Фотодинамическая терапия при гиперкератозе

Обновлено: 23.04.2024

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — один из нехирургических способов лечения рака и предраковых состояний. Во всем мире ФДТ активно используется с конца 70-х годов прошлого века, в России — уже в течение 10 лет.

Кроме того, в процессе фотодинамической терапии повреждаются кровеносные сосуды, идущие к опухоли, что нарушает доставку питательных веществ и кислорода, и также способствует ее гибели. Под действием ФДТ активируются иммунные механизмы, они тоже помогают бороться с патологическим образованием.

Когда используют фотодинамическую терапию?

Фотодинамическая терапия показана при разных формах рака и предраковых состояниях, а также при заболеваниях кожи, глаз, ревматоидном артрите. Она хорошо переносится пациентами в любом возрасте и может использоваться как самостоятельный способ лечения. ФДТ применяют при сопутствующих тяжелых заболеваниях, при неэффективности традиционных способов или необходимости паллиативного лечения.

Основные показания к применению данного вида терапии:

Применение фотодинамической терапии имеет существенное ограничение: её проводят только в тех местах, куда можно подвести свет. К доступным областям относятся: кожа, глаза, ротовая полость, пищевод и дыхательные пути.

Преимущества и недостатки фотодинамического метода лечения

К преимуществам фотодинамического лечения относится то, что после него не остается шрамов и рубцов. Кроме того, фотодинамическую терапию можно применять при труднодоступной локализации рака, когда операцию провести затруднительно — например, на губе, языке, ушной раковине и др.

Однако, как мы упомянули, с помощью ФДТ можно лечить патологии только в определенных органах. Лучи лазера могут проникать только на определенную глубину — до 1 см. Метод не подходит при крупных новообразованиях.

Фотодинамическая терапия при поражении шейки матки

Используемые препараты

В настоящее время существует довольно много фотосенсибилизаторов, одобренных для проведения ФДТ. В России доступны такие препараты для фотодинамической и радиационной терапии, как Радахлорин, Фотодитазин, Фотолон, Фоторан Е6, Фотосенс.

Рекомендации перед проведением ФДТ

Специальной подготовки перед процедурой не требуется. Врач осматривает пациента, назначает обследование, определяет, будет ли ФДТ оптимальным методом лечения в данном случае. Подбирают препарат, определяют интенсивность излучения и длительность воздействия.

Этапы терапии

ФОТ проводят в два этапа:

1. Препараты-фотосенсибилизаторы вводят в вену или местно в области опухоли (способом аппликации). В течение 1–2 суток они накапливаются в раковых клетках, повышая их чувствительность к свету.
2. Затем целевую область в течение нескольких минут облучают лазером. В пищевод и легкие свет подводят с помощью оптоволоконного кабеля.

Гибель опухоли продолжается 2–3 месяца, здоровые окружающие ткани при этом не повреждаются. Как правило, одной такой процедуры бывает достаточно, но при необходимости можно проводить и повторные сеансы.

Чаще всего ФДТ проводят амбулаторно, для этого не требуется госпитализация в стационар. При необходимости метод можно сочетать с хирургическим лечением, лучевой терапией, химиотерапией.

Восстановление организма после ФДТ

После процедуры на место воздействия накладывают повязку, обычно её снимают через сутки. В течение некоторого времени нужно избегать солнечных лучей, травм области, подвергнутой воздействию лазера. Мыться можно, но нужно насухо вытирать обработанную кожу. Обычно полное заживление происходит через 2–6 недель.

Противопоказания к ФДТ

Фотодинамическая терапия противопоказана при заболеваниях печени, почек и сердца в стадии декомпенсации, во время беременности и кормления грудью, а также людям с повышенной чувствительностью к фотосенсибилизаторам.

Гиперкератоз стоп представляет собой избыточное ороговение и утолщение эпидермиса в области подошвы. В результате кожа становится грубой и сухой, могут появиться мозоли и даже кровоточащие трещины. Именно поэтому такой патологический процесс относится не только к косметическим проблемам.

Если и вам знакомо такое состояние дермы, затрудняющее ношение легких босоножек и сланцев в летнюю жару, возможно, стоит уделить повышенное внимание своим ножкам. Диагностику заболевания можно пройти у подолога, дерматолога или ортопеда. А вот о способах лечения и профилактике гиперкератоза стоп вы узнаете из нашей статьи.

Причины гиперкератоза стопы

Гиперкератоз стоп – это натоптыш, который возникает из-за разрастания рогового слоя до 1 см и более. Данное заболевание может иметь и осложнения, которые проявляются в виде мозолей (мягких либо твердых), язвенных образований из-за чрезмерного давления на стопу, а также кровоизлияний. Все это не представляет никакой угрозы здоровью человека, но выступает неприятным косметическим дефектом, мешающим нормально передвигаться. Для того чтобы от него избавиться, проводятся различные мероприятия. Чаще всего патология появляется у тех, кто страдает диабетом, поэтому в данном случае, кроме процедур, направленных на устранение внешних симптомов, требуется лечение самого заболевания.

Нередко при гиперкератозе стоп возникают трещины, которые приносят больному довольно сильный дискомфорт. Однако подобное явление необязательно связано с отвердением ороговевшего слоя кожи, поскольку причиной может быть просто плохой уход за ногами.

Гиперкератоз можно разделить на следующие группы в соответствии с клинической картиной:

В этом случае заболевание появляется по причине нехватки в организме витамина А и плохой гигиены. Из-за ороговевшего слоя происходит закупорка волосяных фолликулов, что в итоге приводит к образованию мелких прыщей.

Самыми распространенными местами появления данной формы патологии являются бедра, локти, ягодицы и колени.

При несвоевременно начатом лечении или его отсутствии недуг может распространиться дальше, и прыщей станет больше. Данную форму болезни нередко можно встретить у детей, и поражает она чаще руки, ноги, лицо.

Рекомендуемые статьи по теме:

В данном случае заболевание проявляется в виде образований желтого цвета, напоминающих бородавки. Основным местом локализации становятся стопы и ладони.

Бородавчатый гиперкератоз наблюдается чаще всего из-за недостаточной выработки кератина или чрезмерной нагрузки на стопы.

Основной симптом этого вида гиперкератоза – наличие обширных шелушащихся участков кожного покрова. Может наблюдаться на локтях, голове, руках, лице, ногах и т. д. Встречаются случаи, когда заболевание поражает всю кожу на теле человека.

Этим видом недуга чаще всего страдают взрослые мужчины. У женщин он практически не встречается.

Для диагностики болезни достаточно осмотра. На коже можно наблюдать коричневые или желтые папулы большого размера (0,1–0,5 см). Основными местами поражения становятся голени и бедра. При отсутствии лечения гиперкератоз может перейти на слизистую рта, а также уши.

Независимо от форм заболевания чаще всего они появляются из-за проблем с синтезом кератина.

Причины развития гиперкератоза стоп (фото выше) могут быть разными, но все они делятся на внешние и внутренние.

Влияние на развитие патологии, которая представляет собой разрастание рогового слоя, оказывают:

Длительная нагрузка на отдельные участки стопы может привести к возникновению недуга. Дело в том, что при постоянном давлении начинается ускоренное размножение ростковых клеток. Когда у человека все в порядке со здоровьем, обновление верхнего слоя эпидермиса происходит методично, то есть старый отшелушивается, образуется новый. Но когда начинается слишком быстрое деление клеток, этот процесс нарушается, поскольку поверхностный слой не успевает слущиваться, а роговой все также растет, что в итоге приводит к гиперкератозу.

Ношение обуви не по размеру тоже является распространенным внешним фактором, который и становится причиной данной патологии. Причем давление на подошву оказывают не только очень тесные или узкие туфли, но и слишком свободные и стоптанные. Дело в том, что в такой обуви нет необходимой фиксации ноги, что приводит к трению и повышенной нагрузке на стопу, а затем к патологическому изменению.

Не менее распространенным внешним фактором является большая масса тела или высокий рост, что тоже способствует избыточному давлению на нижние конечности. Причиной гиперкератоза может также быть деформация стопы врожденная (в виде косолапости или плоскостопия) либо приобретенная (операции, травмы). Нагрузка сверх физиологической нормы, оказываемая на некоторые участки, приводит к повышенному на них давлению.

Гиперкератоз возникает достаточно часто из-за заболеваний, связанных с кожей или эндокринной системой. Когда у человека имеется сахарный диабет, в организме начинаются проблемы с обменом углеводами. В результате чувствительность ног (болевая и тактильная) меняется, происходит нарушение трофики тканей и кровообращения, дерма сохнет, появляются язвы и другие факторы, способные привести к развитию гиперкератоза.

Проблемы, связанные с кожей, к примеру, ихтиоз, псориаз, ладонно-подошвенная кератодермия (ЛПК), осложнения с кератиновым синтезом (врожденные) тоже нередко становятся причиной возникновения этого дефекта.

Вероятность появления болезни с последующим ее прогрессированием увеличивается в несколько раз в том случае, если происходит сочетание внешних и внутренних факторов. Если человек, страдающий сахарным диабетом, будет носить слишком тесную обувь, то прогноз в отношении жесткого рогового слоя (ЖРС) для него будет совсем неблагоприятным.

Как проявляется гиперкератоз кожи стоп

Симптоматика заболевания может быть различной в зависимости от его формы и степени тяжести.

Поиск новых высокотехнологичных методов лечения в гинекологии обусловлен: неудовлетворительными результатами лечения существующими методами; увеличением в структуре заболеваемости удельной доли пациенток с тяжелой экстрагенитальной патологи

Поиск новых высокотехнологичных методов лечения в гинекологии обусловлен: неудовлетворительными результатами лечения существующими методами; увеличением в структуре заболеваемости удельной доли пациенток с тяжелой экстрагенитальной патологией, ограничивающей использование того или иного метода лечения, применение анестезиологического пособия или длительного приема лекарственных препаратов определенных групп; созданием новых минимально инвазивных, органосохраняющих методов лечения, а кроме того, возможностью их амбулаторного использования.

Одним из таких перспективных и высокотехнологичных методов является фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на селективной деструкции пролиферирующих клеток в результате фотохимического воздействия при взаимодействии накапливающегося в них фотосенсибилизатора (ФС) и активирующего его света определенной длины волны [9, 14].

Суммируя итоги многолетнего использования ФДТ в медицине, можно констатировать, что в начале своего использования ФДТ была предназначена либо для лечения ранних форм злокачественных новообразований, либо служила компонентом комбинированной паллиативной терапии рака различных локализаций [8, 11]. Однако в настоящее время ФДТ признана не только стандартным методом терапии злокачественных опухолей, но и значительно расширился спектр заболеваний неопухолевой природы, для лечения которых также с успехом применяется ФДТ [6, 10].

Ее применение в гинекологии началось с использования в лечении злокачественных поражений шейки матки и вульвы [1, 5, 7, 12].

Однако оценка роли и места ФДТ, а также ее эффективность при лечении таких нозологических форм, как фоновые и предраковые заболевания шейки матки и эндометрия, склеротический лишай и плоскоклеточная гиперплазия вульвы, изучены недостаточно.

Анализ современного состояния проблемы позволяет признать, что применение ФДТ в гинекологии является одним из перспективных направлений. Это обусловливает необходимость проведения дальнейших клинических исследований.

Материалы и методы

Эффективность ФДТ изучалась при таких нозологических формах гинекологических заболеваний, как неопухолевые заболевания шейки матки, гиперплазия эндометрия и дистрофические процессы слизистой вульвы.

Первую группу больных составили 72 женщины с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки в возрасте от 19 до 67 лет (средний возраст 43,2 ± 0,3 года) По нозологическим формам все больные распределились следующим образом: у 37 (51,38%) пациенток диагностирована эктопия шейки матки, у 14 (19,4%) — лейкоплакия, у 7 (9,72%) — эндометриоз, у 9 (12,5%) — дисплазия шейки матки (CIS I–II) и у 5 (6,9%) пациенток эктропион на фоне незначительной рубцовой деформации шейки матки. Группу сравнения составили 30 женщин в возрасте от 28 до 67 лет (средний возраст 45,2 ± 0,2 года). Из них 13 (43,3%) пациенток с эктопией, причем у 6 — эктопия сочеталась с гипертрофией шейки матки; 6 (20%) пациенток с лейкоплакией, из которых у 5 лейкоплакия сочеталась с гипертрофией шейки матки, у 11 (36,6%) больных — эктропион на фоне рубцовой деформации шейки матки. Исходя из требований доказательной медицины и для получения истинного представления о характере патологического процесса в шейке матки, нами было проведено комплексное клиническое обследование, включающее микробиологические, кольпоскопические, цитологические и гистологические методы.

В качестве предоперационной подготовки всем женщинам с обнаруженной инфекцией половых путей проводилась этиотропная и иммуномодулирующая терапия с последующим назначением эубиотиков для нормализации микробиоценоза влагалища.

Вторую группу больных составили 92 пациентки с морфологически верифицированным диагнозом гиперпластического процесса эндометрия (ГПЭ). Из них фотодинамическая деструкция эндометрия была выполнена у 60 больных, находящихся в пери- и постменопаузальном периоде, в возрасте 41–68 лет (средний возраст 50,8 ± 1,5 года). По характеру выявленной патологии эндометрия в группе ФДТ больные распределились следующим образом: 2 пациентки — гиперплазия с атипией эндометрия, 10 больных простой и 24 больных сложной гиперплазией без атипии эндометрия, у 24 пациенток выявлены полипы эндометрия. Все пациентки этой группы имели сопутствующую экстрагенитальную патологию различной степени выраженности, послужившую основанием для выбора в качестве метода лечения ФДТ, причем в 85% случаев отмечалось сочетание различных нозологических форм. Так, более чем у половины больных (56,5%) преобладало нарушение жирового обмена, гипертоническая болезнь у 55%, варикозная болезнь вен нижних конечностей у 51,6%, ишемическая болезнь сердца у 10%, хронический бронхит, желчекаменная болезнь, хронический панкреатит встречались у 8,3% пациенток, хронический тонзиллит и нейроциркуляторная астения у 7% больных; жировой гепатоз, мочекаменная болезнь у 5%, хронический гастрит, узловой зоб, сахарный диабет 2-го типа и хронический пиелонефрит у 3,3% больных.

В контрольную группу были включены 32 женщины в возрасте 46–53 лет (средний возраст 52 ± 1,4 года), получившие гормональную терапию. У пациенток этой группы не было выявлено тяжелой сопутствующей патологии. Так, наиболее часто у них встречались нарушение жирового обмена (у 5 (15,6%) женщин) и нейроциркуляторная астения (у 4 (21,5%) больных).

Предоперационное обследование пациенток с ГПЭ было стандартно и включало ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопию с тотальным кюретажем эндометрия и последующим гистологическим исследованием полученного материала, а также обследование шейки матки.

В ходе спектрально-флуоресцентных исследований было определено, что если до введения ФС эндогенная флуоресценция эндометрия ничтожно мала, то после введения ФС во всех точках измерения экзогенная флуоресценция эндометрия достоверно выше, а регистрируемый спектр фактически представлял собой спектр флуоресценции введенного препарата Фотодитазин в диапазоне 650–750 нм. Мощность лазерного излучения на торце волоконно-оптического катетера (световода) составляла 5 мВт, время экспозиции — 60 мс. Максимальные значения флуоресценции, а следовательно, и накопления Фотодитазина регистрировались в эндометрии через 1,5–2 часа после внутривенного введения. Именно эти исследования и явились определяющими в оптимизации времени начала лазерного облучения полости матки.

Для лечения пациенток контрольной группы у 17 больных применялись агонисты гонадотропин-релизинг-гормона, гестагены использованы у 13 больных и антиэстрогены получали 2 пациентки. Длительность гормонотерапии составляла 3–6 месяцев.

Третью группу больных составили пациентки с дистрофическими заболеваниями вульвы. Эффективность ФДТ была изучена при лечении 6 пациенток с доброкачественными заболеваниями вульвы (средний возраст 54,2 ± 0,5 года). Из них 4 больных со склеротическим лишаем вульвы и 2 — с плоскоклеточной гиперплазией вульвы. Для уточнения характера выявленной патологии производилось онкоцитологическое исследование соскоба с вульвы, вульвоскопия, ПЦР-диагностика для выявления вируса папилломы человека различных типов, а на заключительном этапе диагностики была проведена биопсия патологических участков.

Результаты исследования

ФДТ при лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки считалась эффективной при наступлении полной клинической ремиссии. По данным кольпоскопии и цитологического исследования частота полной клинической ремиссии после ФДТ у больных первой группы составила по нашим наблюдениям 88,9%.

У больных второй группы с ГПЭ эффективность ФДТ проводилась на основании данных ультразвукового исследования срединных маточных структур на 7 и 30 сутки после процедуры, а также спустя 3, 6 и 12 месяцев после операции. Анализ полученных данных показал, что у всех пациенток на 7 день после проведения сеанса ФДТ отмечалось незначительное расширение полости матки (М-эхо варьировало от 4 до 7 мм), что связано со скоплением в полости незначительного количества жидкости. Однако на 30 сутки во всех наблюдениях отмечено линейное М-эхо. Через 6 месяцев в 88,7% случаев М-эхо составило от 2 до 4 мм. У 2 пациенток имел место рецидив ГПЭ в сроки от 2 до 6 месяцев, что потребовало проведения повторной процедуры ФДТ.

У 20 пациенток прослежены отдаленные результаты лечения в сроки до 12 месяцев. У всех из них наблюдалась стойкая аменорея на фоне линейного М-эхо по данным ультразвукового исследования срединных маточных структур. Однако у одной пациентки сохранилась менструальная функция при отсутствии патологии эндометрия по данным морфологического исследования соскоба из полости матки.

Диагностическая гистероскопия выполнялась через 12 месяцев после проведения процедуры у всех пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и у 18 больных с ГПЭ, получавших лечение методом ФДТ. Гистероскопическая картина была представлена атрофией эндометрия на фоне отсутствия облитерации полости матки.

Побочные эффекты были отмечены в 15 наблюдениях и заключались в слабо и умеренно выраженном болевом синдроме во время и непосредственно после проведения сеанса ФДТ, что быстро купировалось назначением ненаркотических анальгетиков в течение 12 часов после операции. В 3 случаях имело место повышение температуры до субфебрильных цифр на вторые сутки после операции, что потребовало назначения профилактической антибактериальной терапии. В одном случае на 10 день после проведения ФДТ у пациентки с варикозной болезнью был диагностирован тромбоз в бассейне большой подкожной вены бедра. Больная была прооперирована в плановом порядке.

Оценка эффективности гормональной терапии проводилась через 6 месяцев и основывалась на данных аспирационной биопсии эндометрия. Клиническая ремиссия отмечена в 84,4%. При этом у 5 больных (15%) с сочетанной и соматической патологией возник рецидив ГПЭ в сроки от 6 до 24 месяцев после окончания лечения. Среди побочных эффектов преобладали прибавка массы тела и мастодиния, при этом максимальное количество побочных реакций отмечалось в группе пациенток, получающих агонисты гонадотропин-релизинг-гормона.

У больных 3 группы лечебный эффект оценивался визуально и на основании указаний на наличие или отсутствие зуда в области вульвы. Так, исчезновение зуда в области вульвы отмечено у трех из четырех больных склеротическим лишаем вульвы. У всех больных плоскоклеточной гиперплазией было проведено цитологическое исследование соскоба с вульвы и вульвоскопия, на основании которых было достоверно диагностировано клиническое излечение. При наблюдении через 3 месяца лечебный эффект сохранялся. У одной больной склеротическим лишаем вульвы потребовалось проведение повторного сеанса ФДТ ввиду сохраняющихся клинических симптомов заболевания, после чего был достигнут положительный лечебный эффект. Больная прослежена в течение 3 месяцев после процедуры. Побочные реакции были отмечены во всех случаях и заключались в слабо, умеренно и сильно выраженном болевом синдроме во время проведения процедуры ФДТ, что ограничивало подведение адекватной терапевтической дозы световой энергии и потребовало досрочного завершения сеанса облучения у одной пациентки.

Анализ результатов проведения ФДТ с использованием в качестве ФС Фотодитазина при лечении фоновых и предопухолевых заболеваний шейки матки показал, что время наступления и скорость репаративных процессов в слизистой шейки матки в группе женщин, подвергшихся ФДТ, существенно отличалось от аналогичных показателей у пациенток, которым проведено ДХ-лечение. Сроки полной эпителизации экзоцервикса у больных первой группы были в 1,5 раза короче, чем в группе сравнения. При этом число осложнений оказалось в 7 раз меньше, чем при использовании диатермокоагуляции. Таким образом, сравнительная характеристика результатов лечения ДХ-методом и ФДТ указывает на ряд преимуществ последней: более короткие сроки эпителизации шейки матки и меньшая частота осложнений в послеоперационном периоде. Кроме того, ФДТ позволяет селективно воздействовать на патологический очаг за счет избирательного накопления ФС в патологической ткани и локального подведения света. Нельзя не отметить также тот факт, что метод фотодеструкции, ввиду своей деликатности, позволяет сохранить анатомическую и функциональную целостность шейки матки, что трудно переоценить при лечении нерожавших пациенток репродуктивного возраста.

Мониторинг отдаленных результатов в группе пациенток с гиперплазией эндометрия показал, что ФДТ была эффективна в 87% случаев, а в случаях рецидива было возможно повторное проведение сеанса ФДТ с достижением полной клинической ремиссии. В отличие от пациенток, получавших гормональную терапию в течение 6 месяцев, у этих больных не отмечено сколько-нибудь серьезных осложнений и побочных эффектов. В то же время в группе сравнения наиболее часто наблюдались такие нежелательные побочные эффекты, как увеличение веса у 29 больных и мастодиния у 13 пациенток. Причем эти проявления носили стойкий характер. В 15% случаев имел место рецидив заболевания, тогда как у женщин после ФДТ рецидив заболевания, купированный повторным сеансом фотодеструкции, отмечен только у 2 пациенток (3%).

Таким образом, фотодинамическая деструкция эндометрия обладает рядом преимуществ в сравнении с гормональной терапией, в частности, позволяет высокоселективно удалять функциональный и базальный слой слизистой оболочки матки, не приводя впоследствии к облитерации полости матки. Кроме этого методика проведения процедуры не требует применения анестезиологического пособия, что делает возможным ее использование в амбулаторных условиях, что особенно важно у пациенток, отягощенных различной экстрагенитальной патологией, являющейся противопоказанием к гормональному или хирургическому лечению.

Не менее удовлетворительные результаты получены при использовании ФДТ при лечении дистрофических изменений вульвы. Полная клиническая ремиссия отмечена у 5 из 6 больных (рис. 5, 6). Одной пациентке со склеротическим лишаем вульвы потребовалось проведение повторного сеанса ФДТ, после чего было диагностировано клиническое излечение. Во всех случаях был зафиксирован хороший косметический эффект, что особенно актуально для молодых пациенток репродуктивного возраста.

Таким образом, полученные результаты клинической апробации метода фотодинамической терапии с использованием ФС Фотодитазин при лечении женщин с патологией шейки матки, эндометрия и вульвы неопухолевого генеза показали его высокую лечебную активность, минимальное количество осложнений и побочных эффектов. Метод отличается избирательностью, а также деликатным характером воздействия на патологические ткани. Кроме того, простота выполнения процедуры ФДТ, а также отсутствие необходимости в анестезиологическом пособии делают возможным использование его в амбулаторных условиях, что обусловливает необходимость внедрения его в широкую клиническую практику.

Литература

1. Дадвани С. А., Зуев В. М., Харнас С. С. и др. Фотодинамическая терапия в гинекологии // Лазерная медицина. 2000. Т. 4, вып. 4, с. 72–79.
2. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (Клинические лекции) / Под ред. проф. В. Н. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2000, с. 432.
3. Зангиева Ф. А. Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия рака вульвы, дисс. кан. мед. наук, 2005.
4. Странадко Е. Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазерная медицина. 2002. Т. 6, № 6, с. 4–8.
5. Чулкова О. В., Новикова Е. Г., Соколов В. В., Чулкова Е. А. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы // Практическая онкология. 2006. Т. 7. № 4, с. 197–204.
6. Akaza E., Mori R., Yuzawa M. Long-term results of photodynamic therapy of polypoidal choroidal vasculopathy // Retina. 2008, May; 28 (5): 717–22.
7. Ascencio M., Collinet P., Cosson M., Vinatier D., Mordon S. The place of photodynamic therapy in gynecology // Gynecol Obstet Fertil. 2007, Nov; 35 (11): 1155–1165. Epub 2007, Oct 22.
8. Juarranz A., Jaen P., Sanz-Rodriguez F., Cuevas J., Gonzalez S. Photodynamic therapy of cancer. Basic principles and applications // Clin Transl Oncol. 2008, Mar; 10 (3): 148–154.
9. McCaughan J. S. Jr. Photodynamic therapy: a review // Drugs Aging. 1999, Jul; 15 (1): 49–68.
10. MacCormack M. A. Photodynamic therapy in dermatology: an update on applications and outcomes // Semin Cutan Med Surg. 2008, Mar; 27 (1): 52–62.
11. Sibata C. H., Colussi V. C., Oleinick N. L., Kinsella T. J. Photodynamic therapy in oncology // Expert Opin Pharmacother. 2001, Jun; 2 (6): 917–927.
12. Yamaguchi S., Tsuda H., Takemori M., Nakata S., Nishimura S., Kawamura N., Hanioka K., Inoue T., Nishimura R. Photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia // Oncology. 2005; 69 (2): 110–116. Epub 2005, Aug 23.
13. Waksman R., Leitch I. M., Roessler J., Yazdi H., Seabron R., Tio F., Scott R. W., Grove R. I., Rychnovsky S., Robinson B., Pakala R., Cheneau E. Intracoronary photodynamic therapy reduces neointimal growth without suppressing re-endothelialisation in a porcine model // Heart. 2006, Aug; 92 (8): 1138–1144. Epub 2006, Jan 6.
14. Wilson B. C., Patterson M. S. The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy // Phys Med Biol. 2008, May 7; 53 (9): R61–109. Epub 2008, Apr 9.

О. В. Макаров, доктор медицинских наук, профессор
А. З. Хашукоева, доктор медицинских наук, профессор
О. Б. Отдельнова
С. А. Рехвиашвили, кандидат медицинских наук
Л. И. Залевская
РГМУ, Москва

Т.Е. Сухова, М.И. Федосеева

Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

Введение

В последние годы резко возросла частота кожных заболеваний, возникновение которых связывают с ультрафиолетовым излучением. К таким заболеваниям в первую очередь следует отнести актинический кератоз (АК), также известный как солнечный кератоз, который является наиболее распространенным предраковым новообразованием кожи [1, 2]. Первые упоминания АКТ относятся к концу ХIХ в., но уже к началу ХХ в. заговорили о злокачественном потенциале данного заболевания [5]. Умеренно выраженный АК встречается часто с преобладанием 15,4 и 34% мужчин и 5,9 и 18,2% женщин в 40- и 70-летнем возрасте соответственно. Высокая частота встречаемости АК в первую очередь связана с накопительным эффектом от пребывания на солнце или облучении в солярии, т.е. вовсе не обязательно получать солнечные ожоги, достаточно в течение ряда лет получать обычную для среднестатистического человека дозу солнечного облучения открытых участков кожи.

В связи с преимущественным поражением кожи лица, шеи, тыла кистей у пациентов развиваются косметические, личностные, психологические и социальные проблемы.

Основные факторы риска: пожилой возраст, светлый тон кожи, частая инсоляция в течение жизни и длительные иммуносупрессии [6, 8, 9]. Важно отметить, что хотя в массе случаев АК не превращается в инвазивный плоскоклеточный рак кожи, большинство инвазивных плоскоклеточных карцином развивается на месте АК [10].

Диагностика АК

В настоящее время для диагностики АК используется множество методов, среди них – гистологическое исследование, цитологическое исследование кожи, УЗИ кожи, дерматоскопическое исследование. Обычно АК диагностируется клинически и подтверждается с помощью цитологического, а также дерматоскопического или ультразвукового (УЗИ) исследований. Когда клинический диагноз сомнителен или в случаях клинических признаков, указывающих на злокачественное перерождение АК, необходимо гистологическое исследование.

Микроскопически АК характеризуется пролиферацией интраэпидермальных кератиноцитарных атипий (крупных плеоморфных и гиперхромных ядер) с потерей полярности и митотических показателей. Эти клетки сходны с кератиноцитами в инвазивном плоскоклеточном раке кожи, что и приводит в дальнейшем к перерождению ряда очагов АК [3]. Частота встречаемости инвазивной плоскоклеточной карциномы у больных АК, по разным источникам, составляет 5–20% в течение 10–25 лет, а скорость преобразования АК в плоскоклеточный рак – 0,1–0,24% в течение 1 года. Установлено, что 8,4–100% больных инвазивной плоскоклеточной карциномой на открытых участках кожи имели в анамнезе АК [3].

Клиническая картина

Клинически АК проявляется в виде единичных или множественных эритематозных, слегка инфильтрированных пятен небольших размеров округлых или овальных очертаний, покрытых плотно прилегающими серыми или желтовато-коричневыми чешуйками, после удаления которых обнаруживается сосочковая, иногда эрозированная поверхность.

Методы лечения АК

С учетом вышерассмотренных фактов актуален вопрос о лечении АК. В соответствии с российскими, американскими и европейскими клиническими рекомендациями на сегодняшний день существует несколько методов лечения АК. Выбор метода лечения определяется числом пораженных участков, их размером, продолжительностью заболевания и локализацией очага поражения, а также зависит от сопутствующих заболеваний, желаемых косметических результатов и пожеланий пациента. Методы лечения АК включают хирургическое иссечение, кюретаж и электрокоагуляцию, лазерную деструкцию, фотодинамическую терапию, аппликацию мази с 5-фторурацилом, криодеструкцию. Важность излечения АК объясняет такой широкий диапазон применяемых методов. В то же время каждый из используемых методов имеет ряд недостатков.

Хирургический метод лечения используется исключительно редко и только в том случае, когда АК представляет собой плотную бляшку с возможностью более глубокой инвазии. Выбор данной методики обычно обусловлен наличием признаков, указывающих на высокую вероятность развития плоскоклеточного рака. После иссечения пораженного участка накладывается косметический шов, однако вероятность косметических дефектов при данном методе очень высока.

Кюретаж – это разновидность хирургического вмешательства удаления образования с помощью выскабливания. Данный метод считается сильно устаревшим и редко используется для лечения АК в связи с недостаточной его эффективностью, а также часто возникающих косметических дефектов кожи после его проведения, длительностью восстановления кожных покровов и частой инфицированностью зоны его проведения в связи с недостаточным соблюдением пациентами рекомендаций врача по уходу за соответствующей зоной.

Электрокоагуляция – это деструкция, или разрушение образования путем прижигания высокочастотным электрическим током. Эффективность данного метода для лечения АК не подтверждена клиническими исследованиями, при этом высока вероятность образования рубцов.

Дермабразия используется для лечения множественного АК. Применяются алмазные фрезы или проволочные щеточки со скоростью вращения в диапазоне от 800 до 33 тыс. об/мин, неудобство метода заключается в том, что пациент должен находиться в стационаре минимум неделю.

Широко известны три вида медикаментозного лечения АК: аппликации мази с 5-фторурацилом – действие препарата направлено на нарушение синтеза ДНК, угнетение деления патологических клеток; применение имиквимода – действие препарата направлено на стимуляцию синтеза интерферона: вещества, уничтожающего раковые и предраковые клетки. Лечение данным препаратом длится около 4 месяцев; гель с диклофенаком и гиалуроновой кислотой назначают при высокой чувствительности кожи к другим видам лекарств. Активным компонентом в этом случае выступает диклофенак, его действие направлено на предотвращение появления плоскоклеточных карцином.

Лечение с помощью лазерной деструкции (СО2 лазером) АК происходит методом шлифовки верхних слоев кожи, применяется только при начальных стадиях заболевания, имеет ряд противопоказаний, связанных с наличием сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, псориаз и т.д.), пожилого возраста [11–24]. Кроме того, косметические проблемы, возникающие после применения указанных методов лечения, в значительной мере усугубляют социально-психологические, межличностные отношения для большинства больных, часто вызывая тревогу и снижение качества жизни.

Фотодинамическая терапия решает вопрос неблагоприятных косметических последствий [25] и более остальных соответствует требованиям врача и пациента, однако экономические затраты по обеспечению медицинских организаций лазерными установками и фотосенсибилизаторами ограничивают ее широкое применение. В последние 20 лет особое внимание привлекает возможность применения гипертермии, в частности лазериндуцированной термотерапии (ЛИТТ) как самостоятельной органосохраняющей лечебной технологии при некоторых сóлидных опухолях человека. Метод ЛИТТ основан на локальном прогревании новообразования до 43–45°С с помощью лазера, длина волны которого имеет диапазон от 800 до 1064 нм.

Распространенность заболевания, угроза трансформации в злокачественный процесс, осознание пациентом косметической неприемлемости, неблагоприятное влияние на психоэмоциональную сферу и социальную адаптацию обусловливают актуальность данной проблемы и необходимость разработки новых эффективных средств и схем лечения [5, 26, 28, 29].

Клинический случай

Пациентка К. 1945 г.р., пенсионерка. Поступила в январе 2017 г. в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с жалобами на пятно на коже правой щеки. Считает себя больной с июня 2016 г., когда без видимых причин отметила появление красного пятна размером 0,3×0,2 см на коже правой щеки, которое постепенно увеличивалось в размере. В течение жизни в весенне-летний период солнцезащитных средств не использовала. При осмотре: на коже правой щеки бляшка ярко-розового цвета округлой формы с четкими границами и диаметром 0,7×0,6 см, поверхность которой покрыта чешуйками и коркой (рис. 1). Общее состояние удовлетворительное.

Результаты цитологического исследования: изменения в дерме представлены дисплазией кератиноцитов и гиперкератозом.

Больной проведена ЛИТТ, в качестве источника лазерного излучения применяли полупроводниковый лазерный аппарат ЛАМИ (регистрационный номер 29/10020203/5212-03 [20.05.2003], код – ОКП 944420, класс – IIA, длина волны – 1064 нм, мощность излучения на конце световода – 2,5 Вт).

Для подведения света использовался гибкий кварцевый моноволоконный световод диаметром 0,06 см. С целью измерения мощности лазерного излучения на выходе световода применяли дозировщик мощности ДИ-6А. Оценка температурного поля и достигаемой при воздействии лазерного излучения температуры проводилась до начала исследования с помощью ИК-камеры CEDIP.

Предварительно провели внутрикожную инфильтративную анестезию области новообразования 0,5 мл 2%-ным раствором лидокаина. Спустя 5 минут торцевой конец световода подвели к поверхности опухоли на 0,2 см без непосредственного соприкосновения с поверхностью кожи. Воздействие осуществлялось 10 минут. Непосредственно в процессе и сразу после проведения процедуры ЛИТТ в области очага поражения отмечены признаки гиперемии и незначительный отек окружающих тканей. Переносимость лечения была удовлетворительной. Изменения общего состояния не наблюдалось. Через 3 дня на месте деструкции очага визуализировалось незначительное шелушение кожного покрова, субъективные ощущения отсутствовали.

Эффективность ЛИТТ определялась по окончании сеанса терапии, через 24 часа, на 3-и сутки после лечения, а также через 3, 6 и 12 месяцев.

Оценка эффективности лечения проведена по следующим критериям:

• регресс очага – отсутствие видимого и пальпируемого очага с подтверждением отсутствия атипичных клеток цитологическим или гистологическим исследованиями;
• частичный регресс – уменьшение размеров более чем на 50% или видимом отсутствии очага поражения, но при обнаружении атипичных клеток в цитологическом или биопсийном материале;
• отсутствие эффекта – уменьшение размеров очага поражения менее чем на 50%, состояние без изменений и увеличение размеров очага поражения.

При оценке косметического эффекта учитывалось наличие или отсутствие рубца, атрофии, уплотнения кожи, пигментации или гипопигментация, гиперемии.

Через 6 месяцев в области пролеченного очага АК клинически сохранялся участок гиперемии розового цвета. Через 12 месяцев клинически сохранялась незначительная гипопигментация в области ранее существовавшего очага АК (рис. 2). Цитологически отсутствовала дисплазия кератиноцитов и гиперкератоз.

Косметический результат был расценен как хороший (сохранялся участок незначительной гипопигментации).

С целью профилактики появления новых очагов АК пациентке было рекомендовано избегать инсоляции и при выходе на солнце использовать солнцезащитные кремы с максимальным фактором защиты.

Заключение

Распространенность заболевания, угроза трансформации в злокачественный процесс, осознание пациентом косметической неприемлемости, неблагоприятное влияние на психоэмоциональную сферу и социальную адаптацию обусловливают актуальность данной проблемы и необходимость разработки новых эффективных средств и схем лечения.

Считаем, метод ЛИТТ интересным для дальнейшего изучения в отношении лечения АК.

Литература

1. Zalaudek I., Piana S., Moscarella E., et al. Morphologic grading and treatment of facial actinic keratosis. Clin. Dermatol. 2014;32(1):80–7.

2. Siegel J.A., Korgavkar K., Weinstock M.A. Current perspective on actinic keratosis: a review. Br. J. Dermatol. 2016;177(2):1–9. Doi 10.1111/bjd.14852.

3. Rigel D.S., Stein Gold L.F. The importance of early diagnosis and treatment of actinic keratosis. J. Am. Acad. Dermatol. 2013;68:20–7.

4. Micali G., Lacarrubba F., Nasca M.R., et al. Topical pharmacotherapy for skin cancer. Part II. Clinical applications. J. Am. Acad. Dermatol. 2014;70(6):979e1–979e12. Doi: 10.1016/j.jaad.2013.12.037Iss.

5. Werner R.N., Sammain A., Erdmann R., et al. The natural history of actinic keratosis: a systematic review. Br. J. Dermatol. 2013;169(3):502–518. Doi: 10.1111/bjd.12420.

6. Schaefer I., Augustin M., Spehr C., et al. Prevalence and risk factors of actinic keratoses in Germany – analysis of multisource data. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013;28:309–13. Doi: 10.1111/jdv.12102.

7. Rogers H.W., Weinstock M.A., Feldman S.R., Coldiron B.M. Incidence Estimate of Nonmelanoma Skin Cancer (Keratinocyte Carcinomas) in the US Population, 2012. J. Am. Med. Ass. Dermatol. 2015;151(10):1081–86. Doi:10.1001/ jamadermatol. 2015.1187.

8. Ferrándiz C., Fonseca-Capdevila E., García-Diez A.,et al. Spanish Adaptation of the European Guidelines for the Evaluation and Treatment of Actinic Keratosis. Actas Dermosifiliogr. 2014;105(4):378–93.

9. Green A.C. Epidemiology of Actinic Keratoses. J. Curr. Probl. Dermatol. 2015;46:1–7. Doi: 10.1159/000366525.

10. Philipp-Dormston W.G. Field Cancerization: From Molecular Basis to Selective Field-Directed Management of Actinic Keratosis. J. Cur. Probl. Dermatol. 2015;46:115–21 Doi: 10.1159/000366547.

11. Ceilley R.I., Jorizzo J.L. Current issues in the management of actinic keratosis. J. Am. Acad. Dermatol. 2013;6(1:28–38). Doi: 10.1016/j.jaad.2012.09.051.

13. Pomerantz H., Hogan D., Eilers D., et al.; Veterans Affairs Keratinocyte Carcinoma Chemoprevention (VAKCC) Trial Group. Long-term Efficacy of Topical Fluorouracil Cream, 5%, for Treating Actinic Keratosis. A Randomized Clinical Trial. JAMA. Dermatol. 2015;15 (9):9–960. Doi: 10.1001/jamadermatol.2015.0502.

16. Lacour J.P., Ulrich C., Gilaberte Y., et al. Daylight photodynamic therapy with methyl aminolevulinate cream is effective and nearly painless in treating actinic keratoses: a randomised, investigator-blinded, controlled, phase III study throughout Europe. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015;29(12):2342–48. Doi: 10.1111/jdv.13228.

17. Morton C.A., Szeimies R.M., Sidoroff A., Braathen L.R.European guidelines for topical photodynamic therapy part 1: treatment delivery and current indications – actinic keratoses, Bowen’s disease, basal cell carcinoma. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013;27(5):536–44. Doi: 10.1111/jdv.12031.

18. Morton C.A., Wulf H.C., Szeimies R.M., et al. Practical approach to the use of daylight photodynamic therapy with topical methyl aminolevulinate for actinic keratosis: a European consensus. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015;29:1718–23. Doi: 10.1111/jdv.12974.

19. Shergill B., Zokaie S., Carr A.J. Non-adherence to topical treatmentsfor actinic keratosis. Patient Prefer. Adher. 2014;8:35–41. Doi: 10.2147/PPA.S47126.

21. Vegter S., Tolley K. A Network Meta-Analysis of the Relative Efficacy of Treatments for Actinic Keratosis of the Face or Scalp in Europe. PLOS ONE. 2014;9(6). Doi:10.1371/journal.pone.0096829.

22. Werner R.N., Stockfleth E., Connolly S.M., et al. Evidence- and consensus-based (S3) Guidelines for the Treatment of Actinic Keratosis – International League of Dermatological Societies in cooperation with the European Dermatology Forum – Short version. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015;29:2069–79. Doi: 10.1111/jdv.13180.

23. Strunk T., Braathen L.R., Szeimies R.-M. Актинический кератоз – обзор литературы. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;5:42–52.

26. Молочков В.А., Молочков А.В., Сухова Т.Е. и др. Лазериндуцированная термотерапия базалиомы. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2012;2:6–10. [

27. Каприн А.Д., Галкин В.Н., Жаворонков Л.П. и др. Синтез фундаментальных и прикладных исследований – основа обеспечения высокого уровня научных результатов и внедрения их в медицинскую практику. Радиация и риск. 2017;26(2):26–40.

28. Молочков А.В., Каприн А.Д., Галкин В.Н. и др. Лечение базально-клеточной карциномы с использованием фотодинамической терапии и локальным применением фотосенсибилизатора фотолон. Радиация и риск. 2015;24(1):108–17.

Об авторах / Для корреспонденции

БЕСПЛАТНАЯ КОНСУЛЬТАЦИЯ: поможем врачам и владельцам клиник выбрать оборудование для лечения кератоза

Оглавление

Кератоз (актинический кератоз, солнечный кератоз, старческий кератоз, actinic keratosis) — предраковое состояние кожи, возникающее вследствие длительного пребывания человека под открытым солнцем.

В нашей компании Вы можете приобрести следующее оборудование для лечения кератоза:

Чаще всего актинический кератоз кожи возникает у людей пожилого возраста, однако в последнее время наблюдается тенденция к омоложению этого заболевания. Согласно статистике, чем больше времени человек провел на открытом солнце за свою жизнь и чем больше солнечных ожогов он получил, тем выше риск развития кератоза в процессе старения.

Несмотря на то что значительное число случаев сквамозно-клеточной карциномы имеют связь с актиническим кератозом, риск прогрессирования последнего в рак кожи относительно низкий. К сожалению, в настоящее время не выработано надежных гистологических критериев, которые смогли бы точно предсказать, какие случаи актинического кератоза трансформируются в рак кожи, а какие нет. По разным оценкам, вероятность этого события находится в пределах 0,025–20%.

Этиология и патогенез кератоза

В развитии кератоза большое значение имеет УФ-индуцированная мутация гена-супрессора опухолей ТР53, который имеет отношение к вышеназванному белку p53. Базальные кератиноциты с мутантным ТР53 не подвергаются апоптозу, что позволяет им передавать генетические аномалии новым клеткам. Похожие изменения обнаруживаются при сквамозно-клеточной карциноме и других злокачественных опухолях.

Актиническому кератозу может способствовать общее подавление иммунного ответа в организме. К группе риска относятся пациенты, прошедшие трансплантацию органов или тканей и принимающие иммунодепрессанты.

Некоторые лекарственные препараты могут действовать в качестве фотосенсибилизаторов, повышая чувствительность кожи к ультрафиолету и способствуя развитию кератоза кожи.

При микроскопии кератотических очагов обычно заметны диспластические изменения базального слоя эпидермиса, сопровождающиеся паракератозом и солнечным эластозом различной степени выраженности. Фиксируется увеличение размеров и плеоморфизм ядер, гиперхроматоз, рост митотической активности или атипичный характер митозов, цитоплазматическая бледность.

Выросты диспластического эпидермиса могут распространяться вглубь сосочкового слоя дермы, и в некоторых случаях их трудно отличить от поверхностного инвазивного плоскоклеточного рака кожи. Диспластические эпидермальные изменения, как правило, не затрагивают придатки кожи (сальные и потовые железы, волосы, ногти) (рис. 1).

В эпидермисе наблюдается умеренный гиперкератоз с дисплазией базальных кератиноцитов и формированием небольших выростов, распространяющихся в сосочковый слой дермы. Заметно наличие солнечного эластоза. Диспластические изменения в первую очередь затрагивают межфолликулярный эпидермис.

Клинические особенности кератоза

Обычно актинический кератоз появляется в областях, которые подвержены активному и/или частому воздействию ультрафиолета — это руки, лицо, лоб, уши и шея. Аналогичные поражения на губах называются актиническим хейлитом.

Клиническая картина кератоза представлена небольшими (несколько миллиметров) красными чешуйчатыми папулами или бляшками с уплотненным и утолщенным эпидермисом, которые могут сопровождаться локальным покраснением (рис. 2). Зачастую присутствует более одного очага поражения с видимыми признаками вторичной травмы от расчесывания. В некоторых случаях может формироваться гиперкератозное образование цилиндрической формы — кожный рог.

Описаны следующие варианты актинического кератоза:

• пигментный;
• гипертрофический;
• атрофический;
• лихеноидный;
• пролиферативный;
• акантолитический;
• бовеноидный.

При пигментном актиническом кератозе присутствует выраженная пигментация кератиноцитов базального слоя эпидермиса, которая клинически и гистологически имитирует меланоцитарную пролиферацию.

Типичным местом возникновения гипертрофической формы является тыльная поверхность рук. Данные поражения часто формируются вследствие механического раздражения и натирания кожи.

При лихеноидной форме кератоза кожи отмечается наличие лимфоцитарного инфильтрата в сосочковом слое дермы.

Акантолитический кератоз может имитировать другие состояния, связанные с акантолизом — болезнь Гровера, болезнь Дарье, бородавчатую дискератому и себорейный кератоз с акантолизом.

Клиницисту важно помнить о том, что актинический кератоз может трансформироваться в плоскоклеточный рак кожи (с низким риском последующего метастазирования).

Рис. 2. Актинический кератоз на лбу пациента (Danish national service on dermato-venereology)

Принципы лечения кератоза кожи

В качестве меры профилактики развития кератоза рекомендуется постоянно использовать солнцезащитные средства с SPF 30+. Однако здесь важно соблюдать баланс между фотозащитой кожи и возможным дефицитом витамина D, связанным с недостатком солнечного света. При активной инсоляции или длительном нахождении на улице использование УФ-фильтров оправдано, но, если основное время пациент проводит в помещении, в солнцезащитной косметике обычно нет необходимости.

Некоторые лекарственные препараты уменьшают риск появления актинического кератоза. Например, было установлено, что при регулярном приеме нестероидных противовоспалительных средств частота развития кератоза снижается. Лекарства могут использоваться и для лечения кератоза кожи, однако их следует назначать в тесном контакте с дерматологами и врачами других специальностей. Например, пациенту можно порекомендовать 5-флуорацил, имиквимод, топическую комбинацию диклофенака и гиалуроновой кислоты.

В терапии поверхностных явлений кератоза могут быть использованы возможности химических пилингов.

Устранить папулы и кожный рог можно с помощью криотерапии — локальной заморозки жидким азотом. Для этого также можно применить хирургическое вмешательство.

Проблема актинического кератоза успешно решается аппаратными методами, среди которых особо можно выделить неаблятивный фракционный фототермолиз, а также традиционную и фракционную лазерную абляцию. Последняя хорошо сочетается с фотодинамической терапией — в этом случае фракционный СО₂-лазер служит средством внутрикожной доставки фотосенсибилизаторов.

Читайте также:

  
• Бычий цепень как и гриб-трутовик
  
• Криодеструкция телеангиоэктазий участков гиперпигментации гиперкератоза
  
• Ципрофлоксацин при инфекциях глаз
  
• Что принимать при отравлении и обезвоживании
  
• Инфекционное заболевание проходит следующие стадии