Дисбактериоз у детей соколов

Обновлено: 28.03.2024

Рассмотрены подходы к лечению атопического дерматита (АтД) у детей первого года жизни, возможности естественного вскармливания у детей с АтД. Приводятся рекомендации по питанию детей раннего возраста с АтД, выбору лечебного питания.

Atopic dermatitis in children of early age. Disorder of adaptation. Advisability of introducing therapeutic mixtures. / Yu. A. Kopanev, MD, PhD / A. L. Sokolov / Moscow Scientific-Research Institute of epidemiology and microbiology Named after G.N. Gabrichevsky of the Directorate for Consumer Rights and Health Protection, Moscow, Russia

Abstract. There is a persistent idea that, in occurring skin eruption, in particular, allergodermatosis, we should search for the reason in gastrointestinal disorders. All the mechanisms of adaptation are closely connected with each other: Lack of ferments in upper sections of gastrointestinal tract leads to biofilm disorders, microbiological disorders occur against the background of immune dysfunctions and lead to reactive changes of liver and pancreas, as well as to immune disorders. In the first 3–6 months after birth, a child hardly has a system of adaptation to nutrition. It means that any food product may cause problems: constipations, diarrheas, colic, gurgitation and allergodermatosis. Breast milk is perfect for correct development of gastrointestinal and adaptation system. However, even if the feeding is completely natural, children can have allergic manifestations connected with instability and immaturity of adaptation mechanisms. The article describes approaches to treatment of atopic dermatitis (AtD) in children of the first year of life, possibilities of natural feeding in children with AtD. Recommendations on nutrition of children of the early age with AtD were given, as well as on choice of therapeutic nutrition. It is highlighted that, if atopic dermatitis appears in children on breast feeding, partial elimination diet is recommended for nursing women. Obligatory allergens are excluded: extremely fried, extremely fatty, extremely spicy, fast food, fizzy drinks. Whole cow’s milk is excluded from dairy products, but it is allowed to use a little milk in tea or porridge, cultured milk foods are also allowed. In choosing a mixture for supplement or artificial feeding, it is natural to prescribed normal (non-therapeutic) adapted milk mixtures. Practice of prescribing therapeutic mixtures in AtD decompensation is considered.

Резюме. Существует устойчивое представление, что при появлении кожных высыпаний, особенно аллергодерматоза, причину следует искать в нарушениях работы желудочно-кишечного тракта. Все адаптационные механизмы тесно связаны друг с другом: нехватка ферментов в верхних отделах системы пищеварения приводит к повреждению биопленки, микробиологические нарушения возникают на фоне иммунных дисфункций и приводят к реактивным изменениям печени и поджелудочной железы, а также к иммунным нарушениям.
В первые 3–6 месяцев после рождения у ребенка фактически нет системы адаптации к питанию. А это значит, что любой продукт может вызвать проблемы: запоры, поносы, колики, срыгивания и аллергодерматозы. Для правильного созревания системы пищеварения и системы адаптации идеально подходит грудное молоко. Но даже на полностью естественном вскармливании у ребенка могут возникать аллергические проявления, связанные с нестабильностью и незрелостью адаптационных механизмов.
В статье рассмотрены подходы к лечению атопического дерматита (АтД) у детей первого года жизни, возможности естественного вскармливания у детей с АтД. Приводятся рекомендации по питанию детей раннего возраста с АтД, выбору лечебного питания.
Отмечается, что при появлении у ребенка на грудном вскармливании атопического дерматита рекомендуется частичная элиминационная диета для кормящих женщин. Исключаются облигатные аллергены, очень жареное, очень жирное, очень острое, фаст-фуд, газированные напитки. Из молочных продуктов исключается цельное коровье молоко, но при этом допустимо использование небольшого количества молока в чае или кашах, разрешены кисломолочные продукты. При выборе смеси для докорма или искусственного вскармливания физиологично назначать обычные (нелечебные) адаптированные молочные смеси. Рассмотрена практика назначения лечебных смесей в случаях декомпенсации АтД.

Нарушения адаптации как причина АтД у детей раннего возраста

Адаптационные механизмы включают в себя:

Все адаптационные механизмы тесно связаны друг с другом: нехватка ферментов в верхних отделах системы пищеварения приводит к повреждению биопленки, микробиологические нарушения возникают на фоне иммунных дисфункций и приводят к реактивным изменениям печени и поджелудочной железы, а также к иммунным наруше­ниям.

Известно, что ребенок рождается с незрелой системой пищеварения, соответственно, с недоразвитыми адаптационными механизмами. До 4–6 месяцев существенно снижена экзокринная функция поджелудочной железы, то есть в верхних отделах ЖКТ ферментов не хватает даже для полноценного переваривания грудного молока и адаптированных смесей. Кроме того, у детей раннего возраста незрелая иммунная система: сначала работает иммунитет, полученный внутриутробно, одновременно начинает формироваться собственный (на это требуется не меньше 3–6 месяцев) [5]. Биопленка (микробиоценоз кишечника, микробиота, микробиом) формируется в несколько этапов. Ребенок рождается со стерильным кишечником, его заселение бактериями начинается в родовых путях, потом продолжается из окружающей среды.

Для формирования биопленки бактерии должны зафиксироваться на определенных локусах кишечной стенки, а потом достигнуть эффективного количества за счет размножения в геометрической прогрессии. Прикрепление микробных клеток к кишечной стенке происходит в три этапа: на первом — за счет слабых взаимодействий осуществляется обратимая адгезия; второй этап заключается в неспецифической адгезии с помощью фимбрий и пилей, включая возникновение водородных и ионных связей; на третьем этапе происходит образование усиливающего адгезию внеклеточного материала (полисахаридов). Первый этап длится 1–2 месяца после рождения, завершаясь формированием нестабильной микробной пленки, следующие этапы — стабилизация биопленки требует более длительного времени — 8–10 месяцев [2].

Нетрудно заметить, что первые 3–6 месяцев после рождения у ребенка фактически нет системы адаптации к питанию. А это значит, что любой продукт может вызвать проблемы: запоры, поносы, колики, срыгивания и аллергодерматозы. Нужно заметить, что речь идет о здоровых детях, находящихся в идеальных перинатальных условиях: отсутствие проблем во время беременности, включая применение антибиотиков и гормональных средств, отсутствие оппортунистических внутриутробных инфекций; неосложненные роды естественным путем; прикладывание к груди сразу после родов и естественное вскармливание; отсутствие заболеваний и применения антибиотиков у ребенка после рождения. Любая из этих проблем нарушает процесс естественного развития систем адаптации с формированием клинической картины, в том числе АтД, очень распространенного у детей раннего возраста [6]. Из-за нестабильности системы пищеварения, в первую очередь биопленки, риск сбоя адаптации по аллергическому сценарию остается высоким и после 6 месяцев.

Если происходят какие-то нарушения барьерной функции ЖКТ (нарушение адаптации), в кровь из кишечника начинают поступать различные токсины и антигены, ставшие аллергенами. Аллергенами являются продукты жизнедеятельности условно-патогенной флоры [7] и паразитов, обитающих в просвете кишечника, а также пища, не подвергшаяся достаточному расщеплению. Все это прямо или опосредованно раздражает тучные клетки, что приводит к выбросу гистамина и, соответственно, к аллергической реакции. Изначально процесс идет по механизму псевдоаллергии, которая тем не менее по клиническим проявлениям не отличается от истинной аллергии, то есть выглядит как классический АтД [8]. В дальнейшем гистамин накапливается, аллергия становится хронической, развиваются сенсибилизация к определенным антигенам и вторичные иммунные реакции, происходит перестройка иммунной системы на синтез IgE (то есть псевдоаллергия может стать истинной аллергией) [9].

Естественное вскармливание у детей с АтД

Для правильного созревания системы пищеварения и системы адаптации идеально подходит грудное молоко. Оно содержит как компоненты для обеспечения текущих потребностей ребенка, так и многочисленные стимулирующие факторы, обеспечивающие развитие иммунной и пищеварительной систем, формирование нормального биоценоза. Но, как сказано выше, даже на полностью естественном вскармливании у ребенка могут возникать аллергические проявления, связанные с нестабильностью и незрелостью адаптационных механизмов.

При появлении у ребенка на грудном вскармливании АтД часто рекомендуется жесткая диета для кормящих женщин, в частности полное исключение из рациона белка коровьего молока (БКМ). У детей с легкими проявлениями АтД на естественном вскармливании элиминационные мероприятия для кормящих мам бывают эффективными, но на среднетяжелых и тяжелых стадиях, как показывает опыт, эти ограничения не дают практически никакого эффекта, АтД у ребенка полностью не проходит, а наоборот, прогрессирует [10].

Диеты с полным исключением из рациона БКМ негативно отражаются на здоровье кормящей мамы, могут привести к депрессии и нередко приводят к гипогалактии. На здоровье ребенка слишком жесткие ограничения материнского рациона тоже могут сказаться негативно: возможен дефицит питательных веществ, необходимых для развития. Мы, как и ряд ведущих специалистов по детскому питанию [11], придерживаемся принципов частичной элиминации для кормящих мам. Исключаются облигатные аллергены, очень жареное, очень жирное, очень острое, фаст-фуд, газированные напитки. Из молочных продуктов исключается цельное коровье молоко, но при этом мы считаем допустимым использование небольшого количества молока в чае или кашах. Разрешены: кисломолочные продукты — кефир, бификефир, бифидок, ацидофилин, йогурты, нежирный творог, ряженка и другие производные молока. В целом женщина должна есть привычную для нее пищу — это позволит ей поддержать душевное и физическое здоровье, максимально сохранить лактацию. А аллергические проблемы ребенка, как отмечалось выше, в большей степени связаны с нарушениями адаптации, в меньшей степени — с маминым питанием.

Искусственное питание при АтД. Выбор смеси. Прикорм

Большинство руководств по питанию детей раннего возраста с АтД рекомендует введение лечебных смесей (в некоторых случаях с оговоркой, что делать это нужно при неэффективности лечения) [9, 11, 12, 17]. Химический состав большинства лечебных смесей существенно отличается от такового у грудного молока: частичные гидролизаты (сниженное содержание лактозы, частичное расщепление белков); полные гидролизаты (глубокое расщепление белков, чаще всего полное отсутствие лактозы); аминокислотные смеси (максимально расщепленные); смеси на соевом белке. Только лечебные смеси на основе козьего молока приближаются по составу к молоку грудному [16].

Хотя практика назначения лечебных смесей (нередко даже при минимальных проявлениях аллергодерматоза) весьма распространена и поддерживается ведущими педиатрами и аллергологами, мы считаем, что при АтД у детей раннего возраста при необходимости докорма, когда недостаточно грудного молока, необходимо рекомендовать обычную адаптированную молочную смесь, максимально приближенную по химическому составу к грудному молоку. Назначение лечебной смеси (полные или частичные гидролизаты либо аминокислотные смеси) в некоторых случаях уменьшает клинические проявления АтД, но наличие существенных минусов чаще всего перечеркивает всю потенциальную пользу и может существенно ухудшить состояние ребенка:

Обычные (нелечебные) смеси лишены этих недостатков. Если ребенку с АтД недостаточно материнского молока для обеспечения адекватного вскармливания, то для обеспечения правильного развития системы пищеварения, иммунной системы, формирования нормального биоценоза кишечника смесь должна быть максимально приближена по химическому составу к грудному молоку.

Прежде чем рекомендовать лечебное питание, врач должен тщательно оценить целесообразность этого шага и рассмотреть альтернативные возможности. В большинстве случаев АтД у детей раннего возраста лечится без изменений питания (ребенок остается на естественном вскармливании или продолжает получать обычную молочную смесь). Лечебное питание может быть рекомендовано в случаях декомпенсации как вынужденная крайняя временная мера, но не вместо терапии. При этом нужно стремиться к тому, чтобы со временем питание ребенка стало обычным, соответствующим возрасту.

Выводы

  1. АтД в раннем возрасте возникает вследствие незрелости или нарушений в системе адаптации, включающей в себя совместную работу пищеварительных ферментов, местного иммунитета кишечника и микробной биопленки (микробиоценоза кишечника).
  2. При АтД у детей раннего возраста, находящихся на грудном вскармливании, необходимо сохранять питание грудным молоком. Кормящим мамам следует рекомендовать щадящие диеты без полной элиминации БКМ.
  3. При выборе смеси для докорма или искусственного вскармливания физиологично назначать обычные (нелечебные) адаптированные молочные смеси. Прикорм детям с АтД вводится по стандартным правилам его введения.

Литература / References

Ю. А. Копанев 1 , кандидат медицинских наук
А. Л. Соколов

ФБУН МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва

Атопический дерматит у детей раннего возраста. Нарушение адаптации. Целесообразность введения лечебных смесей/ Ю. А. Копанев, А. Л. Соколов
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2020; Номера страниц в выпуске: 7-11
Теги: дети, кожа, сыпь, аллергодерматоз

Также данная книга доступна ещё в библиотеке. Запишись сразу в несколько библиотек и получай книги намного быстрее.

Посоветуйте книгу друзьям! Друзьям – скидка 10%, вам – рубли

По вашей ссылке друзья получат скидку 10% на эту книгу, а вы будете получать 10% от стоимости их покупок на свой счет ЛитРес. Подробнее

  • Объем: 210 стр. 12 иллюстраций
  • Жанр:з доровье, м едицина, о бщая биологияРедактировать

© Юрий Александрович Копанев, 2016

© Андрей Львович Соколов, 2016

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Список сокращений

АКДС – вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка

БАД – биологически активная добавка к питанию

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ГОС – галакто-олигосахариды (пребиотики)

ЖКБ – жидкий концентрат бифидобактерий (эуфлорин-В), нормофлорин-Б

ЖКЛ – жидкий концентрат лактобактерий (эуфлорин-L), нормофлорин-Л

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИФА – иммуноферментный анализ для определения антител

КДЦ – консультативно-диагностический центр

КИП – комплексный иммуноглобулиновый препарат

ОКИ – острая кишечная инфекция

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ — острое респираторное заболевание

ПЦР – полимеразная цепная реакция для определения антигена

РПГА – реакция прямой гемоагглютинации

РСК – реакция связывания комплемента

СРК – синдром раздраженной толстой кишки

УЗИ – ультразвуковое исследование органов брюшной полости

УПФ – условно-патогенная флора

А. lumbricoides – аскарида человеческая

В. bifidum, B. adolescentis, B. longum — бифидобактерии

E. aerogenes — лактозонегативные энтеробактерии (один из видов)

E. coli — кишечная палочка

Ent. faecalis, Ent. faecium – энтерококки

E. vermicularis – острица

H.pylori — геликобактер пилори

IgA, sIgA – иммуноглобулины и секреторный иммуноглобулин класса А

IgE, sIgE – иммуноглобулины класса Е

IgG, IgG4 — иммуноглобулины класса G

IgM – иммуноглобулины класса M

L. plantarum, L. acidophilus — лактобактерии

Ps. aeruginosa — синегнойная палочка

S. aureus – золотистый стафилококк

Предисловие

Данная монография написана практикующими врачами с большим опытом работы в педиатрии и по проблеме дисбактериоза. Они являются сотрудниками МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского, прошли последипломное образование в нем и продолжают научные традиции института. Оба автора известны в медицинских кругах своими публикациями (более 50 научных публикаций у каждого).

Наряду с обширным обзором тематической литературы, авторы приводят собственные данные, в частности, предложена принципиально новая микробиологическая группировка (классификация) дисбактериоза с учетом типов микроэкологических нарушений. Следует отметить, что все существующие микробиологические классификации подразделяют дисбактериоз на степени, но не на типы. Также принципиально новыми являются до этого не публиковавшиеся данные о сезонных закономерностях в изменениях микробиоценоза, о влиянии на микробиоценоз таких факторов, как гельминтозы, инфицированное грудное молоко, нарушения питания. Основываясь на литературных данных, авторы делают вывод, что дисбактериоз является не только (и не столько) микробиологической, сколько иммунологической проблемой, что должно отражаться в лечебной тактике. Данная позиция, в целом, соответствует представлениям о дисбактериозе, которых придерживается большинство специалистов в МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского.

Большое внимание уделяется практическим аспектам дисбактериоза: клиническим проявлениям, методам профилактики и лечения, что делает данную монографию не только серьезным научным трудом, но и ценным практическим пособием для врачей. Авторы щедро делятся своим успешным опытом, делая это в доступной и понятной форме. Даются четкие рекомендации по трактовке результатов микробиологического исследования фекалий, приводятся собственные клинические наблюдения с комментариями, рассматриваются ситуации, когда дисбактериоз кишечника не требует микробиологической коррекции. Авторы, изучив опыт других специалистов, предлагают собственные методики профилактики и лечения дисбактериоза, основанные на опыте работы в качестве практических врачей.

Очень подробно рассмотрена сложная проблема лечения дисбактериоза. Авторы предлагают собственные методики коррекции, где основная роль принадлежит иммунологической коррекции. Такие схемы показали свою высокую эффективность у более чем 20 тысяч пациентов. Приводятся особенности применения антибактериальных препаратов и пробиотиков, алгоритм лечения дисбактериоза (при этом подчеркивается вторичность микробиологических отклонений, что требует выявления и лечения основной причины развития дисбактериоза). Дается подробная информация о фармакокинетике иммунокоррекции при дисбактериозе. Подробно разобраны клинические случаи, что дает возможность оценить клиническое мышление авторов и наглядно проследить за эффективностью предлагаемых схем лечения.

Заслуживают внимания подробные обзоры лекарственных препаратов и БАД, применяемых при дисбактериозе. Таких подробных обзоров по данной тематике в литературе ранее не встречалось.

Тема питания детей первого года жизни тесно связана с кишечной микроэкологией. Неудивительно, что авторы не обошли этот вопрос в своей монографии. При этом основной упор делается не на диетах и лечебном питании, а на правильном сбалансированном полноценном питании. При этом подчеркивается, что лечебное питание при дисбактериозе и сопутствующих ему нарушениях не всегда целесообразно, можно добиться хорошего результата на естественном вскармливании или обычном питании. Сбалансированное питание, в свою очередь, является залогом нормальной работы ЖКТ и поддержания биоценоза.

Во втором издании внесены дополнения в обзоры лекарственных препаратов, добавлены новые данные, в частности, по лактазной недостаточности и лечебному питанию, поднимается вопрос о латентном дисбактериозе.

Директор МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского

доктор биологических наук, профессор Алешкин В. А.

Введение

О значении кишечной микрофлоры для человека ученые задумались еще в начале ХХ века. В последние 25—30 лет за счет усовершенствования методов микробиологической и иммунологической диагностики появились новые возможности изучения микробиоценоза кишечника человека. В настоящее время доказана роль микроэкологии кишечника в осуществлении многих важных функций макроорганизма (пищеварительной, антиаллергической, иммунной, обменной и многих других), а также роль нарушений микробиоценоза кишечника – дисбактериоза – в развитии ряда патологических состояний (ферментопатии, воспалительные заболевания ЖКТ, аллергические болезни и др.).

Нормальная микробная флора с ее специфическими функциями определяет биоценоз кишечника и экологическое равновесие. Неблагоприятное изменение этих функций приводит к нарушению различных видов метаболизма, возникновению дефицита витаминов, микроэлементов, снижению иммунологического статуса, что ведет к возникновению необратимых процессов в органах и системах. Поэтому изучение механизма развития нарушений этого экологического равновесия необходимо для подбора оптимальной схемы коррекции дисбактериоза.

Согласно отраслевому стандарту (2003 г.), дисбактериоз кишечника – это клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся симптомами поражения кишечника, изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, а также транслокацией ее различных видов в несвойственные биотопы и их избыточным ростом [99].

По данным РАМН, более 90% населения России страдают от тех или иных проявлений микробиологических нарушений ЖКТ, особенно эти нарушения распространены среди детей. Известны факты значительных отклонений в бактериограмме кишечника у большого количества практически здоровых детей. Следует учитывать также методические особенности выполнения анализа. Следовательно, к трактовке микробиологического анализа фекалий необходимо подходить с большой осторожностью и делать практические выводы только после сопоставления данных анализа с клинической картиной. Поэтому изучение клинической картины, характерной для микроэкологических нарушений, также является важной задачей.

Отсутствие единого подхода к проблеме дисбактериоза не только создает диагностические трудности, порождая гипер- и гиподиагностику, но и не позволяет осуществлять в полном объеме соответствующее лечение.

Глава 1. Микробиологические и иммунологические аспекты дисбактериоза кишечника

Кишечная микрофлора человека в норме. Понятие биоценоза

Как известно, окружающая человека среда обильно заселена микроорганизмами. Многие из них неспособны к сосуществованию с макроорганизмом, другие являются сапрофитами, третьи – симбионтами, т.е. организмами, способными сосуществовать с другими биологическими видами во взаимосвязанном и обоюдовыгодном взаимодействии. Симбионты необходимы для нормальной жизнедеятельности организма-хозяина [119].

Нормофлорой принято считать совокупность типичных для определенного биологического вида ассоциаций микроорганизмов, естественная жизнедеятельность которых происходит в тех органах и тканях макроорганизма, которые сообщаются с внешней средой. Нормофлора выполняет важнейшие физиологические и иммунологические функции в макроорганизме и составляет с ним единое целое. Нормофлора – составная часть биоценоза человека. Биоценоз – это своеобразная динамическая микроэкологическая система, способствующая созданию более или менее однородных условий для нормальной жизнедеятельности нормофлоры и выполняющая или регулирующая многочисленные функции макроорганизма [119].

На состав и значение микробной флоры для здорового человека впервые из русских ученых обратил внимание в 1914 г. И. И. Мечников. В последние 10—20 лет многие представления о микрофлоре человека, ее составе и роли в поддержании здоровья и возникновении заболеваний существенно изменились и обогатились. Революционный скачок наших знаний о микробной экологии человека произошел благодаря внедрению в практику современных методов культивирования облигатных анаэробных бактерий, моделей с использованием безмикробных и гнотобиологических животных, приемов селективной и тотальной деконтаминации и других современных методов [168, 83].

Как известно, человек рождается со стерильным кишечником. Однако уже с первых мгновений появления на свет кожа и слизистые оболочки ребенка заселяются микроорганизмами, число и разнообразие которых определяются механизмом родов, санитарным состоянием среды, в которой они произошли, а затем и типом вскармливания [263].

Во время родов колонизация ЖКТ бактериями происходит через рот. Бактерии Е. соli и стрептококки можно обнаружить в ЖКТ через несколько часов после рождения, причем они распространяются в направлении от полости рта к анусу. Различные штаммы бифидобактерий и бактероиды появляются в ЖКТ спустя 10 дней после рождения [42].

Дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание лактобактерий, чем появившиеся естественным путем [201].

В первые 2—3 нед состав микрофлоры подвержен значительным изменениям. У детей, находящихся на грудном вскармливании, нормофлора с достаточно стабильными характеристиками формируется к концу первого года жизни [194]. Колонизация пищеварительного тракта идет оральным путем, что подтверждается тем фактом, что у детей с врожденной атрезией пищевода фекалии длительное время остаются стерильными (Bayston R. et al., 1984).

Только у детей, находящихся на естественном вскармливании, в микрофлоре кишечника преобладают бифидобактерии, с чем связывают меньший риск развития гастроинтестинальных инфекционных заболеваний [189, 236]. При искусственном вскармливании у ребенка не формируется преобладание какой-либо группы микроорганизмов [187]. Состав кишечной флоры ребенка после 2 лет практически не отличается от взрослого: более 400 видов бактерий, причем большинство – анаэробы, плохо поддающиеся культивированию.

Общая численность бактерий кишечника достигает 10 14 клеток, что почти на порядок больше числа клеток всех органов и тканей макроорганизма (Luckey T.D., 1987). Бактерии составляют до 35—60% от общего объема содержимого толстой кишки [258]. О чрезвычайной сложности населяющей человека микрофлоры говорит тот факт, что в 1 г содержимого слепой кишки определяется более двух биллионов микроорганизмов, представителей 17 различных семейств, 45 родов, свыше 400 видов (Borriello S.P., 1986). В любом биоценозе всегда имеются постоянно обитающие виды бактерий (нормофлора, аутофлора, аутохтонная, индигенная микрофлора) и транзиторные (аллохтонная флора).

Тонкие механизмы взаимодействия микроорганизмов и хозяина, обеспечивающие стабильность соответствующего биоценоза, приживление нормофлоры и элиминацию аллохтонной микрофлоры, окончательно не выяснены. Показано, что естественной формой существования в природе любых микроорганизмов является иммобилизованное состояние, т.е. 99,9% бактерий в природе обитает в виде микроколоний, фиксированных к различным поверхностям [234]. Прикрепление микробных клеток к твердым поверхностям происходит в три этапа: на первом – за счет слабых взаимодействий осуществляется обратимая адгезия; второй этап заключается в неспецифической адгезии с помощью фимбрий и пилей, включая возникновение водородных и ионных связей; на третьем этапе происходит образование усиливающего адгезию внеклеточного материала (полисахаридов) [217]. Таким образом, формируется биопленка, через которую осуществляется контакт между просветом кишечника и слизистой оболочкой.

Биопленка, покрывающая слизистые оболочки кишечника, помимо полисахаридов микробного происхождения, состоит из колоний микроорганизмов, а также муцина, продуцируемого бокаловидными клетками. Микроорганизмы в составе биопленки в десятки—сотни раз более устойчивы к воздействию неблагоприятных факторов, по сравнению с тем, когда они находятся в свободноплавающем состоянии [234]. В отличие от свободноживущих бактерий представители нормофлоры в животном организме способны фиксироваться лишь к определенным рецепторам кожи и слизистых оболочек. Наиболее многочисленна и разнообразна по составу группа бактерий толстого мукозного слоя, покрывающего внутреннюю поверхность пищеварительного тракта [204]. Состав мукозной и просветной микрофлоры толстой кишки существенно не различается [168].

Микрофлора человека находится во внешней для организма среде. Между тем существуют механизмы, поддерживающие количественное постоянство и функциональную активность нормофлоры, которую многие рассматривают как дополнительный самостоятельный орган. Можно говорить о микробиологическом гомеостазе организма, под которым подразумевается постоянство видового спектра нормофлоры, биохимическая активность, а также нормальное состояние системы взаимосвязей, соединяющих хозяина и его нормофлору [6].

Видовой состав нормофлоры толстого кишечника представлен аэробными и анаэробными микроорганизмами. Соотношение строгих анаэробов к аэробам составляет 1000:1 [238]. Анаэробная нормофлора в основном представлена бифидобактериями, бактероидами, лактобактериями, клостридиями. Факультативно-анаэробные и аэробные микроорганизмы микрофлоры толстой кишки представлены кокками, эшерихиями и грибами рода Candida. Эшерихии и энтерококки занимают среди них доминирующее положение [216].

Нормофлора толстого кишечника должна составлять не менее 90% микробной флоры ЖКТ, ее представляют бифидобактерии, лактобактерии, кишечные палочки с нормальными для них ферментативными свойствами [76].

Бифидобактерии. В 1 г содержимого толстой кишки бифидобактерии присутствуют в количестве 10 9 и более микробных тел. Это неспорообразующие грамположительные, строго анаэробные бактерии, составляющие подавляющую часть пристеночной и полостной нормофлоры толстого кишечника как у детей, так и у взрослых [93]. Бифидобактерии, постоянно взаимодействуя со слизистыми оболочками толстого кишечника, играют ведущую роль в колонизационной резистентности ЖКТ. Защитные свойства бифидобактерий обусловлены их высокой способностью к адгезии к слизистой оболочке толстого кишечника [67]. Способствуя формированию и стимулированию местной неспецифической резистентности, бифидофлора не оказывает заметного антигенного воздействия на общий иммунитет (Freter R., 1984).

Лактобактерии. Количество лактобактерий в 1 г содержимого толстой кишки составляет 10 7 и более микробных тел. Это неспорообразующие грамположительные как факультативные, так и строго анаэробные палочковидные бактерии [93]. Лактобактерии обнаруживаются на всем протяжении ЖКТ. Высокая адгезивность к слизистым оболочкам и слабовыраженная антигенная нагрузка лактобактерий способствуют развитию тесных ассоциативных связей со слизистыми, вплоть до образования поверхностного защитного биослоя (И. Н. Блохина, В. Г. Дорофейчук, 1979; Х. П. Ленцнер, А. А. Ленцнер, 1987; Lorenz A., 1984). В процессе жизнедеятельности лактобактерии выделяют молочную кислоту, перекись водорода, оказывающих прямое антагонистическое воздействие на гнилостные микроорганизмы, и продуцируют ряд веществ, обладающих выраженной антибиотической активностью (лизоцим, низин, лактолин, стрептоцин, лактомин).

Непатогенные разновидности кишечной палочки. Количество в 1 г содержимого толстой кишки составляет 10 7 и более микробных тел. Кишечные палочки (E. coli) с полноценными ферментативными свойствами – это основная аэробная флора кишечника здорового ребенка [93]. Это грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, рода Escherichia. Они расщепляют лактозу, глюкозу, маннит и мальтозу. Представители E. coli с полноценной ферментативной активностью обладают выраженной антагонистической активностью по отношению к патогенным, а также к некоторым условно-патогенным микробам. Антагонистические свойства E. coli обусловлены образованием бактерицидных веществ (колицинов) и конечных продуктов метаболизма (молочная кислота, перекись водорода). Оказывая постоянное антигенное воздействие на систему местного иммунитета, кишечные палочки поддерживают ее в физиологически активном состоянии: они инициируют в кишечнике синтез секреторных иммуноглобулинов, способных за счет перекрестных реакций взаимодействовать с патогенными микроорганизмами из семейства энтеробактерий и препятствовать их проникновению в слизистую оболочку кишки [80]. Доказана канцеролитическая активность E. сoli [101].

Помимо нормофлоры, в кишечнике человека может присутствовать сапрофитная и условно-патогенная флора [58]. Сапрофитная флора представлена эпидермальным и сапрофитными стафилококками, энтерококками, дрожжами, нейссериями и другими видами бактерий. УПФ кишечника может быть представлена гемолитическими стрептококками, золотистым стафилококком, спорообразующими анаэробами, лактозонегативными энтеробактериями, гемолизирующей кишечной палочкой, грибами рода Candida. В норме количество УПФ не должно превышать 10 2 —10 3 КОЕ в 1 г фекалий или 10% общего количества микробов.

Пребиотический препарат Хилак форте может применяться в качестве средства монотерапии или в составе комплексного лечения при дисбактериозе любого типа, эффективен при функциональных запорах. Хилак форте является эффективным средством для поддержания микробиоценоза и профилактики развития дисбактериоза, связанного с острыми кишечными инфекциями и применением антибактериальных средств, может применяться в качестве вспомогательного средства при заболеваниях, сопровождающихся обменными нарушениями. Возможно применение Хилака форте у детей грудного возраста. Комплаенс препарата у детей раннего возраста можно улучшить за счет соблюдения некоторых простых рекомендаций.

Микрофлора кишечника и клиническое значение ее нарушений

О значении кишечной микрофлоры для человека ученые задумались еще в начале прошлого века. В последние 25—30 лет за счет усовершенствования методов микробиологической и иммунологической диагностики появились новые возможности изучения микробиоценоза кишечника человека. В настоящее время доказана роль микроэкологии кишечника в реализации многих важных функций макроорганизма (пищеварительной, антиаллергической, иммунной, обменной и др.), а также установлено значение нарушений микробиоценоза кишечника — дисбактериоза в развитии ряда патологических состояний (ферментопатии, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, аллергические болезни и др.).

Нормальная микробная флора с ее специфическими функциями определяет биоценоз кишечника и экологическое равновесие, а нарушение этих функций ведет к различным метаболическим расстройствам, возникновению дефицита витаминов и микроэлементов, снижению иммунологического статуса, что ведет к необратимым процессам в различных органах и системах.

В отраслевом стандарте, принятом приказом МЗ РФ в 2003 г., содержится следующее определение понятия дисбактериоз: это клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболевании и клинических ситуации, характеризующийся симптомами поражения кишечника, изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, а также транслокацией ее различных видов в несвойственные биотопы и их избыточным ростом [1].

Таким образом, дисбиоз (дисбактериоз) представляет собой такое состояние экосистемы, при котором происходит нарушение функционирования ее составных частей и механизмов их взаимодействия, результатом чего является развитие заболевания человека. Понятие "дисбактериоз кишечника" является более широким по сравнению с термином "дисбактериальные реакции". Дисбактериоз кишечника — более выраженное и стойкое состояние.

По данным РАМН, более 90 % населения России страдают от тех или иных проявлений микробиологических нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); особенно эти расстройства распространены среди детей. Известны факты значительных отклонений в бактериограмме кишечника у практически здоровых детей. Следует учитывать и методические особенности выполнения анализа. Следовательно, к трактовке микробиологического анализа фекалий следует подходить с большой осторожностью и делать практические выводы только после сопоставления данных анализа с клинической картиной. Поэтому изучение клинической картины, характерной для микроэкологических нарушений, является важной задачей.

Нарушения микроэкологии кишечника могут приводить к функциональным нарушениям ЖКТ, таким как диспепсия, болевой абдоминальный синдром, нарушения стула, ферментопатии, в т. ч. лактазная недостаточность, мальабсорбция, нередко они сопровождаются аллергическими заболеваниями (атопическим дерматитом, экземой), снижением иммунного статуса. Таким образом, дисбактериоз кишечника, хотя сам не является нозологической единицей, может быть серьезной предпосылкой для развития различных патологических состояний.

Дисбактериоз всегда вторичен и причинно обусловлен.

Причинами развития дисбактериоза у детей первых месяцев жизни могут быть:

  • неблагоприятное течение беременности, сопровождающееся токсикозом, угрозой прерывания, приемом антибактериальных и гормональных препаратов;
  • выявленные и скрытые внутриутробные инфекции;
  • хронические заболевания у матери или острые заболевания во время беременности;
  • дисбактериоз и дисвагиноз у матери;
  • кесарево сечение;
  • позднее прикладывание к груди;
  • раннее введение искусственных смесей;
  • неблагоприятная экологическая обстановка.

В дальнейшем дисбактериоз кишечника может развиться в результате воздействия на организм хозяина антибактериальных и гормональных препаратов, стресса, лучевой и химиотерапии, ионизирующего излучения, электромагнитных полей, резкой смены климатических условий и географических регионов проживания, а также характера питания. Дисбактериоз кишечника, как правило, возникает при иммунодефицитных состояниях, а также заболеваниях ЖКТ, инфекциях и в результате воздействия ряда других факторов. Кратковременные изменения микробиоценоза кишечника, исчезающие после устранения действия фактора, нарушившего микроэкологию, называют дисбиотическими (дисбактериальными) реакциями.

Принципы лечения дисбактериоза

Для коррекции микроэкологических нарушений применяются препараты и биологически активные добавки, относящиеся к разным фармакологическим группам, в т. ч. ферментные препараты, кишечные антисептики, бактериофаги, иммуномодуляторы. Но наиболее активно с этой целью применяются про- и пребиотики. Пробиотики — препараты, содержащие живые бактерии — представителей нормальной кишечной микрофлоры человека. Пребиотики в отличие от пробиотиков живых бактерий не содержат, но при этом способны благоприятно влиять на состояние микробиоценоза, улучшая жизнедеятельность полезных бактерий и создавая для них максимально комфортные условия.

На фоне ускоренного развития нормальных симбионтов кишечника под действием препарата нормализуется естественный синтез витаминов группы В и К. Содержащиеся в Хилаке форте КЦЖК обеспечивают восстановление поврежденной микрофлоры кишечника при инфекционных заболеваниях ЖКТ, стимулируют регенерацию эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно-электролитный баланс в просвете кишки [3].

Хилак форте выпускается в виде капель для приема внутрь во флаконах по 30 и 100 мл. В первые дни лечения взрослым препарат назначают по 40—60 капель 3 раза в сутки; детям старше года — по 20—40 капель 3 раза в сутки; детям грудного возраста — по 15—30 капель 3 раза в сутки. После улучшения состояния первоначальная суточная доза Хилака форте может быть уменьшена наполовину. Принимают препарат внутрь до или во время приема пищи в небольшом количестве жидкости, исключая молоко.

Показания к применению Хилака форте [3]:

  • нарушения физиологической флоры тонкого и толстого кишечника во время и после лечения антибиотиками, сульфаниламидами, лучевой терапии;
  • синдром недостаточности пищеварения, диспепсии;
  • диарея, метеоризм, запоры;
  • гастроэнтерит, колит;
  • гипо- и анацидные состояния (в т. ч. при беременности);
  • энтерогенные заболевания желчного пузыря и печени;
  • кожные болезни аллергического гене-за, в частности экзема, крапивница (в составе комбинированной терапии);
  • долечивание реконвалесцентов саль-монеллеза (в т. ч. детей грудного возраста).

Накоплен большой опыт (в т. ч. наш личный) применения Хилака форте при различных патологических состояниях у пациентов разного возраста. Существуют определенные особенности использования данного препарата в определенных клинических ситуациях.

Хилак форте в комплексной коррекции микробиологических нарушений (при дисбактериозе кишечника)

В зависимости от характера нарушений биоценоза можно выделить два основных типа дисбактериоза кишечника: 1) со снижением количества облигатных (полезных) бактерий (бифидо-, лактобактерии и кишечная палочка с нормальной ферментативной активностью); 2) с повышением количества или процентного соотношения условно-патогенных микроорганизмов (УПМ; лактозонегативные энтеробактерии, гемолизирующая кишечная палочка, золотистый стафилококк, грибы и т. д.). У одного пациента может быть сочетание обоих типов. Встречается также латентный дисбактериоз, когда, судя по анализам, выраженных отклонений нет, но функциональная активность полезных бактерий резко снижена, соответственно, нарушена функция ЖКТ [4, 5].

В зависимости от типа дисбактериоза выбирается тактика лечения. Так, если при дисбактериозе I типа акцент делается на назначении про- и пребиотиков, то при дисбактериозе II типа необходима иммунокоррекция, поскольку в этом случае ведущим патогенетическим звеном является иммунологическая недостаточность. Также решается вопрос о назначении антимикробных препаратов. При наличии чувствительности микроорганизмов к бактериофагам назначаются препараты из этой группы. Возможно также назначение кишечных антисептиков и бацилл. Применение антибиотиков для лечения дисбактериоза кишечника не оправданно. Назначение препаратов разных групп возможно одновременно или последовательно.

Хилак форте может использоваться при коррекции дисбактериоза I типа (пребиотическое действие — улучшение приживления аутофлоры, создание оптимальных условий для полезных бактерий, улучшение их ферментативной активности и конкурентоспособности). Также можно применять Хилак форте в корригирующих мероприятиях при дисбактериозе II типа, поскольку препарат создает неблагоприятные условия для условно-патогенной микрофлоры и грибов.

При легких степенях дисбактериоза (незначительное уменьшение количества аутофлоры либо незначительное повышение содержания УПМ) Хилак форте в терапевтических дозировках может даже использоваться в качестве монотерапии. В случаях более выраженного дисбактериоза монотерапия Хилаком форте может оказаться неэффективной, но препарат показан к применению в составе комплексной терапии.

Следует учитывать, что Хилак форте может существенно снизить эффективность бактериофагов (инактивация под воздействием кислой среды), поэтому совместное их применение недопустимо. Хилак форте в этом случае может быть назначен после окончания приема бактериофага. Нежелательно совместное применение Хилака форте с современными жидкими пробиотиками, которые уже содержат пребиотическую среду В этом случае просвет кишечника может неадекватно закислиться. Нежелательных взаимодействий с ферментными препаратами, сухими пробиотиками и препаратами других групп не отмечается. Продолжительность применения Хилака форте при дисбактериозе обычно составляет 20—30 дней.

Хилак форте при запорах

Одной из причин функциональных запоров может быть недостаточная активность кишечной микрофлоры, в результате чего нарушается процесс выработки эндогенной молочной кислоты, являющейся одним из биохимических субстратов, активизирующих кишечную перистальтику. Использование Хилака форте при запорах оправданно и потому, что препарат содержит молочную кислоту, непосредственно стимулирующую кишечную перистальтику, и потому, что активизируется собственная флора. Хилак форте особенно эффективен при запорах, сопровождающихся дисбактериозом со снижением количества или ферментативной активности полезных бактерий (дисбактериоз I типа).

Хилак форте при острых кишечных инфекциях

В нескольких исследованиях сотрудниками ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского проводилась оценка эффективности Хилака форте у взрослых и детей с острыми кишечными инфекциями (ОКИ). Среди нозологических форм помимо ОКИ неустановленной этиологии у больных выявлялись острая дизентерия, сальмонеллез, криптоспоридиоз, ротавирусная инфекция.

Хилак форте оказывал более выраженное, чем базисные средства, положительное влияние на сроки исчезновения интоксикации, диспепсических явлений, нормализации стула. Препарат восстанавливал микробиоценоз толстой кишки, что подтверждалось сменой характера микрофлоры с достоверным уменьшением количества УПМ. Параллельно отмечено нормализующее действие препарата на летучие жирные кислоты, их изоформы, а также рН фекалий, количество нейтральных жиров и солей жирных кислот. Препарат способствовал уменьшению выраженности воспаления в слизистой оболочке толстой кишки и атрофических процессов в ней [7, 8]. Имеются данные, что Хилак форте усиливает защитные функции организма благодаря стимуляции иммунного ответа. При применении Хилака форте отмечено ускоренное выведение сальмонелл у грудных детей после сальмонеллезного энтерита, что обусловлено стимуляцией роста ацидофильной анаэробной флоры и ее последующим антагонистическим воздействием на сальмонеллы. При ОКИ Хилак форте должен применяться в течение всего острого периода (разгар клинических проявлений) и не менее 2 недель восстановительного периода.

Хотя Хилак форте стимулирует моторику ЖКТ и является средством лечения функциональных запоров, у пациентов, получавших его в острый и восстановительный периоды кишечных инфекций, не отмечено учащения стула и дополнительного дискомфорта. Очевидно, что молочная кислота и метаболиты аутофлоры выполняют регулирующую функцию на моторику ЖКТ, т. е. Хилак форте может использоваться и при функциональных запорах, и при диарее инфекционного или функционального генеза.

Применение Хилака форте при антибактериальной терапии

К сожалению, при назначении антибиотиков не всегда учитывается их влияние на микробиоценоз кишечника. Антибактериальные препараты подавляют не только патогенные микроорганизмы, но и нормальную микрофлору. В результате появляются условия для активизации УПМ (стафилококки, протей, дрожжевые грибы, си-негнойная палочка, клебсиелла). В этих случаях показано назначение препаратов, регулирующих равновесие кишечной флоры. Хилак форте одновременно оказывает санирующее действие и стимулирует регенерацию физиологической флоры. Для профилактики нарушения микрофлоры под воздействием антибиотиков показано применение Хилак форте во время антибактериальной терапии, т. к. это препарат, не содержащий живых или лиофилизированных штаммов. Молочная кислота создает неблагоприятные для патогенных микроорганизмов условия. Продукты метаболизма нормальной микрофлоры, входящие в состав Хилака форте, являются субстратом для роста и размножения полезных микроорганизмов и стимулируют регенерацию всего спектра физиологической флоры [9]. Продолжительность приема Хилака форте при антибактериальной терапии — не менее 3 недель. К сожалению, использование Хилака форте либо пробиотических препаратов не во всех случаях является эффективной профилактикой дисбактериоза, развивающегося после антибактериальной терапии, как правило, не сразу, а через 2—3 недели после применения антибиотика. Однако вероятность развития микробиологических нарушений при этом все же уменьшается.

Хилак форте при обменных нарушениях

В результате исследований эффективности препарата установлено, что он не только способствует оптимизации функционального состояния кишечника, но и участвуют в регуляции важных гомеостатических механизмов на уровне макроорганизма. Хилак форте реализует положительное влияние на физиологические функции макроорганизма за счет модуляции иммунных реакций, изменения функции макрофагов, продукции цитокинов, активации иммунной системы, связанной со слизистыми оболочками. Хилак форте нормализует водно-электролитный баланс и рН в просвете кишечника, стимулирует синтез эпителиальных клеток кишечной стенки [10].

На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под действием Хилака форте нормализуются естественный синтез витаминов группы В и К, всасывание минералов; восстанавливается пищеварительная, обезвреживающая, синтетическая функции микрофлоры, улучшаются физиологические свойства слизистой оболочки ЖКТ. Благодаря летучим жирным кислотам, которые являются энергетическим субстратом для поврежденных эпителиоцитов Хилак форте устраняет атрофические и воспалительные изменения в эпителии кишечника [10].

В связи с этим использование Хилака форте в комплексной терапии в качестве вспомогательного средства оправданно при любых обменных нарушениях, начиная от рахита и заканчивая сахарным диабетом и другими серьезными заболеваниями.

Особенности применения Хилака форте у грудных детей

Препарат может быть назначен ребенку практически с рождения. Поскольку Хилак форте обладает выраженным симптоматическим действием как средство, облегчающее спастические состояния, показанием к его назначению могут быть колики (как вызванные дисбактериозом кишечника, так и физиологические). В комплексном лечении Хилак форте применяется при функциональных запорах, лактазной недостаточности, дисбактериозах и дисбактериальных реакциях, которые у детей этого возраста часто возникают спонтанно.

У детей грудного возраста профилактика дисбактериоза требуется не только при ОКИ или применении антибиотиков, но и при любом ОРВИ, в процессе вакцинации (начать прием за 3 дня до прививки — продолжительность 7—10 дней), а также при прорезывании зубов (первую неделю прорезывания каждого нового зуба).

Главной особенностью применения препарата у маленьких детей является относительная сложность введения, обусловленная кислым вкусом. Отказ ребенка принимать препарат может стать серьезной проблемой для врача, решившего назначить Хилак форте. Эта проблема имеет решение.

Врач, рекомендующий Хилак форте пациенту грудного возраста, может дать родителям следующий ряд указаний, способствующих улучшению комплаенса:

  • можно смешивать Хилак форте с грудным молоком, смешивание препарата с молочными смесями недопустимо;
  • можно смешивать Хилак форте с любым детским чаем, соком, компотом или водой с добавлением фруктозы (из расчета чайная ложка на стакан воды);
  • для разбавления нужно применять небольшой объем жидкости: 15—20 капель на 15—20 капель препарата. Меньший объем (если разбавленный препарат умещается в ложке) ребенку дать значительно проще, чем количество, превышающее 15—20 мл;
  • на привыкание ребенка к вкусу препарата может потребоваться несколько дней, о чем желательно предупредить родителей.

Поскольку Хилак форте не содержит живых микроорганизмов, на фоне его приема можно проводить микробиологические исследования фекалий, но нельзя осуществлять биохимические исследования, направленные на выявление летучих жирных кислот.

ЛИТЕРАТУРА
1. Феклисова Л.В. Отраслевой стандарт. Протокол ведения больных с дисбактериозом кишечника. Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза. Тезисы докладов научно-практического семинара. М., 2003. С. 3-7.
2. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А. и др. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. 1999. № 1. С. 66-70.
3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., 2004. С. 919-920.
4. Копанев Ю.А. Дисбактериоз кишечника у детей // Практика педиатра. Сентябрь 2006. С. 12-13.
5. Копанев Ю.А., Соколов А.Л. Дисбактериоз у детей. М., 2008. 128 с.
6. Урсова Н.И., Римарчук Г.В., Савицкая К.И. Проблема нарушения микробиоценоза у детей и его коррекция // Практикующий врач. 2001. Т. 319. № 1. С. 33-35.
7. Грачева Н.М., Партии О.С., Леонтьева Н.И. и др. Применение препаратов из метаболитов нормальной микрофлоры в лечении больных острыми кишечными инфекциями // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1996. №3. С. 30-32.
8. Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партии О.С. и др. Применение Хилак-форте у больных острыми и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и дисбактериозом кишечника. Материалы IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 2001. С. 262.
9. Щербаков П.Л. Вопросы педиатрической гастроэнтерологии // РМЖ. 2003. № 3. С. 107-112.
10. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. М., 2006. С. 323-24.

Читайте также: