Дифлюкан и лечение онихомикозов

Обновлено: 22.04.2024

В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп ЛС.

В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся ЛС, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов), возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.

Противогрибковые средства (антимикотики) — лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

В соответствии с химическим строением противогрибковые средства классифицируют следующим образом:

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол.

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Подразделение противогрибковых препаратов по основным показаниям к применению представлено в классификации Д.А. Харкевича (2006 г.):

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):

- антибиотики (амфотерицин В, микогептин);

- производные имидазола (миконазол, кетоконазол);

- производные триазола (итраконазол, флуконазол).

2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):

- производные N-метилнафталина (тербинафин);

- производные нитрофенола (хлорнитрофенол);

- препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):

- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);

- производные имидазола (миконазол, клотримазол);

- бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).

В клинической практике противогрибковые средства делят на 3 основные группы:

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.

3. Препараты для лечения кандидозов.

Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.

Полиеновые антибиотики — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).

Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.

Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно на Candida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших — трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (род Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), Pseudoallescheria boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг. и рект., табл.), леворин (табл., мазь, гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В (пор. д/инф., табл., мазь) используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.

Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.

Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании — раздражение и ощущение жжения кожи.

В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В — липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В — амбизом, липидный комплекс амфотерицина В — абелсет, коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.

Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) — современная лекарственная форма амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов), отличается лучшей переносимостью.

Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.

В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия), по сравнению со стандартным препаратом, возникают реже.

Показаниями к применению липосомального амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Азолы (производные имидазола и триазола) — наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.

Эта группа включает:

- азолы для системного применения — кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс., табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл., р-р в/в);

- азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг., шампунь).

Первый из предложенных азолов системного действия — кетоконазол — в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы — итраконазол и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность) и используется преимущественно местно.

Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной: азолы нарушают синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.

Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes). Препараты для местного применения при создании высоких концентраций в месте действия могут действовать фунгицидно в отношении некоторых грибов.

Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи.

Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол — только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной — при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.

Флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.

Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T_1/2 кетоконазола — около 8 ч, итраконазола и флуконазола — около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде — 80–90%).

Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические реакции — кожная сыпь и др.

Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч).

Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол > итраконазол > флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).

Аллиламины — синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь (табл.), нафтифин — только местно (крем, р-р наружн.).

Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.

Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).

ЛС других групп. К противогрибковым препаратам других групп относятся средства для системного (гризеофульвин, флуцитозин) и местного применения (аморолфин, циклопирокс).

Гризеофульвин — одно из первых противогрибковых средств природного происхождения — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). Гризеофульвин до сих пор остается одним из основных средств лечения дерматомикозов, применяется внутрь и местно.

Аморолфин — синтетический антимикотик широкого спектра действия для местного использования (в виде лака для ногтей).

Циклопирокс — синтетическое ЛС для местного применения.

В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.

Литература

Антимикробные и противогрибковые лекарственные средства/ Под ред. Ю.В. Немытина.- М.: Ремедиум, 2002.- С. 57-59.

Базисная и клиническая фармакология/ Под ред. Б.Г. Катцунга; пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: в 2 т.- М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 1998.- Т. 2.- С. 290-297, 555-559.

Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой/ Под ред. В.М. Виноградова.- 4-е изд, испр.- СПб.: СпецЛит, 2006.- С. 221-232.

Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: Учебник для мед.вузов.- 3-е изд., испр. и доп.- СПб.: СпецЛит, 2002.- С. 491-511.

Климко Н.Н., Веселов А.В. Новые препараты для лечения инвазивных микозов// Клиническая микробиология и антимикробная терапия.- 2003.- Т. 5.- № 4.- С. 342-353.

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/ Под общей редакцией А.Г. Гилмана. Пер. с англ.- М.: Практика, 2006.- с 996-1010.

Машковский М.Д. Лекарства XX века.- М.: Новая Волна, 1998.- С. 159-161, 250.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.- Т. 2.- С. 352-366.

Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Руководство для врачей.- СПб.: Фолиант, 2001.- с. 119-126.

Митрофанов В.С. Системные антифунгальные препараты// Проблемы медицинской микологии.- 2001. -Т.3, №2. - С.6-14.

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова.- М.: Боргес, 2002.- С. 129-144.

Рациональная фармакотерапия в стоматологии: Рук. для практикующих врачей/ Г.М. Барер, Е.В. Зорян, В.С. Агапов, В.В. Афанасьев и др.; под общ. ред. Г.М. Барера, Е.В. Зорян.- М.: Литтерра, 2006.- С. 74-78. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 11).

Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Рук. для практикующих врачей/ Е.А. Егоров, В.Н. Алексеев, Ю.С. Астахов и др.; под общ. ред. Е.А. Егорова.- М.: Литтерра, 2004.- С. 76-80. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 7).

Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем: Рук. для практикующих врачей/ А.А. Кубанова, В.И. Кисина, Л.А. Блатун, А.М. Вавилов и др.; под общ. ред. А.А. Кубановой, В.И. Кисиной.- М.: Литтерра, 2005.- С. 145-182. (Рациональная фармакотерапия: Сер. руководство для практикующих врачей; Т. 8).

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система)/ Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- Вып. VIII.- М.: ЭХО, 2007.- С. 705-713.

Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.- 9-е изд., перераб., доп. и испр.- М.: Гэотар-Медицина, 2006.- С. 653-659.

Дифлюкан (флуконазол) является средством выбора в лечении кандидоза. В настоящей работе даны современные рекомендации по лечению Дифлюканом кандидоза кожи, ногтей, полости рта, а также вагинального кандидоза. Приведены данные исследования современной этиологической структуры кандидоза в России, что оказывает влияние на выбор препарата. Освещены вопросы фармакокинетики и безопасности применения Дифлюкана при поверхностных микозах. Рассмотрены преимущества метода пульс-терапии Дифлюканом при вульвовагинальном кандидозе, поражениях полости рта и онихомикозе.

Изложен опыт лечения кандидоза различных локализаций, в том числе кандидного онихомикоза с использованием индекса КИОТОС.

Термин "поверхностный кандидоз" объединяет поражения видимых слизистых оболочек, кожи и ее придатков, вызванные грибами Candida. В практическом отношении это те формы кандидной инфекции, которые требуют обращения к дерматологу (гинекологу). Поверхностными формами кандидной инфекции являются также кандидные кератиты, блефариты, наружные отиты.

С целью изучения современной этиологии кандидоза в условиях России мы провели анализ деятельности крупной микробиологической лаборатории ЦКБ МЦ УД Президента РФ, где за 4 года (1996-1999) было исследовано 2824 биопробы из различных локализаций, по направлениям из различных отделений 3 стационаров и 6 поликлиник.

Подтверждение первичных диагнозов получено у 627, что составило 22,2% общего числа запросов. Этот процент в целом сохранялся в динамике за 4 года.

Видовая структура дрожжей по числу идентифицированных культур за 1996-1999 гг. была следующей: 84% приходилось на вид С. albicans (1-е место), 9% - на С. parapsilosis (2-е место); по 2% - на С. tropicalis и С. krusei (3-е место), 1% - на С. glabrata (4-е место). На другие дрожжевые грибы, не относящиеся к роду Candida, - 2% положительных культур. Таким образом, совокупная встречаемость потенциально устойчивых видов С. glabrata и С. krusei не превышала 3%. Лидирующая триада чувствительных видов С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis составила более 95% этиологии кандидоза всех локализаций.

Эти данные свидетельствуют о низком риске исходной устойчивости клинических штаммов Candida spp. к современным антими котикам, и в частности флуконазолу (Дифлюкану). Применительно к тактике лечащего врача это означает, что перед назначением больному кандидозом флуконазола определять вид Candida не требуется. Спектр действия препарата достаточно широк для современной этиологии кандидоза, тем более в отношении возбудителей кандидоза в России.

Это касается и хронических форм кандидоза кожи и слизистых оболочек, вызываемых почти исключительио С. albicans. В обследованной нами группе больных (51 человек) с хроническими формами кандидоза, в том числе 24 женщин с хроническим вульвовагинальным кандидозом, при многолетнем анамнезе заболевания этиология была представлена единственным видом –

Вопросы фармакокинетики

В отличие от большинства современных антимикотиков, используемых в терапии поверхностных микозов, флуконазол является гидрофильным препаратом. Он быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, при этом в кровь попадает более 90% принятой внутрь дозы. Концентрации в плазме напрямую зависят от дозы; через 2 ч после приема внутрь 50 мг капсулы Дифлюкана в плазме создается концентрация около 1 мг/л, после повторного приема той же дозы она составит 2-3 мг/л. Распределяется повсюду. В плазме крови с белками связываются не более 12% препарата. Основное количество находится в свободной форме, поэтому он хорошо проникает во все жидкости организма (например, в слюне его содержание такое же высокое, как и в плазме). В большинстве тканей концентрации флуконазола составляют около половины одновременно существующих в плазме [б].

Флуконазол выводится почками, при этом до 75% содержания в плазме выходит в неизмененной форме. В моче создаются очень высокие, более 100 мг/л концентрации, что ценно при лечении урогенитальной инфекции. Флуконазол весьма слабо разрушается в печени.

В коже и ногтях также образуются высокие концентрации флуконазола. В коже он обнаруживается через 3 ч после приема одной дозы, а в ногтях - на 2-й неделе лечения. В эпидермис кожи препарат попадает в основном через потовые железы и в меньшей степени - через базальный слой и сальные железы. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет ему проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя. Обладая умеренной кератинофильностью, флуконазол выводится медленнее из кожи, чем из плазмы.

Флуконазол очень быстро поступает в ноготь, в дистальных отделах ногтевой пластинки уже в первые сутки лечения можно обнаружить концентрации порядка 1300 нг/г. Это свойство препарата позволило назначать его по схеме пульс-терапии 1 раз в неделю (обычно 150 мг). Ранее считалось, что флуконазол не накапливается и почти не задерживается в ногте, поэтому лечить им необходимо ровно столько времени, сколько требуется для отрастания пораженной ногтевой пластинки (примерное соответствие индексу КИОТОС и его ростовой части). Однако современные исследования показали, что препарат накапливается в ногте в процессе лечения и сохраняется в нем в концентрациях 8500, 1700 и 1400 нг/г ко времени отмены препарата и на 3 и 6 мес. соответственно после него [5].

Безопасность лечения

Опыт использования Дифлюкана при глубоких микозах, где требуются высокие дозы, порой превосходящие 600-800 мг/сут при ежедневном применении, свидетельствуете его хорошей переносимости и высокой безопасности, в том числе при использовании у детей и больных сахарным диабетом [12, 13J. При поверхностных микозах, в лечении которых применяются наименьшие дозы препарата, риск каких-либо побочных эффектов сводится к минимуму.

При лечении онихомикозов, где применяются наиболее высокие при поверхностных микозах дозы препарата, дифлюкан по профилю безопасности и соотношению риск/эффективность не уступает ни одному из современных системных антимикотиков [7]. Наш опыт использования Дифлюкана позволяет сделать вывод о том, что препарат хорошо переносится большинством пациентов. Среди больных кандидозом, которым дифлюкан назначался длительное время и ежедневно, изредка встречались симптомы диспепсии. При пульс-терапии Дифлюканом каких-либо побочных эффектов мы не наблюдали.

Дифлюкан в лечении кандидоза полости рта

Системная терапия орофарингеального кандидоза назначается, как правило, только при определенных показаниях.

Дифлюкан считается средством выбора в системной терапии кандидоза полости рта. Его назначают по 50-10) мг/сут.: при кандидозе, не протекающем на фоне иммунодефицита, 100 мг в первый день, затем по 50 мг в течение 10 дней.

При иммунодефиците, особенно у больных СПИД, высокой частоте рецидивов и развитии устойчивости к терапии рекомендуются более высокие дозы и продолжительные курсы лечения. Для лечения обострения хронического кандидоза на фоне иммунодефицита Дифлюкан назначают по 100-200 мг/сут. При использовании других препаратов (например, кетоконазола) следует помнить о частой ахлоргидрии у больных СПИДом, а также возможном лекарственном взаимодействии с противотуберкулезными средствами.

Показания к системной терапии кандидозов полости рта

Предрасполагающее состояние

Иммунодефицит (ВИЧ, опухоли)

Особенности течения

Хроническое многолетнее течение любой из форм

Сочетание с кандидозом кожи или ногтей

Неэффективность местной терапии

Частые рецидивы после местной терапии

Предшествующее нерациональное назначение системных препаратов

В настоящее время не рекомендуется проводить постоянную противорецидивную терапию небольшими дозами при СПИДе и других формах иммунодефицита как из-за развития устойчивости, так и возможности лекарственных взаимодействий.

При частых рецидивах и перспективе длительного течения болезни, например хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек на фоне синдрома APECED, возможно назначение пульс-терапии Дифлюканом от 150 мг однократно в неделю.

Преимущества пульс-терапии заключаются в низком риске развития устойчивости к препарату, лучшем профиле безопасности и меньшей вероятности лекарственных взаимодействии при назначении с другими препаратами (например, при СПИД, синдроме APECED, сахарном диабете), а также удобстве для пациента.

Наблюдая больных с различными формами хронического кандидоза с вовлечением полости рта, мы использовали пульс-терапию Дифлюканом у 14 из них, в том числе у 4 - с синдромом APECED. Средняя продолжительность ремиссии после проведенного курса пульс-терапии 3 дозами препарата с 7-дневным интервалом между каждой дозой составила 6 нед. При этом у 5 больных, не входящих в группу APECED, ремиссия продолжалась в течение всего периода клинического наблюдения (4 мес.).

Дифлюкан в лечении вульвовагинального кандидоза

Преимущество системных противогрибковых препаратов - распределение во многие органы и ткани и, следовательно, воздействие на возбудителя в любой локализации, без погрешностей, возможных при местной терапии.

Удобнее назначать системные антимикотики, чем вагинальные формы местных. Продолжительность системной терапии при неосложненном вульвовагинальном кандидозе минимальная, что немаловажно для пациенток, выбирающих средство лечения вагинального кандидоза.

Дифлюкан при неосложненном вульвовагинальном кандидозе назначают по 150 мг однократно. Как и при кандидозе других локализаций, препарат считается средством выбора из-за наиболее высокой активности против С. albicans, особенностей фармакокинетики и обусловленной этими факторами удобной схемы применения.

Хронические формы заболевания, неоднократно леченные, протекающие на фоне сахарного диабета, хронических заболеваний и иммунодефицита, относятся к категории осложненного вульвовагинального кандидоза, плохо поддающегося терапии.

Неудачи системной и местной терапии редко бывают связаны с селекцией устойчивых штаммов грибов [З]. Резистентность к антимикотикам встречается нечасто и в целом намного ниже, чем при орофарингеальном кандидозе [1б].

Также редко удается объяснить устойчивость к терапии сменой этиологии на редкие виды Candida. Тем не менее наблюдаются случаи устойчивости возбудителя как к системным препаратам из группы азолов, так и местным антимикотикам. К последним, в частности клотримазолу, может развиваться и контактный аллергический вульвовагинит.

Общей рекомендацией по лечению осложненных форм кандидного вульвовагинита является удлинение терапевтической схемы (в частности, прием второй 150 мг дозы Дифлюкана через 1 нед.). Для хронических рецидивирующих и персистирующих форм вульвовагинального кандидоза зачастую характерно возобновление симптомов вскоре по окончании стандартного или удвоенного курса терапии. В этих случаях всегда рекомендуется провести начальный курс системной терапии, а затем курс профилактической терапии для предотвращения рецидива. Системные препараты назначают в стандартных дозах в течение 14 дней (Дифлюкан по 50 мг ежедневно или по 150 мг дважды с интервалом в 1 нед.). Далее зарубежные авторы рекомендуют продолжать прием препарата в меньших дозах в течение 6 мес. по 100 мг каждую неделю. После проведенного курса лечения по этим схемам у большинства пациенток значительно сокращается частота рецидивов [15].

Тем не менее, у части больных заболевание склонно к рецидивированию, несмотря на проведенные курсы длительной терапии. В этих случаях приходится назначать длительную противорецидивную терапию по наиболее удобным для пациенток схемам. Из системных препаратов для этой цели наиболее подходит Дифлюкан, назначаемый по 150 мг однократно с интервалами от 1 мес. до 1 нед.

Дифлюкан в лечении кандидоза кожи

Системная противогрибковая терапия кандидоза кожи позволяет решить сразу две задачи. Во-первых, при системной терапии происходит уничтожение возбудителей в очаге поражения. Во-вторых, ликвидируется эндогенный источник возбудителя в кишечнике или мочеполовых путях. Применение системных антимикотиков приводит к повсеместному уничтожению возбудителя как в кожных очагах, так и во всех его резервуарах вне кожи. Дифлюкан назначают по 150 мг однократно или при торпидном течении кандидоза по схеме пульс-терапии 150 мг/сут. 1 раз в неделю в течение 2- 3 нед. Целесообразность назначения системных антимикотиков определяется эффективностью предшествующей терапии, состоянием, включая сопутствующие заболевания, и мотивацией больного, желающего как можно скорее избавиться от проявлений болезни, а также доступностью препаратов.

При кандидном баланопостите дифлюкан назначают однократно в дозе 150 мг, при хронических рецидивирующих и персистирующих формах рекомендуются повторные курсы системной терапии.

Дифлюкан в лечении кандидной паронихии и онихомикоза

Тактика лечения кандидной паронихии зависит от стадии течения процесса (острая или хроническая), выраженности воспалительных явлений, изменений ногтевой пластинки, наличия кандидоза кожи или слизистых оболочек, успеха предшествующей терапии.

Принципиальным является вопрос о назначении системной терапии. Системные препараты (итраконазол, кетоконазол и флуконазол) мы рекомендуем назначать собственно при онихомикозе, т. е. при постоянных изменениях ногтя в виде онихолизиса и гиперкератоза. При паронихии нередко развивается проксимальная форма онихомикоза, в этом случае сочетание паронихии и онихомикоза также станет показанием к системной терапии.

Необходимость назначения системных средств объясняется не только вовлечением ногтевой пластинки, ибо Candida spp., как правило, неспособны к агрессивному росту в ней и самостоятельному поддержанию процесса. Сохраняющийся при росте пластинки онихомикоз свидетельствует о сохранности и стойкости очага инфекции под ногтевым валиком.

По этой же причине показанием к системной терапии можно считать и постоянные изменения пластинки в виде волнообразных поперечных борозд, которые говорят о хронической рецидивирующей форме заболевания независимо от онихомикоза. Сочетание паронихии с кандидозом кожи или слизистых оболочек мы также считаем показанием к системной терапии. В этом случае только местная терапия будет трудоемкой и не гарантирует ни клинического излечения, ни элиминации источника инфекции.

При свежей паронихии или ее обострении, наличии воспалительных явлений назначают местную терапию. Горячие ванночки с содой, 3% раствором борной кислоты, марганцовокислого калия помогают размягчить части ногтя для их последующего удаления и чисток, способствуют лучшему проведению антимикотиков, а входящие в их состав антисептики действуют на присоединяющуюся бактериальную флору.

После ванночек можно использовать любое противогрибковое средство. Зарубежные авторы предлагают длительное, до полугода, назначение местных антимикотиков (азольные средства, аллиламины, циклопирокс или аморолфин). Мы предпочитаем длительной местной терапии короткий курс системных антимикотиков. Дифлюкан назначают по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2-6 нед. Системную терапию можно сочетать с лечением местными антисептиками или противогрибковыми средствами.

При проксимальной форме онихомикоза системная терапия назначается с учетом скорости роста ногтя на время, необходимое для полного отрастания ногтевой пластинки. Расчет продолжительности лечения удобнее производить с помощью индекса КИОТОС [I], цифры которого указывают на необходимый срок поддержания фунгистатической концентрации в ногте. Преимущественная локализация кандидных онихомикозов на II-V пальцах руки, отрастающих за 4-6 мес. (значения КИОТОС для проксимальной формы составят 4- 6), определяет относительно короткие сроки лечения.

Дифлюкан при проксимальной форме онихомикоза назначают по 150 мг/сут. в течение 4-6 мес. При дистальной форме - терапевтическое решение также принимают, ориентируясь по индексу КИОТОС [I]. При значениях клинического индекса менее 2, или при КИОТОС менее 3, выбирают местную терапию, включающую удаление поврежденных частей ногтевой пластинки и назначение местных антимикотиков. При значениях, превышающих указанные, назначают системную терапию. Ее дозы соответствуют, а сроки обычно не превышают таковые для проксимальной формы.

Наш опыт использования Дифлюкана в режиме пульс-терапии с 1997 г. [4] свидетельствует о том, что наиболее перспективно использование данной схемы при онихомикозе со значениями КИОТОС в пределах 9-12. При больших значениях КИОТОС показана комбинированная терапия. В частности, эффективно сочетание Дифлюкана и 8% лака аморолфина лоцерил [14]. Удобство этой схемы подчеркивается тем, что оба препарата, и системный и местный, назначаются 1 раз в неделю в 1 день.

Заключение

В настоящее время Дифлюкан является средством выбора и стандартом в лечении и профилактике кандидоза всех локализаций. Среди всех системных антимикотиков этот препарат наиболее активен в отношении грибов рода Candida и особенно - современных возбудителей кандидоза в России. Особенности фармакокинетики и значительная терапевтическая широта Дифлюкана позволяют создавать желаемые концентрации препарата практически в любых локализациях, в том числе таких труднодоступных, как ногтевая пластинка.

За годы, прошедшие со времени внедрения Дифлюкана в терапию поверхностных микозов, отработаны схемы его использования при кандидозе полости рта и вагинальном кандидозе, доказана их высокая эффективность. В практике дерматологов и гинекологов нашла применение наиболее прогрессивная схема использования препарата - пульс-терапия, с помощью которой возможно длительное лечение ряда хронических форм кандидоза на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и иммунодефицита. Эффективность этой схемы дополняется ее высоким профилем безопасности и удобством для врача и пациента.

Mcunier Г.. Аопп А/., Bilar N. // Clin. Infect. Dis - 1992. -Vol. 14. - Supi-il. 1. - P. 120-125.

Kgiiye/i М. H.. Peacock J., Morris A. et a]. // Am. J. Mcd. - 1996. - Vol. 100, N 6. - P. 617-623.

Novelli V., Holyl H. If Antimicrob. Agents Cliemothcr. - 1999. - Vol. 43, N 8. - P. 1955-1960.

Penk A., Pittrow L. // Mycoscs. - 1999. - Vol. 42. - Suppl. 2. - P. 97-100.

Sergeev A. Y., Sergeev Y. V. // Abstr;icts4 of European Congress of Medical Mycology. - Glasgow, 1998. - P. 58.

Sobel J. II Int. J. Gynaccol. Obstcl. - 1992. - Vol 37 - P. 17-34.

Solid J., Yavjuc-iJ. // Clin. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 22. -P. Tib-Til.

Wenzel R., Pfaller М. // Infect. Control. Hosp. Epidcmiol. -1991. - Vol. 12, N 9. - P. 523-524.

Источник: РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ. Поступила 23.01.01

Дифлюкан - это антигрибковый препарат. Он обладает достаточно высокой эффективностью. Лекарство востребовано в терапии дерматологических болезней, вагинитов и других состояний, вызванных грибковой флорой. Препарат имеет ряд серьезных противопоказаний и назначается врачом.

Дифлюкан 150 мг

Что такое Дифлюкан, где применяется средство?

Дифлюкан чаще всего применяется при кожных грибковых заболеваниях (поражение ног, туловища и других локализаций). Он хорошо купирует симптоматику кандидозного повреждения ротовой полости у взрослых. Препарат показан для устранения признаков криптококкового менингита.

Средство активно используется в гинекологии для терапии грибковых вагинозов у женщин. Также он востребован при лечении кандидозного баланита (повреждение слизистой головки полового члена).

Медикамент для взрослых пациентов можно применять в качестве профилактического средства при криптококковом менингите, кандидозном поражении кожного покрова и слизистых оболочек, в том числе у людей с нейтропенией, сниженным иммунным статусом (онкобольные, ВИЧ-инфицированные и так далее).

В педиатрии средство используют при:

Кандидозе слизистой рта;
Воспалении тканей мозга, вызванном грибком криптококком (чаще возникает у пациентов с иммунодефицитами);
Предупреждении кандидозного поражения органов и тканей у больных со сниженным иммунитетом;
Профилактике менингита, спровоцированного криптококком.

Детям препарат назначает только доктор.

Фармакодинамика

Медикамент оказывает антимикотическое воздействие в отношении грибков кандида, а также криптококка, гистоплазмы и других возбудителей. Он нарушает структуру мембраны грибкового агента, которая является важной частью его оболочки. Все эти биохимические изменения приводят к нарушению жизнедеятельности и гибели грибка.

Форма, состав

Антигрибковый медикамент производится в виде капсул. Дозировки могут отличаться:

Выбор дозы определяет врач в зависимости от заболевания.

Капсулы Дифлюкан - инструкция

Капсулы принимаются внутрь. Ее необходимо целиком проглотить, запив жидкостью. Эффективность лекарства не зависит от употребления пищи.

Взрослые

В зависимости от заболевания употреблять препарат следует в разных дозах. Как долго можно принимать Дифлюкан, в каких дозировках:

Менингит и другие болезни, вызванные криптококком - 200-400 мг за день; курсовая терапия составляет 1,5-2 месяца. В некоторых случаях можно увеличить дневную дозировку до 800 мг;
Предупреждение рецидива криптококковой инфекции - 200 мг за день; Продолжительность профилактической терапии определяется доктором.
Кокцидиоидомикоз - 200-400 мг за день (иногда 800 мг). Длительность терапии в некоторых случаях достигает 2 лет.
Распространенный кандидоз - по 800 мг за день (1 сутки); далее показано по 400 мг за сутки. Курсовая терапия составляет до 2 недель после исчезновения симптоматики и первого отрицательного посева крови.

Препаратом лечат поражение слизистых оболочек. В зависимости от локализации повреждений тактика терапии будет отличаться:

Поражение грибком ротовой полости и глотки - по 200-400 мг в 1 сутки, далее 100-200 мг/день. Длительность терапии составляет до 3 недель.
Атрофический кандидоз ротовой полости - по 50 мг/день на протяжении 2 недель.
Поражение грибком слизистых и кожи - 50-100 мг/день на протяжении месяца.
Повреждение пищевода - 200-400 мг начальная дозировка, на вторые и последующие сутки 100-200 мг/день; курсовая терапия равна 2- 4 неделям;
Предупреждение кандидозного поражения слизистых оболочек ротовой полости у пациентов с ВИЧ - 100-200 мг/день или 200 мг трижды за сутки; длительность лечения определяется индивидуально в зависимости от выраженности симптомов ВИЧ, длительности основного заболевания.
Поражение влагалища грибком кандида - 150 мг один раз; далее для предупреждения возникновения заболевания пьют 150 мг каждые трое суток (три дозировки), далее поддерживающая терапия - по 150 мг/нед. на протяжении 3-6 месяцев.

Медикамент эффективно справляется с грибковыми болезнями кожного покрова. Схемы терапии при различных кожных болезнях:

Инфекционные патологии кожного покрова, в том числе дерматофитии ног, туловища - 150 мг за неделю или 50 мг однократно за сутки. Длительность курсовой терапии составляет 14-28 суток. Если у пациента поражены стопы, продолжительность лечения составляет 1,5 месяца.
Разноцветный лишай - 300-400 мг за неделю на протяжении 1-3 недель, либо 50 мг однократно за сутки на протяжении 14-28 суток.
Онихомикоз - 150 мг однократно за неделю; терапия продолжается до того, пока весь ноготь не обновится.
Предупреждение возникновения грибковых патологий у пациентов с опухолевыми процессами - 200-400 мг за сутки. Терапию проводят до появления нейтропении; как только количество нейтрофилов крови поднялось до 1000 мм3, начинают лечение снова на протяжении 7 суток.

Как принимать Дифлюкан детям?

Детям препарат назначает только врач педиатр или узконаправленный специалист, который ведет ребенка. Не следует принимать медикамент самостоятельно. Дозировка лекарства не должна быть выше, чем у взрослого пациента.

Назначенную дозу показано принимать однократно за день. Дозировки:

Поражение слизистых - 3 мг/кг/день; в первые сутки допускается употребление удорной дозировки - 6 мг/кг/день;
Инвазивный кандидоз, воспаление мозга, вызванное криптококком - 6-12 мг/кг/день; повторное обострение у больных ВИЧ можно предупредить дозой 6 мг/кг/день;
Предупреждение грибковых инфекций при нейтропении, иммунодефицитах, онкопатологиях - 3-12 мг/кг/ сут.

Медикамент назначается только тем детям, которые умеют принимать капсулы. Если у ребенка не получается проглотить капсулированный препарат, ему подбирают другое противогрибковое средство (в виде порошка для суспензии).

Период вынашивания и лактации

Исследований по поводу применения лекарственного средства на беременных пациентках не проводили. По этой причине препарат используют только в том случае, если грибковая инфекция несет угрозу для матери.

Кормление грудью допустимо при однократном приеме лекарства в дозировке 150 мг. Во время длительного лечения вскармливание следует приостановить на весь курс терапии. Для сохранения лактационной функции рекомендуется постоянно сцеживаться.

Особые указания

Во время терапии возможно развитие суперинфекции. В этом случае следует сменить противогрибковый препарат.

В период терапии женщинам обязательно следует использовать контрацепцию. Это поможет предупредить возникновение беременности с последующими патологиями плода.

В редких случаях флуконазол приводит к поражению печени. При возникновении признаков перегрузки печени необходимо отказаться от использования лекарственного средства. Также медикамент способен провоцировать тяжелые аллергические реакции.

Иногда у больных, принимающих флуконазол, появлялся эксфолиативный дерматит. Особенно часто этот симптом наблюдается у пациентов с ВИЧ. Если возникли высыпания на кожном покрове, медикамент следует отменить.

Одновременное использование флуконазола (менее 400 мг/день) и терфенадина требует тщательного контроля.
У пациентов со склонностью к аритмии применять лекарство нужно аккуратно.

Больным с патологиями печени, сердца, почек принимать препарат следует только по назначению врача.

Необходимо учитывать отсроченный эффект от терапии. Он появляется через 1-3 суток. Если симптоматика сохраняется более 3 дней, следует прийти на прием к доктору для обследования и коррекции терапии.

Читайте также: