Джозамицин при хеликобактер пилори

Обновлено: 22.04.2024

Для цитирования: Бельдиев С.Н., Егорова И.В., Кононова А.Г. и др. Спорные вопросы эрадикации Helicobacter pylori у пациентов, принимающих прямые оральные антикоагулянты // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 1. С. 84–90.

• Аннотация
• Статья
• Ссылки
• Английский вариант

Кларитромицин повышает плазменные концентрации прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), что может способствовать развитию кровотечений при его включении в схему эрадикации Helicobacter pylori у пациентов, принимающих ПОАК. Существует мнение, что джозамицин оказывает минимальное влияние на систему цитохрома Р-450 и метаболизм других препаратов в печени, в связи с чем может использоваться как более безопасная альтернатива кларитромицину
при проведении антихеликобактерной терапии у пациентов, принимающих ПОАК. Обоснованно ли такое мнение?

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кларитромицин, джозамицин, Helicobacter pylori, эрадикационная терапия, лекарственные взаимодействия, ривароксабан, апиксабан, дабигатран

Кларитромицин повышает плазменные концентрации прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), что может способствовать развитию кровотечений при его включении в схему эрадикации Helicobacter pylori у пациентов, принимающих ПОАК. Существует мнение, что джозамицин оказывает минимальное влияние на систему цитохрома Р-450 и метаболизм других препаратов в печени, в связи с чем может использоваться как более безопасная альтернатива кларитромицину
при проведении антихеликобактерной терапии у пациентов, принимающих ПОАК. Обоснованно ли такое мнение?

Влияние кларитромицина на плазменные концентрации ПОАК

Таким образом, при совместном применении с кларитромицином в дозе 500 мг два раза в день плазменные концентрации ПОАК способны возрастать в 1,5–2 раза по сравнению с исходным уровнем. Следовательно, приведенное в обсуждаемой статье предположение о возможном увеличении риска кровотечений в период совместного приема ПОАК и кларитромицина вполне согласуется с данными литературы.

Лекарственные взаимодействия джозамицина

В разделе статьи, посвященном джозамицину, приводятся сведения из 14 работ 1980–1990 гг., в которых оценивали влияние джозамицина на сывороточные концентрации и/или период полувыведения теофиллина, карбамазепина и циклоспорина [10]. На основании этих данных сделан вывод о том, что взаимодействие джозамицина с теофиллином, по-видимому, клинически незначимо, по крайней мере у взрослых, в то время как взаимодействие джозамицина с карбамазепином и циклоспорином более выражено, в связи с чем необходимо тщательно мониторировать содержание двух последних препаратов в крови в случае приема с джозамицином [10]. В разделе, посвященном кларитромицину, про­анализировано пять работ 1988–1990 гг. и сделан вывод о необходимости соблюдать осторожность при назначении кларитромицина совместно с теофиллином или карбамазепином [10].

Таким образом, сведения, приведенные в статье P. Periti и соавт. (1992), могут рассматриваться как свидетельство того, что джозамицин – антибиотик с минимальным риском развития лекарственных взаимодействий. Однако эти сведения не могут служить аргументом в пользу замены кларитромицина джозамицином в целях снижения риска лекарственных взаимодействий, поскольку из статьи следует, что оба макролида практически не отличаются друг от друга в данном отношении.

Как видим, сведения о лекарственных взаимодействиях джозамицина, приведенные в отечественной монографии 1998 г., почти не отличаются от сведений, приведенных в статье 1992 г., если не считать некоторых искажений содержания оригинала. Как уже отмечалось, в статье P. Periti и соавт. нет указаний на то, что джозамицин в более слабой степени, чем кларитромицин, ингибирует микросомальную систему цитохрома Р-450 [10]. Кроме того, в статье со ссылками на два итальянских исследования 1982 и 1989 гг. сообщается, что в отличие от взрослых у детей джозамицин увеличивает содержание теофиллина в крови [10], поэтому вывод о взаимодействии джозамицина с теофиллином сформулирован не так однозначно, как в отечественной монографии 1998 г.

На наш взгляд, особого внимания заслуживает отсутствие в отечественной инструкции упоминания о взаимодействии джозамицина с ивабрадином [17], в то время как во французской инструкции подчеркивается, что их совместный прием противопоказан [19]. Ивабрадин, замедляющий ритм сердца за счет ингибирования I_f-каналов синусового узла, разработан французской фармацевтической компанией Servier и с 2005 г. одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) для лечения стабильной стенокардии [20]. Как следует из документа, размещенного на сайте EMA в ноябре 2005 г., ивабрадин метаболизируется в организме человека при участии только CYP3A4. При этом в фармакокинетических исследованиях установлено, что кетоконазол в дозе 200 мг один раз в день и джозамицин в дозе 1 г два раза в день повышают плазменные концентрации ивабрадина в среднем в семь-восемь раз [21]. Примечательно, что и кетоконазол, и джозамицин охарактеризованы экспертами EMA как potent inhibitors of CYP3A4, то есть мощные (сильные) ингибиторы CYP3A4 [21].

В исследованиях in vitro, проводимых после 2005 г., продемонстрировано, что ивабрадин является субстратом не только изофермента CYP3A4, но и транспортного белка Р-gp [24]. Поскольку джозамицин, как и кларитромицин, ингибирует и CYP3A4, и P-gp [25], в настоящее время предполагается, что многократное повышение концентрации ивабрадина в плазме крови при совместном применении с джозамицином обусловлено влиянием последнего как на CYP3A4, так и на P-gp [26]. Как бы то ни было, результаты фармакокинетических исследований с ивабрадином дают основание предполагать, что джозамицин в дозе 1 г два раза в день (в дозе, рекомендованной для эрадикации H. pylori [8]) сопоставим с кетоконазолом в дозе 200 мг один раз в день по степени влияния на плазменные концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 и/или P-gp.

Предполагаемое влияние джозамицина на плазменные концентрации ПОАК

Исходя из показателя 0,52, полученного в исследовании с ривароксабаном, можно предположить, что кетоконазол в дозе 200 мг один раз в день способен повышать AUC апиксабана в среднем на 51% (99% × 0,52) и AUC дабигатрана – в среднем на 80% (153% × 0,52), то есть соответственно в 1,51 и в 1,8 раза по сравнению с исходным уровнем. Учитывая результаты фармакокинетических исследований с ивабрадином, можно предположить, что джозамицин в дозе 1 г два раза в день может повышать AUC ривароксабана, апиксабана и дабигатрана примерно в такой же степени (в среднем в 1,5–1,8 раза) и, следовательно, практически не отличается от кларитромицина по влиянию на плазменные концентрации ПОАК.

Разумеется, эта гипотеза требует проверки в фармакокинетических исследованиях. Однако такой же проверки требует и альтернативная гипотеза, согласно которой пациентам, получающим ПОАК, целесо­образно вместо кларитромицина назначать джозамицин как антибио­тик с якобы минимальным риском развития лекарственных взаимодействий. Данные о том, что кларитромицин способен в 1,5–2 раза повышать AUC дабигатрана, в метаболизме которого изоферменты цитохрома Р-450 не участвуют, свидетельствуют том, что проблема лекарственных взаимодействий макролидов не может быть сведена исключительно к их влиянию на систему цитохрома Р-450 и метаболизм других препаратов в печени. На наш взгляд, до получения результатов прямых сравнительных фармакокинетических исследований необходимо рассматривать кларитромицин и джозамицин как макролиды, обладающие примерно одинаковой способностью повышать плазменные концентрации ПОАК.

Практические рекомендации

Современные рекомендации по использованию ривароксабана, апиксабана и дабигатрана совместно с лекарственными средствами, влияющими на их плазменные концентрации, наиболее подробно и наглядно представлены в Практическом руководстве по применению ПОАК при фибрилляции предсердий (2018), подготовленном экспертами Европейской ассоциации сердечного ритма (European Heart Rhythm Association, EHRA) [29]. В руководстве приведены таблицы, в которых обобщены сведения об установленном или предполагаемом влиянии различных лекарственных средств на AUC ривароксабана, апиксабана и дабигатрана. При этом для обозначения выраженности влияния того или иного лекарственного средства на плазменные концентрации ПОАК помимо средних количественных показателей, полученных в фармакокинетических исследованиях, использовано цветовое кодирование. Красный цвет указывает на то, что совместный прием данного лекарственного средства и ПОАК противопоказан/не рекомендован, а желтый цвет означает, что совместный прием лекарственного средства и ПОАК требует осторожности и учета факторов, увеличивающих риск развития кровотечений [29].

Сведения о влиянии кетоконазола на AUC ривароксабана, апиксабана и дабигатрана выделены в руководстве красным цветом, а сведения о влиянии кларитромицина – желтым [29]. Это говорит о том, что совместный прием кетоконазола с любым из трех ПОАК противопоказан/не рекомендован, а совместный прием кларитромицина возможен, но с учетом факторов, увеличивающих риск развития кровотечений. Согласно руководству, к числу таких факторов относятся:

Как следует из руководства, в отсутствие перечисленных факторов совместный прием кларитромицина с ривароксабаном, апиксабаном или дабигатраном вполне допустим. При этом на усмотрение врача доза ПОАК может оставаться стандартной, а может быть снижена [29]. Вместе с тем при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов целесообразно либо отказаться от назначения кларитромицина, заменив его антимикробным препаратом, не влияющим или незначительно влияющим на плазменные концентрации ПОАК, либо в отсутствие альтернативы кларитромицину использовать в период совместного применения не стандартную, а сниженную дозу ПОАК. Под стандартными и сниженными в руководстве подразумеваются следующие дозы ПОАК: ривароксабан – 20 и 15 мг один раз в день, апиксабан – 5 и 2,5 мг два раза в день, дабигатран – 150 и 110 мг два раза в день соответственно [29]. При этом эксперты EHRA подчеркивают, что снижение дозы ПОАК в связи с повышенным риском кровотечений предусмотрено только в инструкции к дабигатрану, тогда как для ривароксабана и апиксабана такое снижение дозы является назначением off label [29].

С нашей точки зрения, последнее обстоятельство – не единственное, которое необходимо учитывать при использовании приведенных рекомендаций в повседневной практике. Дело в том, что в руководстве 2018 г. не нашли отражения опубликованные в 2017 г. результаты уже упомянутого перекрестного исследования, в котором кларитромицин продемонстрировал способность повышать AUC ривароксабана и дабигатрана в среднем в 1,94 и два раза соответственно [6]. Данные показатели так же высоки, как и приведенный в руководстве показатель двукратного прироста AUC апиксабана под влиянием кетоконазола, а совместное применение апиксабана и кетоконазола, по мнению экспертов EHRA, противопоказано [29].

Кроме того, не исключено, что даже эти показатели недооценивают возможное влияние кларитромицина на плазменные концентрации ПОАК, поскольку получены в исследовании с участием здоровых добровольцев. В исследовании с эритромицином, в котором участвовали испытуемые не только с нормальной, но и нарушенной функцией почек, влияние эритромицина на экспозицию ривароксабана значительно увеличивалось по мере снижения функции почек [30]. Предполагается, что выявленная закономерность характерна и для взаимодействия других ингибиторов CYP3A4 и P-gp с любым из трех ПОАК. У значительной части пациентов, принимающих ПОАК, функция почек нарушена. Поэтому в повседневной практике у таких больных можно ожидать более существенного прироста плазменных концентраций ривароксабана, апиксабана и дабигатрана, чем у здоровых добровольцев [31].

Наконец, нельзя не учитывать, что рекомендации экспертов EHRA по коррекции доз ПОАК не соответствуют опубликованным к настоящему времени результатам фармакокинетических исследований. Наиболее выраженное снижение дозы рекомендовано экспертами для апиксабана (с 5 до 2,5 мг два раза в день – в два раза) [29], в то время как в фармакокинетическом исследовании кларитромицин повышал AUC апиксабана не в два, а в 1,6 раза [7]. Вместе с тем для ривароксабана и дабигатрана рекомендовано снижение доз всего на 25 (с 20 до 15 мг один раз в день) и 27% (с 150 до 110 мг два раза в день) соответственно [29]. В фармакокинетических исследованиях кларитромицин повышал плазменные концентрации ривароксабана и дабигатрана в значительно большей степени – на 54–94 (в 1,54–1,94 раза) и 49–100% (в 1,49–2 раза) соответственно [4–6].

Учитывая изложенное, наиболее приемлемым для повседневной практики представляется отказ от совместного применения ПОАК и кларитромицина с заменой последнего антимикробными средствами, не влияющими или незначительно влияющими на плазменные концентрации ПОАК. Поскольку до получения результатов фармакокинетических исследований джозамицин не может претендовать на роль одного из таких средств, для эрадикации H. pylori у пациентов, принимающих ПОАК, предпочтительно использовать схемы лечения, в состав которых не входят ни кларитромицин, ни джозамицин. Например, может использоваться квадротерапия: ингибитор протонной помпы (ИПП) + тетрациклин + метронидазол + висмута трикалия дицитрат. По данным российской части Европейского регистра ведения инфекции H. pylori, в отечественной практике эта схема используется редко (0,5–7,8% больных) в связи с доступностью тетрациклина только в дозе 100 мг при необходимой суточной дозе 2000 мг [32]. Однако следует учитывать, что ее эффективность существенно выше таковой стандартной тройной терапии (ИПП + амоксициллин + кларитромицин), особенно в популяции с высокой распространенностью штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину [32].

Джозамицин (лат. josamycin) — природный антибиотик класса макролидов. Продуцируется стрептомицетами вида Streptomyces narbonensis.

Джозамицин — химическое соединение

Химически джозамицин представляет собой 3-Ацетат-4В-(3-метилбутаноат) лейкомицин V (и в виде пропионата). Имеет 16-членное лактонное кольцо (на схеме справа-внизу). Эмпирическая формула джозамицина: C₄₂H₆₉NO₁₅. Джозамицин хорошо растворим в метаноле и этаноле, растворим в эфире и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса джозамицина — 827,995.

Джозамицин — лекарственный препарат

Микроорганизмы, в отношении которых активен или не активен джозамицин

• грамотрицательных: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, некоторых видов Shigella, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis
• грамположительных: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., включая Streptococcus pyogenes иStreptococcus pneumoniae, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae
• внутриклеточных паразитов: Mycoplasma spp., включая Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., включая Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila
• анаэробных: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis

Показания к применению джозамицина

Джозамицин применяется при лечении острых и хронические инфекции, вызванных бактериями, в отношении которых джозамицин проявляет активность. Инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов (ангина, фарингит, паратонзиллит, ларингит, средний отит, синусит, дифтерия — дополнительно к лечению дифтерийным анатоксином, скарлатина в случае повышенной чувствительности к пенициллину); инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванная атипичными возбудителями, коклюш, пситтакоз); стоматологические инфекции (гингивит и болезни пародонта); инфекции в офтальмологии (дакриоцистит, блефарит); инфекции кожных покровов и мягких тканей (пиодермия, фурункулез, сибирская язва, рожа — при повышенной чувствительности к пенициллину, угри, лимфангит, лимфаденит, венерическая лимфогранулема); инфекции мочеполовой системы (простатит, уретрит, гонорея, сифилис — при повышенной чувствительности к пенициллину, хламидийные, микоплазменные, в т.ч. уреаплазменные, и смешанные инфекции) (Инструкция к препарату).

Джозамицин в схемах эрадикации Helicobacter pylori

Согласно рекомендациям Маастрихта I–III при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, атрофическом гастрите, МАЛТоме и состоянии резекции желудка после рака желудка при обнаружении Helicobacter pylori показана его эрадикация. В состав рекомендованных Маастрихтом эрадикационных схем первой линии входит антибиотик кларитромицин. В последние годы в России резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину достигла 28–29%. Поэтому стали появляться антибиотики, замещающие кларитромицин в эрадикационной терапии, в частности, джозамицин (Минушкин О.Н. и др.).

Вариант 1. Один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день), амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) и джозамицин (1000 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.

Вариант 2. Препараты, используемые при первом варианте (один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин и джозамицин) с добавлением четвертого компонента — висмута трикалия дицитрата 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день продолжительностью 10–14 дней.

Вариант 3 (при наличии атрофии слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденной при рН-метрии). Амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), джозамицин (1000 мг 2 раза в день) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10–14 дней.

Профессиональные медицинские публикации, затрагивающие вопросы применения джозамицина при эрадикации Helicobacter pylori

Способ применения джозамицина и дозы

• для детей до 14 лет доза определяется исходя из 40–50 мг джозамицина на кг веса ребёнка в сутки, которая разделяется на три приёма в день
• для пациентов старше 14 лет — в сутки назначают 1–2 г джозамицина (доза может быть увеличена врачом до 3 г/сут) в 2–3 приема, начальная рекомендуемая доза — 1 г

При эрадикации Helicobacter pylori продолжительность, дозы и порядок приема джозамицина определяется выбранной эрадикационной схемой.

При наличии атрофии слизистой желудка с ахлоргидрией, подтвержденной при рН-метрии: амоксициллин 1 г 2 раза в сутки + джозамицин 1 г 2 раза в сутки + висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в сутки.

Лечение обыкновенных и шаровидных угрей — по 500 мг джозамицина два раза в день в течение 2–4 недель, далее — 500 мг джозамицина раз в день в течение 8 недель.

Применение джозамицина при беременности и кормлении грудью

При наличии показаний джозамицин может применяться при лечении беременных и кормящих грудью матерей. Категория действия по FDA на плод при лечении джозамицином не определена.

Взаимодействие джозамицина с другими лекарствами

Джозамицин угнетает ферменты цитохрома P450, подавляет метаболизм и повышает концентрации в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, циклоспорина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, алкалоидов спорыньи в плазме. Джозамицин несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом из-за опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала Q-T. Одновременное применение с пенициллинами, цефалоспоринами снижает эффект джозамицина. Повышает биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации микрофлорой кишечника. Антациды снижают всасывание джозамицина в пищеварительном тракте.

Лекарства с действующим веществом джозамицин

В США разрешения на применение не имеет.

Имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

Макролидные антибиотики занимают одно из ведущих мест в антибактериальной терапии самого широкого круга заболеваний. Они наименее токсичны среди антимикробных средств и хорошо переносятся больными. По фармакокинетическим характеристикам макролиды относятся к тканевым антибиотикам. К особенностям фармакокинетики наиболее часто назначаемых антибиотиков относится способность макролидов к большей концентрации в очаге инфекции, чем в плазме крови.

Исторически первым макролидом является обнаруженный в 1952 году природный антибиотик эритромицин, выделенный из стрептомицета вида Streptomyces erythreus (позже реклассифицированный как вид Saccharopolyspora erythraea).

Первый полусинтетический макролид — рокситромицин. Наиболее часто применяемый в настоящее время в клинике макролид — кларитромицин. И эритормицин, и рокситромицин, и кларитромицин — антибиотики и имеют в составе молекулы 14-членное лактонное кольцо.

В группе макролидов выделяют подгруппу азалидов, у которых в состав лактонного кольца дополнительно между 9-м и 10-м атомами углерода включён атом азота (кольцо таким образом становится 15-членным). Самый известный азалид — полусинтетический антибиотик азитромицин.

Из 16-членных наиболее известен антибиотик природного происхождения джозамицин.

14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа, относят к подгруппе кетолидов. Кетолиды разрабатывались для борьбы с резистентных к макролидам возбудителями инфекций дыхательных путей и в гастроэнтерологии распространения не получили.

Природный макролид с 23-членным кольцом такролимус, впервые полученный от стрептомицетов вида Streptomyces tsukubaensis, — иммуносупрессивный препарат, не являющийся антибиотиком. Благодаря присущему макролидам качеству стимулировать моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, такролимус является наиболее эффективным препаратом среди имунносупрессоров при лечении гастропареза, возникающего после трансплантации аллогенного костного мозга и в других аналогичных ситуациях (Галстян Г.М. и др.).

Макролидные антибиотики отличаются высокой биодоступностью (30-65%), длительным периодом полувыведения (Т½), способностью легко проникать в ткани (особенно азитромицин). Характеризуются прямым противовоспалительным действием. Оказывают преимущественно бактериостатическое влияние на грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки) и на внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, микоплазмы, хламидии). Кларитромицин характеризуется высокой активностью в отношении инфекции Helicobacter pylori, кислотоустойчивостью, высокой концентрацией в тканях, длительным Т½ (3-7 часа) и хорошей переносимостью. Доза: 500 мг 2 раза в сутки; курс лечения 7-10 дней. Азитромицин отличается высокой биодоступностью (40%), высоким содержанием в тканях, длительным Т½ (до 55 часов), что позволяет назначать его 1 раз в сутки и использовать короткие курсы лечения (1-5 дней); характеризуется продолжительным постантибиотическим эффектом (5-7 дней после отмены), хорошей переносимостью; активен в отношении Helicobacter pylori. Доза: 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней (Циммерман Я.С.).

Применение макролидов при эрадикации Helicobacter pylori

Эффективность применения схем, включающих макролиды, для эрадикации Helicobacter pylori показана в многочисленных работах. Макролиды обеспечивают максимальный бактерицидный эффект в отношении Helicobacter pylori среди всех применяемых в схемах антибиотиков. Этот эффект является дозозависимым и реализуется при применении, например, кларитромицина в дозе 1000 мг в сутки. Макролиды также имеют достоверный выраженный противовоспалительный эффект, что очень важно для коррекции неспецифического вторичного хронического дуоденита у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ДПК), обычно сохраняющегося и после рубцевания язвы.

Макролиды обладают высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и ДПК, что увеличивает их эффективность против Helicobacter pylori. Кроме того, у макролидов меньше противопоказаний к применению и побочных эффектов и более высокая частота эрадикации, чем у тетрациклинов, которые также могут накапливаться в клетках.

Наиболее часто побочные эффекты дают такие антибиотики, как тетрациклин и фуразолидон. Макролиды характеризуются хорошей переносимостью, а необходимость прекращения терапии отмечена не чаще чем в 3% случаев (Маев И.В., Самсонов А.А.).

Из всех макролидов наибольшей активностью в отношении Helicobacter pylori обладает кларитромицин. Это делает его основным лекарственным средством из данной группы, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции. Сравнительные результаты эффективности азитромицина и кларитромицина на частоту эрадикации свидетельствуют о наибольшей эффективности последнего почти на 30% (Маев И.В. и др.).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения макролидов при эрадикации Helicobacter pylori

Макролиды как прокинетики

Эритромицин и другие макролиды взаимодействуют с рецепторами мотилина, имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса. Эритромицин способен вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные аналогичным мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твёрдой пищи, однако широкого применения при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) эритромицин не нашёл, поскольку его эффект на моторику пищевода практически отсутствует. Кроме того, обнаружено значительное снижение эффективности действия эритромицина на фоне атонии желудка при длительном его применении, что создает препятствия для использования данного препарата при ГЭРБ (Маев И.В. и др.).

Азитромицин в дозе 250 мг в сутки у больных с ГЭРБ может смещать постпрандиальный кислотный карман в дистальном направлении, что уменьшает кислотный рефлюкс, не влияя на общее количество рефлюксов. Однако азитромицин не нашёл широкого применения в качестве прокинетика из-за побочных эффектов (Авдеев В.Г.).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения макролидов в качестве прокинетиков

Приложение 1. Макролиды в АТХ

J01FA01 Эритромицин
J01FA02 Спирамицин
J01FA03 Мидекамицин
J01FA05 Олеандомицин
J01FA06 Рокситромицин
J01FA07 Джозамицин
J01FA08 Тролеандомицин
J01FA09 Кларитромицин
J01FA10 Азитромицин
J01FA11 Миокамицин
J01FA12 Рокитамицин
J01FA13 Диритромицин
J01FA14 Флуритромицин
J01FA15 Телитромицин
J01FA16 Солитромицин

A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином
A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD09 Лансопразол, кларитромицин и тинидазол
A02BD11 Пантопразол, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол

Такролимусу присвоены два кода АТХ:

Приложение 2. Торговые наименования лекарств с действующими веществами — макролидами

• международное непатентованное наименование (МНН) кларитромицин (полусинтетический антибиотик, 14-чл.): Арвицин, Бактикап, Биотерицин, Зимбактар, Киспар, Клабакс, Клабакс ОД, Кларбакт, Кларитромицин-Акрихин, Кларитромицин-Верте, Кларитромицин-Дж, Кларитромицин Зентива, Кларитромицин Протекх, Кларитромицин Пфайзер, Кларитромицин ретард-OBL, Кларитромицин Санофи, Кларитромицин СР, Кларитромицин-Тева, Кларитромицин Экозитрин, Кларитромицин-OBL, Кларитросин, Кларицин, Кларицит, Кларомин, Класине, Клацид, Клацид СР, Клеримед, Коатер, Лекоклар, Мицетинум, Ромиклар, Сейдон-Cановель, СР-Кларен, Фромилид, Фромилид Уно, Экозитрин
  
• МНН эритромицин (природный антибиотик, 14-чл.): Эритромицин, Эритромицин-АКОС, Эритромицин-ЛекТ, Эритромицин-Ферейн; комплексное действующее вещество:
  • эритромицин + цинка ацетат: Зинерит
  • эритромицин + изотретиноин: Изотрексин

  У лекарственных препаратов-макролидов имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

  
  

  Амоксициллин (лат. аmoxycillinum, англ. amoxicillin) — антибактериальное бактерицидное кислотоустойчивое средство широкого спектра действия из группы полусинтетических пенициллинов.

  Амоксициллин — химическое вещество

  Химическое соединение: [2S-[2альфа,5альфа,6бета(S*)]]-6-[[Амино-(4-гидроксифенил)ацетил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота (и в виде тригидрата или натриевой соли). Эмпирическая формула: C₁₆H₁₉N₃O₅S.

  Амоксициллин — международное непатентованное наименование лекарственного средства

  • A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазол
  • A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол
  • A02BD04 Пантопразол, амоксициллин и кларитромицин
  • A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин
  • A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин
  • A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
  • A02BD10 Лансопразол, амоксициллин и левофлоксацин
  • A02BD11 Пантопразол, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол
  • A02BD12 Рабепразол, амоксициллин и кларитромицин
  • A02BD13 Рабепразол, амоксициллин и метронидазол
  • A02BD14 Вонопразан, амоксициллин и кларитромицин
  • A02BD15 Вонопразан, амоксициллин и метронидазол
    
  • J01CR02 Амоксициллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

  Амоксициллин — антибиотик

  • аэробных грамотрицательных бактерий: Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.
  • аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (кроме штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp.

  Показания к применению амоксициллина

  • синусит, тонзиллит, средний отит
  • бронхит, пневмония
  • пиелонефрит, пиелит, цистит, холангит, холецистит, уретрит, гонорея, цервицит
  • инфекции кожи и мягких тканей: рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы
  • дизентерия, сальмонеллёз, сальмонеллоносительство, эндокардит, менингит, сепсис

  Способ применения амоксициллина и дозы

  • Взрослым и детям старше 10 лет обычно назначают по 500 мг 3 раза в сутки. При тяжелом течении инфекции доза может быть повышена до 1 г 3 раза в сутки.
  • Детям в возрасте до 10 лет желательно назначать препарат в виде суспензии.
  • Детям до 2 лет по 1/4 чайной ложки суспензии 3 раза в день (или из расчета по 20 мг/кг в 3 приёма)
  • Детям от 2 до 5 лет по 1/2 чайной ложки суспензии 3 раза в сутки.
  • Детям 5–10 лет назначают обычно по 1 чайной ложке суспензии или по 1 капсуле 250 мг 3 раза в сутки.

  Амоксициллин в схемах эрадикации Helicobacter pylori

  Данный стандарт рекомендует при проведении первой линии антихеликобактерной терапии следующие схемы с амоксициллином, при этом выбор конкретного варианта зависит от наличия индивидуальной непереносимости пациентом тех или иных препаратов, а также чувствительности штаммов Helicobacter pylori к препаратам:

  Вариант 1. Один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день) и амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день), или джозамицином (1000 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день) в течение 10-14 дней.

  Вариант 2. Препараты, используемые при первом варианте (один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин в сочетании с кларитромицином, или джозамицином, или нифурателем) с добавлением четвертого компонента — висмута трикалия дицитрата 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день продолжительностью 10–14 дней.

  Вариант 3 (при наличии атрофии слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденной при рН-метрии). Амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) или джозамицином (1000 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день), и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10-14 дней.

  Вариант 4 (рекомендуется только пожилым больным в ситуациях, при которых полноценная антихеликобактерная терапия невозможна). Один из ИПП в стандартной дозировке в сочетании с амоксициллином (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) и висмута трикалия дицитратом (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) в течение 14 дней.

  Вторая линия антихеликобактерной терапии. Проводится при отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после лечения больных одним из вариантов терапии первой линии.

  Один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с нитрофурановым препаратом: нифурателем (400 мг 2 раза в день) или фуразолидоном (100 мг 4 раза в день) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10-14 дней.
  

  Один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), рифаксимин (400 мг 2 раза в день), висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день) в течение 14 дней.

  «Чем мы руководствуемся сохраняя пенициллины (амоксициллин) при лечении инфекции H. pylori в составе эрадикационной терапии 1-й линии? Прежде всего тем, что амоксициллин характеризуется очень низким уровнем резистентности, практически ее отсутствием. Амоксициллин хорошо всасывается в ЖКТ, не раздражает слизистую оболочку желудка и редко вызывает диарею. Обладает широким спектром антимикробного действия. Механизм действия амоксициллина заключается в связывании с транспептидазами и карбоксипептидазами микробной клетки (пенициллинсвязывающими белками), их инактивации, вызывающей прекращение роста и гибель клеток.

  
  

  
  Резистентность H. pylori к основным антибактериальным препаратам первой линии
  эрадикационной терапии в мире (Кучерявый Ю.А. и др.)

  Проблема сохранения микрофлоры кишечника при терапии амоксициллином

  Одновре­менное применение двух и более антибактериальных препаратов не может не оказывать влияния на микрофлору кишечника. Серьезной проблемой также представляется антибиотикорезистентность, в том числе у представителей условно–патогенной микрофлоры, избыточный рост которой мы вправе ожидать после курсового применения антибактериальных препаратов. Увеличение количества условно–патогенных дрожжей у пациентов с иммунными нарушениями может вызвать развитие инфекционного процесса, а Clostridium difficile может быть причиной диареи или колита. В исследовании, посвященном сравнению влияния различных эрадикационных схем на микрофлору, было показано, что у пациентов, принимавших 7–дневную тройную схему, включавшую в себя омепразол, амоксициллин и метронидазол, наблюдались изменения состава орофарингеальной, желудочной и кишечной микрофлоры. По сравнению со схемой, включавшей в себя кларитромицин, меньшим изменениям подверглась микрофлора ЖКТ у пациентов, принимавших амоксициллин. Так было в обеих группах пациентов, однако более часто они обнаруживались в группе больных, получавших кларитромицин. Значительно повысилось количество Enterococcus spp. и Enterobacteriaceae в фекалиях, высевались резистентные стрептококки. У большинства из пациентов, принимавших амо­кси­циллин, наблюдалась колонизация тонкой кишки условно–патогенными дрожжами, значительно выросло количество условно-патогенных дрожжей (в основном Candida albicans) в слюне, увеличилось количество энтерококков, энтеробактерий (особенно E. соli), и пептострептококков. У некоторых пациентов обнаруживаются Klebsiella spp. и Citrobacter freundii.

  При приеме комбинации омепразола и амоксициллина в ротовой полости уменьшается количество Rothia mucilaginosa, в то же время наблюдается избыточный рост Haemophillus species. Количество анаэробных бактерий, в том числе грамположительных кокков и фузобактерий, существенно уменьшается. При этом в желудке увеличивается количество Neisseria и Haemophillus. У пациентов, у которых до лечения в слюне обнаруживались E. cloacae и K. pneumoniae, после лечения наблюдалась колонизация ими желудка (Добровольский О.В., Сереброва С.Ю.).

  Наиболее серьезной проблемой, связанной с применением антибиотиков, является антибиотикоассоциированная диарея, которая наблюдается у 10–25% пациентов, получавших комбинированное лечение амоксициллином и клавулановой кислотой. Наиболее тяжелыми формами патологии являются антибиотико ассоциированный, сегментарный геморрагический и псевдомембранозный колиты (Добровольский О.В., Сереброва С.Ю.).

  После терапии амоксициллином рекомендуется коррекция микрофлоры кишечника препаратами, содержащими лакто- и бифидобактерии (Волынец Г. В.).

  Профессиональные медицинские публикации, касающиеся вопросов применения амоксициллина

  Противопоказания к применению амоксициллина
  

  • повышенная чувствительность к препарату и другим бета-лактамным антибиотикам
  • инфекционный мононуклеоз и лейкемоидные реакции лимфатического типа

  Ограничения к применению амоксициллина

  Поливалентная гиперчувствительность к ксенобиотикам, аллергический диатез, бронхиальная астма, поллиноз, лимфолейкоз, заболевания ЖКТ в анамнезе (особенно колит, связанный с применением антибиотиков), почечная недостаточность.

  Фармакологическое действие амоксициллина

  Фармакологическое действие — антибактериальное широкого спектра, бактерицидное. Ингибирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана (опорный белок клеточной стенки) в период деления и роста, вызывает лизис микроорганизмов. Имеет широкий спектр противомикробного действия. При приеме внутрь в виде суспензии в дозах 125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл быстро и хорошо (75–90%) всасывается, создавая C_max (1,5–3,0 мкг/мл и 3,5–5,0 мкг/мл соответственно) через 1–2 часа. При приеме внутрь в виде капсул в дозах 250 и 500 мг C_max (3,5–5,0 мкг/мл и 5,5–7,5 мкг/мл соответственно) также достигаются через 1–2 часа. Стабилен в кислой среде, прием пищи не влияет на абсорбцию. При парентеральном введении быстро всасывается и распределяется в тканях и жидкостях организма; C_max в крови обнаруживается через 1 час после в/м введения и сохраняется на терапевтическом уровне после парентерального введения в течение 6–8 часов. Связывание с белками плазмы крови около 20%. Легко проходит гистогематические барьеры, кроме неизмененного гематоэнцефалического барьера, и быстро проникает в большинство тканей и жидкостей организма; накапливается в терапевтических концентрациях в перитонеальной жидкости, моче, содержимом кожных волдырей, плевральном выпоте, ткани легких, слизистой оболочке кишечника, женских половых органах, жидкости среднего уха, желчном пузыре и желчи (при нормальной функции печени), тканях плода (проходит через плацентарный барьер). T½ составляет 1–1,5 часа. При нарушении функции почек T½ удлиняется до 4–12,6 часов, в зависимости от клиренса креатинина. Частично метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. 50–70 % выводится почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции (80 %) и клубочковой фильтрации (20 %), 10–20% — печенью. В следовых количествах определяется в сыворотке крови спустя 8 часов после приема внутрь. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

  Применение амоксициллина при беременности и кормлении грудью

  При беременности применение амоксициллина возможно, только если польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено). Категория действия на плод по FDA — B. В период кормления грудью амоксициллин применяют с осторожностью, так как он проникает в грудное молоко.

  Побочные действия амоксициллина

  Аллергические реакции: гиперемия кожи, ринит, конъюнктивит, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок, макулопапулезная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, реакции, сходные с сывороточной болезнью.

  Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, изменение вкуса, диарея, боль в области ануса, стоматит, глоссит.

  Со стороны нервной системы и органов чувств: возбуждение, беспокойство, бессонница, спутанность сознания, изменение поведения, головная боль, головокружение, судорожные реакции.

  Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, транзиторная анемия, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

  Прочие: затрудненное дыхание, боль в суставах, интерстициальный нефрит, умеренное повышение уровня трансаминаз в крови; осложнения, обусловленные химиотерапевтическим действием, — дисбактериоз, суперинфекция (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или сниженной резистентностью организма), кандидоз полости рта или влагалища, псевдомембранозный или геморрагический колит.

  Имеются исследования, доказывающие, что при использовании амоксициллина (как отдельно, так и с клавулоновой кислотой) в 10% случаев развивается диарея. Вероятность возникновения кандидоза ещё больше (Gillies M. etal. CMAJ. 2014 Nov 17).

  Взаимодействие амоксициллина с другими лекарствами

  Пробеницид, фенилбутазон, оскифенбутазон, в меньшей степени - ацетилсалициловая кислота и сульфинпиразон подавляют канальцевую секрецию препаратов пенициллинового ряда, что приводит к увеличению периода полувыведения и концентрации амоксициллина в плазме крови. Амоксициллин действует только на размножающиеся микроорганизмы, поэтому его не следует назначать одновременно с противомикробными препаратами, действующими бактериостатически. При наличии положительных тестов на чувствительность возбудителя амоксициллин можно применять в комбинации с другими бактерицидными антибиотиками (цефалоспорины, аминогликозиды).

  Торговые наименования лекарств с действующим веществом амоксициллин

  Некоторые комбинированные препараты с действующими веществами амоксициллин и клавулановая кислота: Амоксиклав, Аугментин, Флемоклав Солютаб, Панклав, Экоклав, Арлет, Рапиклав, Кламосар, Фибелл, Медоклав, Амоксиван, Бактоклав, Амовикомб, Бетаклав, Тароментин, Ранклав, Верклав.

  В ноябре 2019 года U.S. Food and Drug Administration (Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США) дало разрешение на применение при эрадикации Helicobacter pylori у взрослых пациентов комплексного препарата Talicia по заявке компании RedHill Biopharma Ltd., Израиль, лекарственная форма капсулы с отсроченным высвобождением, содержащие в качестве действующих веществ амоксициллин (250 мг в одной капсуле), рифабутин (12,5 мг) и омепразол (10 мг омепразола магния).

  Представлены результаты рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности кларитромицина и джозамицина в составе десятидневной тройной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата (ВТД) для эрадикации Helicobacter pylori.

  Материал и методы. Пациенты с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, были рандомизированы на две группы: 60 больных первой группы получали омепразол (20 мг 2 раза в день), ВТД (240 мг 2 раза в день), амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) и кларитромицин (500 мг 2 раза в день), 60 пациентов второй группы – омепразол, ВТД и амоксициллин в комбинации с джозамицином (1000 мг 2 раза в день). Наличие H. pylori подтверждено данными быстрого уреазного теста и/или 13С-уреазного дыхательного теста. Эффективность эрадикации оценивалась с помощью 13С-уреазного дыхательного теста.

  Результаты. Эффективность антихеликобактерной терапии в первой и второй группах при ITT-анализе составила 70,0 и 75,0% (p = 0,540), при РР-анализе 82,4 и 84,9% (p = 0,752) соответственно. Нежелательные явления на фоне терапии в первой группе наблюдались чаще, чем во второй, – 47,5 против 31,0%.

  Заключение. Эффективность схемы с джозамицином была не ниже, чем с кларитромицином, при меньшей частоте нежелательных явлений и лучшей переносимости.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: язвенная болезнь желудка, язва двенадцатиперстной кишки, висмут, кларитромицин, джозамицин, Де-Нол

  Представлены результаты рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности кларитромицина и джозамицина в составе десятидневной тройной терапии с добавлением висмута трикалия дицитрата (ВТД) для эрадикации Helicobacter pylori.

  Материал и методы. Пациенты с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, были рандомизированы на две группы: 60 больных первой группы получали омепразол (20 мг 2 раза в день), ВТД (240 мг 2 раза в день), амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) и кларитромицин (500 мг 2 раза в день), 60 пациентов второй группы – омепразол, ВТД и амоксициллин в комбинации с джозамицином (1000 мг 2 раза в день). Наличие H. pylori подтверждено данными быстрого уреазного теста и/или 13С-уреазного дыхательного теста. Эффективность эрадикации оценивалась с помощью 13С-уреазного дыхательного теста.

  Результаты. Эффективность антихеликобактерной терапии в первой и второй группах при ITT-анализе составила 70,0 и 75,0% (p = 0,540), при РР-анализе 82,4 и 84,9% (p = 0,752) соответственно. Нежелательные явления на фоне терапии в первой группе наблюдались чаще, чем во второй, – 47,5 против 31,0%.

  Заключение. Эффективность схемы с джозамицином была не ниже, чем с кларитромицином, при меньшей частоте нежелательных явлений и лучшей переносимости.

  Helicobacter pylori играет ведущую роль в этиопатогенезе ряда распространенных заболеваний. В разных регионах России H. pylori инфицировано от 60 до 90% взрослого населения [1]. Абсолютным показанием к эрадикации H. pylori являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-ома желудка, атрофический гастрит, резекция желудка по поводу рака желудка, а также наличие родственников первой степени родства, больных раком желудка, и желание инфицированного H. pylori пациента после консультации с доктором [2]. Эксперты IV Маастрихтского консенсуса рекомендовали эрадикацию H. pylori больным идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, железодефицитной анемией неустановленной этиологии, при наличии дефицита витамина В₁₂ и необходимости длительного приема ингибиторов протонной помпы [3].

  Метаанализы и систематические обзоры демонстрируют, что наиболее часто назначаемая стандартная семидневная тройная схема терапии первой линии не позволяет достигать целевого уровня эффективности [4, 5]. Это связывают с формированием резистентности H. pylori к макролидам вследствие неуспеха ранее проводившегося лечения, а также широкого применения антибиотиков на популяционном уровне [6].

  Включение в состав тройной терапии висмута трикалия дицитрата (ВТД) обеспечивает прирост эффективности примерно на 20% [7–9].

  Наиболее частыми нежелательными явлениями приема кларитромицина являются горький вкус во рту, тошнота и диарея, потенциально снижающие приверженность, а значит, и эффективность лечения [10]. Поэтому изучается возможность замены макролида кларитромицина макролидом джозамицином, использование которого реже сопровождается развитием нежелательных явлений [11–13].

  В Московском клиническом научно-практическом центре проведено рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности кларитромицина и джозамицина в составе десятидневной тройной терапии, включавшей омепразол, амоксициллин и ВТД.

  Исследование одобрено решением Локального этического комитета Московского клинического научно-практического центра 8 августа 2013 г. Материал и методы исследования

  В исследовании участвовали 120 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, подписавшие информированное согласие.

  Всем больным проведено комплексное клиническое обследование, эзофагогастродуоденоскопия, выявление H. pylori с помощью быстрого уреазного теста и/или 13С-уреазного дыхательного теста. Пациенты были рандомизированы на две группы по 60 человек, сопоставимые по половозрастным характеристикам и нозологиям (табл. 1).

  Пациенты первой группы получали омепразол (Ультоп) 20 мг 2 раза в день, ВТД (Де-Нол) 240 мг 2 раза в день, амоксициллин (Флемоксин Солютаб) 1000 мг 2 раза в день и кларитромицин (Клацид) 500 мг 2 раза в день. Больным второй группы назначались омепразол (Ультоп) 20 мг 2 раза в день, ВТД (Де-Нол) 240 мг 2 раза в день, Амоксициллин (Флемоксин Солютаб) 1000 мг 2 раза в день и джозамицин (Вильпрафен Солютаб) 1000 мг 2 раза в день. Длительность терапии в обеих группах составила 10 дней (рис. 1).

  В процессе лечения пациенты вели дневники, в которых ежедневно отмечали факт приема препаратов, оценивали выраженность симптомов и фиксировали возможные нежелательные явления. На втором визите (11–12-й день после начала приема препаратов) оценивались клиническая эффективность лечения и возникновение нежелательных явлений. На третьем визите (не ранее чем через 30 дней после завершения приема препаратов) проводили контроль эффективности эрадикации H. pylori с помощью 13С-уреазного дыхательного теста.

  Полученные данные были проанализированы с помощью статистического пакета StatSoft Statistica 6.0. Эффективность эрадикации H. pylori оценивали отдельно у всех пациентов, включенных в исследование и рандомизированных в группы (анализ intention-to-treat, ITT), и у пациентов, полностью закончивших лечение по протоколу (анализ per-protocol, PP).

  Лечение и обследование в соответствии с протоколом полностью завершил 51 пациент первой группы и 53 пациента второй.

  При ITT-анализе эффективность антихеликобактерной терапии составила 70,0% в первой и 75,0% во второй группе (p = 0,540). При PP-анализе эрадикация H. pylori была достигнута у 82,4 и 84,9% пациентов первой и второй группы соответственно (p = 0,752) (табл. 2).

  Нежелательные явления явились основанием для досрочного прекращения лечения у 6 (10,0%) пациентов первой группы и у 3 (5,0%) пациентов второй группы.

  Проведенное нами рандомизированное клиническое исследование продемонстрировало сопоставимую эффективность десятидневных схем тройной терапии с добавлением ВТД, включавших как кларитромицин, так и джозамицин. При ITT-анализе эрадикация была достигнута у 70,0% пациентов, принимавших схему с кларитромицином, и у 75,0% пациентов, получавших в составе антихеликобактерной терапии джозамицин (p = 0,540). При PP-анализе антихеликобактерная терапия оказалась успешной в 82,4 и 84,9% случаев соответственно (p = 0,752).

  Побочные эффекты терапии, в основном средние и легкие, чаще наблюдались (47,5 против 31,0%) и становились причиной досрочного прекращения лечения (10 против 5%) в первой группе.

  В целом полученные результаты согласуются с данными литературы. Так, в недавно опубликованном китайском исследовании эффективность десятидневной тройной терапии с добавлением препарата висмута при ITT-анализе составила 77,4%, при PP-анализе – 87,0%. При этом эффективность лечения у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H. pylori составила 82,4%, а у больных с кларитромицин-чувствительными штаммами – 94,4% [14]. Эти данные подтверждают возможность преодоления резистентности к макролидам с помощью добавления к схемам эрадикации ВТД.

  В другом сравнительном исследовании изучали эффективность 14-дневной модифицированной квадротерапии, включавшей лансопразол, амоксициллин, ВТД и метронидазол или кларитромицин. Отмечалась высокая эффективность терапии в обеих группах: при РР-анализе – 96,9 и 94,9%, при ITT-анализе – 88,9 и 88,8% соответственно. Резистентность к кларитромицину повлияла на эффективность терапии: при наличии HP-чувствительных штаммов уровень эрадикации составил 98,6%, при наличии HP-резистентных штаммов – 76,9% (p = 0,001). Частота нежелательных явлений была выше в группе, получавшей метронидазол [14].

  Эффективность десятидневной тройной терапии, включавшей пантопразол, амоксициллин, кларитромицин и висмута субцитрат в качестве терапии второй линии исследовалась в Иране. При ITT-анализе эрадикация наблюдалась у 79,2% пациентов, при PP-анализе – у 88,4%. Нежелательные явления отметили 51,2% больных, наиболее часто беспокоил горький вкус во рту (43,8%) [15]. Однако другими авторами из Ирана, изучавшими сходную четырехкомпонентную комбинацию в составе омепразола, амоксициллина, кларитромицина и висмута субцитрата в качестве терапии первой линии, были получены не такие хорошие результаты: 61,6% – при ITT-анализе и 67,2% – при PP-анализе [16].

  Основными причинами снижения эффективности антихеликобактерной терапии являются формирование устойчивости H. pylori к антибиотикам (приобретенная антибиотикорезистентность) и недостаточная приверженность пациентов лечению – несоблюдение доз, режима и длительности приема препаратов [17]. Показано, что при неудаче тройной терапии первой линии вторичная резистентность к кларитромицину возрастает до 66%, фторхинолонам до 21% и метронидазолу до 62% [18].

  1. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л. и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 2. С. 3–7.

  2. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. Vol. 56. № 6. P. 772–781.

  3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/Florence Consensus Report // Gut. 2012. Vol. 61. № 5. P. 646–664.

  4. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. 2010. Vol. 59. № 8. P. 1143–1153.

  5. Wang B., Lv Z.F., Wang Y.H. et al. Standard triple therapy for Helicobacter pylori infection in China: a meta-analysis // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20. № 40. P. 14973–14985.

  6. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. 2013. Vol. 62. № 1. P. 34–42.

  7. Lazebnik L.B., Masharova A.A., Bordin D.S., Khomeriki S.G. Influence of bismuth on gastritis healing and effectiveness of helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010. Vol. 15. № 4. P. 343.

  8. Маев И.В., Самсонов А.А., Коровина Т.И. и др. Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012. № 8. С. 12–16.

  9. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010. Vol. 15. № 3. P. 233–238.

  10. Zhou L., Zhang J., Song Z. et al. Tailored versus triple plus bismuth or concomitant therapy as initial Helicobacter pylori treatment: a randomized trial // Helicobacter. 2015 [Epub ahead of print].

  11. Маев И.В., Кучерявый А.Ю., Андреев Д.Н. Актуальные возможности оптимизации антихеликобактерной терапии // Лечащий врач. 2014. № 4. С. 73–78.

  12. Liu W.Z., Xiao S.D., Hu P.J. et al. A new quadruple therapy for Helicobacter pylori using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone, josamycin and famotidine // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. № 11. P. 1519–1522.

  13. Lazebnik L.B., Bordin D.S., Masharova A.A. Bismuth improves the effectiveness of H. pylori eradication // Helicobacter. 2009. Vol. 14. № 4. P. 401.

  14. Zhang W., Chen Q., Liang X. et al. Bismuth, lansoprazole, amoxicillin and metronidazole or clarithromycin as first-line Helicobacter pylori therapy // Gut. 2015. Vol. 64. № 11. P. 1715–1720.

  15. Mokhtare M., Agah S., Fakheri H. et al. Efficacy of clarithromycin containing bismuth-based regimen as a second-tine therapy in Helicobacter pylori eradication // Middle East J. Dig. Dis. 2015. Vol. 7. № 2. P. 75–81.

  16. Masoodi M., Talebi-Taher M., Tabatabaie K. et al. Clarithromycin vs. gemifloxacin in quadruple therapy regimens for empiric primary treatment of Helicobacter pylori infection: a randomized clinical trial // Middle East J. Dig. Dis. 2015. Vol. 7. № 2. P. 88–93.

  17. Vakil N. Antimicrobial resistance and eradication strategies for Helicobacter pylori // Rev. Gastroenterol. Disord. 2009. Vol. 9. № 3. P. E78–83.

  18. Scherübl H., Fischbach W., Glocker E., Malfertheiner P. What is new in treating Helicobacter pylori infection? // Dtsch. Med. Wochenschr. 2015. Vol. 140 № 4. P. 277–280.

  19. Mégraud F. The challenge of Helicobacter pylori resistance to antibiotics: the comeback of bismuth-based quadruple therapy // Therap. Adv. Gastroenterol. 2012. Vol. 5. № 2. P. 103–109.

  20. Симаненков В.И., Захарова Н.В., Жебрун А.Б. и др. Резистентность Helicobacter pylori к антимикробным препаратам по результатам бактериологического тестирования // Лечащий врач. 2015. № 4. С. 91–95.

  Efficacy and Safety of Triple Anti-Helicobacter Bismuth-Containing Therapy: Clarithromycin vs Josamycin

  D.S. Bordin, O.B. Yanova, I.N. Voynovan, N.A. Shaposhnikova, Yu.A. Orobey, O.I. Berezina, O.I. Kovalyova, N.G. Kalashnikova, Ye.A. Dubtsova

  Central Research Institute of Gastroenterology. Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Moscow Healthcare Department

  Aim. To compare the efficacy and safety of clarithromycin and josamycine in the triple therapy combined with BTD in H. pylori eradication Material and methods. 120 patients with H. pylori-associated diseases were randomized into two groups: 60 patients in the first group were treated with omeprazole (20 mg b.i.d.), BTD (240 mg b.i.d.), amoxicillin (1000 mg b.i.d.) and clarithromycin (500 mg b.i.d.) during 10 days; 60 patients in the second group took the same doses of omeprazole, BTD and amoxicillin in combinations with josamycin (1000 mg b.i.d.) during 10 days. Rapid urea test and/or 13C-UBT were used to detect presence of H. pylori before therapy. Efficacy of eradication was confirmed by 13C-UBT.
  Results. The efficacy of eradication therapy in first and second groups was 70,0 and 75,0% ITT (p = 0,540) and 82,4 and 84,9% (p = 0,752) РР, respectively. Adverse events were more common in first group (47,5 vs 31,0%).
  Conclusion. The effectiveness of the scheme with josamycin was not lower than with clarithromycin. The scheme with josamycin has lower frequency of adverse events and better tolerability.

  Читайте также:

    
  • Из за дисбактериоза не усваиваются витамины
    
  • Комбо тесты 4 поколения через сколько времени покажут вич
    
  • Что такое круглые и ленточные гельминты
    
  • Мексиприм при алкогольной интоксикации
    
  • Что делать если котенок после отравления сам не ест