Двухкомпонентная схема лечения вич с дарунавиром
Обновлено: 08.05.2024
Лечение пациентов с резистентностью ВИЧ представляет собой сложную задачу, требующую назначения нестандартных схем антиретровирусной терапии (АРВТ), индивидуального режима наблюдения междисциплинарной командой специалистов, а также более частого клинического и лабораторного мониторинга.
Цель исследования. Оценка эффективности и переносимости схемы, включающей дарунавир (презиста®), усиленный ритонавиром, и этравирин (интеленс®), у пациента, ранее получавшего АРВТ, у которого сформировалась резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРВП) в условиях низкой приверженности к терапии.
Материалы и методы. Описан клинический случай ВИЧ-инфекции, с развившейся резистентностью к АРВП на фоне низкой приверженности к лечению.
Результаты. С учетом теста на резистентность ВИЧ к АРВП (Москва) была установлена чувствительность к двум АРВП – DRV/r и ETR. На момент назначения оптимизированной схемы АРВТ уровень CD4+-лимфоцитов у больного составил 4 клетки/мкл (1%), а вирусная нагрузка – 228 765 копий/мл. Спустя 3 нед. от момента назначения комбинации DRV/r в дозировке 600/100 мг и ETR 200 мг 2 раза в день была отмечена положительная вирусологическая и иммунологическая динамика: вирусная нагрузка снизилась до 9108 копий/мл, число CD4+-лимфоцитов увеличилось на 80 клеток/мкл от исходного уровня. Терапия переносилась хорошо. Нежелательных явлений выявлено не было. Улучшились показатели крови (Нb – 113 г/л, эритроциты – 3,2 х 1012/л, лейкоциты – 4,8 х 109/л) и нормализовались уровни трансаминаз печени (АЛТ – 41 Ед/л, АСТ – 59 Ед/л). Через год диспансерного наблюдения (апрель 2014 г.) положительная динамика сохранялась: пациент чувствовал себя удовлетворительно, жалоб не предъявлял, поправился на 14 кг. Уровень CD4+-лимфоцитов составил 180 клеток/мкл (9%), а вирусная нагрузка не определялась (менее 50 копий/мл).
Заключение. Создание условий для систематического приема АРВП у потребителей инъекционных наркотиков является необходимым фактором эффективного лечения ВИЧ-инфекции. Оптимизированный режим АРВТ, составленный с учетом теста на резистентность ВИЧ к АРВП, продемонстрировал высокую эффективность и безопасность, а также удобство приема у пациента с исходно низкой приверженностью к АРВТ.
Развитие резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРВП) является одной из частых причин неудач терапии ВИЧ-инфицированных больных. Причина развития резистентности, по мнению большинства врачей, связана с недостаточной приверженностью пациента к антиретровирусной терапии (АРВТ), что приводит к неполному подавлению репликации вируса и в дальнейшем – к постепенному появлению устойчивых вариантов ВИЧ. Кроме этого, немаловажным моментом является исходно правильный выбор схемы АРВТ, который в течение длительного времени смог бы обеспечивать мощный антиретровирусный эффект [1].
В случае развития резистентности необходимо соблюдать основные принципы выбора препаратов для новой схемы АРВТ. Оптимизированный режим должен включать, по крайней мере, 2, а лучше 3 АРВП, принадлежащих к более чем двум фармакологическим группам, которые должны быть активны против данной популяции вируса. Немаловажными остаются вопросы оптимизации режима приема терапии с учетом возможных лекарственных взаимодействий, фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, включенных в схему АРВТ [2, 3].
Лечение пациентов с множественной резистентностью ВИЧ представляет наиболее сложную задачу, требующую назначения нестандартных схем АРВТ, индивидуального режима наблюдения, более частого клинического и лабораторного мониторинга. У больных с резистентными штаммами ВИЧ оптимальным выбором является включение в схему терапии препаратов новых классов [энфувиртида (ENF), маравирока (MVC), ралтегравира (RAL)] в сочетании с известными лекарственными средствами, обладающими другим спектром резистентности – дарунавиром (DRV), этравирином (ETR) [4].
Эффективность и безопасность препарата ETR в сочетании с DRV, усиленным ритонавиром (DRV/r), была доказана в крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы DUET 1 и 2 [5]. В эти исследования были включены больные с наличием более трех первичных мутаций резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы (ИП) и не менее одной мутации резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ). Препараты DRV/r и ETR применяли в дозировке 600/100 мг 2 раза в сутки и 200 мг 2 раза в день соответственно [6, 7].
Результаты 96-недельного применения схемы ETR + DRV/r + нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ), выбранный исследователем, продемонстрировали статистически более высокий вирусологический и иммунологический ответ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших лечение и нечувствительных к ИП и ННИОТ, по сравнению с плацебо. Была показана эффективность ETR, в том числе и у больных, резистентных к ННИОТ 1-го поколения – эфавирензу (EFV) и невирапину (NVP). Результаты исследований DUET 1 и 2 показали благоприятный профиль безопасности схемы ETR + DRV/r + НИОТ и определили возможность дальнейшего применения этой комбинации во второй и последующих линиях терапии у пациентов, резистентных к АРВП.
В исследовании ANRS 139 TRIO (Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les he´patites virales) оценивалась эффективность и безопасность оптимизированного режима АРВТ, включающего ETR, DRV/r и RAL, у пациентов, инфицированных мультирезистентными штаммами ВИЧ. В исследование были включены 103 пациента, имеющие более трех ИП-ассоциированных мутаций резистентности, более трех мутаций резистентности к НИОТ и опыт неудачного применения ННИОТ 1-го поколения. У 86 (83,4%) больных в состав оптимизированного режима входили НИОТ (в среднем по 2 препарата) и у 12 (11,6%) больных к базовому режиму добавляли ENF.
К 24 и 48 неделям наблюдения соответственно 90 и 86% больных с высокорезистентным штаммом ВИЧ имели неопределимую вирусную нагрузку. Вероятность достижения авиремии не зависела от таких исходных характеристик, как вирусная нагрузка, число CD4+-лимфоцитов, генотипическая чувствительность оптимизированного режима или прием ENF [8–10]. Предложенный режим показал высокую эффективность, сравнимую с эффективностью АРВТ у ВИЧ-инфицированных больных, впервые получающих лечение. Новая оптимизированная схема относительно хорошо переносилась. Лишь 1 пациент прервал участие в исследовании из-за развития нежелательных явлений [8–10].
В настоящее время доступны ИП с высоким генетическим барьером к развитию резистентности и набор новых АРВП, активных против мутантных штаммов ВИЧ, позволяющие составить двухкомпонентную схему, поддерживающую длительную супрессию. Несколько небольших несравнительных наблюдательных исследований продемонстр.
Снижение эффективности антиретровирусной терапии и возможная вирусологическая неудача (когда пациент начинает принимать терапию, но не достигает вирусного подавления и нулевой вирусной нагрузки в положенный срок) часто связаны с лекарственной устойчивостью. С резистентностью патогена связаны различные мутации, которые приводят к множеству проблем, например, сокращают доступные варианты лечения и их эффективность в больших популяциях. В результате схемы антиретровирусной терапии с более высоким барьером для резистентности рекомендуются в качестве начальной терапии в тех случаях, когда результаты теста на резистентность еще не получены или недоступны, а также когда есть вероятность неоптимального соблюдения режима лечения.
Дарунавир показал мощную противовирусную активность как против ВИЧ-1 дикого типа, так и против ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью. Препарат подвергался разнообразным клиническим испытаниям и продемонстрировал превосходную эффективность и безопасность. Более того, европейские и американские регуляторы рекомендуют дарунавир в качестве начальной схемы антиретровирусной терапии.
Новое исследование, которое опубликовано в журнале HIV Research & Clinical Practice, стало расширением ранее полученных данных по приему дарунавира в дозе 800 мг один раз в сутки. В него были включены пациенты, ранее не получавшие лечения и не имевшие вирусологического результата или не принимавшие участия в десяти предыдущих исследованиях фазы 2 и фазы 3 усиленных схем на основе дарунавира 800 мг один раз в сутки.
Три исследования фазы 3 были посвящены режиму приема одной таблетки дарунавира + кобицистата + эмтрицитабина +тенофовира алафенамида (D+C+F+TAF) в дозе 800/150/200/10 мг один раз в сутки. Резистентность после исходного уровня оценивалась в случае вирусологической неудачи, определенной протоколом, а мутации, связанные с устойчивостью, определялись с использованием списков мутаций Международного антивирусного общества США.
Результаты исследования показали, что развитие устойчивости к схемам на основе дарунавира встречается редко. Из 3635 пациентов 250 соответствовали критериям вирусологической неудачи, определенным протоколом. Одна или несколько мутаций, связанных с устойчивостью к дарунавиру и/или первичному ингибитору протеазы, развились или были идентифицированы в общей сложности у четырех пациентов (0,1 %). Только один (
В общей сложности 3317 пациентов принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в основном тенофовир и эмтрицитабин). У тринадцати (0,4 %) из них выявили одну или более мутаций, связанных с резистентностью. Ни у одного из 1949 пациентов, получавших D+C+F+TAF, не было мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, ингибиторам протеазы или тенофовиру. У двоих (0,1 %) развилась мутация, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину.
Одно из отмеченных ограничений заключается в том, что исследования не включали схемы на основе ингибиторов интегразы, поскольку они были недоступны в то время. Еще одним ограничением стало включение только данных контролируемых клинических испытаний, а не реальных данных.
1Федеральный научно-методический Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва; 2Свердловский областной Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, Екатеринбург
Схемы антиретровирусной терапии являются многокомпонентными, то есть включают в себя не менее трех антиретровирусных препаратов. Однако те или иные препараты в схеме не всегда хорошо переносятся пациентом в краткосрочном периоде или в отдаленной перспективе. На сегодняшний день проведено большое количество клинических исследований по упрощению режимов терапии. В данном обзоре представлены результаты клинических исследований по применению двухкомпонентных схем, содержащих наиболее часто используемый в отечественной клинической практике ингибитор протеазы ВИЧ комбинированный препарат лопинавир/ритонавир (LPV/r), а также предложены рекомендации по применению двухкомпонентных режимов, содержащих LPV/r и RAL или LPV/r и 3TC у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших и получавших АРВТ.
Основой лечения больных ВИЧ-инфекцией является антиретровирусная терапия (АРВТ). Схемы АРВТ являются многокомпонентными, то есть включают в себя не менее трех антиретровирусных препаратов. Однако те или иные препараты в схеме не всегда хорошо переносятся пациентом в краткосрочном периоде или в отдаленной перспективе. Например, некоторые препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) могут вызывать анемию (зидовудин – ZDV) и полинейропатию (ставудин – d4T, диданозин – ddI) уже через несколько недель применения, а в отдаленном периоде увеличивать риск развития липоатрофии или сердечно-сосудистных заболеваний. Некоторые препараты могут быть противопоказаны отдельным группам пациентов, например, из-за повышенного риска развития реакции гиперчувствительности (абакавир – ABC) или заболеваний почек, или нарушения менерализации костей (тенофовир – ТDF). Кроме того, при подборе препаратов в схеме АРВТ нужно учитывать лекарственные взаимодействия с препаратами для лечения таких сопутствующих заболеваний, как туберкулез и гепатит С. Без учета этих взаимодействий лечение как ВИЧ-инфекции, так и сопутствующих заболеваний может быть неэффективным. И, наконец, препараты, входящие в стандартную трехкомпонентную схему АРВТ, в отдельных случаях могут быть недоступны для применения по разным причинам.
На сегодняшний день проведено большое количество клинических исследований по упрощению режимов терапии. Чаще всего упрощенная схема АРВТ состоит из двух препаратов: один препарат из класса ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (уИП) и один препарат из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторов интегразы (ИИ) или ингибиторов ССR5-рецепторов. В других случаях препарат из класса уИП сочетается с одним, наименее токсичным, препаратом из класса НИОТ. В данном обзоре представлены результаты клинических исследований по применению двухкомпонентных схем, содержащих наиболее часто используемый в отечественной клинической практике ИП ВИЧ комбинированный препарат лопинавир/ритонавир (LPV/r).
Схема ИИ + ИП (LPV/r) + ралтегравир (RAL) была изучена в двух крупных рандомизированных исследованиях PROGRESS и SECOND-LINE.
Целью исследования PROGRESS [1, 2], включавшего 206 пациентов старше 18 лет, не получавших ранее АРВТ, было сравнение эффективности и безопасности режима LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + RAL 400 мг 2 раза в сутки (101 пациент) и традиционного трехкомпонентного режима LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC) 300/200 мг 1 раз в сутки (105 пациентов). К 96-й неделе исследования 88,9% пациентов, получавших LPV/r + RAL, и 85,2% пациентов, получавших LPV/r + TDF/FTC, имели уровень РНК ВИЧ
Отвечает наш врач-инфекционист
Каринэ Дарбинян
- Текущая антиретровирусная терапия подобрана врачом на основании имеющихся клинических рекомендаций с учётом индивидуальных особенностей пациента. Самостоятельное изменение схемы в таком случае может ухудшить как переносимость терапии, так и объективное состояние его здоровья.
- В некоторых ситуациях первичная антиретровирусная терапия была назначена в соответствии с профилем резистентности вируса к лекарствам, а значит самостоятельное изменение схемы может привести к снижению эффективности, и как следствие, прогрессированию инфекции.
- Сочетание антиретровирусных препаратов подбирается в соответствии с действующими клиническими рекомендациями на основании данных исследований об эффективности конкретных комбинаций. Не любые три произвольно выбранных антиретровирусных препарата могут быть использованы в схемах лечения ВИЧ-инфекции.
- Для каждой схемы лечения есть свои особенности: некоторые препараты необходимо принимать один раз в день, некоторые — два, какие-то натощак, а другие — с едой. Замена препарата без учёта кратности приёма и совместимости с приёмом пищи и временем суток может привести к снижению эффективности всей схемы и переносимости терапии.
Тем не менее, под руководством грамотного врача-инфекциониста смена схемы АРВТ происходит быстро, легко и безопасно.
Когда появляется потребность в коррекции схемы антиретровирусной терапии:
- Терапия потеряла эффективность.
- Пациент отмечает стойкие нежелательные явления на фоне терапии.
- Лечащий врач по результатам обследования отмечает значимые побочные эффекты терапии, например, депрессивное расстройство. В этом случае врач должен тщательно рассмотреть варианты коррекции лечения.
Медицинский редактор:
Руководитель Университетской клиники, к.м.н., врач-инфекционист
Коннов Данила Сергеевич.
Биктарви (Biktarvy, биктегравир, тенофовира алафенамид и эмтрицитабин) – полный трехкомпонентный режим компании Gilead Sciences, который был одобрен в США в феврале 2018 года, в России – 22 января 2020 года. К концу 2020 года препарат стал доступен в аптечных сетях, а в октябре Депздрав Москвы даже закупил 1200 упаковок этого препарата для терапии примерно 100 москвичей.
Выход на рынок США в 2018 году у Biktarvy был чрезвычайно успешным. По данным Refinitiv I/B/E/S продажи составили более миллиарда долларов, в следующем году – в 4 раза больше, с прогнозом роста до 7 миллиардов к 2023 году, что делает его одним из самых успешных антиретровирусных препаратов в истории. В чем секрет? Почему врачи и пациенты столь благосклонно приняли данный режим?
Одна таблетка в день вне зависимости от приема пищи, отличные вирусологические и иммунологические параметры – этим никого не удивить. Примерно так можно описать любой современный режим терапии.
Скорее всего тут сумма причин, комбинация смогла угодить многим и разным. Самый современный ингибитор интегразы биктегравир, и многие пациенты в развитых странах уже оценили преимущества данного класса, его практическую непробиваемость для мутаций устойчивости. При этом некоторые из них не были вполне довольны долутегравиром, например, из-за побочных явлений со стороны центральной нервной системы. Эти побочные явления не столь частые, но все же имеют место быть.
В развитых странах Биктарви появился в нужное время, вероятно, тогда, когда существенная часть пациентов задумалась о модернизации своей терапии, и лучшего варианта просто не оказалось. Для врача, для пациента, который только начинает терапию, Биктарви также является весьма привлекательным вариантом. Рекомендуемый начальный режим для большинства людей в развитых странах, не требуются тесты на реакцию гиперчувствительности, основа в виде мощного ингибитора интегразы – все это в сумме дает в среднем относительно легкий старт терапии.
U.S. Food and Drug Administration Approves Gilead’s Biktarvy® (Bictegravir, Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide) for Treatment of HIV-1 Infection. Пресс-релиз Gilead Sciences, 7 февраля 2018.
Читайте также: