Естественная резистентность тканей к инфекции

Обновлено: 25.04.2024

В статье представлены результаты многоцентрового клинического исследования эффективности циклоферона у детей в возрасте от 4 до 16 лет. Установлен профилактический эффект препарата (снижение заболеваемости в 2,9—7,2 раза) для моно- и микст-инфекций респираторного тракта. Отмечено выраженное цитопротективное действие, проявляющееся снижением степени деструкции клеток эпителия, усилением активности факторов (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А) местной неспецифической резистентности.

Ключевые слова: ОРВИ, лизоцим, циклоферон.

IMPROVEMENT OF NATURAL RESISTANCE IN CHILDREN FOR PROPHYLAXIS OF INFUENZA AND ACUTE RESPIRATORY TRACT VIRAL INFECTIONS
(RESULTS OF MULTICENTRE RANDOMIZED TRIALS)

M. G. ROMANTSOV, E. P. SELKOVA, M. V. GARASHCHENKO, T. A. SEMENENKO, A. A. SHULDYAKOV, E. I. KONDRATYEVA, E. YU. TYUTEVA, A. L. KOVALENKO

I. .I. Mechnikov St. Petersburg State Medical Academy
Russian State Medical University, Moscow
N. F. Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Saratov State Medical University, Tomsk
Polysan Scientific and Technological Company, St. Peterburg

The result of multicentre clinical trials on cycloferon efficacy in children at the age from 4 to 16 years are presented. The prophylactic effect of the drug (2.9 - 7.2-fold decrease of the morbidity) with respect to the respiratory tract mono- and mixed infections was showen. The marked cytoprotective effect, evident from lower destruction of the epithelial cells and increased activity of the local nonspecific resistence factors (lysozyme, secretory immunoglobulin A) was observed.
Key words: acute respiratory tract viral infections, lysozyme, cycloferon.

Введение

Современная патология респираторного тракта характеризуется повышением числа респираторных вирусных инфекций во всех возрастных группах, что связано со снижением иммунологической реактивности. В России, в разные годы, уровень заболеваемости колеблется от 50 до 72000 случаев на 100 тыс. детского населения, оставаясь стабильно высоким (для сравнения 19630,9 на 100 тыс. взрослого населения, а среди детей 66487,2 на 100 тыс. (выше в 3,4 раза, чем у взрослых) без тенденции к снижению[1].

Многочисленные причины острых респираторных заболеваний, по мнению Л. С. Намазовой и др. [2], можно разделить на 2 группы: 1-я, связанная с изменением иммунного реагирования (неблагоприятные антеперинатальные факторы, курение матерей), предрасположенность к Th2 типу имунного ответа (аллергия); 2-я группа, определяющая контакты с потенциальными возбудителями, которые в условиях выраженного иммунного реагирования проявляются в виде очередного эпизода ОРЗ (начало посещений детских дошкольных учреждений, неоправданно широкие контакты внутри семьи с окружающими, неоправданное назначение антибиотиков и антиперетиков и др.). У детей с повторными ОРВИ имеет место повышенное содержание продуктов перекисного окисления липидов, противовоспалительных цитокинов, снижен уровень лизоцима и sIgA, имеет место дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов, снижена способность клеток крови к синтезу альфа-, гамма-интерферона. Снижение интерферон- индуцирующей активности лейкоцитов наблюдается в осенне-зимний период, чем, возможно, и определяются сезонные подъёмы респираторной заболеваемости.

Имеющийся интерфероновый дефицит способствует формированию хронической бронхолегочной, ЛОР-патологии, формируя аллергическую патологию ребенка [2]. Изменения со стороны иммунной системы могут быть результатом длительного и массивного антигенного воздействия на организм ребенка, что показано в ряде исследований. По мнению Германовой О. И. (2008) этиологическая структура ОРВИ представлена преобладанием аденовирусов (25%), РС-вирусами (21%), реже встречаются вирус парагриппа — 13%, вирус гриппа — 4%. Сочетание РС- и аденовируса выявляется у 3% детей, РС и парагриппа — у 1,5%, в 22% случаев наблюдается хламидийная, а в 9% случаев — микоплазменная инфекция. Хронические заболевания ЛОР-органов выявлены у 67,5% детей с ОРВИ. В исследованиях И. С. Козулиной вирус гриппа В выявлен у 30,3%, вирус гриппа А у 15,2%, парагриппа — у 11,6% детей. Аденовирус регистрировался в 9,6% случаев, РС-вирус — у 7,6%, а вирус гриппа А (Н1N1) у 6,8% больных. Вирусные ассоциации перечисленных возбудителей встречались у 19.2% детей, затяжное течение наблюдалось у больных при одновременном присутствии трёх вирусных агентов, что способствует вялотекущему воспалению за счёт персистенции вирусов [1, 3].

ОРВИ — полиэтиологическая группа инфекций верхних дыхательных путей, где ведущую роль играют многочисленные респираторные вирусы, тропные к эпителию респираторного тракта. Различные респираторные вирусы при лёгкихи среднетяжёлых формах заболевания вызывают сходную клиническую симптоматику, затрудняя дифференциальную диагностику, и, как следствие, выбор этиотропного средства терапии. С другой стороны, каждой вирусной инфекции присущи признаки, позволяющие по клинической картине заподозрить и поставить правильный диагноз. Для парагрип-позной инфекции характерен синдром ларинготрахеита, трахеобронхита, с развитием обструктивного бронхита. Для аденовирусной инфекции характерно поражение лимфоидной ткани, крупных и средних бронхов. При респираторно-синцитиальной инфекции — бронхиолит является ведущим клиническим синдромом [4, 5].

Выраженная полиэтиологичность респираторных инфекций не позволяет ограничиться применением только специфических вакцинных препаратов и диктует необходимость использования для борьбы с этими инфекциями препаратов, стимулирующих естественную резистентность организма [6, 7].

Сегодня растет интерес к лекарственным препаратам, реально воздействующим на иммунитет и снижающим заболеваемость ОРВИ. Они, представляя собой средства индивидуальной защиты, могут применяться и для массовой профилактики. Эти препараты рассматриваются не только как профилактические, но и как лечебные средства, уменьшающие тяжесть заболевания и предупреждающие осложнения [8].

Перспективной группой противовирусных препаратов являются индукторы интерферона, сам же интерферон является природной системой защиты клеток от вирусной инфекции. Подавление интерфероном стадии инициации трансляции и разрушения РНК обусловливает его универсальный общеизвестный механизм действия при вирусных инфекциях, а ограничение внутриклеточной репродукции вируса происходит за счёт интерферонов (альфа-гамма), продукция которых индуцируется на ранних сроках заболевания.

Продукция интерферонов под воздействием циклоферона in vivo, обусловлена наличием чувствительных клеточных систем, способных синтезировать интерферон в ответ на индуктор. Циклоферон активирует клетки, продуцирующие интерферон-γ, интерлейкины 2, -12, -18, ФНО, нормализуя субпопуляции СDЗ+, СD4+, СD16+,СD8+, СD72+, обеспечивая развитие Тh-1 иммунного ответа, который играет решающую роль в противовирусной защите. У 82% детей при вирусных инфекциях выявлена высокая чувствительность к циклоферону.

В исследованиях М. В. Гаращенко на животных подтверждена интерферон-индуцирующая активность циклоферона (128 ЕД/мл), что является основанием для применения этого препарата с целью массовой защиты детей и подростков в период сезонного подъема-ОРВИ [11].

Таблица 1.
Заболеваемость ОРВИ у детей школьного возраста на фоне приема циклоферона

Группы детей	Возраст	Число детей; абс. (%)	Число заболевших; абс. (%)
Группа детей, получавших циклоферон	7-10 лет	524 (41,8)	29 (5,5)
Группа детей, получавших плацебо	731 (58,2)	287 (39,3)
Группа детей, получавших циклоферон	10-16 лет	9299 (57,6)	363 (3,9)
Группа детей, получавших плацебо	6852 (42,4)	787 (11,5)

Материал и методы

Проведены многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования у школьников 10—16 лет, выборка включала 16151 человек. Из этого количества детей 9299 получали препарат, а 6852 человек получали плацебо.

Кроме этого, под наблюдением находилось 1255 детей, в возрасте от 7 до 10 лет. Опытная группа включала 524 ребенка, получавших препарат циклоферон, контрольная группа больных составила 731 человек, не получавших циклоферон.

Результаты и обсуждение

В результате проведённого многоцентрового контролируемого исследования было показано, что заболеваемость в опытной группе у детей, получавших препарат, и в контрольной группе (плацебо, ревит) была обусловлена аденовирусом (в 22,3 и 19,5% случаев), реже вирусами гриппа А и В (в 3,9 и 11,8% случаев), парагриппом 1 и 3 типа (в 3,3-6,6% случаев). У 39,0 и 31,1% детей обеих групп отмечено наличие двух и более вирусов, указанных выше.

Заболеваемость детей младшего школьного возраста (7—10 лет), получавших циклоферон, составила 5,5% (табл. I.), в то время как у детей контрольной группы, она составляла 39,3%, таким образом, циклоферон снизил уровень заболеваемости в 7,2 раза, при отсутствии случаев непереносимости препарата и аллергических реакций заболеваемость детей старшего (10—16 лет) возраста, получавших циклоферон, в 2,9 раза ниже (см. табл. 1), в сравнении с детьми, получавшими плацебо (3,9 против 11,5%).

Проанализирована заболеваемость ОРВИ у 375 детей младшего возраста, получавших ранний индуктор интерферона 1- и 2-го типов, циклоферон (100 человек). Заболеваемость детей, получавших вакцину гриппол (115 человек), оказалась в 3,2 раза выше, составив соответственно 6 и 19%, против 58% детей, не получавших средств, повышающих естественную резистентность организма. У всех заболевших детей, получавших циклоферон, наблюдалось лёгкое течение ОРВИ, сокращалась и длительность временной нетрудоспособности родителей, связанной с уходом за детьми. У детей, получивших гриппол, лёгкое течение заболевания наблюдалось в 86,4 случаев, а в 13,6% случаев — тяжёлое течение, тогда как у детей, не получавших профилактических средств заболело 58%, из них тяжёлое течение наблюдалось у 48,3, а лёгкое — у 51,7% детей.

Симптомы общей интоксикации были выражены незначительно, подъём температуры выше 38°C отмечался у 1 ребенка, отмечались жалобы на недомогание в течение 1—2 дней, затруднённое носовое дыхание в течение 3-х дней, сон и аппетит не страдал. Со стороны верхних дыхательных путей отмечались лёгкие катаральные явления в виде гиперемии зева и зернистости задней стенки глотки, серозно-слизистого отделяемого из носа, сохраняющиеся в течение 3—4 дней. В группе сравнения (дети получали ревит) ОРВИ перенесли 13,4% детей. Отмечалась выраженность симптомов интоксикации в сравнении с группой детей, получавших циклоферон. Жалобы на недомогание, головную боль, лихорадку сохранялись до 4 дней, отмечено снижение аппетита и нарушение сна у 6 детей. Все заболевшие дети жаловались на затруднённое носовое дыхание (в течение 5—6 дней). Со стороны верхних дыхательных путей имело место наличие выраженных катаральныхявлений в виде гиперемии зева, зернистости задней стенки глотки, серозно-слизистого отделяемого из носа, сохранявшиеся в течение 4—7 дней, влажный кашель отмечен у 3 заболевших детей, у 1 ребенка — катаральный конъюнктивит.

Уровень защиты от вирусной инфекции коррелирует с содержанием в секретах иммуноглобулина А и лизоцима, поскольку противовирусная активность местного иммунитета обеспечивается секреторным компонентом иммуноглобулина А и лизоцимом, синтез которых осуществляется в эпителиальных клетках дыхательных путей и секретах пищеварительного тракта (слюна).

Таблица 2.
Показатели назоцитограмм у наблюдаемых детей дошкольного возраста

Группы детей, препарат	№	Нейтрофилы		Плоский эпителий		Цилиндрический эпителий		Лимфоциты
Группы детей, препарат	№	СПД	ИЦК	СПД	ИЦК	СПД	ИЦК	СПД	ИЦК
Группа 1, циклоферон	1 2	1,59±0,09* 0,99±0,11*	0,006 ±0* 0,0003±0*	1,97 ±0,18* 1,58 ±0,11*	0,019 ±0,006* 0,004±0,002	2,25±0,14 1,46±0,03*	0,025 ±0,01 * 0,002 ±0*	1,3±1,0* 0,85 ±0,09*	0±0 0±0
Группа 2, ревит	1 2	1,52±0,4 1,59±0,2	0,005 ±0,004 0,007±0	2,15±0,17 2,19±0,12	0,04±0,008 0,04 ±0,006	2,55±0,15 2,34 ±0,17	0,047±0,01 0,065 ±0,01	1,14±0,15 1,09±0,08	0,001 ±0 0,001 ±0
Примечание. СПД – средний показатель деструкции клеток; ИПЦ – индекс цитолиза клеток, p

У детей, получавших циклоферон, отмечено снижение изначально повышенного уровня сывороточного интерферона (p Выводы

1. Эпидемиологическая значимость и профилактическая эффективность циклоферона (снижение заболеваемости в 2,9—7,2 раза) установлена как для моно-, так и для микст-инфекций респираторного тракта. При использовании препарата циклоферон у детей 4—16 лет отмечается снижение симптомов интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей, отсутствие нежелательных реакций на препарат.

2. Показано выраженное цитопротективное действие изучаемого препарата, проявляющееся снижением степени деструкции клеток эпителия слизистой оболочки полости носа, а так же усилением активности факторов местной неспецифической резистентности и специфического иммунитета (лизоцим, секреторный иммуноглобулин А).

Литература

1. Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцино-профилактики. Материалы конгресса, Москва 3—5 декабря 2008 г. Дет инфекц. Приложение к журналу.
2. Намазова Л. С., Ботвиньева В. В., Торшхоева Р. М., Тарнушенко Т. Е. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей, проживающих в мегаполисах. Дет инфекц 2007; 2: 49-52.
3. Замахта Е. В., Кладова О. В. Персистенция респираторных вирусов. Там же 2009; 8: 36-44.
4. Ершов Ф. И., Романцов М. Г., Сологуб Т. В. Современные подходы к терапии и экстренной неспецифической профилактике гриппа и ОРВИ у детей. Антибиотики и химиотер 2008; 53: 3—4; 50—55.
5. Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия. М.: 2009; 349.
6. Ершов Ф. И., Григорян С. С., Орлова Т. Г., Семененко Т. А. Противовирусная терапия ОРВИ у детей. Дет инфекц 2006; 3: 56—61.
7. Шульдяков А. А., Петленко С. В. Эффективность циклоферо-на при проведении экстренной профилактики острых респираторных вирусных инфекций в организованных коллективах. Методические рекомендации для врачей. СПб.: 2007; 16.
8. Белоусов Ю. Б., Карпов О. И., Леонова М. В. Клинико-экономическая оценка средств, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ у детей. Дет инфекц 2006; 4; 47-51.
9. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: 2005; 356.
10. Романцов М. Г., Коваленко А. Л. Индуктор интерферона — циклоферон. Итоги и перспективы клинического применения. СПб.: 2007; 24.
11. Гаращенко М. В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей в условиях мегаполиса. Автореф. дисс. . к.м.н. М.: 2007; 21,
12. Матвеева Л. А. Местная защита респираторного тракта у детей. Томск. 1993; 276.

систему естественных (нормальных) киллеров, не обладающих антигенной специфичностью (Т- и К-киллеры).

4.3.1. Естественные барьеры

Главная роль в обеспечении барьерной функции отводится коже, которая, будучи неповрежденной, непроницаема для большинства инфекционных агентов. Способность кожи к десквама-ции клеток обеспечивает механическое удаление агента. Воздействие молочной кислоты и жирных кислот, содержащихся в поте и секретах сальных желез и обусловливающих низкое значение рН, оказывается губительным для большинства бактерий. Исключение составляет Staphylococcus aureus, часто инфицирующий волосяные фолликулы и железы.

Секрет, выделяемый мукоцеллюлярным аппаратом бронхов, желудка, кишечника и других внутренних органов, действует как защитный барьер: препятствует прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам и механически удаляет их за счет движения ресничек эпителия (при кашле, чихании).

Вымывающее действие слез, слюны, мочи способствует защите эпителия от повреждений, вызванных в результате деятельности патогенных агентов. Во многих биологических жидкостях, секре-тируемых организмом, содержатся вещества, обладающие бактерицидными свойствами (например, соляная кислота в желудочном соке; спермин и цинк в сперме; лизоцим в слезах, носовых выделениях и слюне; лактопероксидаза в молоке).

Благодаря микробному антагонизму, связанному с присутствием нормальной бактериальной флоры, угнетается рост ряда потенциально патогенных бактерий и грибов вследствие конкуренции за необходимые питательные вещества или выработки некоторых веществ (кислоты). Например, патогенная флора влагалища угнетается молочной кислотой, которая вырабатывается одним из видов бактерий — комменсалов, метаболизирующих гликоген, сек-ретируемый клетками эпителия влагалища. Защитной является и фильтрационная функция лимфатических узлов.

4.3.2. Система фагоцитов

И. И. Мечников определил, что ее представляют два типа клеток: микрофаги (полиморфноядерные нейтрофилы) и макрофаги, трансформирующиеся из моноцитов, которые задерживаются в тканях. Они образуют систему мононуклеарных фагоцитов.

Всем фагоцитам присущи следующие функции: миграция и хемотаксис; адгезия и фагоцитоз; цитотоксичность; секреция гидро-лаз и других биологически активных веществ.

Защитную функцию клеток, способных поглощать и переваривать микробы, впервые показал И. И. Мечников и назвал это явление фагоцитозом.

Различают фагоцитоз завершенный и незавершенный. Фагоцитарная реакция осуществляется поэтапно. Завершенный фагоцитоз, заканчивающийся полным разрушением микроорганизма, включает четыре стадии (рис. 4.10):

I. Положительный таксис, или приближение фагоцита к ми кробу;

II. Адгезия, или прилипание фагоцита к микробу,

Впячивание наружной мембраны фагоцита с последующим образованием фагосомы и ее слияние с лизосомой;

Инактивация и разрушение микробов в фаголизосоме, проявляющиеся набуханием, фрагментацией и лизисом с полной деградацией до аминокислот и низкомолекулярных соединений. Если микробные антигены разрушаются частично, вслед за фагоцитозом начинается антителообразование.

/ стадия ║ стадия

Фагоцит →● Фагоцит ●Адегезия

Иммунитет - это совокупность защитных механизмов, направленных на сохранение постоянства антигенного состава внутренней среды организма, т.е. система защиты от чужеродных агентов.

Это биологическое явление характерно для всех существ. Иммунология - учение об иммунитете.

Виды и формы иммунитета

Различают, иммунитет тканевой (обусловливает несовместимость тканей) и антиинфекционный (противомикробный и противопаразитарный).

Антиинфекционный иммунитет включает: естественную резистентность (неспецифическая защита) и приобретённый иммунитет (специфическая защита).

Естественная резистентность представлена:

а) видовой невосприимчивостью (невосприимчивость к микробам, патогенным для других видов),

б) невосприимчивостью при генетических отклонениях от нормы (например, люди с серповидной формой эритроцитов не болеют малярией),

в) собственно естественной резистентностью.

Приобретенный иммунитет имеет следующие формы:

1) активный (в его создании принимает участие собственная иммунная система), в том числе:

а) постинфекционный (после перенесённого заболевания),

б) поствакцинальный (после введения вакцинного препарата),

2) пассивный (когда в организм вводятся готовые специфические антитела или иммуноциты), в том числе:

а) плацентарный (передаваемые от матери через плаценту плоду антитела),

б) постсывороточный (после введения иммунной сыворотки).

Формы 1а и 2а являются естественным иммунитетом, формы 16 и 26 - искусственным. По направленности приобретенный иммунитет (формы I а,б и 2а,б) может быть антитоксическим (защита от чужеродного яда) и антимикробным (невосприимчивость к микробам). В свою очередь антимикробный иммунитет (по присутствию или отсутствию в организме живых микробов) делят на нестерильный (инфекционный) и стерильный.

Особым видом защиты является местный иммунитет, которому свойственны черты и естественной резистентности и приобретенного иммунитета.

Признаки естественной резистентности:

Наследуется, являясь видовым признаком.

Отличается относительной стойкостью в течение жизни.

Формирование не связано с поступлением антигена (чужеродных агентов).

Механизм защиты однотипен вне зависимости от вида возбудителя (неспецифичность защиты)

Признаки приобретенного иммунитета:

Приобретается в течение жизни индивидуума (не наследуется).

Нестоек во времени.

Строго специфичен (направлен против того возбудителя или яда, к которому иммунизирован индивидуум).

Механизмы естественной резистентности

Главным фактором видовой невосприимчивости и невосприимчивости при генетических отклонениях является клеточная ареактивность. Клеточная, ареактивноеть обусловлена отсутствием в организме клеток или рецепторе: с которыми могли бы связываться и взаимодействовать микробы, а также отсутствием питательных субстратов, других условий для размножения и поддержания микроба в организме.

систему естественных (нормальных) киллеров, не обладающих антигенной специфичностью (Т- и К-киллеры).

4.3.1. Естественные барьеры

4.3.2. Система фагоцитов

I. Положительный таксис, или приближение фагоцита к ми кробу;

II. Адгезия, или прилипание фагоцита к микробу,

Впячивание наружной мембраны фагоцита с последующим образованием фагосомы и ее слияние с лизосомой;

/ стадия ║ стадия

Фагоцит →● Фагоцит ●Адегезия

Читайте также:

Естественная резистентность тканей к инфекции

IMPROVEMENT OF NATURAL RESISTANCE IN CHILDREN FOR PROPHYLAXIS OF INFUENZA AND ACUTE RESPIRATORY TRACT VIRAL INFECTIONS (RESULTS OF MULTICENTRE RANDOMIZED TRIALS)

4.3.1. Естественные барьеры

4.3.2. Система фагоцитов

4.3.1. Естественные барьеры

4.3.2. Система фагоцитов

IMPROVEMENT OF NATURAL RESISTANCE IN CHILDREN FOR PROPHYLAXIS OF INFUENZA AND ACUTE RESPIRATORY TRACT VIRAL INFECTIONS
(RESULTS OF MULTICENTRE RANDOMIZED TRIALS)