Эозинофилия при паразитарных заболеваниях

Обновлено: 23.04.2024

Эозинопения – это лабораторный феномен, характеризующийся снижением содержания эозинофилов менее 100 в 1 мкл крови. Является достаточно редким явлением и может встречаться при тяжелом течении различных инфекционных заболеваний, патологий, сопровождающихся гиперкортицизмом, некоторых аллергических реакциях. Уровень эозинофилов исследуется при подсчете лейкоцитарной формулы в клиническом анализе крови. Коррекция проводится в рамках лечения основного заболевания.

Причины эозинопении

Прием гормональных препаратов

Одной из наиболее распространенных причин эозинопении выступает длительное применение препаратов гормонов коры надпочечников – глюкокортикостероидов. Глюкокортикоиды обладают способностью снижать количество лейкоцитов, в том числе и эозинофилов в периферической крови путем прямого их разрушения. Поэтому у людей, принимающих ГКС, может наблюдаться эозинопения, зачастую на фоне уменьшения общего числа лейкоцитов (лейкопении).

Само по себе наличие эозинопении не считается основанием для отмены гормональной терапии, так как не оказывает патологического влияния на здоровье человека. Глюкокортикоиды широко используются в клинической практике для лечения самых разнообразных патологий, таких как:

Аллергические реакции: бронхиальная астма, отек Квинке.
Ревматологические патологии: анкилозирующий спондилоартрит, диффузные болезни соединительной ткани (системная склеродермия, системная красная волчанка), воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона).
Аутоиммунные расстройства: гломерулонефриты, аутоиммунные гемолитические анемии, псориаз.

Эмоциональный стресс

Сильный эмоциональный стресс, как правило, стимулирует выработку в надпочечниках большого количества кортизола, способного разрушать эозинофилы. Эозинопения может наблюдаться, как у здоровых людей под влиянием значительного стрессового воздействия, так и при различных неврозах – социальных тревожных расстройствах, депрессиях, неврастении. После устранения психотравмирующего фактора, проведения психотерапии, назначения противотревожных лекарственных средств, антидепрессантов, уровень эозинофилов возвращается к норме.

Аллергические реакции

Как правило, аллергические реакции сопровождаются эозинофилией, т.е. увеличением количества эозинофилов. Однако, при выраженном аллергическом воспалении, напротив, уровень эозинофилов в крови снижается. Патогенез этого феномена следующий: проникший в организм аллерген вызывает дегрануляцию базофилов и высвобождение медиаторов аллергии (гистамина, лейкотриенов и пр.), а также эозинофильного хемотаксического фактора (ЭХФ) анафилаксии. Этот фактор стимулирует миграцию эозинофилов из периферической крови в очаг воспаления.

При массивной дегрануляции базофилов выделяется большое количество ЭХФ, в результате чего практически все эозинофилы периферической крови мигрируют к очагу воспаления для его подавления, а новые эозинофилы еще не успевают синтезироваться в костном мозге. Поэтому в первые часы после приступа тяжелой аллергической реакции (астматический статус, ангионевротический отек, анафилактический шок) у больных может встречаться эозинопения, а иногда и анэозинофилия (полное отсутствие эозинофилов).

Глистные инвазии

Как известно, гельминты способны индуцировать реакции гиперчувствительности, возникающих уже через несколько недель после инфицирования. Эозинопения может развиться по механизму, описанному выше (массивная миграция эозинофилов к очагу аллергии). Стоит отметить, что эозинопения у больных гельминтозами наблюдается крайне редко, и у подавляющего числа пациентов отмечается очень высокая эозинофилия (может достигать 60-70% от общего количества лейкоцитов).

Нематодозы(вызываются круглыми червями): аскаридоз, токсокароз, трихинеллез.
Цестодозы (вызываются ленточными червями): дифиллоботриоз, тениаринхоз, цистицеркоз.
Трематодозы (вызываются плоскими червями): описторхоз, клонорхоз.

Вирусные и бактериальные инфекции

Эозинопения может сопровождать некоторые инфекционные заболевания. Из них наиболее актуальной на сегодняшний день является COVID-19. Механизм возникновения эозинопении при коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2, неизвестен. Однако, по результатам клинических наблюдений, эозинопения, развивающаяся у больных COVID-19, ассоциирована с тяжелой пневмонией.

У таких пациентов отмечается увеличение потребности в респираторной поддержке (подключении к ИВЛ) и высокая частота летальных случаев. Также низкое содержание эозинофилов считается маркером неблагоприятного исхода при гнойно-септических процессах – флегмонах, абсцессах.

Гиперкортицизм

Так как глюкокортикоиды способны оказывать разрушительное действие на эозинофилы, постоянное повышенное содержание в крови надпочечниковых гормонов (кортизола) нередко сопровождается эозинопенией. К таким эндокринным патологиям относятся болезнь Иценко-Кушинга (аденома гипофиза, секретирующая избыток адренокортикотропного гормона) и синдром Иценко-Кушинга (кортикостерома надпочечника, выделяющая большое количество кортизола). Эозинопения обнаруживается уже на ранних стадиях заболевания и нивелируется после устранения гиперкортицизма.

Диагностика

Эозинопения имеет достаточно широкий спектр этиологических факторов, поэтому при ее обнаружении следует обратиться к врачу-терапевту. При сборе анамнеза обязательно уточняется, принимает ли пациент лекарственные препараты и состоит ли на диспансерном учете по поводу хронического заболевания. Также необходимо выяснить, выезжал ли больной за последние несколько месяцев за границу, употреблял ли в пищу недостаточно обработанное мясо или рыбу, немытые овощи или фрукты.

Большое внимание уделяется осмотру пациента. Так, кожные высыпания в виде крапивницы указывают на наличие аллергии, центрипитальное ожирение, стрии на боковых поверхностях живота характерны для гиперкортицизма. При подозрении на COVID-19 измеряется температура тела, сатурация, проводится аускультация легких. Уточняется, имеется ли сухой кашель, затруднение дыхания, утрата обоняния и вкуса. Назначаются дополнительные методы исследования, включающие:

Общий анализ крови. У пациентов с коронавирусной инфекцией часто отмечается лимфопения, при гнойных инфекциях обнаруживается общий лейкоцитоз, увеличение СОЭ, для глистных инвазий характерно снижение уровня гемоглобина.
Биохимический анализ крови. При гельминтозах выявляется дефицит железа, ферритина, для больных гиперкортицизмом типична высокая концентрация глюкозы.
Паразитологические исследования. С помощью различных методов обработки (седиментации, обогащения) проводится микроскопическое исследование кала на яйца гельминтов.
Аллергологические исследования. Аллергическая природа заболевания подтверждается высоким содержанием иммуноглобулина Е. Наличие гиперчувствительности к отдельным видам аллергенов уточняется кожными, скарификационными пробами, обнаружением специфических иммуноглобулинов в крови.
Гормональные исследования. Существует 3 теста для диагностики гиперкортицизма – определение кортизола в слюне, в суточной моче, а также в сыворотке крови после приема таблетированного дексаметазона (малая дексаметазоновая проба). Для дифференциальной диагностики синдрома с болезнью Кушинга выполняется большая дексаметазоновая проба.
Идентификация возбудителя. В случае подозрения на COVID-19 проводится определение в крови иммуноглобулина М с помощью ИФА или экспресс-методом (иммунохроматография). Точный диагноз позволяет установить наличие РНК вируса при ПЦР материалов из зева и носоглотки.
КТ, МРТ. У пациентов с синдромом Иценко-Кушинга при выполнении КТ брюшной полости визуализируется опухоль надпочечника. При болезни Иценко-Кушинга на МРТ головного мозга находят аденому гипофиза.

Коррекция

Консервативная терапия

Тактика ведения больного зависит от этиологии эозинопении и тяжести состояния больного. Эозинопения сама по себе не оказывает негативного влияния на организм. Поэтому в случае ее развития на фоне применения ГКС их отмена не требуется. При невротических расстройствах необходима консультация психотерапевта, который проводит сеансы психотерапии и назначает фармакологические препараты (антидепрессанты, транквилизаторы).

Людям, страдающим аллергией, рекомендуется избегать контакта с аллергеном. При подтверждении COVID-19 с целью предотвращения распространения коронавирусной инфекции пациенты перемещаются в инфекционный изолятор. При тяжелой двусторонней пневмонии с дыхательной недостаточностью (сатурация ниже 90%) показано подключение к аппарату ИВЛ.

В лечении заболеваний, которые могут вызвать эозинопению, используются следующие лекарственные препараты:

Антигистаминные. Для купирования симптомов аллергии применяют ЛС, блокирующие рецепторы гистамина – основного медиатора аллергических реакций.
Бронходилататоры. Для купирования приступа бронхиальной астмы назначают ингаляторы, содержащие агонисты бета-2-адренергических рецепторов и блокаторы холинорецепторов.
Ингаляционные глюкокортикоиды. В качестве базисной терапии, подавляющей воспалительный процесс в бронхах, очень эффективны ГКС в виде ингаляций.
Противогельминтные средства. Эти препараты нарушают функцию нервно-мышечной системы гельминтов, вызывая тем самым их паралич и гибель.
Антибиотики. При гнойных процессах назначают антибактериальные ЛС широкого спектра действия – цефалоспорины, пенициллины.
Блокаторы стероидогенеза. Ингибиторы синтеза кортизола или блокаторы глюкокортикоидных рецепторов применяют при подготовке к оперативному лечению болезни или синдрома Кушинга для снижения концентрации кортизола в крови.
Иммунобиологические ЛС. Чтобы снизить выраженность цитокинового шторма у больных с COVID-19 используют моноклональные антитела, ингибиторы янус-киназ, внутривенное введение человеческого иммуноглобулина.

Стоит обратить внимание на то, что ни один из множества рекомендуемых многими специалистами противовирусных препаратов не продемонстрировал положительного эффекта в лечении новой коронавирусной инфекции. Также неэффективными оказались ЛС, назначавшиеся для подавления воспалительного процесса в легких – синтетические противомалярийные средства и антибиотики из группы макролидов.

Хирургическое лечение

Пациентам с болезнью Иценко-Кушинга показана нейрохирургическая операция – транссфеноидальная аденомэктомия. При синдроме Иценко-Кушинга проводится лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия с последующей заместительной гормональной терапией глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Эхинококковая киста, которая чаще всего локализуется в печени, также подлежит оперативному удалению.

Прогноз

Эозинопения в некоторых случаях может быть лишь индикатором длительной гормональной терапии. При инфекциях она является маркером крайне неблагоприятного прогноза. Поэтому ее обнаружение требует тщательного обследования для своевременной диагностики и проведения лечения.

1. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: Алгоритмический подход/ Хили П.М., Джекобсон Э.Дж. – 2014.

3. Патофизиология системы крови. Часть II. Нарушения в системе лейкоцитов/ Николаева О.В., Кучерявченко М.А., Шутова Н.А. и др. – 2016.

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Эозинофилия: причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения.

Определение

Эозинофилия – это состояние, при котором отмечается повышение уровня эозинофилов в крови. Эозинофилы представляют собой один из видов белых клеток крови – лейкоцитов, образуются в костном мозге, откуда попадают в кровоток. Повышение их количества отмечается при паразитарных и аллергических заболеваниях, туберкулезе, инфекционных процессах и некоторых других состояниях и заболеваниях, требующих полноценного обследования и специфической терапии.

Разновидности эозинофилии

По количеству клеток в единице крови различают следующие эозинофилии:

легкая, когда содержание эозинофилов составляет от 500 до 1500 в микролитре крови;
умеренная, когда содержание эозинофилов составляет от 1500 до 5000 в микролитре крови;
выраженная, когда содержание эозинофилов составляет более 5000 в микролитре крови.

первичную, или клональную эозинофилию, которая наблюдается при патологиях крови;
вторичную, или реактивную эозинофилию, которая развивается как ответная реакция на аллергены, паразитарные инвазии и т.д.
идиопатическую, или транзиторную эозинофилию, причины которой выяснить не удается.

В наибольшей степени эозинофилы задействованы в иммунном ответе с выраженным аллергическим компонентом.

Аллергическая реакция является одной из форм ответа организма на проникновение извне чужеродных агентов (аллергенов).

Аллергеном может стать практически любое вещество, однако чаще в роли аллергена выступают белки. При первом попадании аллергена в организм клетки лимфоциты начинают вырабатывать особый вид антител IgE, играющих ключевую роль в развитии аллергической реакции при повторном контакте организма с данным аллергеном. Антитела активируют эозинофилы, приводя к их повышенному содержанию в крови.

Заболевания, при которых повышаются эозинофилы крови

Эозинофилия является характерным проявлением аллергических заболеваний и состояний, таких как:

аллергический ринит и конъюнктивит;
атопический дерматит;
бронхиальная астма;
пищевая аллергия и др.

С одной стороны, эозинофилы обладают противопаразитарной активностью, за счет способности выделять эозинофильный катионный белок и активные формы кислорода, которые губительны для гельминтов. С другой стороны, продукты метаболизма гельминтов вызывают реакцию гиперчувствительности, для которой свойственны симптомы аллергии.

Следующая группа заболеваний, протекающих с повышением количества эозинофилов, - ревматологические патологии, или системные воспалительные заболевания соединительной ткани. Данные заболевания в абсолютном большинстве случаев являются аутоиммунными.

В основе аутоиммунных процессов лежит нарушение распознавания клетками иммунной системы собственных тканей, в результате чего они воспринимаются как чужеродные. Против них начинают вырабатываться антитела, и запускается воспалительный процесс.

Одним из аутоиммунных заболеваний, для которого характерна эозинофилия, является разновидность васкулита (воспаления сосудов) – эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, или синдром Черджа–Стросса (воспаление мелких и средних кровеносных сосудов).

Эозинофилия может свидетельствовать о наличии в организме злокачественного процесса. Это связано с тем, что клетки злокачественных опухолей вырабатывают, среди прочего, вещества, стимулирующие образование эозинофилов. Так, эозинофилия является частым симптомом хронического миелолейкоза.

К каким врачам обращаться при эозинофилии

Эозинофилия не является самостоятельным заболеванием, но может быть признаком аллергических, аутоиммунных, инфекционных патологий.

Поэтому сначала можно обратиться к терапевту (врачу общей практики) или педиатру , если пациентом является ребенок. Зачастую данных, собранных в процессе опроса и клинического осмотра пациента, может оказаться достаточно для направления на прием к узкопрофильному специалисту. Так, при впервые выявленном аллергическом заболевании требуется консультация аллерголога-иммунолога, при гельминтозе - врача-инфекциониста, а при подозрении на аутоиммунный процесс – ревматолога.

Диагностика и обследование при эозинофилии

После тщательного сбора анамнеза и выявления ключевых фактов развития заболевания назначают лабораторные обследования.

Клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы необходим для определения количества эозинофилов. В данном исследовании важно провести микроскопию мазка, которая позволяет не только достоверно подсчитать количество эозинофилов, но и выявить наличие в крови специфических клеток, характерных, например, для лейкоза и некоторых аутоиммунных заболеваний.

Синонимы: Общий анализ крови (ОАК); Гемограмма; КАК; Развернутый анализ крови. Full blood count; FBC; Complete Blood Count (CBC); Hemogram; CBC with White Blood Cell Differential Count; Peripheral Blood Smear; Blood Film Examination; Complete blood count (CBC) with differential white blood cell coun.

Эозинофилия (эозинофильный лейкоцитоз) – это увеличение в крови уровня эозинофилов больше 500 в 1 мкл крови или больше 5%. Чаще всего встречается при аллергических реакциях, паразитарных инвазиях, может свидетельствовать о тяжелых заболеваниях легких, онкологических гематологических патологиях. Специфических проявлений нет. Клиническая картина зависит от заболевания, при котором наблюдается повышенное содержание эозинофилов. Уровень эозинофилов исследуется в венозной или капиллярной крови путем подсчета лейкоцитарной формулы в общем анализе крови. Для коррекции эозинофилии необходимо лечение заболевания, которое ее вызвало.

Классификация

На сегодняшний день существуют две основные классификации эозинофилии – по уровню повышения эозинофилов и по этиопатогенетическому фактору. По количеству клеток различают следующие эозинофилии:

Легкие. Уровень эозинофилов от 500 до 1500.
Умеренные. Концентрация эозинофилов от 1500 до 5000.
Выраженные. Содержание эозинофилов составляет более 5000. Наиболее характерны для гельминтозов, гематологических болезней.

Умеренные и выраженные эозинофилии объединяют термином гиперэозинофилии. По патофизиологическому механизму эозинофилии разделяют на:

Клональные. Эозинофилы являются частью злокачественного клона. Встречаются при миелопролиферативных гемобластозах (лейкозах), системных заболеваниях тучных клеток (мастоцитозе).
Реактивные. Общий механизм возникновения – гиперпродукция Т-хелперами интерлейкина-5, который стимулирует костномозговую выработку эозинофилов. Развиваются как ответная реакция на различные внешние воздействия на макроорганизм – аллергены, паразитарные инвазии и т.д. Составляют около 90% всех эозинофилий.

Отдельно выделяют транзиторную (кратковременную) эозинофилию, не связанную напрямую с конкретными заболеваниями. Количество эозинофилов может увеличиться при употреблении некоторых лекарственных препаратов (антибиотиков, противотуберкулезных средств), введении вакцины против гепатита А, при проведении гемодиализа, воздействии локальной радиационной терапии. Точный патофизиологических механизм повышения эозинофилов при этих обстоятельствах неизвестен.

Причины эозинофилии

Аллергии

Это наиболее частая причина эозинофилии. Любые реакции гиперчувствительности сопровождаются увеличением продукции эозинофилов костным мозгом. Патогенез эозинофилий при аллергиях хорошо изучен. При попадании в организм аллергена (ингаляционно, через кожу или слизистые) он взаимодействует с IgE на мембране базофилов. Это приводит к их дегрануляции последних и высвобождению гистамина, лейкотриенов и других медиаторов, в результате чего в тканях развивается аллергическое воспаление, что и обусловливает симптоматику со стороны кожи (атопический дерматит, крапивница), слизистых оболочек (аллергический ринит, конъюнктивит), а также дыхательной системы (бронхиальная астма).

Параллельно с этим базофилами выделяется эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии, который стимулирует миграцию эозинофилов из периферической крови к очагу воспаления. Эозинофилы, в свою очередь, подавляют выработку медиаторов аллергии. Во время разгара аллергической реакции (обострения) уровень эозинофилии максимальный; по мере разрешения симптомов он постепенно снижается и нормализуется в стадию ремиссии.

При выраженном обострении содержание эозинофилов, наоборот, может быть снижено (эозинопения) или даже равно нулю (анэозинофилия). Такое случается, когда произошла массивная миграция эозинофилов к очагу аллергического воспаления, а новые эозинофилы еще не успели синтезироваться в костном мозге. Также, если во время рецидива бронхиальной астмы присоединится вторичная бактериальная инфекция (бронхит), то показатели эозинофилов могут оставаться в пределах нормы.

В основном при аллергиях встречается легкая степень эозинофилии. Для бронхиальной астмы, особенно атопической и аспириновой формы, характерна умеренная эозинофилия. При аллергических патологиях повышенное содержание эозинофилов наблюдается не только в крови, но и в других биологических жидкостях (в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости – при бронхиальной астме, в носовой слизи – при рините, в соскобе с конъюнктивы – при конъюнктивите).

Гельминтозы

Другой частой причиной эозинофилий (особенно среди детей) является заражение гельминтами. Эозинофилия в данном случае обусловлена двумя патогенетическими механизмами. Во-первых, эозинофилы обладают противопаразитарной активностью – они выделяют эозинофильный катионный белок и активные формы кислорода, которые губительны для гельминтов. Во-вторых, продукты метаболизма гельминтов способны индуцировать реакции гиперчувствительности. Именно поэтому глистные инвазии часто сопровождаются аллергической симптоматикой.

Самые частые гельминтозы, сопряженные с высокой эозинофилией среди детей – аскаридоз, токсокароз, среди взрослых ‒ анкилостомидоз, описторхоз. При стронгилоидозе эозинофильный лейкоцитоз долгое время может быть единственным проявлением. Эозинофилия выявляется уже на 4-5 день инфицирования. Затем она очень быстро нарастает и достигает максимума примерно к 30-40 дню, а потом медленно начинает уменьшаться, но продолжает оставаться на высоких цифрах длительное время. Уровень эозинофилов очень большой (может составлять от 20% до 70-80%). Резкое нарастание эозинофилии происходит во время стадии миграции личинок по организму и проникновения в ткани.

Заболевания легких

Существует группа болезней легких, называемых легочными эозинофилиями, которые объединяет большое содержание эозинофилов в крови, в бронхоальвеолярной жидкости и образование эозинофильных инфильтратов в легочной ткани. Точный патогенез эозинофилии периферической крови и инфильтрации эозинофилами легочной ткани при большинстве этих заболеваний неизвестен. Различают следующие легочные эозинофилии:

Эозинофильные пневмонии. К ним относятся синдром Леффлера (простая легочная эозинофилия), острые, хронические эозинофильные пневмонии (ОЭП, ХЭП). При синдроме Леффлера наблюдается легкая эозинофилия, которая быстро и самостоятельно разрешается. Для ХЭП характерен постоянный умеренный эозинофильный лейкоцитоз. При ОЭП отмечается эозинофилия, резко нарастающая до высоких цифр (до 25%) и столь же стремительно регрессирующая на фоне терапии глюкокортикостероидами.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез. Обусловлен гиперчувствительностью больных к грибкам рода аспергилл. Патогенез сходен с аллергическими патологиями (IgE-опосредованная реакция). Эозинофилия умеренная, возникает только в фазу обострения. В период ремиссии уровень эозинофилов находится пределах нормальных значений.
Синдром Черджа-Стросса. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом ‒ тяжелое заболевание неизвестной этиологии из ряда системных васкулитов, поражающее несколько внутренних органов. Эозинофильный лейкоцитоз наиболее высокий среди всех легочных эозинофилий, в период рецидива может доходить до 50%.

Болезни крови

Во время некоторых злокачественных гематологических заболеваний в крови наблюдается повышенный уровень эозинофилов с разным патогенетическим механизмом. При миелопролиферативных патологиях (остром и хроническом эозинофильном лейкозе, хроническом миелолейкозе), агрессивном системном мастоцитозе эозинофилия обусловлена опухолевой (клональной) пролиферацией эозинофильного ростка кроветворения.

Эозинофилия нарастает медленно, в течение нескольких лет. При мастоцитозе достигает умеренных значений, при лейкозах – выраженных (до 60-70%). Уменьшается очень медленно, под действием химиотерапии. Кроме периферической крови, эозинофилия наблюдается также в миелограмме (мазке пунктата костного мозга). Для лейкозов существует специфичный лабораторный признак ‒ одновременное увеличение эозинофилов и базофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация).

При лимфогранулематозе и неходжкинских лимфомах эозинофилия возникает вследствие продуцирования лимфатическими клетками цитокинов (в том числе интерлейкин-5), которые стимулируют пролиферацию нормальных эозинофилов. Эозинофильный лейкоцитоз умеренный, медленно нарастающий.

Заболевания ЖКТ

Эозинофилия сопровождает некоторые болезни органов пищеварения. К ним относят эозинофильный эзофагит, гастрит и энтероколит. Морфологическим субстратом является инфильтрация эозинофилами стенок пищевода, желудка, кишечника. Патогенез до сих пор остается предметом дискуссий.

Предполагается, что у наследственно предрасположенных лиц воздействие пищевых аллергенов на слизистую оболочку вызывает активацию антиген-презентирующих клеток (Т-лимфоцитов), вырабатывающих интерлейкины и эотаксин-3. В результате этого происходит миграция эозинофилов и инфильтрация ими слизистой оболочки органов ЖКТ. Эозинофильный лейкоцитоз обычно легкий и наблюдается только во время выраженного обострения заболевания. Высокая концентрация эозинофилов в биоптате слизистых, напротив, встречается постоянно.

Эндокринопатии

Некоторые гормоны, например, глюкокортикостероиды (гормоны коры надпочечников), стимулируют апоптоз (запрограммированную клеточную гибель) эозинофилов. Поэтому заболеваниям, сопровождающимся снижением уровня глюкокортикостероидов, сопутствует эозинофилия. К таким патологиям относятся первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), врожденная дисфункция коры надпочечников, а также множественные эндокринопатии, такие как синдром Шмидта, пангипопитуитаризм. Степень эозинофилии легкая. Количество эозинофилов быстро нормализуется после введения глюкокортикоидов.

Иммунодефицитные состояния

Эозинофилия встречается при, так называемых, первичных иммунодефицитах – тяжелых болезнях с высокой летальностью, обусловленных генетическим дефектом одного или нескольких компонентов иммунной системы (клеточных, гуморальных реакций, фагоцитоза и пр.). Такими заболеваниями являются синдром Вискотта-Олдрича и синдром Джоба (гипер-IgE-синдром). Эозинофилия, вероятно, связана с аномальной гиперпродукцией иммуноглобулина Е. Уровень эозинофилов в тканях и крови очень высокий (до 60%), не поддается коррекции.

Злокачественные новообразования

Некоторые опухоли, особенно аденокарциномы легких, органов пищеварительной и мочеполовой системы, имеют способность к выработке эозинофильного хемотаксического фактора, стимулирующего костномозговую продукцию эозинофилов. При таких заболеваниях эозинофильный лейкоцитоз нарастает медленно, достигает высоких значений (до 20-40%). Концентрация эозинофилов периферической крови возвращается к норме после долгой химиотерапии или хирургического удаления злокачественного образования.

Диагностика

Эозинофилия выявляется при подсчете лейкоцитарной формулы клинического анализа крови. Так как спектр патологий, сопровождающихся эозинофилией, довольно широк, при впервые выявленных изменениях в анализах необходимо обратиться к врачу-терапевту. Для подтверждения заболевания, вызвавшего эозинофилию, с учетом клинических и анамнестических данных назначается обследование, которое может включать:

Анализы крови. Определяется уровень эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Проверяется наличие специфических антител к гельминтам, грибкам, антицитоплазматических антител (ANCA), концентрация некоторых гормонов (кортизола, паратгормона, эстрогенов, андрогенов). Проводится генетическое исследование на первичные иммунодефициты, а также иммунофенотипирование, иммуногистохимический анализ клеток крови для обнаружения специфических опухолевых антигенов (CD-маркеров).
Аллергодиагностика. Для выявления аллергена выполняются различные аллергопробы – кожные (скарификационные, аппликационные, прик-тесты), провокационные (назальные, ингаляционные, конъюнктивальные), прямой и непрямой базофильный тесты. Методом ИФА измеряется уровень иммуноглобулина E (IgE).
Исследование мокроты. Осуществляется микроскопическое исследование мокроты для изучения клеточного состава (количества эозинофилов, наличия кристаллов Шарко-Лейдена, спиралей Куршмана), выявления личинок гельминтов. Проводится бактериологический, микологический посев мокроты с определением чувствительности к антибактериальным и противогрибковым препаратам.
Рентгенологические исследования. Одним из наиболее информативных методов диагностики легочных эозинофилий считается рентгенография грудной клетки. На снимках обнаруживаются летучие (мигрирующие) эозинофильные инфильтраты в виде участков затемнения. При аллергическом бронхолегочном аспергиллезе могут быть видны бронхоэктазы, фиброз верхних отделов легких.
Эндоскопия. При подозрении на эозинофильное поражение органов желудочно-кишечного тракта проводятся фиброгастродуоденоскопия и фиброколоноскопия со взятием биопсийного материала. Для морфологической картины, помимо эозинофильной инфильтрации, характерен фиброз собственной пластинки слизистой оболочки.
Спирометрия. При поражении дыхательной системы выполняется оценка функции внешнего дыхания. Измеряется степень проходимости бронхов мелкого и среднего калибра, растяжимость легочной ткани. Для пациентов с бронхиальной астмой типично уменьшение объема выдыхаемого воздуха (индекс Тиффно) и улучшение дыхательной функции после фармакологической пробы с сальбутамолом. При легочных эозинофилиях наблюдается снижение жизненной емкости легких.
Гистология. С целью подтверждения синдрома Черджа-Стросса берется биопсия легкого. Отмечаются периваскулярные эозинофильные инфильтраты. Для изучения морфологической картины костного мозга (в случае подозрения на лейкоз) прибегают к стернальной пункции и трепанобиопсии. Обнаруживаются гиперплазия гранулоцитарного ростка кроветворения, гиперклеточность за счет эозинофильных миелобластов.

Коррекция

Самостоятельная коррекция эозинофилии невозможна. Для нормализации уровня эозинофилов необходимо бороться с причиной. Если эозинофилия легкая, связана с приемом ЛС или вакцинацией либо приходится на период реконвалесценции – беспокоиться не стоит. Нужно понаблюдать кровь в динамике через 7-10 дней. При обнаружении стойкой или высокой эозинофилии в анализе крови следует обратиться к специалисту, чтобы тот на основании осмотра, жалоб, анамнеза провел диагностический поиск этиологического фактора и назначил соответствующее лечение. Для терапии большинства болезней, сопровождающихся эозинофилией, используются лекарственные препараты из группы антигистаминных средств или глюкокортикостероидов.

Прогноз

Только по одному лишь эозинофильному лейкоцитозу в крови невозможно предсказать риск возникновения тех или иных последствий для здоровья и жизни человека. Прогноз всегда определяется основным заболеванием и своевременностью его диагностирования – он может варьироваться от благоприятного при аллергическом конъюнктивите до высокой вероятности летального исхода при злокачественных новообразованиях или миелопролиферативных патологиях. Поэтому любое превышение референсных значений эозинофилов в клиническом анализе крови требует тщательного обследования для установления причины.

2. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: Алгоритмический подход/ Хили П.М., Джекобсон Э.Дж. - 2014.

4. Синдромная диагностика и базисная фармакология заболеваний внутренних органов. В 2 томах, т. 2/ под ред. Г.Б. Федосеева, Ю.Д. Игнатова. – 2004.

Эозинофилия - лечение в Москве

Комментарии к статье

Да, интересно пришли к адекватному результату. У нас врачи даже особо не заинтересовались этой патологией-я поняла, что найти истинную причину очень сложно-почти что пальцем в небо. Или лечить одновременно все возможные причинные направления.

Эозинофильный гастроэнтерит – это редкое заболевание неясной этиологии, характеризующееся инфильтрацией эозинофилами стенок органов желудочно-кишечного тракта с нарушением их функции. Наиболее распространенными симптомами являются тошнота, боли в животе, диарея, потеря аппетита и анорексия, иногда развивается обструкция привратника желудка или асцит. Диагностика производится на основании результатов лабораторных анализов кала и крови, рентгеноконтрастных исследований, эндоскопического и гистологического изучения стенок желудка и кишки. Лечение включает в себя элиминационную диету, использование глюкокортикостероидных препаратов, средств для борьбы с анемией.

МКБ-10

Общие сведения

Эозинофильный гастроэнтерит является крайне редким состоянием. По различным данным, его доля в общей структуре заболеваний органов ЖКТ составляет от 1 до 4%. Обычно заболевание регистрируется в возрасте 30-40 лет, у мужчин наблюдается примерно в два раза чаще, нежели у женщин. Его развитию могут предшествовать аллергические патологии, гельминтозы, аутоиммунные болезни, но чаще (примерно у 80% больных) выявить взаимосвязь с иными состояниями не удается.

Иногда эта форма гастроэнтерита регистрируется у детей – в детском возрасте патология протекает тяжелее, по мере роста симптомы ослабевают и исчезают в подростковом периоде. Некоторые исследователи рассматривают детские формы эозинофильных поражений ЖКТ как отдельную нозологическую единицу.

Причины

Этиология заболевания остается невыясненной, исследования в этой области осложняются поздним обращением больных к специалистам и редкостью состояния.

У 70-80% больных заболевание носит идиопатический характер, не связано с другими патологиями. Наличие в анамнезе атопических состояний (аллергий, поллинозов, дерматитов) наблюдается примерно у половины пациентов.
Приблизительно у 20% пациентов гастроэнтерит и эзофагит эозинофильного генеза возникают на фоне бронхиальной астмы, пищевой аллергии, паразитарных патологий и аутоиммунных поражений. Перечисленные факторы способствуют пролиферации эозинофилов, однако одного этого обстоятельства недостаточно для развития патологии.
Среди других возможных этиофакторов эозинофильного гастроэнтерита указывают генетическую предрасположенность, неопластические процессы в костном мозге и нарушения активации гранулоцитов.

В настоящее время общепринятой теорией возникновения болезни считается многостороннее влияние как внешних, так и внутренних факторов. Таким образом, спровоцировать поражение ЖКТ теоретически может любое воздействие, стимулирующее пролиферацию и активацию эозинофилов.

Патогенез

Из-за малоизученной этиологии эозинофильного гастроэнтерита патогенез данного состояния также во многом неясен. Предполагается, что при увеличении уровня эозинофилов в крови возрастает их способность проникать в различные ткани организма, в том числе в органы пищеварительной системы. По неизвестным причинам гранулоциты активируются и стимулируют воспалительные процессы в стенках желудка и кишечника. Выделяющиеся медиаторы воспаления посредством механизма хемотаксиса способствуют еще большему проникновению эозинофилов в ткани. Повреждение усугубляется, развивается дисфункция органов ЖКТ. В зависимости от степени заболевания могут поражаться слизистые, мышечные или серозные оболочки кишки и желудка.

Классификация

Общепризнанной классификации эозинофильного гастроэнтерита не существует, однако клиницисты выделяют несколько степеней данного состояния, которые отличаются между собой выраженностью и характером симптомов, результатами инструментальных диагностических исследований и другими критериями. Патогенетической основой классификации служит инфильтрация эозинофилами различных слоев органов ЖКТ. По мере прогрессирования процесса при отсутствии или неэффективности лечения одна стадия может переходить в другую, более тяжелую. Всего в развитии заболевания различают три основных этапа:

Первая степень. Эозинофильная инфильтрация локализована преимущественно в слизистой оболочке желудка, тонкой (редко – и толстой) кишки. Возникают нарушения всасывания и перистальтики, обусловленные этим симптомы – диарея, рвота, боли в области живота.
Вторая степень. Воспалительный процесс распространяется на подслизистую пластинку и мышечную оболочку. Особенностью клинической картины является развитие кишечной непроходимости или обструкции привратника.
Третья степень. Происходит поражение серозной оболочки органов ЖКТ, иногда с вовлечением плевры и брюшины. Часто регистрируется эозинофильный асцит, возможно появление выпота в плевральной полости или перитонита.

Симптомы эозинофильного гастроэнтерита

Симптоматика болезни неспецифична, зависит от степени патологии и локализации поражения в том или ином отделе пищеварительного тракта. Чаще всего воспалительная инфильтрация затрагивает антральный отдел желудка, двенадцатиперстную и тощую кишки. Основными жалобами пациентов являются боли в пупочной области спастического характера. Часто наблюдается тошнота после еды и рвота пищей.

Обширное поражение слизистой оболочки тонкой кишки (первая степень гастродуоденита) характеризуется возникновением синдрома мальабсорбции, железодефицитной анемии и анорексии. Аналогичный процесс в толстой кишке приводит к сильной диарее, водянистому характеру кала, в котором могут определяться прожилки крови.

Клиническая картина эозинофильного гастродуоденита второй степени отличается присоединением к вышеперечисленным симптомам признаков нарушения проходимости ЖКТ. При формировании стеноза привратника больные жалуются на сильную изжогу, рвоту, чувство распирания и дискомфорта в эпигастральной области. Инфильтрация эозинофилами мышечного слоя кишки проявляется частичной или полной кишечной непроходимостью, симптомами которой выступают задержка стула, вздутие и асимметрия живота. Иногда такое течение патологии принимает угрожающий характер из-за риска разрыва кишки и развития перитонита.

Для всех форм эозинофильного гастрита также характерны анемические симптомы (бледность кожи, слабость, головокружения) и появление отеков по причине электролитного дисбаланса в организме. Заболевание может длиться на протяжении многих недель или месяцев, при отсутствии лечения нарушения функций ЖКТ постепенно усугубляются.

Осложнения

Наиболее тяжелым осложнением эозинофильного гастроэнтерита является кишечная непроходимость. Без срочной квалифицированной медицинской помощи она может перейти в перфорацию кишки и перитонит, что требует хирургического вмешательства. Среди других последствий заболевания нередко встречается синдром мальабсорбции и обусловленный этим дефицит витаминов и микроэлементов. У отдельных больных потеря белка становится причиной выраженных онкотических отеков. Анемические осложнения могут негативно влиять на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. При наличии патологии у детей возможна задержка психомоторного развития.

Диагностика

Диагностика эозинофильного гастроэнтерита довольно сложна, основывается на сочетании ряда признаков. Производится врачом-гастроэнтерологом в кооперации с иммунологами, в отдельных случаях требуется консультация хирурга и рентгенолога. Первоначально специалист проводит опрос и осмотр пациента, выясняет жалобы, длительность патологических проявлений, собирает аллергологический анамнез. При подозрении на эозинофильное воспаление органов ЖКТ больному назначают ряд исследований для определения характера и степени поражения. Обычно программа диагностики заболевания включает следующие методики:

Лабораторные анализы. Примерно в 50% случаев в периферической крови определяется высокий уровень эозинофилов, практически у всех больных обнаруживается снижение количества гемоглобина и общего белка плазмы. При исследовании кала часто выявляется скрытая кровь, наличие слизи, при микроскопии мазков в тяжелых случаях обнаруживаются кристаллы Шарко-Лейдена.
Рентгеноконтрастные техники. Применяются для уточнения локализации поражения. С учетом клинической картины заболевания проводят контрастную рентгенографию желудка, изучение пассажа бариевой взвеси по тонкому и толстому кишечнику. Эозинофильный гастроэнтерит проявляется изменениями слизистой (изъязвления, полиповидные разрастания), сужением антрального отдела желудка или отдельных фрагментов кишечника, нарушениями эвакуации и перистальтики.
Эндоскопические исследования.Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) позволяет визуально оценить внутреннюю поверхность желудка и двенадцатиперстной кишки, произвести биопсию тканей. При патологии пораженные участки органов воспалены, часто имеют эрозии, могут кровоточить.
Гистологическое исследование. Является основополагающей методикой для подтверждения диагноза. При микроскопии тканей желудка или кишки определяется отечность и эозинофильная инфильтрация – не менее 20 клеток в поле зрения. Рекомендуется выполнять исследование тканей, взятых из нескольких точек или отделов органов ЖКТ, чтобы снизить вероятность ложноотрицательного результата.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с иными воспалительными поражениями пищеварительной системы – болезнью Крона, энтеритами, язвой. При перечисленных состояниях инфильтрация тканей обусловлена не только эозинофилами, но и гистиоцитарными элементами. Важно исключить паразитарную инвазию, поэтому больным в обязательном порядке назначают анализ кала на содержание яиц гельминтов.

Схожими проявлениями обладает гиперэозинофильный синдром (ГЭС), однако при этом заболевании помимо пищеварительной затрагиваются и другие системы (сердечно-сосудистая, лимфатическая, кроветворная). Гистологическое изучение слизистой позволяет также исключить сочетание заболеваний ЖКТ (например, пищевой токсикоинфекции) с эозинофилией крови иного генеза.

Лечение эозинофильного гастроэнтерита

В клинической гастроэнтерологии данное заболевание относится к трудноизлечимым – многим пациентам показано пожизненное соблюдение ряда ограничений и периодический прием лекарственных средств. Исключение составляют только детские формы, проявления которых постепенно ослабевают и могут полностью исчезнуть по мере взросления. Терапевтические мероприятия при эозинофильном гастроэнтерите направлены на ослабление активности гранулоцитов, восстановление функций ЖКТ и устранение негативных последствий патологии – анемии, гипопротеинемии, электролитных нарушений. Программа терапии включает:

Диету. Важно ограничить контакт пациента с возможными аллергенами, включая пищевые. Для этого разрабатывают рацион, исключающий или резко уменьшающий потребление потенциально опасных продуктов, временно переводят больных на элиминационную диету. При высокой реактивности организма и тяжелом состоянии пациента возможен перевод на элементную диету (замену белков сбалансированной смесью аминокислот).
Глюкокортикоиды. Кортикостероидные препараты способны снижать выраженность воспалительных процессов и тормозить активацию эозинофилов, облегчая течение гастроэнтерита. Схема приема зависит от тяжести заболевания – возможно как курсовое применение для уменьшения остроты процесса, так и постоянное использование небольших дозировок.
Ингибиторы мастоцитов. Средства, тормозящие дегрануляцию тканевых базофилов (кетотифен, кромолин-натрий), эффективны у некоторых больных. Обычно их назначают для профилактики обострений болезни.
Вспомогательное лечение. Дополнительная терапия направлена на устранение анемии и коррекцию нарушений электролитного баланса. Пациенту прописывают препараты железа, витаминно-минеральные комплексы, солевые растворы.

Иногда больным с эозинофильным гастроэнтеритом требуется хирургическое лечение. Обычно такая необходимость возникает при развитии осложнений – перфорации кишки, стенозе привратника, перитоните. Существуют также экспериментальные методы лечения с применением моноклональных антител против белков гранулоцитов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, веществ-стимуляторов апоптоза эозинофилов.

Прогноз и профилактика

Прогноз эозинофильного гастроэнтерита неоднозначный, зависит от объема поражения структур ЖКТ, степени инфильтрации стенок органов и индивидуальных особенностей больного. В большинстве случаев при правильном длительном лечении удается добиться стойкой ремиссии патологии и улучшения состояния пациента. При отсутствии осложнений качество жизни снижается незначительно, ограничения затрагивают только рацион – необходимо избегать употребления продуктов с высоким аллергическим риском.

Меры профилактики не разработаны по причине неясной этиологии и патогенеза гастроэнтерита. Лицам, страдающим атопическими заболеваниями, необходимо внимательно следить за функцией пищеварительной системы и при появлении подозрительных симптомов (беспричинной диареи, тошноты, болей в животе) обращаться к гастроэнтерологу.

1. Эозинофильные гастроинтестинальные болезни у детей. Пора ставить диагноз/ Мачарадзе Д.Ш.// Лечащий врач. - 2016.

2. Эозинофильные заболевания желудочно-кишечного тракта. Лекция/ Орел Р.// XV конгресс педиатров. - 2011.

Эозинофилия или эозинофильный лейкоцитоз — увеличение уровня эозинофилов в крови более 5%. Основная причина увеличения показателей — аллергические реакции и гельминтозы.

Эозинофилы — что это, какие показатели считаются нормой

Эозинофилы — вид лейкоцитов с цитотоксическим действием, образуются в костном мозге. До 18 часов клетки находятся в крови, затем на 10-12 дней отправляются в ткани.

Борются с патогенными микроорганизмами — бактерии, аллергены, паразиты, протисты. Создают рецепторы, которые связываются с иммуноглобулинами типа E, создают комплекс, который разрушает опасные клетки. Дополнительно эозинофилы регулируют процессы в половой и репродуктивной системе, участвуют в усилении иммунного ответа.

В норме у здорового взрослого человека количество эозинофилов в крови составляет 0,5-5% от общего количества лейкоцитов. У детей — до 7%. В мазке из носа — не более 10%., в мокроте эозинофилы присутствуют в единичном количестве. Но значение имеет не процентное, а абсолютное содержание эозинофилов. Нередко при повышенной вязкости крови количество эозинофилов возрастает, но в абсолютных единицах все в пределах нормы. Для этого процентные показатели умножают на 10. Повышение показателей называется эозинофилией.

По степени тяжести выделяют 3 вида эозинофилии:

легкая — количество эозинофилов 500–1500 в микролите крови;
умеренная — содержание эозинофилов 1500–5000 единиц;
выраженная — количество эозинофилов более 5000.

Причины повышения показателей

Основная причина увеличения количества эозинофилов — аллергические реакции. При проникновении в организм аллергенов лимфоциты вырабатывают антитела IgM, которые играют главную роли в развитии аллергической реакции при повторном контакте с чужеродным агентом. Антитела активизируют выработку эозинофилов. Эозинофилия наблюдается при аллергическом конъюнктивите и рините, дерматите, бронхиальной астме, пищевой и лекарственной аллергии, сывороточной болезни.

Другие причины эозинофилии:

Глистные инвазии, малярия. Эозинофилы вырабатывают вещества, губительные для паразитов, при этом продукты жизнедеятельности гельминтов вызывают реакцию гиперчувствительности.
Ревматологические патологии — системные болезни, которые характеризуются воспалительным процессом в соединительной ткани. Чаще всего это аутоиммунные заболевания. Количество эозинофилов увеличивается при васкулите, синдроме Черджа-Стросса, системной красной волчанке.
Злокачественные новообразования в легких, органах мочеполовой и пищеварительной системы, все виды лейкозов, метастазы в кости и легкие. Клетки раковых опухолей выделяют вещества, которые активизируют синтез эозинофилов.
Болезни легких — эозинофильные пневмонии, туберкулез, аллергический бронхолегочный аспергиллез.
Болезни органов желудочно-кишечного тракта — гастрит, энтероколит, эзофагит.
Нарушения в работе эндокринной системы — первичная надпочечниковая недостаточность, врожденная дисфункция коры надпочечников, синдром Шмидта.

Эозинофилия проявляется в легкой форме, после введения кортикостероидов показатели быстро нормализуются.
Первичные иммунодефицитные состояния, вызванные генетическими нарушениями в работе иммунной системы.
Период восстановления после инфекционных заболеваний, длительный прием антибиотиков. Состояние после удаления селезенки, пересадки органов, радиотерапии и облучения, вакцинации.
Буллезный эпидеромолиз.
Цирроз печени.
Мегалобластичная анемия, истинная полицитемия.
Фасциит стопы.
Скарлатина.
Врожденный порок сердца.

При патологиях крови диагностируют первичную или клональную эозинофилию. При аллергии и паразитарных инфекциях — вторичную или реактивную. Если причины повышения показателей выявить не удалось, диагностируют транзиторную или идиопатическую эозинофилию.

Снижение показателей или эозинопения наблюдается в течение суток после инфаркта. Содержание эозинофилов может снизиться после сильного стресса, шоковых состояний, при серьезных патологиях костного мозга, тяжелых гнойных процессах, при начальной стадии воспалительных заболеваний. Патология развивается при воспалении поджелудочной железы, аппендикса, остром течении желчнокаменной болезни, нарушении функций надпочечников и щитовидной железы.

Что делать при повышенном уровне эозинофилов?

Эозинофилия — признак различных патологических состояний в организме. Чтобы установить причину, необходимо посетить терапевта. После первичного осмотра и сбора анамнеза может потребоваться консультация аллерголога, инфекциониста, гематолога, ревматолога.

Какие анализы и обследования могут назначить:

Развернутый клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. Показывает наличие и степень тяжести воспалительного процесса, наличие специфических клеток при лейкозе и аутоиммунных нарушениях.
Анализ кала на яйца гельминтов, ПЦР для выявления антител к различным видам паразитов, грибков.
Оценка гормонального статуса, иммунограмма, тесты на онкомаркеры.
Кожные, провокационные аллергопробы, ИФА для определения уровня IgE.
Бактериологический, микроскопический анализ мокроты для изучения клеточного состава, определения чувствительности к антибиотикам и противомикозным препаратам.
Рентгенография грудной клетки для выявления легочных болезней.
Эндоскопия с биопсией органов желудочно-кишечного тракта.
Спирометрия — оценка функций дыхания.
Гистологические исследования.

Методы лечения

Чтобы нормализовать уровень эозинофилов, необходимо устранить первичные заболевания.

Группы лекарственных средств:

антигистаминные препараты;
антибиотики;
глюкокортикостероиды;
противопаразитарные средства;
энтеросорбенты, пробиотики;
препараты для регуляции иммунной системы;
противовоспалительные средства;
химиотерапия.

При аллергии необходимо выявить и исключить контакт с аллергенами, придерживаться гипоаллергенной диеты. При гельминтозах нужно тщательно соблюдать правила гигиены.

Дополнительно следует отказаться от курения и употребления алкоголя, придерживаться здорового питания. Из рациона нужно исключить острые, жирные блюда, консервы и копчености.

Эозинофилия — не самостоятельное заболевание, а признак различных патологий. Для выявления причин повышения эозинофилов необходимо посетить врача, пройти комплексное обследование. Анализ на эозинофилы обязательно нужно сдавать утром натощак, к вечеру количество клеток возрастает, меняется в течение дня.

Читайте также: