Цитомегаловирусная инфекция и бесплодие

Обновлено: 19.04.2024

Ключевые слова: цитомегаловирус, цитомегаловирусная инфекция, внутриутробная инфекция, антицитомегаловирусный иммуноглобулин, НеоЦитотект, антенатальная профилактика.

Для цитирования: Заплатников А.Л., Шахгильдян В.И., Подзолкова Н.М. и др. Возможно ли предупредить последствия врожденной цитомегаловирусной инфекции? (взгляд акушера-гинеколога, инфекциониста и неонатолога). РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;2(10):45-50.

A.L. Zaplatnikov 1,2 , V.I. Shakhgildyan 3 , N.M. Podzolkova 1 , M.S. Efimov 1 , O.Yu. Shipulina 3 , L.N. Karaseva 2 , V. N. Podkopaev 1,2 , E.A. Domonova 3 , A.A. Dementiev 1 , Zh.L. Chabaidze 1

1 Russian Medical Academy of Continious Professional Training
2 Bashlyaeva Children’s Municipal Clinical Hospital, Moscow
3 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow

Cytomegalovirus infection (CMVi) is characterized by a wide distribution in the population and a variety of clinical forms.
If during postnatal infection a severe course of the disease is observed only against the background of pronounced immunity dysfunctions, then with congenital CMVi there is a high risk of fetal damage with possible adverse events, and in survived there are various health disorders. Congenital CMVi is one of the most frequent intrauterine infections in the world. A source of infection for the fetus is almost always a mother who carries CMVi during pregnancy. The article presents literature data indicating the safety, efficacy, and high prophylactic performance of a hyperimmune anti-cytomegalovirus immunoglobulin for intravenous administration (anti-CMV-IGIV) when used in the treatment of pregnant women with CMVi. In Russia, this drug is registered under the trade name NeoCytotect. An application of hyperimmune anti-CMV-IGIV with active CMVi in pregnant women can significantly reduce the transplacental transmission of CMV and the development of congenital CMVi (antenatal prophylaxis). It is also possible to use anti-CMV-IGIV as an etiotropic drug for treating congenital CMVi in young children, which can significantly reduce the likelihood of complications, especially when used in combination with antiviral drugs.

Key words: cytomegalovirus, cytomegalovirus infection, intrauterine infection, anti-cytomegalovirus immunoglobulin, NeoCytotect, antenatal prophylaxis.
For citation: Zaplatnikov A.L., Shakhgildyan V.I., Podzolkova N.M. et al. Is it possible to prevent the consequences of congenital cytomegalovirus infection? (the opinion of the obstetrician-gynecologist, neonatologist and infectiologist) // RMJ. Medical Review. 2018. № 10. P. 45–50.

В статье представлены литературные данные, свидетельствующие о безопасности, эффективности и высокой профилактической результативности гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения при его использовании в лечении беременных женщин с цитомегаловирусной инфекцией.

Введение

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — хроническая антропонозная инфекционная болезнь, характеризующаяся разнообразием клинических форм и очень широким распространением в человеческой популяции. При этом в разных странах уровень серопозитивности населения к цитомегаловирусу (косвенный признак уровня инфицированности) в зависимости от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия и сексуальной активности составляет от 20 до 98%. Широкому распространению ЦМВИ в человеческой популяции способствуют разнообразие механизмов и путей передачи, а также преобладание субклинических и легких форм заболевания [1–5]. При этом отмечено, что если в случае постнатального инфицирования тяжелое течение заболевания отмечается только на фоне выраженных дисфункций иммунитета (первичные иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия у онкогематологических пациентов и при трансплантации внутренних органов или костного мозга, длительная туберкулостатическая или кортикостероидная терапия и др.), то при врожденной ЦМВИ существует высокий риск повреждений плода с возможным развитием неблагоприятных исходов, а у выживших — различных нарушений состояния здоровья [1–3, 6–17].

Врожденная ЦМВИ и ее последствия

Врожденная ЦМВИ является одной из наиболее частых внутриутробных инфекций в мире и встречается в среднем у 0,2–2,5% живорожденных, а в развитых странах — у 0,6–0,7% новорожденных детей [7, 10–17]. Источником инфекции для плода при этом практически всегда является мать, переносящая ЦМВИ во время беременности. Исключения составляют те крайне редкие случаи, когда имеет место трансфузионная передача цитомегаловируса (ЦМВ) при внутриутробном введении плоду препаратов крови, инфицированных ЦМВ. Внутриутробная ЦМВИ развивается в результате пре- или интранатального инфицирования. При пренатальном инфицировании плода имеет место трансплацентарный путь передачи ЦМВ. При интранатальном — вирус попадает в организм ребенка при аспирации или заглатывании инфицированных околоплодных вод и/или инфицированных секретов родовых путей матери [7, 10–17].
Наибольший риск внутриутробного ЦМВ-инфицирования плода и развития тяжелых форм заболевания отмечается в тех случаях, когда беременная женщина переносит первичную ЦМВИ [11–13, 15–19]. ЦМВИ считается первичной в том случае, если инфицирование ЦМВ и развитие инфекционного процесса происходят у ранее серонегативной женщины. Лабораторными маркерами первичной ЦМВИ являются:
виремия (обнаружение ЦМВ в крови);
антигенемия (обнаружение антигена pp-65 в крови);
ДНК-емия (обнаружение ДНК ЦМВ в крови);
обнаружение в сыворотке крови Анти-ЦМВ-IgM;
четырехкратная позитивная сероконверсия в парных сыворотках (четырехкратное нарастание титра низкоавидных анти-ЦМВ-IgG).
Отсутствие напряженного специфического гуморального иммунитета на начальных этапах заболевания и низкая функциональная активность клеточных иммунных механизмов не могут сдержать активную репликацию и виремию возбудителя. Виремия, особенно при состояниях, приводящих к нарушению плацентарного барьера, способствует трансплацентарной передаче ЦМВ. Поступивший в организм плода вирус активно реплицируется и распространяется в организме, т. к. не встречает должного иммунного сопротивления. Степень поражения плода при этом зависит от интенсивности размножения вируса и периода гестации, в который происходит развитие инфекции. При этом возможны как минимальные проявления заболевания (бессимптомные, субклинические формы), так и тяжелые поражения — эмбрио- и фетопатии с генерализованными воспалительными изменениями. Таким образом, первичная ЦМВИ, развившаяся у женщины во время беременности, потенциально опасна для плода [1, 7, 10–13, 15–19].
Установлено, что при первичной ЦМВИ во время беременности уровень внутриутробной трансмиссии ЦМВ достигает 30–55% (в среднем — 40%). При этом у 5–18% живорожденных ЦМВ-инфицированных детей это приводит к развитию тяжелых форм врожденной ЦМВИ с высоким риском неблагоприятного исхода, а у выживших — к частому (до 80–90%) развитию соматических и психоневрологических осложнений [11–13, 15–19]. Так, проведенный нами ранее анализ причин госпитальной летальности среди младенцев за десятилетний период в одной из крупнейших многопрофильных детских больниц г. Москвы (ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ, бывшая Тушинская), показал, что на врожденную ЦМВИ приходится 5,3% [20]. При этом было отмечено, что летальный исход врожденной ЦМВИ наиболее часто (в 66,4%) отмечался в возрасте 3–6 мес. В клинической картине при этом преобладали симптомы поражения центральной нервной системы (76,5%), трофические нарушения (70,2%), гепато- или гепатоспленомегалия (41,2%). У 29,3% детей имели место гематологические изменения (анемия, тромбоцитопения), а у 23,4% — гипербилирубинемия. Поражение мочевой системы с развитием нефротического синдрома было отмечено у 11,8% детей. Особо следует отметить, что у подавляющего большинства больных (94,1%) развивались сочетанные поражения различных органов и систем. Это нашло подтверждение при секционном исследовании детей, умерших от врожденной ЦМВИ, результаты которого свидетельствовали о длительном полиорганном инфекционно-воспалительном процессе с наличием признаков эмбрио- и фетопатий [20]. Особо следует отметить, что даже при первичной ЦМВИ во время беременности значительно чаще у детей имеет место бессимптомное течение врожденной ЦМВИ [13, 15–19]. Коварство этой формы заключается в том, что при отсутствии ярких симптомов заболевания продолжается течение инфекционно-воспалительного процесса с развитием поражения нейронов, весьма чувствительных к ЦМВ. В результате этого у 17–20% детей с бессимптомной врожденной ЦМВИ впоследствии выявляются нейросенсорная тугоухость, задержка психомоторного развития, малая мозговая дисфункция и другие неврологические нарушения [11–13, 15–19].
Установлено, что в случае вторичной ЦМВИ, т. е. реактивации латентной ЦМВИ или реинфекции новым штаммом ЦМВ, у матери в период беременности риск инфицирования плода существенно ниже и не превышает 2–8% (при реактивации) и 20% (при реинфекции), а манифестные формы врожденной ЦМВИ вообще встречаются в редких случаях [15–19]. Это объясняется тем, что репликация ЦМВ при вторичной инфекции происходит в условиях эффективного иммунологического сдерживания, т. к. в организме серопозитивной беременной уже имеются факторы специфического противоцитомегаловирусного иммунитета, как гуморального, так и клеточного. В результате этого интенсивность репликации возбудителя и степень выраженности виремии существенно сдерживаются. Это и определяет значительно меньший риск передачи ЦМВ плоду при вторичной инфекции. В тех случаях, когда вторичная ЦМВИ у беременных все же сопровождается внутриутробным инфицированием, заболевание у плода и новорожденного, как правило, протекает легко, без выраженной клинической манифестации. Это связано с тем, что инфицированный плод одновременно с ЦМВ получает от серопозитивной матери и антитела к ЦМВ, которые препятствуют активной репликации вируса и ограничивают его распространение. Все это сдерживает интенсивность ЦМВ-инфекционного процесса. Доказано, что в подавляющем большинстве случаев врожденная ЦМВИ, развившаяся в результате вторичной инфекции у матери во время беременности, характеризуется бессимптомным течением. Хотя о возможности заражения плода ЦМВ и развития тяжелой патологии у ребенка даже в случае наличия у беременной высокоавидных антител нельзя забывать.
Даже при бессимптомном течении врожденной ЦМВИ у каждого пятого ребенка в дальнейшем могут быть выявлены различные патологические изменения, чаще всего в виде нарушения слуха, зрения и психомоторного развития. Так, установлено, что в развитых странах врожденная ЦМВИ является основной причиной приобретенной нейросенсорной тугоухости, задержки психического и умственного развития у детей раннего возраста, не имеющих хромосомных нарушений [12, 19, 21, 22].

Возможности диагностики и терапии врожденной ЦМВИ

Заключение

Таким образом, в настоящее время врожденная ЦМВИ остается одной из актуальных проблем перинатологии, решение которой возможно только при междисциплинарном подходе и совместной работе специалистов-медиков различных профилей (акушеры-гинекологи, инфекционисты, неонатологи, эпидемиологи). Учитывая имеющиеся в арсенале отечественного здравоохранения современные методы диагностики инфекционных заболеваний (ПЦР, ИФА), целесообразно активно внедрять их в практику, используя в качестве скрининга беременных для выявления активной ЦМВИ на ранних сроках (в I триместре), что позволит, своевременно назначив гипериммунный анти-ЦМВ-ИГВВ (НеоЦитотект), существенно снизить риск врожденной ЦМВИ. В свою очередь, применение препарата НеоЦитотект у детей с врожденной ЦМВИ позволяет уменьшить вероятность осложнений и отдаленных последствий инфекции. При этом максимальный терапевтический эффект при лечении манифестных форм ЦМВИ достигается при использовании НеоЦитотекта в комбинации с противовирусными препаратами (ганцикловир, валганцикловир), что определяет необходимость регистрации в России их лекарственных форм, разрешенных в детской практике.

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Особенности течения цитомегаловирусной инфекции урогенитального тракта у сексуально активных женщин

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(3): 69‑75

Чернова Н.И. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции урогенитального тракта у сексуально активных женщин. Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(3):69‑75.
Chernova NI. Specific features of cytomegalovirus infection of the urogenital tract in sexually active women. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2013;11(3):69‑75. (In Russ.).

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — широко распространенное инфекционное заболевание человека, с вертикальным, половым, парентеральным, оральным путями передачи, реализующимися через кровь, цервикальный и вагинальный секреты, сперму и женское молоко. В большинстве случаев инфекция протекает без клинических проявлений. При иммуносупрессии, вызванной разными причинами, цитомегаловирус (ЦМВ) способен привести к развитию заболевания с многообразными симптомами, что обусловлено его способностью инфицировать практически все системы органов (ретинит, увеит, серонегативный мононуклеоз, пневмония, гепатит, болезни желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, посттрансфузионный синдром) [1—5].

В среднем у 90—95% взрослого населения обнаруживаются антитела к ЦМВ. В литературе приводятся многочисленные данные об особенностях течения ЦМВИ у новорожденных, беременных и иммунонекомпетентных пациентов. В настоящий момент обследованию на ЦМВИ подлежат следующие категории граждан: женщины при подготовке к беременности, беременные и пациенты с выявленными иммунодефицитными состояниями. Изучению значимости ЦМВ в патологии взрослого населения уделяется особое внимание [6—9]. Однако не учитывается, что ЦМВ нередко способствует хроническому воспалительному поражению органов малого таза и гениталий, что обусловливает низкую эффективность терапии инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и снижение репродуктивной способности пациентов.

Цель настоящего исследования — определение форм течения ЦМВИ урогенитального тракта у сексуально активных женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы

Под наблюдением находились 356 пациенток с ЦМВИ, которая характеризовалась наличием в крови анти-CMV IgG.

Для выявления достоверных триггерных клинических и лабораторных факторов, ассоциирующихся с ЦМВИ урогенитального тракта, данные опроса и обследования больных сравнивали с результатами аналогичных исследований, проведенных в контрольной группе, которая состояла из 120 женщин. Критериями отбора являлись: репродуктивный возраст, отсутствие беременности, лактации, системной и местной антибактериальной терапии в течение 1 месяца до начала данного обследования, нормальное состояние микрофлоры урогенитального тракта и исключенная ЦМВИ.

Результаты

Важное значение для выяснения характера ЦМВИ имеют сведения о перенесенных соматических и инфекционных заболеваниях. Частота экстрагенитальной патологии косвенно отражает состояние противоинфекционной защиты организма и иммунной системы в целом.

При анализе соматической патологии (табл. 2) наиболее часто в основной группе по сравнению с контрольной отмечались инфекционные вирусные заболевания (82,58% случаев), патология желудочно-кишечного тракта (55,9%) и заболевания органов дыхания (20,51%). У пациенток с ЦМВИ в 4,2 раза чаще отмечалась патология эндокринной системы (в 31,46% случаев; p<0,05).

Подробному анализу были подвергнуты данные о гинекологических заболеваниях, которые относятся к факторам, влияющим на состояние системного и локального иммунитета.

Среди перенесенных гинекологических заболеваний наиболее часто встречались патология шейки матки (44,10% случаев; p<0,05) и воспалительные заболевания органов малого таза (75%; p<0,05) по сравнению с контролем (табл. 3). Кроме того, у женщин с ЦМВИ чаще наблюдались ИППП (в 55,34% случаев; p<0,05) и бесплодие (28,65%; p<0,05).

При изучении особенностей сексуального анамнеза (табл. 4) выявлено, что у пациенток с ЦМВИ в 3 раза чаще (p<0,05) отмечалось раннее начало половой жизни. Соотношение женщин по количеству половых партнеров в обеих группах было сопоставимым. В ходе анализа особенностей сексуальных предпочтений установлено, что пациентки основной группы чаще практиковали аногенитальные контакты (p<0,05).

Незащищенные половые контакты (включая без использования презерватива с последующей обработкой раствором мирамистина) в анамнезе имели более 84% пациенток с ЦМВ и 70% женщин из группы контроля (p<0,05).

Таким образом, вероятным предрасполагающим фактором для ЦМВИ урогенитального тракта являлось раннее начало половой жизни и большое количество незащищенных аногенитальных контактов.

При клиническом обследовании анализировали особенности субъективных ощущений, проводили тщательный общий и гинекологический осмотр.

Таким образом, у пациенток с ЦМВИ при гинекологическом осмотре чаще выявлялся острый или хронический воспалительный процесс в малом тазу.

Результаты микроскопического исследования мазков отделяемого генитального тракта, окрашенных по Граму, представлены в табл. 6.

Анализ результатов культурального исследования отделяемого мочеполового тракта женщин выявил доминирование грибов Candida spp. (48,60%), G. vaginalis (30,62%), T. vaginalis (21,35%). У большинства женщин в биотопах влагалища имела место ассоциация ЦМВИ с условно-патогенными бактериями (Streptococcus, St. aureus, Ureaplasma spp., M. hominis) в высоком титре (более 10 5 КОЕ/мл; табл. 7).

Результаты комплексного обследования этих женщин представлены в табл. 8.

У 71 (19,9%) женщины состояние вагинальной микроэкологии было оценено как нормоценоз. Проанализировав полученные данные, можно было выделить его некоторые особенности, которые в ряде случаев позволили назвать указанное состояние нормоценозом только условно. Так, только у 22 (6,18%) женщин из 356 состояние микроэкологии полностью соответствовало всем критериям нормы репродуктивного возраста: при микроскопии вагинального отделяемого отсутствовала выраженная лейкоцитарная реакция (количество лейкоцитов не превышало 10 в поле зрения), эпителий был представлен клетками поверхностного и промежуточного слоев, количество микрофлоры было умеренным при абсолютном преобладании морфотипа лактобактерий. Морфотипы условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) не определялись. При культуральном исследовании титр лактобацилл составлял 10 6-8 КОЕ/мл вагинального отделяемого, а концентрации УПМ были низкими (менее 10 3 КОЕ/мл).

Наиболее частой патологией среди 356 обследованных пациенток с ЦМВИ оказался кандидоз (57,30%), в большинстве случаев сопровождавшийся умеренным повышением титра УПМ (Streptococcus группы В в 10 6 КОЕ/мл и St. aureus более 10 6 КОЕ/мл).

Аэробный вагинит (1,12%) как вариант дисбиоза влагалища был обусловлен колонизацией вагинального биотопа высокими титрами E. coli (более 10 7 КОЕ/мл) и стрептококков группы В (10 6 КОЕ/мл). По данным микроскопии в этих случаях также отмечалась выраженная лейкоцитарная реакция (более 40 лейкоцитов в поле зрения).

У 21,06% женщин микроскопически был установлен бактериальный вагиноз, что сопровождалось высокой колонизацией факультативно-анаэробной и анаэробной флоры (более 10 6 КОЕ/мл).

В 0,56% случаев состояние вагинальной микроэкологии было оценено как другой вариант дисбиоза влагалища, когда при минимальном содержании микрофлоры (данные микроскопии) доминировали факультативно-анаэробные и аэробные УПМ (грамположительные кокки), а лактоморфотипы были единичными в поле зрения.

Таким образом, только у 19,9% пациенток с ЦМВИ имелся классический вариант микроценоза, в остальных случаях микрофлора влагалища претерпевала изменения, связанные с нарастанием титра факультативно-анаэробных УПМ. У 80,1% женщин выявлены нарушения микроценоза влагалища, в большинстве случаев связанные с увеличением количества Candida spp. При исследовании отделяемого из уретры с помощью ПЦР идентифицированы возбудители ИППП и УПМ. Наиболее часто выявлялись ДНК HPV (11,52%), T. vaginalis, M. hominis, HSV 1-го и 2-го типов (2,81 и 3,08% соответственно), С. trachomatis были идентифицированы в уретре у 5,34% больных.

В цервикальном канале в 5 раз чаще определялись УПМ и патогены. Так, наиболее часто у женщин с ЦМВИ были выделены вирус папилломы человека (42,13%), T. vaginalis (11,52%), M. hominis (21,63%), С. trachomatis (18,82%) и Ureaplasma spp. (24,44%).

В соскобах из влагалища также наиболее часто определялась ДНК вируса папилломы человека (43,25%), T. vaginalis (21,35%), M. hominis (14,89%), Ureaplasma spp. (19,38%), а также G. vaginalis (25%).

При исследовании проб из прямой кишки были идентифицированы ДНК ВПЧ (28,93%) и M. hominis (11,24%).

Для верификации диагноза ЦМВИ проводили расширенный анализ результатов, полученных разными методами исследования (табл. 9).

При анализе данных с целью выявления маркеров ЦМВИ установлена наибольшая частота обнаружения анти-CMV IgG — 356 (100%) случаев. Анти-CMV IgM были выявлены у 89 (25%) женщин. Обнаружение антител класса G к CMV свидетельствовало как об инфицированности, так и о наличии в большинстве случаев сформированного специфического противовирусного иммунитета. Выявление антител класса М совместно с IgG было одним из признаков реактивации данной вирусной инфекции.

При исследовании материала, полученного из урогенитального тракта с помощью ПЦР, ДНК CMV была обнаружена у 208 (58,43%) женщин.

ЦМВ на культуре фибробластов легких человека при исследовании крови выявлен у 93 (26,12%) женщин, мочи — у 199 (55,90%), слюны — у 204 (57,30%) больных, влагалищного отделяемого — у 225 (63,20%), из цервикального канала — в 268 (75,28%) случаях. В целом ЦМВ был обнаружен у 268 (75,28%) пациенток.

Учитывая этиологию, патогенез и клинические проявления ЦМВИ урогенитального тракта, пациенткам с реактивированной и латентной формой ЦМВИ проводилась комплексная терапия инфекционного процесса в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению больных с ИППП. Противовирусное лечение включало использование препарата Панавир. Основное действующее вещество данного препарата — гексозный гликозид, полученный методом ферментативного гидролиза с последующей газожидкостной хроматографией, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот. В ряде экспериментальных и клинических исследований установлена противовирусная и иммуномодулирующая активность Панавира. Данный препарат повышает неспецифическую резистентность организма к разным инфекциям и способствует индукции интерферона, Панавир (5 мл 0,004% раствора) применялся парентерально (внутривенно струйно) 1 раз в сутки через 48 ч (3 инъекции в 1-ю неделю лечения), затем — через 72 ч (2 инъекции во 2-ю неделю терапии). Всего на курс пришлось 5 инъекций в течение 2 недель.

При контрольном исследовании, проведенном через 14 дней после лечения, лишь у 2 (8,0%) пациенток с латентной формой ЦМВИ выявлен CMV в культуре клеток отделяемого цервикального канала, ДНК CMV не определялась у 24 (96%) больных. В результате лечения при реактивированной форме ЦМВИ была констатирована негативация IgM анти-CMV в крови у 100% женщин. При исследовании CMV на культуре фибробластов эмбрионов человека вирурия установлена у 1 (5,56%) пациентки, выделение из цервикального канала отмечено у 3 (16,67%). Результаты вирусологического обследования крови, слюны, влагалищных выделений были отрицательными у всех женщин. При проведении ПЦР наличие ДНК CMV выявлено у 2 (11,11%) пациенток, получавших парентерально Панавир.

Таким образом, в ходе исследования определены основные диагностические клинико-лабораторные критерии разных форм ЦМВИ урогенитального тракта сексуально активных женщин репродуктивного возраста, на основании которых возможности определения данной инфекции существенно увеличились. Наличие клинических проявлений при реактивированной ЦМВИ и определение вирусов при подостром или хроническом течении воспалительных заболеваний органов малого таза способствовали определению значимости данной инфекции в развитии патологии гениталий. Применение препарата Панавир в комплексной терапии повышало эффективность лечения в 89,5% случаев, что позволяет рекомендовать препарат Панавир для комплексной терапии ЦМВИ.

С каждым годом растет частота инфицирования беременных женщин вирусными инфекциями. Это влияет на увеличение количества случаев выкидышей, замерших беременностей, мертворождений, задержек внутриутробного развития и пороков развития различных органов, генерализованных вирусных инфекций новорожденных.

Обособленное место среди этих вирусных заболеваний занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). Акушеры-гинекологи часто на этот вирус не обращают должного внимания, считая его относительно безопасным в акушерском отношении. Вероятной причиной такого отношения врачей к ЦМВИ является ее частое латентное течение. Она зачастую себя никак не проявляет у взрослых людей, хотя наносит непоправимый вред развивающемуся внутриутробно ребенку.

Скрытое течение ЦМВИ создает трудности для ее своевременной диагностики. Недостаточное внимание к проблеме цитомегаловируса привело к тому, что, согласно данным медицинской статистики, до 2,5% детей в настоящее время рождаются инфицированными цитомегаловирусом. Планирующим рождение ребенка семьям следует детально изучить проблему ЦМВИ и должным образом обследоваться перед таким ответственном шагом.

Что такое ЦМВИ

Вирус отличается низкой вирулентностью и медленней репликацией (размножением ДНК), чем и объясняется его частое латентное течение. На объектах окружающей среды возбудитель сохраняется длительно. Гибнет при температуре свыше +56°С или ниже -20°С.

Заражение вирусом цитомегалии происходит половым (через сперму, шеечную слизь, вагинальный секрет), гематогенным (через зараженную кровь), вертикальным (через гематоэнцефалический барьер, в процессе родов), лактогенным (через грудное молоко), контактным (через слюну) путем.

Дети могут заразиться в процессе естественных родов при прохождении через родовые пути больной матери, через грудное молоко. Дети передают инфекцию друг другу в детских дошкольных учреждениях, например, при укусах. В научной литературе имеются сведения о передаче инфекции фекально-оральным и контактно-бытовым путем.

Клинические проявления

Наличие ЦМВИ в организме не означает, что человек болен. Возбудитель цитомегалии может циркулировать в крови человека всю жизнь, но при этом ни разу не проявить себя. При этом человек с вирусом может заразить контактирующих с ним, например, полового партнера или ребенка.

В некоторых случаях цитомегаловирус вызывает заболевание, сходное с банальной простудой, без особых последствий для его носителя.

Основными проявлениями ЦМВИ являются:

субфебрильная лихорадка (до 38°С);
катаральное воспаление носоглотки;
насморк;
увеличение слюнных желез;
белесоватый налет на слизистой ротовой полости;
увеличение подчелюстных лимфоузлов;
головные боли;
слабость;
общее недомогание;
быстрая утомляемость.

ЦМВИ представляет большую опасность для людей со сниженным иммунитетом. У таких пациентов вирус может протекать в виде генерализованной инфекции и даже служить провоцирующим фактором для развития онкологических патологий.

Однако наиболее опасен активный первичный цитомегаловирус для беременных, поскольку может привести к развитию врожденной ЦМВИ.

В первом триместре беременности цитомегаловирус может приводить к:

внутриутробной гибели плода (выкидышам, замершей беременности);
врожденным порокам развития (отсутствию или недоразвитию головного мозга, гидроцефалии, глухоте, задержке внутриутробного развития, порокам сердца и сосудов);
задержке психомоторного развития ребенка;
повышенной судорожной активности или мышечной слабости, параличам.

При внутриутробном заражении плода на более поздних сроках беременности (во втором или третьем триместре) у новорожденного может развиваться острая генерализованная цитомегаловирусная инфекция с полиорганным поражением (печени, селезенки, головного мозга).

Диагностические методы

Для выявления активности процесса и уровня вирусной нагрузки в сыворотке крови определяют общую концентрацию противовирусных антител и их отдельных фракций (иммуноглобулинов классов М и G). Проводят это исследование с помощью различных серологических методов (иммуноферментного анализа, реакций нейтрализации, связывания комплемента или непрямой гемагглютинации).

Показания к обследованию

Своевременно выявить и вылечить цитомегаловирус может только масштабное обследование на ЦМВИ.

Анализы рекомендуется проводить женщинам, которые:

планируют беременность;
имеют отягощенный акушерский анамнез (невынашивание, замершая беременность, мертворождение, рождение детей с внутриутробной инфекцией или пороками развития);
беременны и по результатам УЗИ у плода выявлена внутриутробная инфекция;
беременны и имеют иммунодефицит.

Вместе с этими женщинами комплексному обследованию на ЦМВИ подлежат также дети, рожденные ними ранее и половые партнеры женщин.

Трактовка результатов

Само по себе обнаружение вируса в биологическом материале человека болезни не означает. У людей с нормальной иммунной системой возбудитель ЦМВИ клинических проявлений может не вызывать, однако такой человек является потенциальным источником инфекции. В то же время отсутствие вируса цитомегалии в биоматериале также не всегда означает, что человек здоров.

Возбудитель может быть не обнаружен по нескольким причинам:

лабораторная диагностическая ошибка;
нарушение методики забора, хранения биоматериала или проведения анализа;
низкая чувствительность лабораторных тест-систем;
низкая виремия (вирусная нагрузка);
низкий иммунный ответ (иммунодефицит).

Ложноотрицательный результат можно выявить лишь с помощью комплексного обследования: одновременного анализа на гены вируса и антитела к нему.

Полученные результаты лабораторных исследований на ЦМВИ трактуются в зависимости от комбинации обнаруженных искомых показателей.

Таким образом, только комплексная оценка наличия или отсутствия вирусной ДНК в биоматериале пациента, а также иммуноглобулинов разных классов и их титра (концентрации) в крови позволяет установить диагноз ЦМВИ, ее форму (острая, хроническая) и стадию (репликации, латентная).

Для уточнения формы и стадии болезни могут применяться и другие высокочувствительные исследования (определение антител к отдельным белкам вируса, титр антител А и авидности IgG и другие).

Лечение и профилактика

Медикаментозное лечение вирусной инфекции предусматривает назначение противовирусных препаратов (Изопринозина, Гроприносина, Нормомеда), которые действуют непосредственно на ДНК вируса. Курс лечения этими средствами составляет не менее 20 дней, с перерывами до 10 дней, и не менее трёх курсов подряд. Противовирусные средства даже если не избавляют пациента от ЦМВИ, однако они подавляют активность возбудителя и переводят болезнь из стадии репликации в латентную.

ЦМВИ у пациентов с нормальным уровнем иммунитета не подлежит лечению. То же самое касается и беременных женщин, но по другой причине — применяемые медикаменты могут нанести больше вреда формирующемуся ребенку, чем пользы. Поэтому обследоваться на эту инфекцию и, соответственно, лечить ее рекомендуется до наступления беременности.

Специфической профилактики ЦМВИ не существует. Живые и убитые вакцины не показали своей эффективности против возбудителя. Профилактические мероприятия сводятся к соблюдению правил личной гигиены и поддержанию иммунитета (витаминно-минеральные комплексы).

Беременным женщинам избежать заражения также помогает ограничение контакта с детьми до 5 лет (по возможности).

Скрининговое исследование на наличие антител к ЦМВИ проводится в женских консультациях в обязательном порядке всем беременным женщинам при постановке их на учет. Однако, этот способ обследования лишь констатирует факт инфицирования беременной, но не снижает вероятности внутриутробного заражения плода. Самым грамотным способом избежать врожденной цитомегаловирусной инфекции остается лишь обследование семейной пары на ЦМВИ на этапе планирования беременности, когда есть возможность повлиять на активность возбудителя медикаментозно, а не выжидательно.

Специальность: врач педиатр, инфекционист, аллерголог-иммунолог .

В статье представлены результаты исследований, направленных на изучение цитомегаловирусной инфекции у беременных, ее патогенеза, клиники, диагностики, терапии. Даны рекомендации по прегравидарной подготовке женщин с цитомегаловирусной инфекцией.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность, новорожденный, инфекции, иммуноглобулин, интерферон

Цитомегаловирусная инфекция и иммунная система

Проблема цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) сохраняет актуальность в настоящее время. Необходимость изучения ЦМВИ обусловлена ее широким распространением и тем, что ЦМВ способен вызывать различные нарушения у новорожденных и детей, матери которых перенесли ЦМВИ во время беременности.

Возбудителем ЦМВИ является условно-патогенный агент, типичный антропоноз, относящийся к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae – Human herpesvirus 5 (официальное название). Общепринятое название – Cytomegalovirus. ЦМВ отличается:

способностью инфицировать практически все клетки организма человека, что обусловливает многообразие клинических проявлений;
низкой тканевой избирательностью;
медленной репликацией;
относительно низкой вирулентностью;
высокой степенью зависимости от состояния иммунитета и способностью подавления клеточного иммунитета;
пожизненной персистенцией в организме хозяина;
периодической реактивацией;
неопределенностью момента и путей инфицирования.

Цитомегалия кодируется по МКБ-10 как:

В25. Цитомегаловирусная болезнь;
В25.0. Цитомегаловирусная пневмония;
В25.1. Цитомегаловирусный гепатит;
В25.2. Цитомегаловирусный панкреатит;
В25.8. Другие цитомегаловирусные болезни;
В25.9. Неуточненная цитомегаловирусная болезнь;
О35.3. Поражение плода (предполагаемое) в результате вирусного заболевания матери, требующее предоставления медицинской помощи матери.

Важную роль в патогенезе ЦМВИ играет иммунная система. Первая противовирусная защитная граница организма – это врожденный иммунитет. Однако в отличие от приобретенного иммунитета он не дает продолжительной и надежной защиты хозяину. При первичном взаимодействии вирусам противостоят защитные барьеры (эпителий кожи и слизистые оболочки). Важным врожденным способом защиты организма против вирусов является РНК-интерференция [1, 2]. Система приобретенного иммунитета, сталкиваясь с вирусом, образует специфические антитела, которые присоединяются к вирусу и часто делают его безвредным. Наиболее важными являются два типа антител. Первый – иммуноглобулин (Ig) класса M обладает высокой эффективностью в нейтрализации вирусов, но образуется клетками иммунной системы лишь в течение нескольких недель. Синтез второго – IgG продолжается неопределенно долго. Присутствие IgM в крови свидетельствует об острой инфекции, IgG – об инфекции, перенесенной в прошлом [3–6].

Второй защитный противовирусный механизм – клеточный иммунитет, включающий в себя иммунные клетки – T-лимфоциты. Важной защитной реакцией является также продукция интерферона, который образуется в организме в ответ на присутствие вируса. Интерфероны подавляют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках, обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток, предотвращают диссеминацию вирусов в организме, прекращают образование новых вирусов пораженными клетками, убивая их [2, 7, 8].

Эпидемиология

Заболеваемость ЦМВИ эндемична и не подвержена сезонным колебаниям. В Европе ЦМВИ занимает ведущее место среди врожденных вирусных инфекций. Распространенность антител к ЦМВ среди женщин детородного возраста колеблется в регионах мира от 40 до 100% [3, 9–11]. В Российской Федерации, по данным различных авторов, частота выявления маркеров ЦМВИ у женщин достигает 90%. Среди женщин старше 30 лет инфицированы 98%. Частота серопозитивного ответа среди беременных в Японии составляет 95%, в Китае – 92%, в Израиле – 84%, в Австралии – 71%, во Франции – 50% [3, 4, 7, 11].

В Западной Европе на 1000 родов приходится три – пять случаев врожденной ЦМВИ [1, 12]. Частота трансплацентарного инфицирования новорожденных в разных странах, по данным литературы, колеблется от 0,2 до 14%. Особо следует отметить, что у 0,2–2,2% новорожденных диагностируют внутриутробное заражение ЦМВИ с развитием в последующие годы тяжелых психомоторных и соматических нарушений [3, 13]. При первичной инфекции во время беременности заражение плода наступает в 30–40% случаев, а по некоторым данным, может достигать 75% [2, 10, 13].

Частота ЦМВИ выше в развивающихся странах среди населения с низким социально-экономическим уровнем [1, 4, 7, 9].

К группам повышенного риска по заражению ЦМВ относятся:

беременные;
недоношенные дети;
новорожденные;
дети раннего возраста;
реципиенты крови и органов;
онкологические больные;
гематологические больные;
больные СПИДом и ВИЧ-инфицированные;
пациенты с иммунодефицитами различной этиологии;
гомосексуалисты;
медицинские работники.

Патогенетические механизмы развития ЦМВИ зависят от дозы вируса, путей заражения, возраста пациента, генетических особенностей.

ЦМВ присутствует в крови у большинства людей. Источником вируса могут служить моча, секрет из носоглотки, цервикальная слизь и влагалищный секрет, сперма, грудное молоко, слезы, слюна, кровь. Иначе говоря, ЦМВ может передаваться при кормлении, трансфузии крови и ее препаратов, контактах с секретами и экскретами, оседающими на игрушках и предметах обихода, через все биологические жидкости и выделения организма (слюна, моча и др.), при кашле (контактно-бытовой путь заражения), также возможен сексуально-трансмиссивный путь инфицирования [12, 14].

Клиническая картина

Как правило, при ЦМВИ нет клинических проявлений или имеется скудная неспецифическая симптоматика. Инкубационный период составляет 30–40 дней, минимальный инкубационный период равен двум неделям, максимальный – трем месяцам. При клинически выраженной ЦМВИ развиваются температурная реакция (38–40 °С), которая может длиться две-три недели, гепатомегалия, спленомегалия, аденопатия. Значительно реже у больных возникают интерстициальная пневмония, миокардит, перикардит, полирадикулоневрит, миелит, менингоэнцефалит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

В 1989 г. сотрудниками Института вирусологии им. Д.И. Ивановского была разработана классификация проявлений ЦМВИ в зависимости от пути инфицирования, наиболее приемлемая для практической работы.

1. Проявления при перинатальном инфицировании:

выкидыши, мертворождения;
пороки развития;
врожденная ЦМВИ.

2. Проявления при интра- и постнатальном инфицировании:

острое инфекционное заболевание;
латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы хронической инфекции;
реактивация инфекции.

3. Проявления при инфицировании через кровь, слюну, мочу, при сексуальном контакте:

острое инфекционное заболевание;
латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы;
реактивация инфекции.

Цитомегаловирусная инфекция и беременность. Последствия трансплацентарного инфицирования

Физиологическое течение беременности сопровождается супрессорной перестройкой иммунной системы, цель которой формирование и поддержка иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. Вирусные инфекции вызывают развитие воспалительных процессов, влияют на межклеточные взаимодействия и приводят к изменениям синтеза регуляторных белков клетками иммунной системы [1, 3, 9, 11]. В связи с особенностями иммунной защиты при беременности огромное значение имеют состояние иммунитета в момент заражения, характер взаимодействия между иммунным ответом хозяина и вирусной репликацией, а также состояние системы клеточного иммунитета беременной [1, 3, 7, 15].

1. Диагностика и лечение в гинекологии: проблемный подход / пер. с англ. под ред. В.Н. Прилепской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

2. Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии: руководство для практикующих врачей. В 2 т. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. 2-е изд., испр. и доп. М.: Литтерра, 2010.

4. Кистенева Л.Б., Чешик С.Г., Колобухина Л.В., Околышева Н.В. Цитомегаловирусная инфекция у женщин с отягощенным акушерским анамнезом // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014. № 3. С. 25–29.

5. Чернова Н.И. Состояние системного иммунитета у женщин репродуктивного возраста с цитомегаловирусной инфекцией урогенитального тракта // Российский вестник акушера-гинеколога. 2014. № 2. С. 23–28.

6. Kak V., Sundareshan V., Modi J., Khardori N.M. Immunotherapies in infectious disease // Med. Clin. North Am. 2012. Vol. 96. № 3. P. 455–474.

8. Cannon M.J., Schmid D.S., Hyde T.B. et al. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection // Rev. Med. Virol. 2010. Vol. 20. № 4. P. 202–213.

9. Климова Р.Р., Зароченцева Н.В., Новикова С.В. и др. Влияние иммунотерапии Вифероном на частоту обнаружения маркеров вирусных инфекций у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012. № 1. С. 25–31.

10. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Шевелева Т.В. Невынашивание беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

11. Revello M.G., Gerna G. Human cytomegalovirus tropism for endothelial/epithelial cells: scientific background and clinical implications // Rev. Med. Virol. 2010. Vol. 20. № 3. P. 136–155.

12. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Гинекология. 2007. Т. 9. № 1. С. 46–49.

13. Чернова Н.И., Перламутров Ю.Н. Роль противовирусного препарата в терапии папилломавирусной инфекции // Клиническая дерматология и венерология. 2013. № 5. С. 72–74.

14. Dunkelberger J.R., Song W.C. Role and mechanism of action of complement in regulating T cell immunity // Mol. Immunol. 2010. Vol. 47. № 13. P. 2176–2186.

15. Otun H.A., Lash G.E., Innes B.A. et al. Effect of tumor necrosis factor-γ in combination with interferon-γ on first trimester extravillous trophoblast invasion // J. Reprod. Immunol. 2011. Vol. 88. № 1. P. 1–11.

16. Vousden N., Chandiramabi M., Seed P., Shennan A. Interleukin-6 bedsidside testing in women at high risk of preterm birth // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011. Vol. 24. № 10. P. 1301–1304.

17. Adler S.P. Screening for cytomegalovirus during pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 2011. ID 942937.

18. Rafailidis P.I., Mourtzoukou E.G., Varbobitis I.C., Falagas M.E. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review // Virol. J. 2008. Vol. 27. № 5. ID 47.

19. Feldman D.M., Timms D., Borgida A.F. et al. Toxoplasmosis, parvovirus, and cytomegalovirus in pregnancy // Clin. Lab. Med. 2010. Vol. 30. № 3. P. 709–720.

20. Yinon Y., Farine D., Yudin M.H. et al. Screening, diagnosis, and management of cytomegalovirus infection in pregnancy // Obstet. Gynecol. Surv. 2010. Vol. 65. № 11. P. 736–743.

21. Verma S., Benedict C.A. Sources and signals regulating type I interferon production: lessons learned from cytomegalovirus // J. Interferon. Cytokine Res. 2011. Vol. 31. № 2. P. 211–218.

Cytomegalovirus Infection and Pregnancy (Pregravid Training and Therapy)

N.A. Korotkova, V.N. Prilepskaya

V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

The data from studies aimed at investigating cytomegalovirus infection in pregnant women as well as its pathogenesis, clinical picture, diagnostics, therapy and pregravid training of CMV-infected women are presented in the paper.

Читайте также: