Флуконазол инфекция мочевыводящих путей у

Обновлено: 28.03.2024

Противогрибковое средство из группы производных триазола.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инъекций изоосмотичен). Молекулярная масса 306,3.

Фармакологическое действие

Фармакология

Блокирует ряд цитохром P450-зависимых ферментов и высокоселективно ингибирует синтез стеролов в клеточных мембранах грибов. Эффективен при инфекциях, вызванных грибками рода Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетические характеристики флуконазола сходны при в/в введении и при приеме внутрь.

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ . Биодоступность составляет 90%, прием пищи не влияет на абсорбцию. Связывание с белками плазмы — 11–12%. Cmax и AUC пропорциональны дозе. Cmax достигается через 1–2 ч после приема. Равновесная концентрация — в течение 5–10 дней лечения (при приеме 50–400 мг 1 раз в сутки). Введение в первый день лечения ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня, близкого к равновесной концентрации, ко второму дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Хорошо проникает во все биологические жидкости организма, проходит через ГЭБ . При менингите, вызванном грибками, уровень флуконазола в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме. У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равна или чуть превышала его уровень в плазме вне зависимости от дозы, пути и продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте через 4 и 24 ч после однократной пероральной дозы 150 мг была аналогична плазменной. После приема однократной пероральной дозы 150 мг соотношение концентраций флуконазола вагинальная ткань/плазма составляло 0,94–1,14 в течение первых 48 ч (n=27), соотношение вагинальная жидкость/плазма — 0,36–0,71 в течение первых 72 ч (n=14). Соотношение концентраций флуконазола моча/плазма и нормальная кожа/плазма достигало 10.

Выводится в основном почками, у здоровых добровольцев 80% флуконазола экскретируется в неизмененном виде, около 11% — в виде метаболитов. T1/2 — около 30 ч (в диапазоне 20–50 ч). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функции почек. T1/2 обратно пропорционален клиренсу креатинина.

При приеме флуконазола здоровыми добровольцами в дозах от 200 до 400 мг однократно в течение 14 дней был отмечен незначительный эффект на концентрацию тестостерона, эндогенных кортикостероидов и АКТГ-стимулированный кортизоловый ответ. При приеме по 50 мг в сутки флуконазол не изменял концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не получено доказательств канцерогенности флуконазола в исследованиях у мышей и крыс, получавших его внутрь в течение 24 мес в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг/сут (примерно в 2–7 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека). У самцов крыс при дозах 5 и 10 мг/кг/сут было отмечено увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом.

Не выявлено мутагенности флуконазола в ряде тестов in vitro и in vivo.

Не отмечено влияния на фертильность самцов и самок крыс при ежедневном пероральном введении доз 5, 10 или 20 мг/кг или парентеральном введении доз 5, 25 или 75 мг/кг, хотя при пероральных дозах 20 мг/кг отмечалась небольшая задержка начала родов. В перинатальных исследованиях при в/в введении крысам доз флуконазола 5, 20 и 40 мг/кг у нескольких самок, получавших дозы 20 и 40 мг/кг (примерно в 5–15 раз выше рекомендуемых для человека), роды были затрудненными и затяжными. Этот эффект не отмечался при дозах 5 мг/кг. Нарушения родов сопровождались небольшим повышением частоты появления мертворожденных детенышей и снижением неонатальной выживаемости. Влияние на роды у крыс согласуется со специфическим эстрогенснижающим эффектом, вызываемым высокими дозами флуконазола. Аналогичные гормональные изменения у женщин, получавших флуконазол, не обнаружены.

Беременность

Тератогенные эффекты. В двух исследованиях при пероральном применении флуконазола у беременных кроликов в период органогенеза при дозах 5, 10, 20, 25 и 75 мг/кг наблюдалось нарушение прибавки массы тела животных при всех дозах и выкидыши при дозе 75 мг/кг (примерно в 20–60 раз выше рекомендуемых доз для человека), при этом неблагоприятные фетальные нарушения не отмечались. В нескольких исследованиях, в которых флуконазол применялся внутрь у беременных крыс в период органогенеза, нарушения прибавки массы тела и плацентарной массы были повышены при дозе 25 мг/кг. При дозах 5 или 10 мг/кг фетальных нарушений отмечено не было; при дозах 25 и 50 мг/кг и выше отмечалось повышение числа анатомических изменений у плода (дополнительные ребра, расширение почечной лоханки), задержка оссификации. При использовании доз в диапазоне от 80 мг/кг (примерно в 20–60 раз выше рекомендуемых доз для человека) до 320 мг/кг у крыс увеличивалась эмбриолетальность и фетальные нарушения, включая волнообразные ребра, волчью пасть и нарушения краниофасциальной оссификации. Эти эффекты согласуются с подавлением синтеза эстрогенов у крыс и могут быть результатом известного влияния пониженного уровня эстрогенов на течение беременности, органогенез и роды.

Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Султанова Е.А., Алленов С.Н., Шпоть Е.В.

Инфекции , вызванные дрожжеподобными грибами рода кандида (Candida spp.), являются наиболее частыми из всех инфекций , вызванных грибами. Кандиды часто являются возбудителями нозокомиальных инфекций и чрезвычайно редко – внебольничных инфекций у пациентов без нарушений мочевыделения. Возрастающая важность инфекций , вызванных грибами рода Candida, связана с широким применением инвазивных методов диагностики и лечения , иммуносупрессивной терапии и антимикробных препаратов, обладающих широким спектром антибактериальной активности [1–4].

Бессимптомная кандидурия и кандидозный цистит у женщин

Сахарный диабет (СД). У больных с СД риск уроинфекций, вызванных грибами, значительно возрастает. СД является предрасполагающим фактором кандидурии, так как у пациентов с глюкозурией интенсивность роста грибов повышается, вследствие чего происходит активная колонизации грибами рода Candida влагалища женщин. Дополнительными факторами риска служат снижение фагоцитарной активности и неспецифической резистентности, а также задержка мочи у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем [5]. К тому же больные СД чаще подвергаются инструментальным исследованиям и получают антибактериальные препараты.

Антибактериальная терапия. У 30% здоровых лиц Candida колонизуют слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта. Однако у пациентов, которые получают антибиотики, частота колонизации может достигать 100% [6]. Нет доказательств того, что назначение антибиотиков напрямую приводит к возрастанию пролиферации или вирулентности Candida, однако имеются данные, указывающие на то, что подавление эндогенной флоры антибиотиками приводит к колонизации Candida кишечника, половых путей, уретры [6].

Катетеризация мочевого пузыря. Катетер, установленный в мочевой пузырь, является местом проникновения микроорганизмов в систему сбора мочи. Все длительно стоящие катетеры обязательно колонизируются флорой [7].

Другие факторы риска. Другими факторами риска кандидурии являются пожилой возраст, женский пол [8], применение иммуносупрессивных препаратов, лучевой терапии, установка внутривенных катетеров, затруднение оттока мочи, туберкулез мочеполовой системы [6].

Бессимптомная кандидурия, как правило, обнаруживается случайно, не сопровождается клиническими проявлениями и не требует лечения , за исключением наличия у больных факторов риска генерализации инфекции .

В урологической клинике ММА нами было проведено лечение бессимптомной кандидурии у 15 больных: 9 больных страдали СД (причем уровень глюкозы в крови у них был корригирован недостаточно); 2 больных перенесли в недавнем прошлом химиотерапию по поводу рака молочной железы, у 4 больных были диагностированы выраженные нарушения функции мочевого пузыря по типу гипотонии детрузора.

Всем больным было проведено лечение : флуконазол внутрь 150 мг, однократно.

Как правило, однократного приема препарата оказывалось достаточно для ликвидации кандидурии. Повторный прием флуконазола потребовался лишь 1 больной, страдавшей СД. Отсутствие кандидурии было подтверждено при двукратном бактериологическом исследовании мочи, выполненном с интервалом в 2 недели.

Кандидозный цистит, помимо кандидурии, сопровождается обычными признаками воспаления мочевого пузыря: болью при мочеиспускании различной степени выраженности, болью в надлобковой области, учащенным мочеиспусканием малыми порциями, жжением в области наружных половых органов, терминальной макрогематурией.

у 48 из них цистит имел смешанную этиологию (т.е. высевались бактерии преимущественно кишечной группы в титре >103 КОЕ/мл в сочетании с грибами рода Candida в титре >104 КОЕ/мл);

у 10 больных при бактериологическом исследовании мочи были выявлены только грибы рода Candida в титре от 104 до 108 КОЕ/мл.

Пациенты этой последней группы длительно получали терапию антибиотиками широкого спектра действия по поводу хронического рецидивирующего цистита без достаточной противогрибковой профилактики.

антибактериальный препарат + флуконазол внутрь 100–200 мг/сут. (в зависимости от титра Candida и длительности антибактериальной терапии), 7–14 сут.

Больным с кандидозным циститом назначали флуконазол в виде монотерапии по схеме, приведенной выше.

Следует отметить, что лечение кандидурии оказалось эффективным в 100% случаев, что подтверждают результаты двукратного бактериологического исследования мочи, выполненного с интервалом в 2 недели.

Кандидозный баланопостит и уретрит у мужчин

Кандидозный баланопостит является одной из наиболее распространенных микотических инфекций полового члена [9]. Помимо самостоятельного поражения и развития баланопостита, имеет место вторичное присоединение кандидозной инфекции на фоне уже имеющегося баланопостита другой этиологии. Клиническая картина баланопостита, обусловленного грибами Candida, проявляется наличием пятнистой эритемы, отечности кожных покровов, появлением эрозивно–язвенных элементов, при этом патологический процесс может распространяться на кожу мошонки. Данные микроскопического и бактериологического исследований позволяют установить правильный диагноз [9].

Одним из путей инфицирования при кандидозном баланопостите является половой, однако решающее значение имеет наличие эндокринопатий (СД, заболевания щитовидной железы, ожирение и др.), снижение иммунологической реактивности организма и другие факторы.

В урологической клинике имеется опыт лечения 327 больных с кандидозным баланопоститом.

В зависимости от тяжести процесса проводилось лечение препаратами местного, системного действия или их сочетанием.

При легкой форме баланопостита, наряду с соблюдением гигиенических мероприятий, применяли:

клотримазол, 1% крем, местно 2–3 р/сут., 1–2 нед. или эконазол, крем или порошок, местно 2 р/сут., 1–2 нед.

флуконазол внутрь 150 мг, однократно или флуконазол внутрь 150 мг, в 1–е сут., затем 50 мг 1 р/сут, 7 сут. или флуконазол внутрь 200 мг, в 1–е сут., затем 100 мг 1 р/сут., 4 сут.

Указанная терапия оказывалась эффективной у 93–95% больных, что подтверждали результаты осмотра, микроскопического и бактериологического исследования. В 5–7% случаев курс лечения приходилось повторять или пролонгировать.

Нередко кандидозный баланопостит сочетается с кандидозным уретритом [9]. При этом у больных появляются боль при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание, творожистые выделения из мочеиспускательного канала, гиперемия губок уретры.

микроскопическое исследование нативного или окрашенного по Граму препарата позволяет не только выявить наличие Candida с преобладанием вегетирующих форм гриба (мицелия и почкующихся дрожжевых клеток), но и оценить состав микрофлоры уретры (патогенных и условно–патогенных микроорганизмов) и выраженность лейкоцитарной реакции;

бактериологическое исследование позволяет определить видовую принадлежность выделенной культуры гриба и сопутствующих микроорганизмов, а также оценить лекарственную чувствительность. Диагностически значимым служит рост колоний грибов >104 КОЕ/мл [9].

У 55 из 327 больных с кандидозным баланопоститом был также выявлен кандидозный уретрит.

флуконазол внутрь 150 мг в 1–е сут., затем 50 мг 1 р/сут., 7 сут. или флуконазол внутрь 200 мг в 1–е сут., затем 100 мг 1 р/сут., 4 сут.

Профилактика грибковых инфекций

Опыт лечения урологических больных с различными воспалительными заболеваниями, требующими назначения антибиотиков широкого спектра действия, свидетельствует о том, что флуконазол является одним из основных и наиболее эффективных лекарственных средств, используемых для профилактики грибковой суперинфекции. В зависимости от длительности антибактериальной терапии, наличия сопутствующих заболеваний (особенно СД и иммуносупрессивных состояний) препарат назначают однократно, повторно или пролонгированными курсами:

флуконазол внутрь 150 мг, однократно (при необходимости – повторно через 1 нед. или флуконазол внутрь 50 мг 1 р/сут. ежедневно или через день, 7–14 сут.

Флуконазол широко применяется в урологической практике.

Среди грибов рода Candida наиболее чувствительными к флуконазолу являются C. albicans, которые являются возбудителями большей части грибковых урологических инфекций. Устойчивость штаммов C. albicans в ходе лечения развивается редко.

Флуконазол растворим в воде, быстро и почти полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. В кровь попадает более 90% принятой внутрь дозы. Одновременный прием пищи, а также желудочная кислотность не влияют на абсорбцию препарата. Пиковые концентрации создаются в течение 1–2 ч, равновесные концентрации достигаются к 4–6–му дню при ежедневном приеме 1 дозы. Фармакокинетические свойства препарата одинаковы при пероральном или внутривенном введении.

В плазме крови с белками связывается не более 12% препарата, основное количество находится в свободной форме. Поэтому флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма.

Флуконазол выводится почками, в основном в неизмененной форме. В моче создаются очень высокие – более 100 мг/л – концентрации препарата. Выведение препарата зависит от скорости клубочковой фильтрации. Флуконазол весьма слабо метаболизируется печенью. Период полужизни в плазме крови составляет около 30 ч, дозировки и продолжительность терапии не влияют на период полужизни [10].

Таким образом, очевидно, что флуконазол можно считать препаратом выбора как для лечения, так и для профилактики грибковых инфекций у большей части урологических больных.

1. Storfer SP, Medoff G, Fraser VJ et al. Candiduria: retrospective review in hospitalized patients. Infect Dis Clin Pract 1994; 3: 23–9.

2. Leu HS, Huang CT. Clearance of funguria with short–course antifungal regimens: a prospective, randomized, controlled study. Clin Infect Dis 1995; 20: 1152–7.

3. Jacobs LG, Skidmore EA, Freeman K et al. Oral fluconazole compared with bladder irrigation with amphotericin B for treatment of fungal urinary tract infections in elderly patients. Clin Infect Dis 1996; 22: 30–5.

4. Lundstrom T, Sobel J. Nosocomial Candiduria: A Review. Clin Infect Dis 2001; 32: 1602–7.

5. Goeke TM. Infectious complications of diabetes mellitus. In: Grieco MH, ed. Infections in the abnormal host. New York: Yorke Medical Books, 1980; 585–600.

6. Fischer JF, Chew WH, Shadomy S et al. Urinary tract infections due to Candida albicans. Rev Infect Dis 1982; 4: 1107–18.

7. Stamm WE. Catheter–associated urinary tract infections: epidemiology, pathogenesis, and prevention. Am J Med 1991; 91 (suppl. 3B): 65S–71S.

8. Kauffman CA, Vazquez JA, Sobel JD et al. Prospective multicenter surveillance study of funguria in hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000; 30: 14–8.

9. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем (под ред.А.А. Кубановой и В.И. Кисиной). М.: Литтерра, 2005.

10. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М.: БИНОМ–Пресс, 2003.

Онкологические больные являются группой риска в отношении не только бактериальных, но и грибковых инфекций. Антибиотикотерапия и состояние иммуносупрессии в результате агрессивной цитостатической терапии наряду с другими факторами способствуют риску грибковой суперинфекции, т.е. развития грибковой инфекции на фоне уже имеющейся бактериальной инфекции.

Несмотря на то, что потенциально патогенными для человека являются более 100 видов грибов, причиной нозокомиальных инфекций являются не более двадцати из них. Превалируют дрожжеподобные грибы рода Candida. Значительно реже встречаются другие дрожжеподобные грибы (геотрихии, сахаромицеты), а также аспергиллы, Mucor, Fusarium spp., другие плесневые грибы [5,7].
В течение последних двух десятилетий в лечении грибковых инфекций используются препараты из группы азолов.
Флуконазол – препарат азолового ряда, является синтетическим производным бис–триазола. Препарат был синтезирован в 1982 году и с конца 80–х годов широко применяется в лечении кандидоза, криптококкоза и ряда других микозов.
Как и другие препараты азолового ряда, действуя на фермент 14–a–деметилазу (входящий в систему цитохрома Р450), флуконазол угнетает образование эргостерола – основного компонента мембраны грибов. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях посредством перекисного окисления и других процессов повреждает мембраны и приводит к гибели клетки грибов.
Флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола побочного действия у человека на синтез стероидов и другие метаболические процессы, связанные с этими цитохромами, не наблюдается.
Флуконазол обладает относительно широким спектром противогрибкового действия, включающим грибы рода Candida (за исключением C. krusei и ряда штаммов C. glabrata). При исследовании 298 дрожжевых грибов рода Candida чувствительными к флуконазолу были 70,1% C. albicans, 69,7% C. glabrata, 12,5% C. krusei, 26,9% C. parapsilosis, 57,1% C. tropicalis [1]. Также флуконазол активен в отношении Cryptococcus spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasilentis, Sporotrix schenkii, дерматофитов [7].
Флуконазол имеет высокую биодоступность. Препарат быстро и эффективно всасывается после перорального приема, при этом концентрация препарата в сыворотке крови идентична таковой при парентеральном введении. Концентрация флуконазола в сыворотке крови возрастает пропорционально дозе в широком диапазоне применяемых дозировок. Так, после однократного приема флуконазола внутрь в дозе 50 мг концентрация препарата в сыворотке крови, превышающая 1 мг/мл, достигается через 2 часа. После повторного приема концентрация препарата в сыворотке повышается до 2–3 мг/мл, а устойчивый уровень препарата в сыворотке крови достигается через 14 дней его применения. Прием пищи не влияет на абсорбцию флуконазола. Препарат проникает в спинномозговую жидкость и мочу, быстро распределяется в тканях, выводится почками. Время полувыведения флуконазола составляет 20–30 часов [3,7].
Показаниями к применениию флуконазола являются криптококкоз, генерализованный кандидоз, кандидоз слизистых оболочек ЖКТ, урогенитальный кандидоз, а также профилактика грибковых инфекций у онкологических больных c высоким риском развития грибковой инфекции.
Значимость кандидурии/фунгурии
среди инфекций мочевыводящей системы
в клинике
Данные микробиологического мониторинга в США (исследование в рамках NNIS – Системы надзора за нозокомиальными инфекциями США) показали, что Candida albicans является одним из десяти основных нозокомиальных патогенов, вызывающих инфекции мочевыводящей системы. Начиная с 50–60–х годов ХХ века отмечается постепенный неуклонный рост числа грибковых инфекций. Так, по данным NNIS, в течение 10 лет с 1980 по 1990 г. было отмечено увеличение числа грибковых инфекций с 2,0 до 3,8 на 1000 поступлений. Частота нозокомиальных грибковых инфекций мочевыводящих путей возросла с 9,0 до 20,5 на 10000 госпитализированных больных [4]. В последние годы частота грибковых инфекций мочевыводящих путей увеличилась с 2 до 17,3% [7]. Высокий риск грибковых инфекций мочевых путей отмечается у тяжелых больных. Особенно это касается больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), в первую очередь у больных с мочевыми катетерами и получающих антибактериальную терапию.
Нарастание частоты грибковых инфекций в последние годы связано с широким и длительным использованием антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, иммуносупрессивных и цитостатических препаратов. Другими важными факторами риска являются пожилой возраст, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация почек, структурные и функциональные нарушения со стороны мочевых путей при постоянном мочевом катетере или в условиях нефростомии.
Эпидемиология фунгурии также была исследована у 861 пациентов. Лишь у 10,9% больных не было сопутствующих заболеваний. Среди остальных сахарный диабет присутствовал у 39,0% больных, патология мочевых путей – у 37,7% больных, злокачественные опухоли – у 22,2%. Сопутствующие негрибковые инфекции имели место у 85%. 90% больных получали антибактериальные препараты. У 83,2% стояли мочевые катетеры. Candida albicans была выявлена у 51,8%, Candida glabrata – у 15,6% больных.
Кандидурия/фунгурия – частая нозокомиальная инфекция, которая может развиваться в первые 2 недели после госпитализации больного. По данным большинства исследователей, наиболее часто при кандидурии выделяется Candida albicans. Так, среди стационарных больных с кандидурией/фунгурией (свыше 105 КОЕ/мл) и лейкоцитурией Candida albicans выделялась у 36/50 больных, non–albicans Candida (С. krusei, C.tropicalis) и дрожжевые грибы Blastoschizomyces capitatus – у 14/50 больных. Излечены были 42 из 50 больных (84%), в том числе 32 из 36 больных c кандидурией, вызванной C. albicans, и 10/14 больных с кандидурией, вызванной другими дрожжеподобными грибами [8].
Среди 68 больных с сопутствующей патологией мочевыводящих путей (86%) и недоношенностью (19%) у детей и сахарным диабетом (28%), нефролитиазом и доброкачественной гиперплазией простаты у взрослых Candida albicans высевались у 97% детей и 75% взрослых. В момент госпитализации уретральные катетеры имелись у 38% детей и 43% взрослых. Флуконазол был наиболее часто используемым антифунгальным препаратом (61%) у детей и (42%) у взрослых [6].
Фунгурия также может вызываться Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp. и возбудителями эндемических микозов.
Клинические симптомы могут быть различными – от бессимптомного течения до диссеминированного процесса.
Cпонтанное разрешение кандидурии/фунгурии отмечается нечасто. Наиболее частым осложнением бессимптомной фунгурии является фунгемия.
Если микробиологические диагностические критерии бактериальных инфекций мочевыводящих путей достаточно хорошо известны, то диагноз кандидурии/фунгурии установить сложнее. Так как C. albicans в большинстве нестерильных локалей является вариантом нормальной микрофлоры, обнаружение этого изолята в моче может являться контаминацией или колонизацией [6]. Также противоречивы данные о подсчете КОЕ (колониеобразующие единицы) в моче: низкие количества (менее 103 и 104 КОЕ/мл), вероятно, должны быть расценены в качестве пороговых значений, как это принято для S. saprophyticus, хотя при персистирующей инфекции даже эти количества могут быть клинически значимыми.
Результаты применения флуконазола (Микосиста®) в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН
В большинстве своем грибы рода Candida существуют как сапрофиты на коже, в желудочно–кишечном тракте, в области гениталий. Колонизация этих областей, особенно колонизация двух и более локалей, в условиях снижения иммунитета, в группах риска, способна приводить к развитию грибковой суперинфекции.
По данным лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, обсемененность патологических материалов (количество штаммов Candida spp. к количеству материалов, в которых был получен рост микроорганизмов) составила 22,4%. Частота выделения Candida spp. (количество штаммов Candida spp. к количеству больных, от которых они были получены) составляла 25,6%. В зависимости от вида патологического материала удельный вес грибов рода Candida, выделенных из мочи, составил 12,1% в раневом отделяемом при онкогинекологических операциях – 5,1%. Высокой была частота грибковых суперинфекций (15,4%) при нагноении ран после операций по поводу рака мочевого пузыря. Обычно грибковые раневые инфекции у подобных больных сочетались с кандидурией [2].
Еще одним видом урогенитальной суперинфекции дрожжеподобными грибами рода Candida являются вагинальные кандидозы. В ряде случаев влагалищный кандидоз может приводить к развитию системной инфекции в гинекологической хирургии или перитонитам, связанным с ретроградной менструацией.
Вагинальные кандидозы являются наиболее распространенной формой вагинозов и встречаются чаще, чем бактериальные инфекции. Факторами, предрасполагающими к развитию этой инфекции, являются применение антибиотиков широкого спектра действия, использование пероральных контрацептивов, содержащих большое количество эстрогенов, тяжелые формы диабета, травмы влагалища, беременность и ношение нижнего белья из синтетических материалов. Важную роль в возникновении вагинального кандидоза играют нарушение иммунной системы и поражение глубоких слоев слизистой влагалища дрожжеподобными грибами.
Симптомы вагинального кандидоза хорошо известны: острый прурит, вагинальный дискомфорт. Ни один из симптомов не является специфичным.
Сложностью при постановке диагноза вагинального кандидоза является наличие асимптомной колонизации примерно у 50% здоровых женщин.
По литературным данным, 75% женщин репродуктивного возраста имеют, по крайней мере, один эпизод вагинального кандидоза в течение жизни.
Лечение вагинального кандидоза в основном состоит из местного применения антимикотиков (азолов или полиеновых антимикотиков) в виде вагинальных таблеток или кремов. Однако наблюдения показывают, что ряд больных предпочитают пероральный прием местному лечению, как предположительно более эффективный. Возможно использование нистатина внутрь для уменьшения количества грибов в кишке, который можно рассматривать, как основной источник попадания Candida spp. во влагалище.
В проведенных нами ранее исследованиях по лечению влагалищного кандидоза флуконазолом у 50 женщин клинический эффект был достигнут в 84% (42/50), частичный эффект – в 8% случаев (4/50).
В настоящем исследовании мы использовали флуконазол для лечения вагинальных кандидозов у 38 женщин в возрасте от 21 до 59 лет, большинство из которых (35 больных) имели репродуктивный возраст и 3 больных находились в периоде менопаузы. У 28 больных имел место первый эпизод вагинального кандидоза, у 10 больных рецидивирующий кандидоз. 36 пациенткам ранее были проведены оперативные вмешательства и кратковременные курсы антибактериальной химиотерапии (амоксициллин/клавуланатом – 31 больная, цефазолином в комбинации с метронидазолом – 5 больных). 2 больных наблюдались по поводу миомы матки. 46/48 женщин имели злокачественные опухоли женской половой сферы (рак яичников, рак шейки матки, рак вульвы).
Клинические симптомы заключались в возникновении зуда и жжения во влагалище, наличии белесоватых выделений творожистого вида из наружных половых органов. Все больные были осмотрены гинекологом и были взяты мазки для посева на питательные среды и на стекло для микробиологического исследования. При гинекологическом осмотре определялись гиперемия и отечность слизистой оболочки влагалища, а также серовато–белесоватые пленки, которые легко удалялись ватным тампоном.
У всех больных диагноз вагинального кандидоза был подтвержден микробиологически. У всех больных были выделены грибы рода Candida albicans, в части случаев в сочетании с Gardnerella vaginalis, лактобактериями, золотистыми стафилококками, протеями.
Микосист назначали перорально в дозе 150 мг однократно, у больных рецидивирующим кандидозом 150 мг трижды с интервалом 72 часа. Через 7 дней проводили повторный осмотр у гинеколога и микробиологическое исследование вагинального мазка.
Клинический и микробиологический эффект были достигнуты у 37 больных. У 1 больной, имевшей рецидивирующий кандидоз, при контрольном исследовании вагинального мазка были обнаружены грибы. Побочные эффекты не обнаружены ни в одном случае.
В заключение следует отметить, что противогрибковый триазоловый препарат флуконазол (Микосист) имеет клиническую ценность при лечении осложненных и неосложненных инфекций мочеполовой системы. Его фармакокинетический и микробиологический профиль и доказанная клиническая эффективность и безопасность позволяют использовать этот препарат для лечения вышеуказанных инфекций.


Для цитирования: Мазо Е.Б., Попов С.В., Шмельков И.Ю. Современные проблемы диагностики и лечения грибковых инфекций мочевыводящих путей. РМЖ. 2006;28:2046.

Введение Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относят к числу наиболее распространенных заболеваний в урологической практике. Согласно статистическим данным, ИМП являются причиной более 7 млн. обращений к врачам амбулаторной практики в США ежегодно. На долю ИМП приходится более 40% от всех нозокомиальных инфекций, и в большинстве случаев они являются катетер–ассоциированными [2,3]. Осложненные ИМП возникают у пациентов с обструктивными уропатиями, на фоне инструментальных (инвазивных) методов обследования и лечения, при наличии инородных тел (дренажей) в мочевых путях и тяжелых сопутствующих заболеваниях (сахарный диабет, нейтропения). Нозокомиальные ИМП могут вызывать не только облигатные, но и оппортунистические возбудители со сравнительно невысоким потенциалом патогенности, особенно у пациентов с иммунодефицитами. За последние десятилетия в этиологической структуре нозокомиальных ИМП отмечается возрастание роли грибковой инфекции [2]. По данным исследований, проведенных Richards M.J. с соавт. (1998), у больных блоков интенсивной терапии хирургических отделений, ИМП в 95–97% случаев возникали при наличии постоянного уретрального катетера, при этом у 31% больных в моче выявляли грибковую инфекцию.

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относят к числу наиболее распространенных заболеваний в урологической практике. Согласно статистическим данным, ИМП являются причиной более 7 млн. обращений к врачам амбулаторной практики в США ежегодно. На долю ИМП приходится более 40% от всех нозокомиальных инфекций, и в большинстве случаев они являются катетер–ассоциированными [2,3]. Осложненные ИМП возникают у пациентов с обструктивными уропатиями, на фоне инструментальных (инвазивных) методов обследования и лечения, при наличии инородных тел (дренажей) в мочевых путях и тяжелых сопутствующих заболеваниях (сахарный диабет, нейтропения). Нозокомиальные ИМП могут вызывать не только облигатные, но и оппортунистические возбудители со сравнительно невысоким потенциалом патогенности, особенно у пациентов с иммунодефицитами. За последние десятилетия в этиологической структуре нозокомиальных ИМП отмечается возрастание роли грибковой инфекции [2]. По данным исследований, проведенных Richards M.J. с соавт. (1998), у больных блоков интенсивной терапии хирургических отделений, ИМП в 95–97% случаев возникали при наличии постоянного уретрального катетера, при этом у 31% больных в моче выявляли грибковую инфекцию.
Особенно отчетливо тенденция увеличения числа системных инфекций, вызванных грибковыми патогенами, прослеживается у больных, перенесших трансплантацию органов, страдающих гемобластозами, ВИЧ–инфекцией, а также нейтропенией. В значительной степени это связано с внедрением в клиническую практику антимикробных препаратов широкого спектра действия, применением аппаратов для искусственной вентиляции легких, внутривенных и уретральных катетеров у больных в отделениях интенсивной терапии [1–3]. Предрасполагающие к развитию грибковых ИМП факторы представлены в таблице 1. Необходимо отметить, что у больных с нейтропенией системные микозы встречаются чаще и являются главной причиной ухудшения общего состояния и летальных исходов в 40–60% случаев [5].
Этиологическая структура
грибковых ИМП
По данным Sobel J.D. с соавт. (1999), наиболее частыми грибковыми патогенами в моче являются грибы рода Candida. Среди видов Candida наиболее частым возбудителем инфекционных заболеваний является Candida albicans (более 50% случаев) [2,3,6]. В последнее время наблюдается тенденция увеличения частоты и других представителей рода Candida: C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei и др. Это связано с широким и нерациональным использованием препаратов азолов первой генерации, в основном флуконазола, широко применяющегося для лечения кандидоза различных локализаций. Среди иммунных механизмов ключевое значение в защите от грибковых патогенов рода Candida принадлежит Т–клеточному звену иммунитета [7]. Именно с этим фактом связывают широкое распространение кандидоза мочевыводящих путей у больных с нейтропенией, гемобластозами и ВИЧ–инфекцией, а также после трансплантации органов.
Также известны случаи выявления в моче Cryptococcus neoformans, разновидностей Aspergillus и возбудителей эндемичных микозов. Выявление в моче Cryptococcus neoformans и Aspergillus, чаще всего свидетельствует не об изолированном поражении мочевыводящих путей, а о диссеминированном микозе с поражением почек, и характерно для больных с выраженными нарушениями иммунитета, в основном при ВИЧ–инфекции, гемобластозах, после трансплантации органов [11,12].
Диагностика грибковых ИМП
Кандидурией называется выявление в моче Candida spp. в титре > 103 КОЕ/мл в двух последовательных образцах мочи с интервалом не менее 24 часов [2,10]. Сама по себе кандидурия не является признаком поражения мочевыводящих путей. В большинстве случаев кандидурия не сопровождается какими–либо симптомами и связана с восходящей колонизацией мочевых путей по дренажу (уретральные катетеры, цистостомические дренажи, стенты, нефростомические дренажи) или у женщин из контаминированной вульвовагинальной области. Данное состояние не требует применения системных противогрибковых препаратов. Однако в ряде случаев кандидурия может быть первым клиническим проявлением системного кандидоза с поражением почек [2,3,9].
Кандидозом мочевыводящих путей считается сочетание кандидурии с симптомами поражения мочевыводящих путей. В основном это дизурические расстройства, но также может наблюдаться и гематурия. Необходимо отметить, что такие состояния возникают достаточно редко. Цистоскопическая картина при этом будет соответствовать очаговому или распространенному кандидозному поражению в виде мягких, белесоватых, приподнятых над поверхностью участков на фоне воспалительно–измененной слизистой. Кандидоз мочевыводящих путей, а тем более системный кандидоз, нуждаются в обязательном применении противогрибковых препаратов. Поэтому при выявлении кандидурии необходима комплексная диагностика, направленная на исключение кандидоза мочевыводящих путей [2,3]. Методы диагностики кандидоза мочевыводящих путей обобщены в таблице 2.
При кандидозной инфекции верхних мочевых путей основные симптомы схожи с таковыми при бактериальном поражении. Восходящая инфекция почти всегда наблюдается при нарушениях уродинамики, наиболее часто – у пациентов с сахарным диабетом и мочекаменной болезнью [3]. Среди осложнений пиелонефрита при кандидозной инфекции наиболее важным следует считать возникновение обструкции верхних мочевых путей грибковым конгломератом (безоаром), при этом наблюдается клиническая картина почечной колики. В исходе острого и хронического пиелонефрита возможно присоединение некротического папиллита. Кандидемия редко является следствием кандидурии и, как правило, развивается вследствие обструкции мочевыводящих путей [3,9]. Резистентность к антимикробным препаратам широкого спектра действия, повышение температуры тела более 38°С, септический шок, а также острая дыхательная или почечная недостаточность являются основными клиническими проявлениями кандидемии и острого диссеминированного кандидоза [1,3]. Точная диагностика инвазивного кандидоза остается довольно сложной проблемой. Обязательной ее составляющей должно быть выявление факторов риска развития острого диссеминированного кандидоза. Целью лабораторной диагностики должно быть определение вида возбудителя и его чувствительности к антимикотическим препаратам, для этого производятся многократные посевы крови и материала из очагов поражения на специальные питательные среды.
Таким образом, у большинства больных выявление грибов Candida в моче в титре 103 КОЕ/мл является бессимптомным или малосимптомным проявлением колонизации мочевыводящих путей. С другой стороны, кандидозная инфекция мочевыводящих путей может сопровождаться наличием рентгенологически подтвержденных безоаров. У больных с обструктивной уропатией кандидурия может быть источником последующей диссеминации или маркером острой гематогенной диссеминации [3].
Терапия ИМП
Лечение бессимптомной кандидурии у катетеризированных больных без нейтропении не имеет никакой практической ценности. Известно, что С. albicans обладает хорошей чувствительностью к флуконазолу, тогда как C. krusei зачастую к нему резистентна, а у C. glabrata может определяться дозозависимый эффект при применении флуконазола [1,2]. Терапия флуконазолом быстро устраняет кандидурию примерно у 50% больных, но при этом достаточно часто возникают рецидивы, а также возможно развитие селекции резистентных штаммов грибов рода Candida. Микробиологические результаты у больных, перенесших лечение и без него, были сопоставимы. У больных с кандидурией замена дренажа приводит к устранению кандидурии лишь в 20% случаев; тем не менее удаление катетера может привести к исчезновению кандидурии почти у 40% больных [2,3,9].
Внутрипузырное введение раствора амфотерицина B долгое время было стандартом терапии при фунгурии. Однако результаты исследований Gubbins P.O. с соавт. (1999) демонстрируют, что и внутрипузырное введение амфотерицина B и пероральная терапия флуконазолом в равной степени эффективны для купирования фунгурии. Внутрипузырное введение амфотерицина B, как оказалось, действует более быстро, однако эффект системной терапии флуконазолом часто сохраняется дольше, чем после инстилляции амфотерицина B. Кроме того, пероральная терапия более удобна и экономически приемлема. Эффект от пероральной терапии флуконазолом наступает отсроченно, но сохраняется более длительно, чем после внутрипузырного введения раствора амфотерицина B. По данным Jacobs L.G. с соавт. (1996), у пожилых пациентов уровень смертности, связанной со всеми причинами, после проведенного курса лечения фунгурии был выше среди больных, получавших лечение в виде инстилляций в мочевой пузырь амфотерицина В, чем среди тех, кто получал пероральную терапию флуконазолом (41% к 22% соответственно). Таким образом, местная терапия может быть связана с более низкими показателями выживаемости. Внутрипузырное введение раствора амфотерицина B (50–200 г/мл) показано лишь в редких случаях, исключительно в качестве диагностического, локализационного теста [8].
Кандидурия может быть первым, единственным микробиологическим проявлением диссеминированного кандидоза. В случае диагностики диссеминированного кандидоза в настоящее время рекомендуется применение таких препаратов, как амфотерицин B, флуконазол, или каспофунгин [9]. Противогрибковые препараты в обязательном порядке должны применяться у больных с высоким риском диссеминированного кандидоза: с нейтропенией, у младенцев с дефицитом веса, у больных с почечными аллотрансплантатами, а также у больных после урологических операций. Курс противогрибковой терапии должен продолжаться не менее 7–14 дней. При отсутствии почечной недостаточности эффективно пероральное применение флуцитозина в дозе 25 мг/кг 4 раза в сутки, особенно у больных с кандидозом мочевыводящих путей, вызванным разновидностями кандид, отличными от Candida albicans. Однако его назначение может привести к формированию резистентности патогенных штаммов Candida. Флуконазол при этом должен применяться в дозе 200 мг/сут. в течение 7–14 дней, а амфотерицин B деоксихолат – в дозе от 0,3 до 1,0 мг/кг/сут. в течение 17 дней.
Таким образом, неадекватная терапия может способствовать формированию резистентных микроорганизмов. У больных с лихорадкой неясного генеза при наличии бессимптомной кандидурии показано проведение противогрибковой терапии в связи с возможным скрытым диссеминированным кандидозом [9].
В связи с тем, что кандидурия часто развивается на фоне мочекаменной болезни, пиелонефрита, антибиотикотерапии инфекционных заболеваний мочевыводящей системы и сопровождается явлениями дизурии, рационально проведение лечебно–профилактических мероприятий с использованием препаратов, обладающих комплексным антисептическим, литолитическим, диуретическим и противовоспалительным действием. В этом отношении перспективным представляется использование фитотерапии и растительных препаратов. К таким препаратам относится комплексное лекарственное средство Цистон (Хималайя Драг Ко).
Это комбинированный растительный препарат. Оказывает диуретическое, спазмолитическое, литолитическое, противомикробное и противовоспалительное действие. Препарат регулирует кристалло–коллоидный баланс при дисметаболической нефропатии, снижает концентрацию в моче элементов, способствующих образованию камней (щавелевая кислота, кальций, гидроксипролин). Повышает уровень элементов, которые ингибируют процесс образования камней (натрий, магний, калий). Воздействуя на муцин, препарат способствует дезинтеграции камней, приводит к их деминерализации. Препятствует аккумуляции частиц вокруг ядра камня, что предотвращает его дальнейший рост. Стимулируя диурез и расслабляя гладкую мускулатуру мочевого тракта, Цистон способствует выведению оксалатных и фосфатных солей, мочевой кислоты и мелких камней из мочевыводящих путей. Цистон оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие, особенно в отношении Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и других грамотрицательных бактерий. Литолитический эффект препарата не зависит от рН мочи. Цистон назначается по 2 таб. 2 раза/сут. Особенно эффективно применение препарата при сопутствующих кандидурии, мочекаменной болезни, кристаллурии, циститах и пиелонефритах.
Постоянная кандидурия у иммунокопрометированных пациентов требует проведения дообследования в объеме цистоскопии, УЗИ и КТ почек. Длительное использование уретрального катетера, несмотря на проводимую противогрибковую терапию, может способствовать развитию частых рецидивов кандидозной инфекции [9].
Заключение
Несмотря на увеличение частоты выявления грибковых патогенов в моче, а также важную роль системной инфекции в структуре заболеваемости и смертности больных столь сложной категории, возможности адекватной диагностики и своевременного выбора метода лечения в большинстве стационаров явно ограничены. Широкое и нерациональное применение антимикотиков в лечении грибковых инфекции приводит к появлению и распространению резистентных штаммов. В связи с этим проблема диагностики и лечения инфекций мочевыводящих путей, проблема выбора оптимального препарата, безусловно, требует пристального внимания специалистов и продолжения поиска новых стратегий ее решения.

Литература
1. Пестова Л.А. Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз у больных в отделениях интенсивной терапии. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Санкт–Петербург, 2004г.
2. Климко Н.Н. Кандидурия и кандидоз мочевыводящих путей: врачебная тактика. Рациональная антимикробная терапия для практического врача. Том 04/N 3/2002
3. Белобородов В.Б., Синякова Л.А. Нозокомиальная кандидурия: алгоритм диагностики и лечения. Consilium medicum Том 05/N 7/2003
4. Ostrosky–Zeichner L, Pappas PG. Invasive candidiasis in the intensive care unit. Crit Care Med. 2006 Mar;34(3):857–63
5. Eggimann P, Garbino J, Pittet D Management of Candida species infections in critically ill patients. Lancet Infect Dis. 2003 Dec;3(12):772–85
6. Krcmery S, Dubrava M, Krcmery V Jr. Fungal urinary tract infections in patients at risk. Int J Antimicrob Agents. 1999 May;11(3–4):289–91
7. Лебедева Т.Н. Иммунитет при кандидозе (обзор). Проблемы медицинской микологии. – 2004. – Т.6, №4 – С.8–16.
8. Fong I.W. The value of a single amphotericin B bladder washout in candiduria. J. Antimicrob. Chemother. 1995; 36: 1067–71.
9. Peter G. Pappas, John H. Rex, Jack D. Sobel, Scott G. Filler, William E. Dismukes, Thomas J. Walsh, John E. Edwards. Практическое руководство по лечению кандидоза. Clinical Infection Diseases – 2004 –Vol. 38–P. 161–189.
10. Richardson MD, Kokki M. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. London: Current Medical Literature Ltd, 1998.

Читайте также: