое соотношение мутаций замещения к молчащим мутациям в определяющих комплементарность областях генов вариабельной (V) области Ig.
Вирус Эпштейн - Барр и Т - клетки
Вирус Эпштейн - Барр и аутоиммунные заболевания
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) подозревался в участии в патогенезе различных хронических аутоиммунных заболеваний с момента обнаружения повышенных уровней антител к этому вирусу при системной красной волчанке (СКВ) в 1971 году. Обычно эффект инфекции EBV объясняется иммунологической перекрестной реактивностью между EBV и аутоантигенами. Однако в 2003 г. гипотеза аутоиммунных заболеваний, связанных с инфицированием EBV, была предложена в качестве основы для этиопатогенеза хронических аутоиммунных заболеваний человек. Эта гипотеза предполагает, что у генетически предрасположенных индивидуумов аутореактивные В-клетки, инфицированные EBV , засевают орган-мишень, где они вырабатывают патогенные аутоантитела и обеспечивают костимулирующие сигналы выживания аутореактивным Т-клеткам, которые в противном случае умерли бы в органе-мишени в результате индуцированного активацией апоптоза. Вероятно, предрасположенность к развитию хронических аутоиммунных заболеваний после инфицирования EBV зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксических CD8 + Т-клеток, которые обычно держат инфекцию EBV под жестким контролем.
С 1980 годом было признано , что доля и количество CD8 + Т - клеток в периферической крови уменьшаются , и что отношение CD4 / CD8 увеличивается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе при рассеянном склерозе (MS), ревматоидном артрите , системной красной волчанке , синдроме Шегрена , системном склерозе , дерматомиозите , первичном билиарном циррозе , первичном склерозирующем холангите , язвенном колите , болезни Крона, псориазе, витилиго , буллезном пемфигоиде , очаговой алопеции , идиопатической дилатационной кардиомиопатии , сахарном диабете 1 типа, болезни Грейвса , тиреоидите Хашимото , миастении, нефропатии IgA , мембранозной нефропатии (или мембранозном гломерулонефрите) и пернициозной анемии.
Профилактика аутоиммунных заболеваний
Вакцинация здоровых ВИЧ-серонегативных молодых людей рекомбинантным gp350 эффективна для предотвращения развития инфекционного мононуклеоза, вызванного EBV-инфекцией, хотя и не предотвращает бессимптомную EBV-инфекцию, но вакцинированные субъекты показали сероконверсию к антителам против gp350, которые сохранялись> 18 месяцев и, вероятно, были ответственны за защитный эффект, поскольку антитело против gp350 нейтрализует инфекционность EBV Вакцинация gp350 может снизить частоту хронических аутоиммунных заболеваний за счет уменьшения количества В-клеток, инфицированных EBV , и тем самым уменьшения вероятности инфицирования аутореактивных В-клеток во время первичной инфекции.
Лечение аутоиммунных заболеваний
Потенциально существует три способа лечения хронических аутоиммунных заболеваний путем борьбы с инфекцией EBV: (1) истощение В-клеток моноклональными антителами; (2) повышение иммунитета к EBV; (3) противовирусные препараты. Истощение В-клеток ритуксимабом уничтожает не только В-клетки, инфицированные EBV , но и неинфицированные В-клетки, которые обычно обеспечивают защитный иммунитет против инфекционных агентов. Улучшение nтечения аутоиммунного заболевания с помощью терапии ритуксимабом согласуется с важной ролью EBV в развитии заболевания, но не является доказательством, поскольку положительный эффект может быть опосредован элиминацией аутореактивных B-клеток, не инфицированных EBV. Более убедительным доказательством важной роли EBV может быть искоренение аутоиммунных заболеваний путем повышения иммунитета к EBV или лечения противовирусными препаратами. Гуморальный иммунитет к EBV может быть усилен вакцинацией gp350 или введением гуманизированного или человеческого моноклонального антитела против gp350. CD8 + Т-клеточный иммунитет может быть усилен внутривенной инфузией аутологичных EBV-специфических цитотоксических CD8 + Т-клеток после размножения in vitro или введением таких агентов, как интерлейкин-7, который увеличивает популяцию функциональных вирус-специфических CD8 + Т-клеток при хронической вирусной инфекции.
Что касается противовирусных препаратов, лечение ацикловиром и родственными ему препаратами, которые ингибируют ДНК-полимеразу герпесвируса, вероятно, будет иметь лишь ограниченный положительный эффект при хронических аутоиммунных заболеваниях, потому что эти препараты действуют на EBV только тогда, когда он использует свою собственную ДНК-полимеразу для репликации своей ДНК. Это применимо только к литически инфицированным клеткам, но не к латентно инфицированным, которые реплицируют ДНК EBV за счет использования ядерного антигена 1 EBV (EBNA1) для взаимодействия с ДНК-полимеразой клетки-хозяина. Одна из стратегий преодоления этого - сначала введение ритуксимаба для уничтожения как можно большего количества В-клеток, инфицированных EBV , и последующая длительная противовирусная лекарственная терапия. Альтернативный подход - нацеливаться на LMP1 , LMP2A или EBNA1 для подавления EBV в латентно инфицированных клетках. Было также высказано предположение, что ингибиторы ретровирусной интегразы могут быть эффективными против EBV при аутоиммунных заболеваниях.
Генетические аспекты иммунорегуляторного индекса
Соотношение CD4 / CD8 Т-клеток у человека контролируется генетически , при этом по крайней мере некоторые ответственные гены расположены в комплексе HLA. Дефицит CD8 + Т-клеток и повышенное соотношение CD4 / CD8 при аутоиммунных заболеваниях также присутствуют у здоровых кровных родственников пациентов с этими заболеваниями, что указывает на то, что отклонения являются генетически детерминированными, а не вторичными по отношению к ним.
Гормональные аспекты иммунорегуляторного индекса
Интересно, что у женщин обычно более низкие пропорции и количество CD8 + Т-клеток, более высокие пропорции и количество CD4 + Т-клеток и более высокое соотношение CD4 / CD8, чем у мужчин. Эти гендерные различия, по-видимому, опосредованы гормонами, потому что дефицит эстрогенов существенно увеличивает долю и количество CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8, причем это соотношение напрямую коррелирует с уровнем эстрадиола в сыворотке. Более низкое количество CD8 + Т-клеток у женщин может способствовать более высокой частоте аутоиммунных заболеваний у женщин, чем у мужчин.
Возрастные аспекты иммунорегуляторного индекса
Поскольку количество CD8 + Т-лимфоцитов обычно снижается с возрастом, особенно в детстве , но также и в зрелом возрасте , первичный дефицит CD8 + Т-клеток будет усугубляться с возрастом каждого человека, как это происходит у пациентов. с рассеянным склерозом.
Экологические факторы , витамин D и иммунорегуляторный индекс
Воздействие естественного солнечного света или лечение в солярии увеличивает долю CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 Т-клеток в периферической крови. Неясно, как именно солнечный свет увеличивает количество CD8 + T-клеток, но эффект, вероятно, опосредован, по крайней мере частично, витамином D, потому что (1) среди клеток иммунной системы активированные CD8 + T-клетки экспрессируют самые высокие концентрации рецептора витамина D. (2) витамин D увеличивает индуцированную митогеном пролиферацию CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 в мононуклеарных клетках периферической крови крупного рогатого скота in vitrо. (3) прием витамина D увеличивает количество CD8 + Т-лимфоцитов. (4) дефицит витамина D связан со снижением доли CD8 + Т-клеток и повышенным соотношением CD4 / CD8. Здесь предполагается, что лишение солнечного света и витамина D усугубляет генетически обусловленный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + и нарушает контроль инфекции EBV и тем самым способствует высокой распространенности аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз , диабет 1 типа и ревматоидный артрит , в высоких широтах и что защитный эффект витамина D против аутоиммунных заболеваний , по крайней мере частично, опосредуется увеличением количества CD8 + Т-клеток, доступных для контроля EBV. Более высокая частота поздней первичной инфекции EBV на более высоких широтах также может вносить вклад в широтный градиент
Ревматоидный артрит (RА) является наиболее распространенной воспалительной артропатией. Большинство доказательств, полученных из генетики, анализа тканей, моделей и клинических исследований, указывают на иммуноопосредованную этиологию, связанную с нарушением регуляции стромальных тканей, которые способствуют распространению хронического воспаления и разрушения суставов. Продромальная фазе ревматоидного артрита, которая длится от нескольких месяцев до нескольких лет, может характеризоваться наличием циркулирующих аутоантител, увеличением концентрации и диапазона воспалительных цитокинов и хемокинов и измененным метаболизмом.
Клиническое начало болезни включает синовит и системные сопутствующие заболевания, влияющие на сосудистую сеть, обмен веществ и кости. Целевая иммунотерапия и агрессивные стратегии лечения существенно улучшили клинические результаты и улучшили представления о патогенезе но кардинального лечения этого заболевания сегодня не существует .
Вероятно, RA начинается с генетического фона высокого риска, который в сочетании с эпигеномными метками, способствуют наследуемости и хронификации болезни, и стохастическим воздействием окружающей среды, которое создает неоэпитопы, запускают каскад событий, вызывающих синовит и, в конечном итоге, хронический деструктивный артрит. Скорее всего, ревматоидный артрит можно считать синдромом с общим клиническим фенотипом, возникающим в результате различных путей, действующих по-разному, хотя часто с частичным совпадением, у отдельных пациентов.
Генетические факторы, несомненно, играют роль в риске, степени тяжести и прогрессировании RА. Монозиготные близнецы имеют RА в 12–15% случаев по сравнению с 1% для населения в целом и около 2–5% для двойняшек или других родственников первой степени. Это относительно низкое соответствие влияет на многие другие факторы, включая факторы окружающей среды и микробиом в патогенезе этого расстройства. Отметим также, что генные последовательности не являются единственным детерминантом наследуемости, и эпигенетические метки, вероятно, также вносят свой вклад, особенно для монозиготных близнецов ( Kaminsky et.al., 2009).
Вместе эти данные подтверждают мнение о том, что риск HLA-DR для RA основан, по крайней мере частично, на увеличенной эффективности презентации антигена для измененных пептидов, а не нативных белков . Цитруллинирование пептидов в присутствии стресса окружающей среды является повсеместным в клетках млекопитающих и не является уникальной особенностью RA. Вместо этого продуцирование антител, распознающих цитруллинированные пептиды, дифференцирует людей в группе риска. Появление многочисленных других посттрансляционно модифицированных белков-мишеней, например, посредством карбамилирования или ацетилирования, распознаваемых аутоантителами при RA, согласуется с представлением об измененной презентации посттрансляционно модифицированных пептидов; другие семейства измененных пептидов могут быть вовлечены в отдельные группы пациентов.
Интригующие индивидуальные не-MHC-связи связаны с пептидинал-аргиназой деиминазой (PADI) и PTPN22. Продукты гена PADI - это ферменты, которые превращают аргинин в цитруллин, создавая новые потенциальные антигены, которые связываются с RA-ассоциированными белками MHC. Расширенный гаплотип PADI4 продлевает стабильность мРНК и, следовательно, может усиливать цитруллинирование пептидов . Увеличение риска развития RA в 2 раза наблюдалось при использовании SNP PADI4 в азиатских и североамериканских когортах. PTPN22 аллель с аминокислотной заменой (R620W) удваивает риск развития ACPA +, но не ACPA-RA. Этот SNP также связан со многими другими иммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку (SLE) и диабет 1 типа ( Rawlings et.al., 2015) . Аллель R620W представляет собой усиление мутации изменения функции в белке PTPN22 - фосфатазе, которая регулирует среди других сигнальных белков Lck и ZAP70. Таким образом, модифицированная передача сигналов Т-клеточным рецептором может изменить либо репертуар Т-клеток в тимусе, либо иммунные ответы, либо толерантность на периферии. Однако аллель R620W также положительно регулирует индуцированную TLR экспрессию IFN типа 1 в миелоидных клетках за счет снижения эффективности убиквитинирования, опосредованного PTPN22W, и, таким образом, может усиливать экспрессию врожденных цитокинов, способствуя появлению и прогрессированию заболевания.
Ряд дополнительных генов, связанных с адаптивным иммунитетом, имеют связанные с RA SNP в различных популяциях . В дополнение к PTPN22, рецепторы костимуляции, CTLA и CD28, появились из исследований GWAS. Были идентифицированы другие гены, связанные с функцией B-клеток и / или презентацией антигена, такие как BTLA (аттенюатор B- и T-лимфоцитов), Fc-рецепторы и CD40 . Гены и пути сигнальной трансдукции, которые регулируют иммунную функцию, такие как TRAF1-C5 и STAT4 , миграция клеток ( ELMO1 ) и развитие плода ( LBH) также определены. Наконец, множественные генные полиморфизмы были идентифицированы в локусах, кодирующих рецепторы цитокинов или цитокинов, включая TNF. Это особенно актуально в свете ключевой роли цитокинов при синовите, описанной ниже, и последующей эффективности таргетных анти-цитокиновых и цитокиновых рецепторов сигнальных путей. В некоторых случаях этиологические мутации могут изменить экспрессию или функцию. Например, RA-ассоциированные полиморфизмы TNF-промотора в положениях -238 и -308 могут потенциально модулировать экспрессию гена TNF . Полиморфизм рецептора IL-6, который функционально связан с интенсивностью передачи сигналов IL-6, также связан с RA . Таким образом, генетические ключи к патогенезу RA включают воспаление, адаптивный и врожденный иммунитет лежат в основе патогенеза.
Слизистые оболочки
RА по праву считается иммуноопосредованным заболеванием с сильным генетическим влиянием. Тем не менее, его происхождение может включать в себя взаимодействие между внешними воздействиями и иммунной системой, особенно на поверхности слизистой оболочки. Три участка были связаны, в частности, с ревматоидным артритом , а именно: 1) легкие, 2) слизистая оболочка полости рта и 3) желудочно-кишечный тракт. Принимая во внимание, что точные механизмы, которые увеличивают риск, не полностью поняты для каждого, вероятно, что местный тканевый стресс приводит к посттрансляционной модификации пептидов с последующим образованием антител, служащих общим механизмом.
Эпидемиологические / генетические исследования, особенно те, которые были проведены в впечатляющих шведских реестрах, высветили роль курения сигарет как важного фактора риска для окружающей среды при ревматоидном артерите , указывая на роль биологии слизистой оболочки легких в этиологии заболеваний. Важны количество и длительность курения, причем самый высокий риск наблюдается при воздействии более 20 лет курения . Риск медленно возвращается к норме в течение 10 лет после прекращения курения , указывая на то, что эффекты не являются исключительно зависимыми от токсина, но могут также возникать в результате изменения иммунологической функции. Примечательно, что другие воздействия на легкие могут заменить курение при повышенном риске, например, кремнезема или текстильной пыли. Тем не менее, механизмы, лежащие в основе отношений с курением, являются неопределенными . Воздействие вдыхаемых токсичных химических веществ в сигаретном дыме может потенциально увеличить экспрессию PADI в дыхательных путях и увеличить цитруллинирование белка . Связанный с курением риск взаимодействует синергетически с аллелями риска МНС. QKRAA-содержащие только HLA-цепи незначительно увеличивают вероятность развития RA в 4–6 раз, но этот риск возрастает в 20–40 раз при сочетании с курением .
Бронхоальвеолярная иммуногистология показывает высокий уровень цитруллинированных белков в легочных макрофагах, а курение увеличивает количество таких цитруллинированных белков в бронхоальвеолярном лаваже. Однако цитруллинированные белки также могут присутствовать в контексте других заболеваний или даже в клинически нормальных легких. Таким образом, риск от курения может быть более сложным, чем через индукцию PADI, и может включать стимулирование эпигенетических изменений, в частности метилирование ДНК с воспалительным потенциалом . Возможно, место цитруллинирования и стохастическая комбинация измененных пептидов, врожденных подгрупп лейкоцитов и воспаления слизистой оболочки создают благоприятную микросреду для создания ACPA. КТ-исследования с высоким разрешением демонстрируют связь между образованием ACPA и утолщением бронхов на этапах, предшествующих RA, и подтверждают идею о необходимости воспалительных реакций . Более поздние исследования показали признаки местного воспаления в тканях бронхов у нелеченных пациентов с ревматоидным артритом . Используя методы В-клеточного штрих-кодирования, исследователи обнаружили, что частота циркулирующих плазменных бластов IgA была повышена у субъектов риска без RA, которые являются ACPA-положительными, предоставляя дополнительные доказательства происхождения слизистой оболочки по меньшей мере для доли аутоиммунитета, обнаруженного при RA ( Kinslow J., et.al., 2016).
У людей воспаление слизистой оболочки полости рта, особенно периодонтит, связано с повышенной восприимчивостью к ревматоидному артриту . Наиболее распространенными бактериями, вовлеченными в периодонтит, является P. gingivalis , поскольку он может экспрессировать PADI. P. gingivalis может потенциально цитруллинировать пептиды в слизистой оболочке полости рта, что в контексте воспаления может способствовать образованию ACPA ( Wegner et.al., 2010). Хотя эта концепция привлекательна, четкая связь между P. gingivalis по сравнению с другими бактериями не наблюдается последовательно в объективных исследованиях микробиомов. Более поздние данные свидетельствуют о том, что P. gingivalis или другие бактерии могут действовать вместо этого, лигируя Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) . Этот процесс может увеличить продукцию IL-1 и стимулировать локальную дифференцировку клеток Th17. Интригующее недавнее исследование показало, что A. actinomycetemcomitans инициирует гиперцитруллирование через действие токсина, лейкотоксина A (LtxA), опосредованного на нейтрофилы, и было обнаружено в пероральном микробиоме пациентов с ревматоидным артритом , где он может действовать как бактериальный триггер заболевания.
В толстой кишке виды Prevotella copri были обогащены в результате объективного анализа желудочно-кишечного микробиома у пациентов с ревматоидным артритом на ранней сталии заболевания. . Виды бактероидов были снижены у тех же пациентов . Хотя это не до конца понятно, чрезмерная представленность Prevotella не наблюдалась при хроническом RA или при других формах артрита. Последующие исследования в китайской популяции расширили эти наблюдения, чтобы включить новые виды микробов, и продемонстрировали общую экспрессию в участках слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта у людей, что, поразительно, коррелировало с уровнями ACPA и CRP. Более того, дальнейшие изменения в микробиоме произошли после терапевтической иммунной модификации ( Zhang et.al., 2015).
Эпигенетика
Эпигенетические модификации "украшают" геномную ДНК и способствуют регуляции экспрессии генов. Роль этих меток широко рассматривалась как ключевые детерминанты упорядоченной экспрессии генов во время развития, а также зависимой от происхождения транскрипции РНК на протяжении всей жизни. Их вклад в патогенез стал более понятным при многих заболеваниях, особенно при раке. В ревматоидном артрите участвуют различные эпигенетические механизмы, включая метилирование ДНК, модификацию гистонов и экспрессию микроРНК. Поскольку наука об эпигенетике аутоиммунитета еще относительно молода, неизвестно, являются ли некоторые или все эти специфические для заболевания изменения наследственными, развивающимися в течение жизни из-за стохастических воздействий, вызывают заболевание или фактически вызваны заболеванием.
Функциональная значимость дифференциального метилирования была подтверждена для нескольких генов-кандидатов, идентифицированных с помощью интегративного анализа различных омических платформ. Например, ген развития LBH был идентифицирован, потому что он имеет несколько ассоциированных с RA SNPs и дифференциально метилированных локусов (DMLs). LBH регулирует клеточный цикл - функциональный SNP в энхансере LBH был идентифицирован рядом с DML в FLS, а модификация статуса метилирования энхансера изменяла транскрипцию LBH . Кроме того, DML в PTPN11ген, кодирующий онкоген SHP2, привел к открытию нового энхансерного энхансера, который регулирует экспрессию PTPN11 и способствует высоким уровням SHP2 в FLS RA (Zhang et al 2016). В будущем включение эпигенетических меток в систематический анализ клеточных функций должно помочь выявить ключевые патогенные гены и обеспечить богатый источник потенциальных терапевтических мишеней.
Возможно, еще более интригующим является то, что паттерны метилирования ДНК, а также транскриптомы могут различаться в разных суставах . Ранние исследования с использованием гистологии и иммуногистохимии показали, что различные суставы, связанные с ревматоидным артритом , похожи. Тем не менее, недавние исследования показывают, что паттерны метилирования ДНК и транскриптомы различаются между синовиальными оболочками тазобедренного сустава и коленного сустава . Интересно, что вовлеченные в патогенез пути связаны с терапевтическими мишенями, включая передачу сигналов IL-6-JAK-STAT. Неясно, будут ли клетки запечатлены в другом месте и затем мигрируют в сустав, или достигнут ли они локального фенотипа после прибытия. Эти данные дают возможное объяснение, почему некоторые суставы "улучшаются" при ревматоидном артрите , в то время как другие "не улучшаются", когда пациенты лечатся определенным целевым средством.
Исследования секвенирования позволяют предположить, что паттерн микроРНК (mir) при RА по сравнению с лейкоцитами ОА и FLS демонстрирует глобальные различия в экспрессии. Растущее число mirs было оценено с использованием подхода гена-кандидата. Одним из примеров является mir124a, который не регулируется при RA и может подавлять клеточный цикл и экспрессию генов хемокинов. Увеличение уровней mir124a в FLS РА подавляет выработку MCP-1. С другой стороны, избыточная экспрессия mir203 увеличивает экспрессию MMP и IL-6 , тогда как нокдаун mir155 уменьшает экспрессию генов в FLS РА. Mir155 также участвует в активации моноцитов и продукции цитокинов частично посредством регуляции передачи сигналов TLR (Kurowska-Stolarska et al 2012). Mir16, mir124a, mir202, mir134a, mir23, mir346 и mir15a и, возможно, некоторые другие по-разному экспрессируются в клетках, происходящих из RA, хотя их патогенную роль еще предстоит определить.
По геному информации о гистоновых метках при ревматоидном артрите значительно меньше. Существует множество способов модификации гистонов, включая метилирование, ацетилирование и цитруллинирование. Гистондеацетилазы, которые удаляют ацетильные группы и ремоделируют хроматин, экспрессируются в РА FLS и могут регулировать их функции. Например, индуцированный дефицит HDAC1 или 2 увеличивает экспрессию гена-супрессора опухолей p53 и матриксной металлопротеиназы 1 (MMP1) в синовиальных клетках RA . Провоспалительные цитокины могут увеличивать экспрессию HDAC1 в FLS и вносить вклад в ремоделирование хроматина. Ингибиторы HDAC подавляют адъювантный артрит у крыс и индуцированный коллагеном артрит у мышей, подтверждая мнение о том, что модификации гистонов могут участвовать в воспалительных заболеваниях суставов.
Иммунный ответ
Как отмечалось ранее, модификация белка посредством цитруллинирования на самом деле распространена, особенно в контексте воспаления или стресса. Что поразительно отличается от RA, так это генерация антител против этих эпитопов, которые, вероятно, возникают из-за уникальных свойств связывающего кармана, связанных с RA аллелей HLA-DR и, по-видимому, других регуляторных нарушений (например, в самих Т-клетках), которые позволяют возникновение аутореактивность с течением времени. Телеологическое объяснение индукции PADI в нормальных иммунных реакциях не известно. PADI имеют другие потенциальные функции, которые регулируют миграцию клеток и экспрессию генов посредством цитруллинирования хемокинов и гистонов. Например, PADI2 мигрирует в ядро и, вероятно, модифицирует многие белки, участвующие в экспрессии генов. Таким образом, цитруллинирование белка может иметь множество функций, которые регулируют гомеостаз и клеточные реакции на стресс.
При установленном заболевании ACPA присутствуют в сыворотке от 80% до 90% пациентов с ревматоидным артритом и независимо связаны с большей активностью заболевания, внесуставными проявлениями и повреждением суставов. Одни антитела не являются особенно патогенными и не вызывают артрит при инъекции нормальным мышам. Тем не менее, они могут усугубить заболевание у мышей с артритом, возможно, из-за присутствия цитруллинированных субстратов, которые в конечном итоге могут привести к локальной фиксации комплемента. Они, вероятно, действуют вместе с ревматоидными факторами (RF), которые являются аутоантителами, связывающимися с Fc-частью IgG. ACPA более чувствительны и специфичны для RA, чем RF, а специфичность приближается к 90%. ACPA также присутствуют почти у 20% незатронутых родственников первой степени и более чем у 10% более отдаленных родственников у пациентов с раком американских индейцев ACPA и RF также продуцируются В-клетками синовиальной ткани и могут быть обнаружены в синовиальной жидкости, что позволяет предположить, что они могут играть роль в активации местного врожденного иммунитета и фиксации комплемента. Оценка филогенетического дерева RF-продуцирующих клеток синовиума позволяет предположить, что созревание аффинности происходит в суставе.
Лечение
Иммунная терапия показывает, что : (i) критические иммунные контрольные точки или функциональные узлы должны существовать в пределах сложного синовиального поражения, которые могут блокировать и способствовать разрушению большей части поражения; (ii) восходящая иммунная дисрегуляция, по-видимому, проявляется главным образом в опосредованных цитокинами (особенно TNF и IL-6) эффекторных механизмах; и (iii) мышиные модели, несмотря на то, что они предлагают изысканную механистическую проницательность и доказательство возможности, плохо отражают сложность состояния RA человека и, следовательно, терапевтический потенциал любого данного агента. Более того, дискретные эффекты ингибиторов цитокинов в более широком диапазоне хронических воспалительных заболеваний все чаще указывают на новую таксономию молекулярных заболеваний, которую можно определить терапевтически - RA может представлять собой зависимую от TNF и IL-6 ось, тогда как псориаз может отражать больше TNF.
Читайте также: