Даптомицин при инфекционном эндокардите

Обновлено: 18.04.2024

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Даптомицин ПСК

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

1 фл.
даптомицин	350 мг

Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3.5М - до рН 4.0-5.0.

флакон (1) - картонная пачка.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

1 фл.
даптомицин	500 мг

Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 0.1М - до рН 4.0-5.0.

флакон (1) - картонная пачка.

Фармакологическое действие

Антибиотик, циклический липопептид природного происхождения. Активен только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и C max /МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)

Фармакокинетика

При применении в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; C ss достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

У здоровых добровольцев V d даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению активного вещества прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP450.

При применении даптомицина у человека в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Выводится преимущественно почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% - с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T 1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания активных веществ препарата Даптомицин ПСК

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шевченко Ю.Л., Тюрин Владимир Петрович, Попов Л.В., Гудымович В.Г., Павликова Е.П.

Представлен анализ результатов антибактериальной терапии даптомицином и хирургического лечения 37 больных инфекционным эндокардитом, проходивших лечение в трех лечебных учреждениях Москвы в период с 2012 по 2016 г. Первичный эндокардит был у 32,4%; среди вторичных форм заболевания доминировал эндокардит после кардиохирургических вмешательств у 29,7%): протезирования клапана, имплантации электрокардиостимулятора/кардиовертера-дефибриллятора. Положительная гемокультура в двух и более посевах крови установлена у 73% больных. Преобладал (27%) стафилококк. Вегетации при трансторакальной и чреспищеводной эхокардиографии выявлены у 89,2% больных, абсцессы фиброзного кольца или створки клапана у 24,3%. Все больные получали терапию даптомицином , средняя доза которого составляла 6,7±0,7 мг на 1 кг массы тела, длительность применения 26,7±9,8 дня. Хирургическое лечение выполнено у 48,6% больных, в том числе замена электрокардиостимулятора/кардиовертера-дефибриллятора у 5,4% больных. Послеоперационная летальность отсутствовала, госпитальная летальность составляла 13,5%. Применение даптомицина в сочетании с хирургическим лечением позволяет существенно улучшить результаты лечения этого грозного заболевания.

THE USE OF DAPTOMYCIN FOR THE TREATMENT OF INFECTIOUS ENDOCARDITIS: RESULTS OF A MULTICENTER STUDY

Analysis of the results of daptomycin antibiotic therapy and surgical treatment of 37 patients with infective endocarditis (IE) admitted to three Moscow hospitals during 2012 to 2016 is presented. Primary endocarditis was diagnosed in 32.4% of the cases. The secondary forms of the disease dominated by endocarditis following cardiac surgery (29.7%) including valve prosthetics and implantation of pacemaker/cardioverter-defibrillator (PM/CVD). Positive reaction in 2 or more blood cultures was observed in 73% of the patients with the prevalence of Staphylococcus aureus (27%). Vegetation at TT and emergency echocardiography was documented in 89.2% of the patients, fibrous ring or leaflet abscesses in 24.3%). All patients were treated with daptomycin at an average dose of 6,7 ± 0,7 mg/kg b w. The duration of therapy was 26,7 ± 9,8 days. Surgical treatment was given to 48.6% of the patients including PM/CVD replacement in 5.4%. Surgical mortality was absent. Hospital mortality amounted to 13.5%. The use of daptomycin in combination with surgical treatment can significantly improve the results of treatment of this serious disease.

Шевченко Ю.Л.1, Тюрин В.П.1, ПоповЛ.В.1, Гудымович В.Г.1, Павликова Е.П.2, Баяндин н.Л.2, Федорова Т.А3, русанов н.и.3, Тазина С.Я.3

даптомицин при инфекционном эндокардите: результаты многоцентрового исследования

2ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова

3ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина

Представлен анализ результатов антибактериальной терапии даптомицином и хирургического лечения 37 больных инфекционным эндокардитам, проходивших лечение в трех лечебных учреждениях Москвы в период с 2012 по 2016 г. Первичный эндокардит был у 32,4%; среди вторичных форм заболевания доминировал эндокардит после кардиохи-рургических вмешательств — у 29,7%): протезирования клапана, имплантации электрокардиостимулятора/карди-овертера-дефибриллятора. Положительная гемокультура в двух и более посевах крови установлена у 73% больных. Преобладал (27%) стафилококк. Вегетации при трансторакальной и чреспищеводной эхокардиографии выявлены у 89,2% больных, абсцессы фиброзного кольца или створки клапана — у 24,3%. Все больные получали терапию даптомицином, средняя доза которого составляла 6,7±0,7мг на 1 кг массы тела, длительность применения 26,7±9,8 дня. Хирургическое лечение выполнено у 48,6% больных, в том числе замена электрокардиостимулятора/кардиовертера-дефибриллятора у 5,4% больных. Послеоперационная летальность отсутствовала, госпитальная летальность составляла 13,5%. Применение даптомицина в сочетании с хирургическим лечением позволяет существенно улучшить результаты лечения этого грозного заболевания.

К л ю ч е в ы е с л о в а: инфекционный эндокардит; даптомицин; хирургическое лечение.

Shevchenko Yu.L.1, Tyurin V.P.1, Popov L.V.1, Gudymovich V.G.1, Pavlikova E.P.2, Bayandin N.L.2, Fedorova T.A.3, Rusanov N.I.3, Tazina S.Ya.3

the use of daptomycin for the treatment of infectious endocarditis: results of a multicenter study

'N.I.Pirogov National Medical Surgical Centre, Russian Ministry of Health, 105203, Moscow; 2O.M.Filatov City Clinical Hospital No 15, Moscow Health Department, 111539, Moscow; 3S.P.Botkin City Clinical Hospital, Moscow Health Department, 125284, Moscow, Russia

Analysis of the results of daptomycin antibiotic therapy and surgical treatment of 37 patients with infective endocarditis (IE) admitted to three Moscow hospitals during 2012 to 2016 is presented. Primary endocarditis was diagnosed in 32.4% of the cases. The secondary forms of the disease dominated by endocarditis following cardiac surgery (29.7%) including valve prosthetics and implantation of pacemaker/cardioverter-defibrillator (PM/CVD). Positive reaction in 2 or more blood cultures was observed in 73%o of the patients with the prevalence of Staphylococcus aureus (27%). Vegetation at TT and emergency echocardiography was documented in 89.2% of the patients, fibrous ring or leaflet abscesses in 24.3%). All patients were treated with daptomycin at an average dose of 6,7 ± 0,7 mg/kg b w. The duration of therapy was 26,7 ± 9,8 days. Surgical treatment was given to 48.6% of the patients including PM/CVD replacement in 5.4%. Surgical mortality was absent. Hospital mortality amounted to 13.5%. The use of daptomycin in combination with surgical treatment can significantly improve the results of treatment of this serious disease. К е у w o r d s : infectious endocarditis; daptomycin; surgical treatment.

Received 01.02.17 Accepted 21.02.17

Инфекционный эндокардит (ИЭ) остается смертельно опасным заболеванием. На показатель летальности существенное влияние оказывают возбудитель, адекват-

ность антибактериальной терапии и своевременность хирургического лечения. При ИЭ, вызванном Staphylococcus аureus летальность достигает 31,7—50%, в

Клиническая медицина. 2017; 95(4)

том числе при резистентном к метициллину S. aureus (MRSA) — 45,5% [1]. При энтерококовом ИЭ летальность составляет 33% [2]. Применение в терапии ИЭ новых антибактериальных препаратов, в частности дап-томицина, позволило снизить летальность. По данным Европейского регистра EU-CORE, в который включено 610 больных ИЭ из 18 стран, получавших лечение дапто-мицином, общая летальность составляла 20% [3]. Раннее хирургическое лечение с целью санации камер сердца и восстановления внутрисердечной гемодинамики снижает летальность до 4,3—6,9%. В послеоперационном периоде длительность антибактериальной терапии определяется клиническими признаками полного купирования активности патологического процесса [4—8].

Целью работы была оценка эффективности дапто-мицина у 37 больных ИЭ, проходивших лечение в трех стационарах Москвы: в НМХЦ им. Н.И. Пирогова, ГКБ им С.П. Боткина, ГКБ №15 в период с 2012 по 2016 г. Соотношение мужчин и женщин составляло 3,6:1. Возраст больных колебался от 30 до 80 лет, средний возраст составил 56,9±11,8 года. Больных в возрасте 60 лет и старше было 45,9% (табл. 1).

Первичный ИЭ, развившийся на неизмененных клапанах сердца, диагностирован у 32,4% больных. Среди вторичных форм эндокардита нарастает частота ИЭ, ассоциированного с оказанием медицинской помощи. В нашем наблюдении доминировал эндокардит после кардиохирургических вмешательств (29,7%): после протезирования клапана — 21,6%), после имплантации элек-трокардиостимулятора/кардиовертера-дефибриллятора (ЭКС/КВД) — 8,1%. Частота развития ИЭ, ассоциированного с медицинскими вмешательствами, растет во всем мире и достигла 34,2—53% [1, 9]. У 160 больных раком и ИЭ одновременно (5,6% больных ИЭ в испанском регистре GAMES) входными воротами инфекции были но-зокомиальные причины — у 43,9% больных, в том числе инфицирование интравенозного катетера — у 27,5% [10].

Вторичные формы ИЭ были представлены также предшествовавшими пролапсом митрального клапана (13,5%), ревматическими и врожденными (двустворчатый аортальный клапан) пороками сердца (по 8,1%) и др.

Этиология заболевания установлена у 73% больных ИЭ (табл. 2). Положительная гемокультура у одного больного отмечена 2 раза и более. Частота выявления возбудителя эндокардита, по данным литературы, колеблется от 79 до 90,1% [10, 11]. Наиболее распространенным возбудителем в нашем наблюдении был золотистый и эпидермальный стафилококк — у 27%. Резистентные к метициллину формы стафилококка установлены у каждого четвертого больного. Enterococcus faecalis, faecium был причиной заболевания у 24,4% больных, т.е. чаще, чем обычно, что связано с преобладанием мужчин пожилого возраста. Частота энтерококка среди этиологических факторов ИЭ обычно составляет 4—12% [12, 13]. Из трех штаммов Enterococcus faecium один (11,1%) был резистентным к ванкомицину (VRE>16). Штаммы Enterococcus faecalis в 5 из 6 случа-

Характеристика обследованных больных (n = 37)

Показатель Значение показателя

Соотношение мужской пол:женский пол 3,6:1

Средний возраст, годы (M±m): 56,9±11,8

60 лет и старше 45,9

Сахарный диабет, % 21,6

Первичный ИЭ,% 32,4

Вторичный ИЭ, % 67,6

протезированного клапана 21,7

двустворчатого аортального клапана 8,1

Поражение клапанов сердца, %:

Примечание. ИГСС - идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз.

ев были резистентны к аминогликозидам и пенициллину (ампициллину), что не позволяло проводить у этих больных рекомендованную международными сообществами комбинированную антибактериальную терапию ампициллином или ванкомицином в сочетании с гента-мицином или цефтриаксоном. Стрептококки (Str. bovis, Str. mitis и др.) выделены в 21,6% случаев.

Основным проявлением заболевания была лихорадка более 38оС — у 91,9% больных. У большинства больных она сопровождалась ознобом и повышенной потливостью в ночные часы. Субфебрильную температуру тела наблюдали лишь у трех больных, в том числе у пациентки с болезнью Ормонда (ретроперито-неальный фиброз со сдавлением мочеточников и хронической почечной недостаточностью), получавшей кортикостероиды в малых дозах, что могло скрадывать лихорадку на начальном этапе заболевания [14].

симптоматика заболевания у обследованных больных (n = 37)

Показатель Частота встречаемости, %

стафилококк золотистый 27

не установлен 27

абсцессы клапана, фиброзного кольца 24,3

перфорации клапана 10,8

Температура выше 38°С 91,9

головной мозг 16,2

Хроническая почечная недостаточность, 18,9

уровень креатинина более 200 мкмоль/л, %

Спленомегалия — размер более 12 х 5 см 56,8

Преобладало моноклапанное поражение — у 78,4%. Инфекция чаще локализовалась на аортальном (у 35,1%), реже на митральном (у 27%) и трехстворчатом (у 10,8%) клапанах. Поражение трехстворчатого клапана у 2 больных было связано с внутривенной наркоманией, еще у 2 — с инфицированием ЭКС/КВД. Поражение обоих клапанов констатировали у 18,9%, а двусторонний эндокардит диагностировали у 2,7% больных. У одного больного вегетации располагались на зонде-электроде ЭКС без распространения на клапанный аппарат сердца. ИЭ может развиться в разные сроки после имплантации ЭКС: и через сутки, и через 10 лет. В нашем наблюдении среднее время от установки ЭКС/КВД до развития ИЭ составило 10,0±2,1 мес. J. Calvez-Acebal и соавт. [15] сообщили о более раннем развитии ИЭ — в среднем через 6,2 мес у 75 больных после имплантации ЭКС.

Эмболические осложнения диагностировали у 54% больных. Столь высокая частота тромбоэмболических осложнений обусловлена 100% эмболией при эндокардите правых отделов сердца, включая ИЭ ЭКС/КВД. Наиболее частыми были инфаркты селезенки — у 27,9% больных, головного мозга и легких — по 16,2%, конечностей — у 10,8%.

Вегетации при трансторакальной и чреспищеводной эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлены у 89,2% больных, абсцессы фиброзного кольца или створки клапана — у 24,3%, перфорации створок — у 10,8%. Европейское общество кардиологов в последних рекомендациях 2015 г. [16] в большие диагностические критерии наряду с данными ЭхоКГ ввело результаты позитрон-но-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной компьютерной томографии. На рисунке представлены результаты ПЭТ у больного ИЭ протезированного кла-

пана в аортальной позиции с повышенным накоплением ^F-ФДГ в области аортального клапана.

Эндокардит протекал с развитием анемии у 89,2% больных. Уровень гемоглобина в среднем достигал 99,1±13,7 г/л. Анемия средней степени тяжести и тяжелая отмечена у 1/3 больных. Остроту течения воспалительного процесса оценивали по значению СОЭ и уровню С-реактивного белка (СРБ). Среднее значение СОЭ по Вестергрену составляло 60,5±18,9 мм/ч, уровень СРБ — в среднем 90,3±49,5 мг/л. E. Curlier и соавт. [17] считали уровень СРБ более 120 мг/л прогностически неблагоприятным признаком одногодичной летальности. В нашем наблюдении при уровне СРБ 250—270 мг/л терапия даптомицином приводила к выздоровлению больных. При успешном лечении СРБ достигал нормы или был незначительно повышен при выписке.

Прокальцитонин как маркер сепсиса при подостром ИЭ обладает меньшей диагностической значимостью, чем при остром течении. Уровень прокальцитонина в нашем наблюдении составлял 2,0±1,7 нг/мл.

Пресепсин (ПСП) отличается большей чувствительностью в диагностике сепсиса и ИЭ, являясь неспецифическим маркером острой воспалительной реакции. Средние значения ПСП у 15 больных составляли 1418,2±1237,9 пг/мл при норме до 373 пг/мл. У больной с флегмоной бедра и голени, осложнившейся тяжелым сепсисом и ИЭ, уровень ПСП достигал 10 477 пг/мл. Если исключить из анализа этот результат, то среднее значение ПСП у 14 больных составляло 784,1±452,6 пг/мл. Этот уровень ПСП сопоставим с данными A. Topan и соавт. [18], которые установили среднее значение ПСП у больных ИЭ, равное 623 пг/мл. Авторы пришли к выводу о его диагностической чувствительности с 50 и 100% специфичностью. В этой связи они предложили считать ПСП дополнительным диагностическим критерием ИЭ, особенно при отрицательной гемокультуре. Исследование ПСП у больных с фебрильной лихорадкой различного генеза позволило нам прийти к заключению, что в диагностике тяжелого сепсиса, септического шока и ИЭ он обладает высокой чувствительностью, но малой специфичностью.

Маркером оценки тяжести сердечной недостаточ-

Результаты ПЭТ у больного ИЭ: признаки активного воспалительного процесса в области протезированного аортального клапана (точка черного цвета, а — прямая проекция, б — боковая проекция).

Клиническая медицина. 2017; 95(4)

ности является уровень мозгового натрийуретического пептида. Уровень N-терминального фрагмента прогор-мона мозгового натрийуретического пептида у больных с выраженной сердечной недостаточностью вследствие деструкции клапанного аппарата максимально достигал 30 000 пг/мл, а у 5 пациентов он составлял в среднем 17 472,6±6194,7 пг/мл. Сходные данные получили Т.А. Федорова и соавт. [19]: максимальный уровень N-терминального фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида у больных с тяжелой сердечной недостаточностью высоких функциональных классов достигал 28 540±6459,5 пг/мл.

Даптомицин был антибиотиком первого ряда у 40,5% пациентов, остальным больным его назначали после безуспешного применения других антибиотиков — во вторую или третью очередь. Температура тела обычно нормализовалась на 2-е, реже 3-и сутки применения даптомицина. При идентификации резистентных штаммов Enterococcus даптомицин сочетали с тигециклином в дозе 100 мг/сут у 3 больных, при резистентных штаммах стафилококка добавляли рифам-цицин в дозе 0,9 г/сут у 5 пациентов. W. Rose и соавт. [20] сообщили о синергизме действия даптомицина с рифампицином в терапии резистентного к метицилли-ну стафилококкового ИЭ. Доза даптомицина колебалась от 6,0 до 8,9 мг на 1 кг массы тела, средняя доза составляла 6,7±0,7 мг/кг. Даптомицин в дозе более 8 мг/кг получали 13,5% больных. Длительность терапии дап-томицином в нашем наблюдении составляла от 10 до 44 сут, средняя продолжительность его применения — 26,7±9,8 сут. Отмечалась хорошая переносимость даптомицина: отмены препарата по причине его токсичности не было. У 3 (8,1%) больных в процессе терапии уровень креатинфосфокиназы повышался и составлял менее трех норм, это проходило при дальнейшем применении антибиотика. В литературе сообщается о повышении уровня креатинфосфокиназы у 2—4% больных ИЭ, получавших даптомицин, что послужило поводом для прекращения его применения в 1,6% случаев [21, 22]. Хирургическое лечение выполнено у 48,6% больных: протезирование аортального клапана — у 7, митрального — у 2, митрального и аортального — у 5, трехстворчатого — у 2. Замена ЭКС/КВД произведена у 5,4% больных. У одного больного осуществлены удаление электродов с крупными вегетациями и установка эпикардиальных электродов, у другого произведена внутрисердечная замена электродов с одновременной пластикой створки трехстворчатого клапана. Наряду с протезированием клапана у 3 больных выполнено аортокоронарное или маммарокоронарное шунтирование с наложением от 1 до 3 шунтов. Часть больных не оперирована из-за тяжести состояния и наличия тяжелых сопутствующих заболеваний. Летальных исходов у оперированных больных не было.

Частота хирургического лечения больных ИЭ в Российской Федерации в 2013—2014 гг. составляла 27,8—24,7%. Во Франции в 2011 г. хирургическое ле-

Международные рекомендации по длительности (в неделях) антибактериальной терапии иЭ

Ключевые слова

Полный текст

Инфекции, вызываемые полирезистентными грам(+)-микроорганизмами, несмотря на комплекс мероприятий, направленных на ограничение их распространения, представляют собой важную проблему. В отличие от внебольничных штаммов, обычно проявляющих высокую чувствительность к оксациллину (стафилококки) и аминопенициллинам (энтерококки), нозокомиальные штаммы характеризуются возрастающей частотой устойчивости ко многим классам антибиотиков [1].

В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточно большой набор препаратов, потенциально активных в отношении полирезистентных грам(+)-кокков. Вместе с тем это разнообразие во многом кажущееся, так как оно далеко не всегда обеспечивает ожидаемую клиническую эффективность. В немалой степени это связано с несоответствием фармакокинетических параметров того или иного препарата локализации и особенностям конкретного инфекционного очага [2].

До 2000 г. фактически единственной группой антибиотиков, сохранявших высокую активность против полирезистентных грам(+)-микроорганизмов были гликопептиды, а точнее их основной представитель — ванкомицин. При этом, применение данного препарата имеет целый ряд ограничений, таких как распространение в ряде стран устойчивости к нему стафилококков и энтерококков, медленный (хотя формально и бактерицидный) эффект, неоптимальная фармакокинетика, значительное снижение эффективности при повышении минимальной подавляющей концентрации даже в пределах формального диапазона чувствительности, относительно высокая частота нежелательных лекарственных реакций (НЛР), необходимость мониторинга сывороточной концентрации и индивидуализации режима дозирования [3].

В существующих условиях внедрение в лечебную практику новых препаратов, в известной степени свободных от указанных выше недостатков, является крайне важным фактором улучшения результатов лечения больных с тяжелыми инфекциями. Одним из таких препаратов является даптомицин.

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ДАПТОМИЦИНА

Даптомицин был получен из Streptomyces roseosporus в ходе изучения профилей антимикробной активности веществ, продуцируемых почвенными микроорганизмами (рис. 1). Изначальная разработка препарата началась в компании Eli Lilly в 1985 г. под рабочим наименованием LY146032. При этом даптомицин показал высокую эффективность в 19 клинических исследованиях (I фаза) и 2 исследованиях (II фаза), проведенных в конце 1980-х – начале 1990-х гг. [1].

Рис. 1. Химическая структура даптомицина

Однако случаи неэффективности терапии при бактериемии и инфекционном эндокардите, а также моделирование фармакокинетических и фармакодинамических параметров заставили предположить, что используемые дозы являются неадекватно низкими. Но при назначении увеличенных доз и режиме дозирования 2–3 раза в сутки были выявлены участившиеся случаи НЛР со стороны скелетной мускулатуры в виде повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК), мышечной слабости и миалгии. Несмотря на обратимый характер вышеуказанных НЛР, дальнейшая программа развития препарата компанией Eli Lilly была остановлена [1, 4].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И СПЕКТР АКТИВНОСТИ ДАПТОМИЦИНА

Рис. 2. Механизм действия даптомицина

При встраивании молекулы даптомицина в бактериальную мембрану нарушается ее структура, что в свою очередь приводит к дальнейшему усилению пенетрации препарата в клеточную мембрану с последующей олигомеризацией молекул даптомицина и формированием неспецифичных пор. Это приводит к выходу катионов (в основном ионов калия) из микробной клетки, деполяризации мембраны и, как следствие, ингибированию синтеза макромолекул и быстрой гибели бактерии. Причем, несмотря на быструю гибель микробной клетки, ее клеточная стенка не разрушается и компоненты цитоплазмы не высвобождаются во внешнюю среду.

Даптомицин in vitro активен в отношении практически всех грам(+)-бактерий, включая штаммы, устойчивые к другим классам антибиотиков. Так, препарат активен против стафилококков, включая метициллинорезистетные штаммы S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, а также штаммы S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину; против энтерококков, включая ванкомицинорезистентные штаммы; против стрептококков, включая штаммы зеленящих стрептококков и пневмококков, устойчивых к пенициллинам и фторхинолонам; против бактерий родов Bacillus, Listeria, Corynebacterium. Также активен in vitro в отношении некоторых анаэробов, таких как клостридии и пропионобактерии [1].

Отсутствие эффекта у даптомицина в отношении грам(–)-бактерий связано с наличием у них наружной мембраны, через которую молекула препарата не может проникнуть.

ПРИМЕНЕНИЕ ДАПТОМИЦИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

На настоящий момент даптомицин официально разрешен к применению в дозе 4 мг/кг 1 раз в сутки при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей и в дозе 6 мг/кг 1 раз в сутки при бактериемии, вызванной S. aureus, включая правосторонний эндокардит. Указанная длительность терапии составляет 7–14 дней для инфекций кожи и мягких тканей и 2–6 недель при стафилококковой бактериемии и эндокардите [4, 6].

Эффективность даптомицина при лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей оценивалась в нескольких крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях, в которые суммарно было включено 1092 пациента. Терапия сравнения была представлена антистафилококковыми пенициллинами (клоксациллин, оксациллин, нафциллин, флуклоксациллин) или при риске метициллинорезистентных штаммов S. aureus — ванкомицином. Общая частота клинической и микробиологической эффективности была эквивалентна в исследуемой и контрольной группах [7].

В рандомизированном многоцентровом клиническом контролируемом исследовании оценивалась эффективность даптомицина в дозе 6 мг/кг в сутки при бактериемии и эндокардите, вызванном S. aureus. Контрольная группа пациентов получала терапию антистафилококковым пенициллином в сочетании с гентамицином, а при выявлении метициллинорезистентных штаммов S. aureus назначали ванкомицин. Всего в исследовании было рандомизировано 246 пациентов. Даптомицин не уступал терапии сравнения по клинической эффективности при бактериемии и правостороннем эндокардите, вызванным S. aureus (44,2 и 41,7% соответственно). Подгрупповой анализ показал преимущество даптомицина перед стандартной терапией при инфекциях, вызванных метициллинорезистентными штаммами S. aureus [1].

Поскольку даптомицин в основном выводится с мочой, при клиренсе креатинина

Рекомендованные дозы даптомицина в зависимости от функции

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

4 мг/кг каждые 24 ч 4 мг/кг каждые 48 ч

6 мг/кг каждые 24 ч 6 мг/кг каждые 48 ч

В целом, есть ограниченные данные по клинической эффективности даптомицина при энтерококковых инфекциях, включая бактериемию, эндокардит, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции костей и суставов, инфекции мочевых путей, фебрильную нейтропению. Это позволяет в условиях крайне ограниченного выбора потенциально активных в отношении данного микроорганизма антибиотиков рассматривать даптомицин как одну из интересных опций для терапии [1, 8].

Были проанализированы 67 случаев применения даптомицина при остеомиелите. Из них выздоровление наступило у 42 (63%) пациентов, у 13 — отмечено улучшение состояния, у 7 — терапия оказалась неэффективной, а в 5 случаях результат было невозможно оценить. На основании данного анализа был сделан вывод, что даптомицин может стать одним из препаратов выбора для терапии остеомиелита, но для этого необходимо проведение дополнительных проспективных исследований. Похожий анализ был проведен в отношении септического артрита, в результате также были сделаны выводы о потенциальной возможности применения даптомицина по этому показанию [9, 10].

В сравнении с большинством других антибиотиков, даптомицин более эффективно предотвращает адгезию микроорганизмов к различным поверхностям и формирование биопленок. Более того, даптомицин в большей степени, чем другие препараты, ингибирует дальнейшую колонизацию бактериями уже существующих биопленок. Также в экспериментах in vitro даптомицин был значительно активнее других антибиотиков против S. aureus и S. epidermidis, находящихся в составе биопленок [11].

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ДАПТОМИЦИНА

Согласно данным рандомизированных клинических исследований, наиболее частые НЛР: запор, диарея, тошнота, рвота, анемия, локальные реакции в месте введения и головная боль. В целом, частота развития НЛР была сопоставима у пациентов, получавших даптомицин и препараты сравнения, со статистически незначимой более высокой частотой нежелательных реакций в группе сравнения [12].

Очень важно отметить, что представлявшая проблему при частом введении препарата токсичность в отношении мышечной ткани (мышечная слабость, повышение уровня КФК) при режиме дозирования 1 раз в сутки отмечалась не чаще, чем в контрольной группе. Так, из 534 пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, получавших даптомицин в рандомизированных клинических исследованиях, миопатии были зафиксированы только в 0,2 % случаев и полностью разрешились после окончания терапии [1].

Учитывая потенциальные микробиологические преимущества более высокодозных режимов, интерес представляют данные по переносимости высоких доз. Так, согласно данным исследований [1], у одного пациента, получавшего 12 мг/кг в сутки даптомицина в течение 41 дня, и у 12 здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата в течение 14 дней, не было зафиксировано каких-либо токсических проявлений [1].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С появлением даптомицина практические врачи получили возможность проведения эффективной терапии инфекций, вызванных полирезистентными грам(+)-возбудителями. Особенно важно наличие у препарата выраженной бактерицидной активности. Дополнительным преимуществом даптомицина является его активность в отношении не только активно растущих и размножающихся бактериальных популяций, но и в отношении микробных клеток в составе биопленок.

Перечисленные особенности препарата более ценны при таких трудно поддающихся терапии заболеваниях, как инфекции кровотока, включая инфекционный эндокардит, и инфекции кожи и мягких тканей, сопровождающиеся бактериемией. Совершенно очевидно, что в ближайшем будущем даптомицин также займет важное место и при лечении инфекций других локализаций, вызванных полирезистентными грам(+)-возбудителями, в частности, инфекций костно-суставной системы.

В то же самое время необходимо помнить о возможности развития устойчивости к любому классу антимикробных препаратов, в связи с чем нужно относиться крайне ответственно к соблюдению правил инфекционного контроля, необходимой длительности терапии и применения адекватных доз препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Даптомицин

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

1 фл.
даптомицин	350 мг

Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3.5М - до рН 4.0-5.0.

флакон (1) - картонная пачка.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

1 фл.
даптомицин	500 мг

Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3.5М - до рН 4.0-5.0.

флакон (1) - картонная пачка.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Даптомицин

Фармакокинетика

Показания активного вещества ДАПТОМИЦИН

Читайте также:

Даптомицин при инфекционном эндокардите

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Даптомицин ПСК

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Даптомицин ПСК

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шевченко Ю.Л., Тюрин Владимир Петрович, Попов Л.В., Гудымович В.Г., Павликова Е.П.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Шевченко Ю.Л., Тюрин Владимир Петрович, Попов Л.В., Гудымович В.Г., Павликова Е.П.

THE USE OF DAPTOMYCIN FOR THE TREATMENT OF INFECTIOUS ENDOCARDITIS: RESULTS OF A MULTICENTER STUDY

Ключевые слова

Полный текст

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ДАПТОМИЦИНА

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И СПЕКТР АКТИВНОСТИ ДАПТОМИЦИНА

ПРИМЕНЕНИЕ ДАПТОМИЦИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ДАПТОМИЦИНА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Даптомицин

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Даптомицин

Фармакокинетика

Показания активного вещества ДАПТОМИЦИН