Цитомегаловирусный ретинит при вич
Обновлено: 25.04.2024
Цель. На основании клинического опыта провести анализ эффективности лечения цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита у пациентов со СПИД.
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 19 пациентов с ЦМВ ретинитом, ассоциируемым с 4 стадией СПИД. Длительность наблюдения в отдельных случаях составила до 4 лет. Проведена оценка функционального исхода у пациентов при различных комбинациях противовирусной терапии.
Ключевые слова: цитомегаловирусный ретинит, ганцикловир, ВААРТ.
Актуальность. Цитомегаловирусный ретинит является одной из наиболее распространенных причин потери зрения у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита [2, 3, 5]. Риск проявления цитомегаловирусного ретинита у пациентов со СПИД без проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) составляет от 25 до 45% [1, 4, 6]. Ухудшение эпидобстановки, длительность ВИЧ-инфицирования, несвоевременность обращаемости пациентов за медицинской помощью ведут к увеличению заболеваемости цитомегаловирусным (ЦМВ) ретинитом.
Цель. На основании клинического опыта провести анализ эффективности лечения ЦМВ ретинита у пациентов со СПИД.
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 19 пациентов с ЦМВ ретинитом, ассоциируемым с 4 стадией СПИД. Возраст пациентов – от 24 до 46 лет, социальное положение: 45% – временно не работающие, 55% – работники различной сферы деятельности (юрист, бухгалтер, вахтовый рабочий, менеджер и др.). Все пациенты обратились с жалобами на снижение зрения. При обследовании выявлено некротическое поражение сетчатки различной степени выраженности. В зависимости от распространенности воспаления и вовлеченности макулярной области максимальная острота зрения варьировала (от 0,02 до 1,0).
В 95% случаев снижение зрения стало манифестацией 4 стадии СПИД. При этом у 16 чел. (84%) ВИЧ-носительство было выявлено ранее, а у 3 чел. (16%) – выявлено впервые. Количество CD4+ Т-лимфоцитов: от 8 до 54 клеток в 1 мм3 (при норме 1200). ЦМВ инфекция подтверждена ПЦР-диагностикой. Лечение назначалось с учетом индивидуальных особенностей пациента и лекарственного обеспечения. Базовой терапией служила высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), назначенная инфекционистом СПИД-центра, в большинстве случаев в виде комбинации лопинавира, ритонавира, ламивудина, зидовудина, фузеона. Лечение проводилось амбулаторно, под контролем биохимических показателей. За исключением 3 случаев длительность наблюдения составила от 6 мес. до 2-4 лет. В зависимости от вида терапии пациенты были разделены на 4 группы:
1. ВААРТ без специфической противоцитомегаловирусной терапии (n=9).
У пациентов первой группы острота зрения до лечения варьировала от 0,02 до 1,0; во второй группе – от 0,05 до 1,0; в третьей группе – от 0,05 до 1,0; у пациентов четвертой группы составила 0,02.
Результаты. У всех пациентов 1 группы отмечено двустороннее поражение сетчатки, промежуточный период составил 20,6±13,0 дней. На пике заболевания некротические поражения захватывали все три зоны сетчатки. На фоне назначения ВААРТ отмечена медленная положительная динамика. Через 6 мес. после начала заболевания в зависимости от выраженности и распространенности ретинального некроза острота зрения варьировала от 0 до 0,6. На протяжении периода наблюдения в 78% случаев отмечены явления вялотекущего увеита, в 11% – рецидив заболевания с потерей остаточных зрительных функций, в 11% – развитие отслойки сетчатки (ОС) в связи с формированием разрывов сетчатки по краю постнекротической атрофии, что потребовало выполнения субтотальной витрэктомии с силиконовой тампонадой.
У пациентов 2 группы отмечено уменьшение частоты поражения второго глаза, при этом в 95% случаев процесс касался лишь периферической зоны сетчатки. Через 6 мес. после начала заболевания острота зрения на худший глаз составила от 0,02 до 0,08, на лучший глаз – от 0,8 до 1,0.
У пациентов 3 группы заболевание протекало преимущественно в виде одностороннего поражения. После лечения острота зрения составила от 0,05 до 0,8 в зависимости от зоны и степени поражения сетчатки. Через год после начала заболевания – 1 случай рецидива с развитием экссудативной ОС.
У пациентов 4 группы уже после первой интравитреальной инъекции ганцикловира отмечена явная положительная динамика (рис. 1. и 2).
У второй пациентки также отмечена положительная динамика с повышением остроты зрения с 0,02 до 0,1 (длительность наблюдения – 3 мес.).
Выводы. 1. Выявлена несвоевременность назначения ВААРТ у пациентов с ВИЧ, что требует дополнительных организационных мер для профилактики ЦМВ ретинита.
2. Несмотря на положительный эффект ВААРТ на проявление ЦМВ ретинита, дополнительное системное назначение ганцикловира (или валганцикловира) снижает вероятность поражения второго глаза и рецидива заболевания.
4. В системе здравоохранения требуется выработка стратегии интравитреальной противоцитомегаловирусной терапии, направленной на решение проблем лекарственного обеспечения и внедрение интравитреальных противовирусных имплантов.
ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава России
Вирусные и другие инфекции в этиопатогенезе увеитов
Журнал: Вестник офтальмологии. 2020;136(1): 124‑129
ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава России
Обобщены литературные и собственные данные о роли вирусов и других патогенов в этиологии инфекционных и неинфекционных увеитов. Инфекционные увеиты обусловлены активной интраокулярной репликацией вируса (герпесвирусные, острая стадия энтеровирусных) либо их длительной персистенцией в тканях глаза (синдром Фукса, ассоциированный с вирусом краснухи, поздние осложнения энтеровирусных увеитов). Клиническая картина, тяжесть, исходы инфекционных увеитов зависят от возбудителя, адекватности иммунного ответа и генетических особенностей пациента. Многие неинфекционные увеиты относятся к иммуноопосредованным, в инициации которых важную роль играют инфекции. Механизмы реализации триггерных функций инфекций включают антигенную мимикрию, неспецифическую активацию, распространение эпитопа, наличие суперантигенов, влияние микробиоты кишечника. Неконтролируемый, чрезмерный иммунный ответ хозяина способствует деструкции клеток даже после удаления инфекции.
ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава России
Этиология, локализация, клиническая симптоматика увеитов весьма разнообразны. Выделяют две группы: инфекционные и неинфекционные увеиты. Инфекционные связаны с размножением патогенов во внутренних оболочках глаза. Генез неинфекционных увеитов неясен, полагают, что среди них преобладают аутоиммунные заболевания.
Инфекционные увеиты. Учитывая разнообразие офтальмотропных возбудителей (бактерии, вирусы, простейшие, грибки), в статье обобщены литературные и собственные данные преимущественно о роли вирусных инфекций в этиопатогенезе инфекционных увеитов.
Вирусы герпеса человека (ВГЧ): вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ1, ВПГ2), вирус варицелла-зостер (ВВЗ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ) играют важную роль в инфекционной патологии глаза. Первичное заражение ВГЧ происходит в детстве и в дальнейшем вирусы пожизненно персистируют в клетках хозяина: ВПГ и ВВЗ в нейронах чувствительных ганглиев, ЦМВ – в клетках миелоидного происхождения (макрофагах, моноцитах), ВЭБ – преимущественно в В-лимфоцитах. Латентные ВГЧ легко реактивируются под влиянием разных факторов. Бóльшая часть герпетических увеитов обусловлена не первичной инфекцией, а реактивацией персистирующего вируса.
ВПГ 1-го, 2-го типа и ВВЗ – частая причина передних увеитов у иммунокомпетентных пациентов. Эти увеиты характеризуются острым рецидивирующим течением, снижением остроты зрения, болью в глазу, фотофобией, гиперемией, наличием роговичных преципитатов, повышением уровня ВГД, возможна секторальная атрофия радужки. По сравнению с ВПГ ВВЗ вызывает увеит у лиц более старшего возраста [1]. Преимущественно односторонний характер этих увеитов связан, вероятно, с неравномерным распределением латентных ВПГ и ВВЗ в парных ганглиях с обеих сторон головы и шеи.
С реактивацией хронической инфекции ВЭБ (высокий уровень в крови IgG-антител к раннему антигену или длительное выявление IgM-антител к капсидному антигену) ассоциируют двусторонние передние негрануломатозные увеиты и периферические хориоидиты, возможны васкулиты и геморрагии сетчатки. При вовлечении ЦНС отмечают двусторонние дефекты полей зрения. Специфических симптомов увеитов, вызванных ВЭБ, нет, необходимо лабораторное подтверждение.
Прием валганцикловира (450 мг 2 раза в день в течение 1 мес) дал хороший терапевтический эффект у 9 из 14 больных с увеитами и серологическими маркерами реактивации хронической инфекции ВЭБ, однако у 5 пациентов воспаление не купировалось [2].
По нашим данным, реактивация латентных ВПГ 1, 2 и ЦМВ влияет существенно на частоту возникновения рецидивов и характер течения увеитов неясной этиологии у взрослых и детей. Включение в комплексную терапию противогерпетических препаратов сокращает срок лечения [3, 4].
Анализ внутриглазных жидкостей (ВГЖ) в полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления генома возбудителя и в иммуноферментном анализе (ИФА) для определения внутриглазного синтеза специфических антител повысил эффективность этиологической диагностики и расширил имеющееся представление о спектре инфекционных увеитов.
На результаты ПЦР и ИФА влияли сроки взятия материала: интраокулярная продукция противогерпетических антител наблюдалась в течение всего периода заболевания, а вирусная ДНК детектировалась только в начале увеита, что существенно отличало герпетические увеиты от токсоплазмозных, при которых геном токсоплазмы не выявлялся в глазу раньше 3-й недели от начала воспаления [5].
ЦМВ долго ассоциировали с внутриутробной патологией глаза и ретинитами у пациентов с иммуносупрессией. Накопились данные о его значении при передних увеитах, эндотелиитах роговицы у иммунокомпетентных лиц [6].
Важную роль в клиническом проявлении заболеваний глаз, вызванных ЦМВ, играет состояние иммунной системы: при иммунодепрессии воспаление локализуется в заднем отрезке глаза, а у иммунокомпетентных лиц – в переднем [1]. Однако многие пациенты с эндотелиитами роговицы при ЦМВ ранее получали иммуносупрессивную терапию (местно или системно), что могло привести к ослаблению местного иммунитета [1].
ЦМВ ассоциируют с синдромом Познера–Шлоссмана: ДНК вируса и местный синтез антител обнаруживается во влаге передней камеры в острый период при повышении уровня ВГД и не выявляется в период ремиссии, что указывает на связь глаукомо-циклитического криза с реактивацией вируса [1, 7]. В эксперименте было показано, что ДНК ЦМВ сохраняется в радужке мышей в течение нескольких месяцев после заражения [1].
Обсуждается также роль ВВЗ, ВПГ, Helicobacter pylori, но наиболее достоверные данные свидетельствуют об этиологическом значении ЦМВ. Роль ЦМВ подтверждается также терапевтической эффективностью ганцикловира и валганцикловира, подавляющих его репликацию. Местное применение ганцикловира снижало частоту эпизодов повышения уровня ВГД [7].
Клиническая картина вирусного увеита определяется комбинацией двух факторов: внутриглазной репликацией вируса и локальным иммунным ответом на него, включающим реакции врожденного иммунитета (ВИ) и адаптивного (АИ). Инфекция усиливает продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, способствует притоку в глаз нейтрофилов, натуральных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, секретирующих провоспалительные цитокины (TNF-α, INF-γ и др.) и способных оказывать цитотоксическое действие на зараженные клетки. Активное воспаление при увеитах, вызванных ВПГ и ВВЗ, направлено на элиминацию вируса, но травматично для тканей глаза. Синтез противовоспалительных цитокинов, Т-регуляторные (Тreg) клетки ограничивают его. Прогноз во многом определяется балансом между сроками подавления интраокулярной репликации вируса и ослаблением воспалительного ответа. Тяжесть и исходы увеитов, вызванных ВГЧ, зависят от патогенности вируса, иммунного статуса и генетических особенностей пациента [1].
ВГЧ играют важную роль в развитии ретинитов у иммуноподавленных и острого некроза сетчатки (ОНС) у иммунокомпетентных пациентов. Этиологию ОНС определяют по результатам ПЦР и ИФА анализа ВГЖ. Значение каждого ВГЧ при ОНС, по данным литературы, варьирует. При двусторонних ОНС ВПГ1 выявлен у 66,6%, ВПГ2 – у 16,6%, ВВЗ – у 13,3% [8–10]. При одностороннем ОНС чаще обнаруживали ВВЗ.
У мышей линии ВАLB/С с экспериментальным ОНС, вызванным ВПГ 1, инфильтрат состоял из CD4+ Т-клеток, полиморфонуклеаров, В-клеток, макрофагов. В очаге некроза выявляли клетки пигментного эпителия сетчатки и активированные клетки Мюллера. Клетки инфильтрации и клетки сетчатки продуцировали повышенный уровень TNF-α, INF-γ [11].
У пациентов с тяжелой иммунодепрессией (СПИД, пересадка органов, прием иммунодепрессантов) описаны медленно прогрессирующий ЦМВ-ретинит (обычно при количестве CD4+ Т-хелперов меньше 50 клеток/мл) и быстро прогрессирующий наружный некроз сетчатки в основном ВВЗ-этиологии [11]. При ОНС наблюдается моно-, а при ретинитах в условиях иммунодепрессии нередко отмечается смешанная инфекция разными ВГЧ. Хотя при всех герпетических некротизирующих ретинитах в сетчатке выявляют активно реплицирующийся вирус, клиническая форма заболевания во многом определяется иммунным статусом пациента.
Роль иммунного ответа в патогенезе вирусных ретинитов видна на примере увеита иммунного восстановления (Immune recovery uveitis, IRU) – глазного проявления общего воспалительного синдрома иммунного восстановления (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRU возникает у больных СПИДом с ретинитом ЦМВ этиологии в анамнезе, у которых в результате высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) число Т-хелперов начинает превышать 50–100 клеток/мл (иммунное восстановление). В отличие от перенесенного в период иммуносупрессии цитомегаловирусного ретинита для IRU характерно активное воспаление: передний увеит, витриит, отек макулы, эпиретинальные мембраны, ангиит, папиллит [12].
Факторы риска возникновения IRU: большая площадь перенесенного ранее цитомегаловирусного ретинита и быстрое восстановление иммунной системы: снижение титра ВИЧ и увеличение числа CD4+ хелперов. Патогенез IRU во многом неясен. Иммуногистологическое исследование эпиретинальной мембраны при IRU выявило хроническое воспаление с преобладанием Т-лимфоцитов.
Обобщая имеющиеся данные, большинство исследователей полагают, что IRU обусловлен реакцией T-лимфоцитов на ЦМВ антиген, сохранившийся в сетчатке после ранее перенесенного цитомегаловирусного ретинита. Есть и другие версии патогенеза IRU: аутоиммунные реакции на измененные вирусом клетки сетчатки, дисбаланс в восстановлении Т-эффекторных и Т-регуляторных клеток, что приводит к избыточному воспалительному ответу у больных, получавших ВААРТ [12].
Кроме ЦМВ, причиной IRU могут быть и другие оппортунистические инфекции, вызвавшие ретинит в период иммунодепрессии.
Вирус краснухи (ВК). Генез гетерохромного увеита Фукса (СФ) долго был неясен. Впервые о возможной этиологической роли ВК сообщили Quentin CD и Reiber, обнаружив в ВПК больных РНК ВК и специфические антитела. СФ связывают и с другими вирусами (ЦМВ, вирусом Чикунгунья).
Увеит при СФ отличает хроническое, медленно прогрессирующее, слабовыраженное воспаление. В отличие от герпесвирусных увеитов радужка инфильтрирована в основном CD8+, а не CD4+ Т-лимфоцитами. Уровни провоспалительных цитокинов в ВПК при СФ выше, чем в контрольной группе, но ниже, чем при других вирусных увеитах, что согласуется с умеренным воспалением при СФ (данные получены при обследовании небольшого числа больных) [13]. Для С.Ф. характерно преобладание в радужке и ВГЖ CD8+ Т-лимфоцитов, высокий уровень во ВПК IL-10 и INF-γ, снижение концентрации TGF-β.
ВК попадает в глаз гематогенно при внутриутробном либо постнатальном заражении. Его этиологическая роль подтверждается внутриглазным синтезом антител к вирусу почти у 100% больных с СФ; наличием у 18–22% больных РНК ВК в ВГЖ; снижением частоты СФ в США после введения массовой вакцинации против краснухи. Но ряд авторов считают, что ставить знак равенства между СФ и увеитом, ассоциированным с ВК, нельзя [13, 14].
Если для ВПГ, ВВЗ, ЦМВ характерна острая литическая инфекция, то для ВК – медленное прогрессирование, не связанное с непосредственным цитопатическим действием вируса на ткани глаза. В отличие от ВГЧ, находящихся в межрецидивный период в латентном состоянии, полностью подавить активность ВК не удается. Полагают, что СФ – результат постоянной слабой иммунной активации, обусловленной ВК [13].
Энтеровирусы (ЭВ). В конце ХХ в. в ряде территорий России у новорожденных и детей раннего возраста отмечались вспышки переднего увеита, вызванного ЭВ ЕСНО19 и ЕСНО11 [15]. Энтеровирусный увеит (ЭУ) отличался острым течением, быстрой очаговой деструкцией радужки, деформациями зрачка, формированием мембран в передней камере глаза. У 15–30% детей развивались осложнения: катаракта, глаукома, нарушение зрительных функций. Введение в переднюю камеру глаза обезьян штаммов, выделенных от больных с ЭУ, полностью воспроизводило симптоматику увеита у детей [16].
Особенность ЭУ – прогрессирующий характер развития осложнений после первичного острого заболевания без явных клинических признаков рецидива увеита. В опыте на обезьянах выявили длительную репликацию ЭВ в глазу (до 2 мес с постепенным снижением титра) и наличие антигена вируса в оболочках глаза (до 4 лет) после начала клинического заболевания.
В отдаленные сроки антиген ЭВ в большем количестве был в заднем отрезке глаза: в ганглиозных и ядерных слоях сетчатки, сосудах хориоидеи, зрительном нерве [17]. По-видимому, после острой фазы ЭУ с активным размножением вируса в тканях глаза наступает стадия его длительной слабой репликации, чем можно объяснить развитие и прогрессирующий характер поздних осложнений ЭУ [18].
Арбовирусы – группа вирусов, передающихся человеку через укус членистоногих. В последние годы появились данные о заболеваниях глаз, вызванных вирусами Зика и Эбола. Преобладают хориретиниты, ретиниты, васкулиты сетчатки, также описаны и конъюнктивиты [19].
В эксперименте обнаружен гематогенный занос вируса Зика в глаз: при подкожном заражении новорожденных мышей развивалась продуктивная инфекция тканей глаза с дегенерацией сетчатки. Вирус выделялся из тканей глаза в течение 30 дней после заражения, вирусная РНК выявлялась до 53 нед [20].
Таким образом, увеиты вызываются разными вирусами, наиболее известны вирусы группы герпеса. По-видимому, в дальнейшем спектр увеитогенных вирусов будет расширяться. Воспаление увеального тракта может быть обусловлено интраокулярной репликацией вируса как при ВГЧ или острых ЭУ либо персистенцией вирусов в тканях глаза как при СФ, ассоциированном с ВК, и поздних осложнениях Э.У. Клиническая картина, тяжесть и исходы вирусных увеитов зависят не только от этиологического агента, но во многом определяются адекватностью иммунного ответа и генетическими особенностями пациента. Выявление инфекционной этиологии некоторых увеитов неясного генеза способствует своевременному назначению специфических препаратов.
Возможность развития АИУ подтверждена в опытах на грызунах, иммунизированных экстраокулярно антигенами сетчатки. Показано, что для развития экспериментального АИУ (ЭАИУ) одних антигенов сетчатки недостаточно, необходимо иммунизировать животных смесью антигенов сетчатки с полным адъювантом Фрейнда (ПАФ), в состав которого входят убитые микобактерии туберкулеза или бактериальные эндотоксины. Эти данные косвенно указывают на роль инфекции в патогенезе АИУ.
Еще одно подтверждение роли инфекций в развитии АИУ получено в опытах на трансгенных мышах, имеющих специфичный к антигену сетчатки Т-клеточный рецептор. У этих грызунов ЭАИУ воспроизводится без адъюванта. Однако обязательным условием является наличие у них собственной микробной флоры, так как ЭАИУ не развиваются у линии мышей, выведенных в стерильных условиях [21].
Аутоиммунные заболевания опосредуются адаптивным иммунитетом (АИ), но главную роль в его активации играют клетки врожденного иммунитета (ВИ): макрофаги, моноциты и нейтрофилы [22]. Основным триггером ВИ являются инфекции.
С помощью поверхностных паттерн-распознающих рецепторов (ПРР) (Pattern Recognition Receptors-PRRs) клетки ВИ взаимодействуютс молекулярными структурами (Pathogen Associated Molecular Patterns-PAMPs), характерными для больших групп микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов, простейших, паразитов) и чужеродными для человека, идентифицируют их, перерабатывают и представляют клеткам АИ [21], после чего развивается реализуемый Т- и В-лимфоцитами специфический иммунный ответ.
Накапливаются данные о роли экстраокулярно локализованных микроорганизмов в патогенезе АИУ, хотя механизмы их участия не вполне ясны. Обсуждается роль молекулярной мимикрии, неспецифической активации, распространения эпитопа, собственной микробиоты кишечника и т. д. [21–26, 31].
Молекулярная мимикрия. АИУ могут возникнуть из-за наличия перекрестно реагирующих антигенов у ряда микроорганизмов с антигенами тканей глаза (молекулярная мимикрия), в результате чего синтезируются антитела к аутоантигенам и активируются аутореактивные Т-лимфоциты [25, 26].
Выявлены гомологичные последовательности у пептидов ротавирусов и S-ag сетчатки: ЭАИУ при подкожном введении пептида ротавируса в комплексе с ПАФ клинически и гистологически не отличается от вызванного S-аg сетчатки, возможно, ротавирусы могут участвовать в индукции и хронизации неинфекционных увеитов у людей [22, 27].
У некоторых энтеробактерий (Klebsiella, Enterobacter, Shigella, Yersinia), у Chlamydia trachomatis обнаружены сходные участки с белком, кодируемым геном HLA-B27, в связи с этим исследуется их роль при HLA-B27-ассоциированных увеитах [28]. Триггерным фактором может быть мимикрия между антигенами комменсальных бактерий и сетчатки.
Полагают, что патогенными аутоантигенами при классической аутоиммунной болезни Фогта–Каянаги–Харада являются пептиды тирозиназы450−462 (фермента, катализирующего синтез меланина). Обнаружена структурная гомология между ними и одним из оболочечных антигенов ЦМВ. У инфицированных ЦМВ лиц возможно образование Т-лимфоцитов, перекрестно реагирующих с тирозиназой [29].
Неспецифическая активация (bystander асtivation). Повреждение клеток, вызываемое микроорганизмами, может сопровождаться высвобождением аутоантигенов и активацией аутореактивных Т- и В-лимфоцитов с последующим повреждением собственных клеток [23, 24].
Суперантигены. Суперантигены в отличие от остальных антигенов вызывают массовую неспецифическую поликлональную активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов без предварительного процессинга и представления его антигенпрезентирующими клетками в комплексе с молекулами HLA 2-го класса. Это приводит к быстрому выбросу большого количества провоспалительных цитокинов. Все известные сегодня суперантигены выявлены у патогенных микроорганизмов и имеютбелковую природу [23].
Кишечная микробиота. Обсуждается важная роль кишечной микробиоты – совокупности микроорганизмов, населяющих кишечник, в патогенезе аутоиммунных заболеваний [24, 31, 32]. Потенциальным триггерным фактором может быть мимикрия между антигенами комменсальных бактерий и антигенами ретины. При ЭАИУ мышей тяжесть увеита ассоциировалась с определенными видами кишечных комменсалов, причем штаммы бактерий у мышей с увеитами и контрольной группы различались. Лечение мышей с ЭАИУ смесью из 4 противомикробных препаратов (ампициллин, метронидазол, неомицин и ванкомицин) изменяли кишечную микробиоту и cущественно уменьшали тяжесть увеита.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Цитомегаловирусная инфекция распространена повсеместно. В Германии доля серопозитивных к цитомегаловирусу (ЦМВ) составляет 50 70%, а среди гомосексуалистов — более 90%. При тяжелом иммунодефиците (числе лимфоцитов CD4 менее 50 мкл -1 ) реактивация цитомегаловирусной инфекции может привести к ретиниту. В прошлом цитомегаловирусный ретинит у больных СПИДом встречался часто и приводил к слепоте почти в 30% случаев. Сегодня ретинит развивается в основном у больных, которые не получали АРТ, и нередко бывает первым диагностированным проявлением ВИЧ-инфекции (Jacobson, 2000). Воспалительный цитомегаловирусный ретинит встречается также у больных с синдромом восстановления иммунитета, обычно в сочетании с тяжелым эндофтальмитом. Без своевременной диагностики и лечения ЦМВ-ретинит приводит к потере зрения. Почти всегда нарушения зрения обусловлены необратимыми органическими изменениями в глазу, которые сохраняются даже при правильном лечении. В связи с этим ЦМВ-ретинит остается опасным заболеванием даже после появления ВААРТ (Goldberg, 2003).
Другие проявления диссеминированной ЦМВ-инфекции встречаются редко (они составляют около 15% случаев). Возможно поражение любого органа, чаще встречаются пневмония, язвенный эзофагит, колит и энцефалит; описаны также случаи синусита (Jutte, 2001). Клиническая картина зависит от локализации инфекции. Нередко диагноз поставить трудно, иногда это можно сделать только с помощью биопсии (Goodgame, 1993). Данных о лечении этих инфекций недостаточно, обычно назначают такую же системную терапию, как при ЦМВ-ретините (Whitley, 1998).
Клиническая картина
При любом остром и подостром нарушении зрения — например, нечеткости или появлении плавающих пятен, особенно в одном глазу — нужно провести немедленное (в тот же день!) офтальмологическое обследование. Клинически выраженный ЦМВ-ретинит — это неотложная ситуация: если в поле зрения появилось черное пятно, оно останется навсегда. Лечение может предотвратить дальнейшее ухудшение зрения, но устранить уже возникшие дефекты не способно.
Боль в глазу, жжение, слезотечение и раздражение конъюнктивы для ЦМВ-ретинита не характерны. Часто возникают общие симптомы, такие как лихорадка и потеря веса.
Диагностика
Если число лимфоцитов CD4 выше 100 мкл -1 , ЦМВ-ретинит почти исключается, и нужно предполагать другие вирусные инфекции (вызванные вирусом простого герпеса, вирусом varicella-zoster), а также нейросифилис. При выраженном иммунодефиците и числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл -1 первое место в дифференциальной диагностике занимает токсоплазменный хориоретинит. Поэтому, чтобы уменьшить риск неверного диагноза, офтальмологу важно знать иммунный статус больного. Цитомегаловирусные изменения сетчатки нужно также дифференцировать с ватообразными изменениями, которые нередко обнаруживаются у ВИЧ-инфицированных с высокой вирусной нагрузкой. Множественные мелкие очаги без кровоизлияний и экссудатов почти никогда не встречаются при ЦМВ-ретините и почти всегда оказываются ватообразными изменениями. Двусторонний ЦМВ-ретинит также почти не встречается. Эндофтальмит развивается редко, за исключением больных с синдромом восстановления иммунитета. Серологические исследования при ЦМВ-инфекции обычно бесполезны (IgG есть почти всегда, IgM не показательны). В диагностике больше помогают ПЦР на ЦМВ и исследование крови на антиген pp65 для выявления антител к ЦМВ-специфическому фосфопротеину. При отрицательных результатах этих исследований ЦМВ-ретинит и рецидив инфекции маловероятны. Чем выше количество ЦМВ в крови, тем выше риск клинически выраженной инфекции. У больных с положительной ПЦР на ЦМВ риск заболевания повышен в 3 5 раз (Casado, 1999; Nokta, 2002), а прогноз хуже (Deayton, 2004).
Как и при токсоплазмозе в последние годы предпринимаются усилия для более точной оценки антиген-специфического иммунного ответа (Jacobsen, 2004), однако в широкую практику эти исследования пока не вошли.
Лечение
Лечение цитомегаловирусного ретинита нужно всегда начинать быстро и контролировать его регулярным осмотром глазного дна (сначала 1 раз в неделю; желательно фотографировать глазное дно). Первый этап лечения продолжают 2 3 недели — до рубцевания очагов. Инфекционист, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, и офтальмолог должны тесно сотрудничать, особенно на первом этапе лечения. После рубцевания очагов дозу препарата снижают и переходят на поддерживающее лечение.
За последние годы лечение ЦМВ-инфекции значительно продвинулось вперед. Были лицензированы новые препараты. Большие перемены произошли с появлением валганцикловира для приема внутрь. Многие прежние рекомендации, для разработки которых потребовалось немало усилий, сегодня уже утратили свое значение.
Появление ВААРТ существенно улучшило прогноз. Поэтому у всех больных с ЦМВ-ретинитом нужно начинать ВААРТ как можно скорее. На фоне ВААРТ может восстановиться ЦМВ-специфический иммунный ответ (Komandouri, 1998), благодаря этому даже без специфической терапии виремия за несколько недель может исчезнуть (Deayton, 1999; O’Sullivan, 1999). Однако, если ретинит уже развился, нужно безотлагательно начинать его лечение, так как восстановление иммунитета может занять несколько месяцев.
Системная терапия
Валганцикловир — это препарат-предшественник ганцикловира с хорошей всасываемостью при приеме внутрь. В рандомизированном исследовании (Martin, 2002), в которое вошли 160 больных с ретинитом, получены впечатляющие результаты: валганцикловир в таблетках был столь же эффективен как ганцикловир в/в. Профиль токсичности у обоих препаратов примерно одинаков (за исключением более частого при приеме валганцикловира поноса), поэтому при лечении валганцикловиром требуется столь же частое проведение анализа крови, как и при инфузиях ганцикловира. Мы тоже получили хорошие результаты при использовании валганцикловира. Не только ганцикловир, но и другие препараты для системной терапии во многом утратили свое значение и применяются только при рецидивах ЦМВ-ретинита.
При непереносимости ганцикловира или устойчивости к нему (Drew, 1999) можно использовать фоскарнет — препарат, который несколько лет был незаменимым в лечении ЦМВ-инфекции. Недостатки фоскарнета — необходимость ежедневных инфузий препарата, нефротоксичность и очень болезненные язвы на половом члене. При лечении фоскарнетом необходима инфузионная терапия.
Ожидается, что скоро появятся новые препараты для лечения ЦМВ-инфекции, в частности 1263W94 (марибавир). У ВИЧ-инфицированных ЦМВ-ретинит стал редкостью, однако в трансплантологии ЦМВ-инфекция по-прежнему создает много проблем и создает насущную необходимость в появлении новых препаратов с меньшими побочными эффектами.
Анализ трех крупных исследований за 1990 1997 гг. показал, что дополнительное назначение больным с цитомегаловирусным ретинитом Г-КСФ (филграстима) улучшало выживаемость. В частности, сократилась частота бактериальных инфекций. Однако объяснений этому эффекту не найдено даже при тщательном анализе. Сегодня лечение филграстимом в целом не рекомендуется (Davidson, 2002).
Местное лечение
Для местного лечения ЦМВ-ретинита предложено несколько методов (обзор: Smith, 1998). В руках опытного офтальмолога эти методы безопасны и редко дают осложнения (инфекции, кровотечения), однако у них есть и недостатки. Еженедельные инъекции ганцикловира или фоскарнета в стекловидное тело, и имплантация твердых лекарственных форм с заменой каждые 6 9 мес (Vitrasert™) не предотвращают ретинита во втором глазу и внеглазных очагов инфекции (Martin, 1999). То же самое относится и к фомивирсену (Vitravene™) — антисмысловому олигонуклеотиду для инъекций в стекловидное тело, который очень эффективен и против полирезистентных штаммов ЦМВ (Perry, 1999). С появлением ВААРТ и валганцикловира значимость местной терапии уменьшилась, и некоторые местные препараты в продажу больше не поступают.
Профилактика
Несмотря на проведение проспективных исследований вопрос первичной профилактики пока не решен. Эффективной вакцины нет. Поэтому лучшим методом профилактики у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл -1 остается осмотр глазного дна раз в 3 месяца (по мере восстановления иммунитета осмотры можно проводить реже). У больных с тяжелым иммунодефицитом осмотр глазного дна необходимо проводить перед началом ВААРТ, чтобы выявить небольшие очаги, которые в случае восстановления иммунитета могут проявиться тяжелым воспалением.
Первый этап лечения продолжают не менее трех недель. При рубцевании очагов переходят на поддерживающую терапию меньшими дозами. Хорошие результаты дает валганциклвир внутрь, получены первые данные о его пригодности для длительной терапии (Lalezari, 2002). Однако этот препарат очень дорогой (три недели первого этапа лечения обойдутся примерно в 4500 евро), и столь же токсичен для костного мозга, как и ганцикловир в инфузиях.
В связи с этим поддерживающую терапию рекомендуется при первой возможности отменять (MacDonald, 1998; Tural, 1998; Jouan, 2001), при условии тщательного офтальмологического наблюдения. Согласно принятым в США рекомендациям, отменять поддерживающую терапию нужно не раньше, чем через 6 мес, при условии, что число лимфоцитов CD4 возросло до 100 150 мкл -1 . Однако мы успешно отменяли ганцикловир и при меньшем числе лимфоцитов CD4, если с помощью ПЦР ВИЧ и ЦМВ в крови не определялись. Одно исследование показало, что у больных, которые получали ВААРТ и поддержи- вающую терапию 18 мес, отмена ганцикловира может быть безопасной при числе лимфоцитов CD4 более 75 мкл -1 (Jouan, 2001).
Данный обзор литературы направлен на изучение эффективности терапии цитомегаловирусного ретинита у ВИЧ-отрицательных пациентов интравитреальными инъекциями ганцикловира в высоких дозах.
Цитомегаловирусная инфекция (Далее — ЦМВ) — инфекционное заболевание вирусной этиологии, возбудителем которого является ДНК-содержащий цитомегаловирус человека семейства герпесвирусов. Примерно 60 % населения старше 60 лет и более 80 % старше 80 лет являются носителями цитомегаловируса [3]. ЦМВ-инфекция, как правило, носит бессимптомный характер у лиц с крепким иммунитетом, но при состояниях, ведущих к снижению его активности, например, синдром приобретенного иммунодефицита, прием иммуносупрессантов, гематологические злокачественные новообразования и т. д., является основной причиной заболеваемости и смертности.
Внутриглазная ЦМВ инфекция приводит к деструкции сетчатки и, как следствие, к неблагоприятному прогнозу при отсутствии грамотного подхода к лечению. Как правило, ЦМВ ретинит является классическим заболеванием при СПИДе, но в то же время растет количество обращений от ВИЧ-отрицательных пациентов ввиду распространенности иммуносупрессивных методов терапии некоторых заболеваний.
В различных исследованиях доза ганцикловира при интравитреальном введении, применяемая у пациентов со СПИДом, варьировала от 200 мкг/ 0,1 мл до 5 мг/ 0,1 мл [1]. Также отмечалась высокая безопасность и эффективность применения 1 мг ганцикловира у ВИЧ-отрицательных пациентов, страдающих ЦМВ-инфекцией глаз. Таким образом, было выдвинуто предположение о том, что высокая доза ганцикловира при первой инъекции, которая затем сопровождается низкими поддерживающими дозами препарата, будет оказывать лучший эффект [10].
Данное исследование было проведено для оценки безопасности и потенциального терапевтического эффекта начальной высокодозовой терапии ЦМВ-инфекции у ВИЧ-отрицательных пациентов посредством интравитреальных инъекций ганцикловира.
Методика исследования
В исследовании приняли участие 24 ВИЧ-отрицательных пациента, с ЦМВ инфекцией глаз (у 9 поражения носили двусторонний характер), которая была диагностирована с помощью ПЦР и обнаружения ДНК ЦМВ в образцах водянистой влаги.
В течение исследования всем пациентам проводилось детальное офтальмологическое обследование, которое включало в себя измерение остроты зрения, апланационную тонометрию, биомикроскопию передней камеры глаза и фундоскопию.
Начальная доза ганцикловира составляла 6 мг / 0,1 мл, со второй инъекции доза снижалась до 4,5 мг / 0,1 мл, а в качестве поддерживающей дозы — 3 мг / 0,1 мл.
Перед проведением каждой инъекции производился отбор 50 мкл водянистой влаги из передней камеры глаза посредством парацентеза для определения вирусной нагрузки ЦМВ. В случае увеличения титра ДНК ЦМВ с сопутствующим прогрессированием повреждений сетчатки после неоднократного введения ганцикловира, его применение считалось нецелесообразным, и препарат заменяли на фоскарнет. Интервал между инъекциями составлял 1 неделю.
Результат исследования
Исследуемая группа включала 24 пациента (12 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составлял 29,08 ± 14,16 лет (диапазон 7–59 лет). Среди данной группы у 21 пациента в анамнезе значилась недавняя трансплантация стволовых клеток, у 2 проведение химиотерапии ввиду заболеваний крови и 1 пациент после тимомэктомии.
Средняя нагрузка ЦМВ в образцах водянистой влаги составила 9,61± 17,67× 104 копий / мл при одностороннем поражении, и 7,89 ± 10,51 × 104 копий / мл при двустороннем поражении. Средняя загрузка ЦМВ в водянистой влаге на начальном этапе составляла 2,59 ± 2,28 × 105 копий / мл, после четырех инъекций ганцикловира значительно снизилась до 1 ± 1,76 × 104 копий / мл. Среднее количество инъекций ганцикловира составило 3,46 ± 1,06 (диапазон 1–5 инъекций). Титр ДНК ЦМВ был отрицательным в 6 случаях (25 %) после 2 инъекций, в 11 (45,8 %) после 3 инъекций и в 17 (70,8 %) после 4 инъекций.
Средняя продолжительность наблюдения составляла 15 месяцев (диапазон 3–42 месяца). Средний промежуток времени от начала лечения до периода ослабления симптомов ретинита составил 3,74 ± 1,39 недели (диапазон 1–7 недель).
В трёх случаях (12,5 %) наблюдался рецидив ЦМВ инфекции во время исследования. Необходимо отметить, что за рецидив в данном случае считали появление новых очагов поражения глаз после полного исчезновения предыдущих. Новые очаги возникали через 2–6 месяцев после регрессии первичных поражений. Возможной причиной рецидива явилось отсутствие реакции вируса на ганцикловир, как в данном случае, потому что начальная доза ганцикловира была достаточно высокой. В таких случаях своевременная замена на другие противовирусные препараты имеет важное значение для предотвращения повреждения сетчатки ЦМВ. Некоторые ученые сообщают о возможной внезапной кристаллизации ганцикловира в полости стекловидного тела после введения 4 мг / 0,04 мл препарата, что способствует развитию атрофии зрительного нерва [2]. Также существует предположение, что высокие концентрации лекарственного средства, вводимые в глазное яблоко, приводят к внезапному изменению рН в стекловидном теле, которое способствует кристаллизации ганцикловира.
Фоскарнет в ходе данного исследования использовался в одном случае в дозировке 2,4 мг ввиду нечувствительности к трехкратному введению ганцикловира.
Во время исследования побочных эффектов от интравитреального введения, например, таких, как отслоение сетчатки или эндоофтальмита, не наблюдалось. Также не выявлено ни одной патологической реакции на введенные препараты во время лечения.
Вывод
Терапевтический эффект ганцикловира заключается в воздействии на ДНК-полимеразу ЦМВ, что приводит к ингибированию репликации вируса. Ганцикловир, как и любой лекарственный препарат, имеет ряд возможных побочных эффектов, к таковым относят почечную недостаточность, нейтропению, тромбоцитопению, которые обычно наблюдаются у пациентов с миелосупрессией.
В целом, у пациентов, получавших еженедельные интравитреальные инъекции ганцикловира (сначала 6 мг, затем 4,5 мг, затем 3 мг до прекращения терапии), наблюдалось значительное снижение вирусной нагрузки ЦМВ в водянистой влаге передней камеры глаза.
Доказана положительная корреляция между начальными титрами ДНК ЦМВ в водянистой влаге и общим количеством инъекций ганцикловира.
Основные термины (генерируются автоматически): водянистая влага, инъекция, пациент, передняя камера глаза, вирусная нагрузка, начальная доза.
Читайте также: