Фурагин от стрептококка и энтерококки
Обновлено: 19.04.2024
Антибактериальное средство группы фторхинолонов II поколения. Синтетический пиридонкарбоновый аналог налидиксовой кислоты; имеет атом фтора в положении 6 (усиливает действие на грамотрицательные микроорганизмы) и группу пиперазина в положении 7 (обеспечивает активность в отношении псевдомонад). Норфлоксацин является метаболитом пефлоксацина, от которого отличается отсутствием метильной группы при пиперазиновом ядре.
Белый или бледно-желтый кристаллический порошок. Коэффициент распределения октанол/вода — 0,46. Легко растворим в ледяной уксусной кислоте, очень незначительно — в этаноле, метаноле и воде. Растворимость при 25 °C (мг/мл): в воде — 0,28; метаноле — 0,98; этаноле — 1,9; ацетоне — 5,1; хлороформе — 5,5; диэтиловом эфире — 0,01; бензоле — 0,15; этилацетате — 0,94; октиловом спирте — 5,1; ледяной уксусной кислоте — 340. Растворимость в воде зависит от pH: резко увеличивается при pH10. Гигроскопичен, на воздухе образует полугидрат. Молекулярная масса — 319,34.
Фармакологическое действие
Фармакология
Ингибирует бактериальную ДНК-гиразу (фермент, необходимый для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК), нарушает синтез ДНК и белков, что приводит к гибели бактерий.
Норфлоксацин активен (как in vitro , так и по результатам клинических исследований при применении внутрь для лечения ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные бактерии — Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, аэробные грамотрицательные бактерии — Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Активен также в отношении таких грамотрицательных микроорганизмов, как Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Haemophilus influenzae.
Эффективен (in vitro и по результатам клинических исследований при лечении инфекций глаз) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: грамположительные бактерии, включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus warneri, Streptococcus pneumoniae, грамотрицательные бактерии, включая Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Норфлоксацин проявляет активность in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные бактерии — Bacillus cereus, аэробные грамотрицательные бактерии — Citrobacter diversus, Edwardsiella tarda, Enterobacter agglomerans, Hafnia alvei, Haemophilus aegyptius (палочка Коха-Уикса), Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Klebsiella rhinoscleromatis, Morganella morganii, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Yersinia enterocolitica, а также в отношении Ureaplasma urealyticum.
В большинстве случаев неактивен в отношении облигатных анаэробов, не проявляет активности в отношении Treponema pallidum.
При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ (у здоровых добровольцев на голодный желудок — 30–40%), пища замедляет абсорбцию. После приема внутрь в дозе 200, 400 и 800 мг Cmax в крови составляет 0,8; 1,5 и 2,4 мкг/мл соответственно и достигается примерно в течение 1 ч. Связывание с белками плазмы — 10–15%. Т1/2 из плазмы — 3–4 ч. Равновесная концентрация норфлоксацина достигается в течение двух дней после начала приема.
У здоровых добровольцев 65–75 лет с нормальной для их возраста функцией почек выведение норфлоксацина более медленное в связи с несколько сниженной в пожилом возрасте функцией почек; после приема однократной дозы 400 мг значения AUC и Cmax составляют 9,8 мкг·ч/мл и 2,02 мкг/мл соответственно; при этом величина системной экспозиции несколько выше, чем у пациентов более молодого возраста (AUC 6,4 мкг·ч/мл и Cmax 1,5 мкг/мл), Т1/2 — 4 ч. Норфлоксацин широко распределяется в большинстве жидкостей и тканей организма. Через 2–3 ч после приема однократной дозы 400 мг концентрации норфлоксацина в моче составляют 200 мкг/мл и более. У здоровых добровольцев через 12 ч после приема 400 мг норфлоксацина его концентрации составляют около 30 мкг/мл. Через 1–4 ч после приема дозы 400 мг концентрации норфлоксацина в различных тканях составляют: 7,3 мкг/г (паренхима почек), 1,6 мкг/г (яички), 2,7 мкг/мл (жидкость семенных канальцев), 2,5 мкг/г (предстательная железа), 3,0 мкг/г (матка/шейка матки), 1,9 мкг/г (фаллопиева труба), 4,3 мкг/г (влагалище), 6,9 мкг/мл (желчь, после приема двух доз по 200 мг). Метаболизируется в небольшой степени в печени и выводится с желчью и мочой. Экскреция почками осуществляется за счет как клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции. В течение 24 ч 26–32% дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде, 5–8% — в виде 6 активных метаболитов, обладающих меньшей противомикробной активностью, около 30% — с фекалиями.
У животных системное всасывание после инстилляции норфлоксацина в глаза было минимальным.
Фармакология у животных
Норфлоксацин при пероральном приеме однократной дозы, в 6* раз превышавшей рекомендуемую терапевтическую дозу для человека, вызывал хромоту у молодых растущих собак.
[Здесь и далее значком * обозначена кратность превышения доз для человека массой тела 50 кг при расчете в мг/кг основания].
Гистологическое исследование несущих основную весовую нагрузку суставов у этих собак выявило перманентные повреждения хряща. Другие хинолоны также вызывают разрушение хряща суставов, несущих весовую нагрузку, и другие признаки артропатии у неполовозрелых животных.
На фоне норфлоксацина отмечалась кристаллурия. У собак иглообразные кристаллы вещества обнаруживались в моче при дозах 50 мг/кг/сут. У крыс кристаллы появлялись при дозах норфлоксацина 200 мг/кг/сут.
Признаков офтальмологической токсичности при приеме норфлоксацина ни у каких из тестируемых видов животных не наблюдалось.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Не выявлено увеличения частоты развития новообразований (по сравнению с контролем) у крыс, длительно (до 96 нед) получавших норфлоксацин в дозах, в 8–9* раз превышающих обычную дозу для человека.
Мутагенную активность норфлоксацина оценивали в ряде тестов in vivo и in vitro . Норфлоксацин не оказывал мутагенного действия в тесте доминантных леталей у мышей, не вызывал хромосомных аберраций у хомячков и крыс, получавших его в дозах, в 30–60* раз превышающих обычную дозу для человека. Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, в тесте с использованием фибробластов китайского хомячка и тесте V-79 на клетках млекопитающих. Хотя норфлоксацин давал слабоположительные результаты в Rec-тесте на репарацию ДНК , другие тесты на мутагенность были негативными, включая более чувствительный тест V-79.
Норфлоксацин не оказывал неблагоприятного действия на фертильность у самцов и самок мышей при применении внутрь в дозах, до 30* раз превышающих обычную дозу для человека.
Беременность. Тератогенные эффекты. Эмбриолетальность и незначительная токсичность для матери (рвота и анорексия) наблюдались у обезьян Cynomolgus при дозах норфлоксацина 150 мг/кг/сут и выше. Норфлоксацин вызывал потерю эмбрионов у обезьян при применении внутрь в дозах, в 10* раз превышающих МРДЧ , наблюдаемые при этом величины Сmax были примерно в 2 раза выше таковых у человека. Не было выявлено тератогенного действия у тестируемых животных (крысы, кролики, мыши, обезьяны), получавших норфлоксацин в дозах, в 6–50* раз превышающих МРДЧ.
Применение вещества Норфлоксацин
Инфекции, вызванные чувствительными к норфлоксацину возбудителями:
внутрь — острые и хронические инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, цистит, уретрит), инфекции половых органов (в т.ч. простатит, цервицит, эндометрит), неосложненная гонорея, ЖКТ (в т.ч. сальмонеллез, шигеллез); профилактика инфекций у больных с гранулоцитопенией;
местно — наружный отит, острый и обострение хронического среднего отита; инфекции глаз, в т.ч. конъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит, корнеальная язва, блефарит, блефароконъюнктивит.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. в анамнезе), тендинит или разрыв сухожилий, связанные с приемом норфлоксацина или другого ЛС из группы хинолонов; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, детский и подростковый возраст до 18 лет, для капель — до 12 лет (безопасность и эффективность применения норфлоксацина у детей и подростков не определены; следует иметь в виду, что норфлоксацин вызывает артропатию у неполовозрелых животных).
Ограничения к применению
Атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия и судорожный синдром, myastenia gravis, почечная/печеночная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии у матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения норфлоксацина у беременных женщин не проведено, в т.ч. для местного применения в виде капель).
Категория действия на плод по FDA — C.
Неизвестно, проникает ли норфлоксацин в молоко кормящих женщин. После приема кормящими матерями норфлоксацина в низких дозах (200 мг) внутрь он не определялся в грудном молоке. Однако следует учитывать, что другие производные хинолона системного действия проникают в грудное молоко и существует потенциальный риск серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Кормящим женщинам следует либо прекратить грудное вскармливание, либо прием норфлоксацина (учитывая значимость лекарства для матери), в т.ч. для местного действия в виде капель.
Побочные действия вещества Норфлоксацин
Системные эффекты
Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, горечь во рту (в т.ч. после инстилляции в глаз), боль в животе, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ , ЛДГ; псевдомембранозный колит (при длительном применении).
Со стороны мочеполовой системы: кристаллурия, гломерулонефрит, дизурия, полиурия, альбуминурия, гиперкреатининемия, уретральные кровотечения.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, бессонница, галлюцинации, обморочные состояния.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, нарушение сердечного ритма, снижение АД , васкулит, лейкопения, эозинофилия, снижение гематокрита.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендинит, разрыв сухожилий, артралгия.
Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, отеки, синдром Стивенса — Джонсона.
Прочие: кандидоз.
При инстилляции в глаз: нарушение зрения, жжение и боль в глазу, гиперемия конъюнктивы, хемоз, светобоязнь, аллергические реакции.
Взаимодействие
Фармакокинетическое — одновременный прием антацидов, содержащих алюминия гидроксид или магния гидроксид, ЛС, содержащих железо, цинк и сукральфат снижает всасывание норфлоксацина (интервал времени между их назначением должен быть не менее 2–4 ч). Cнижает клиренс теофиллина на 25% (при одновременном применении следует уменьшать дозу теофиллина), повышает концентрацию в сыворотке крови непрямых антикоагулянтов, циклоспорина (взаимно). Фармакодинамическое — одновременное введение с медикаментами, обладающими потенциальной способностью снижать АД , может вызвать резкое его снижение; в таких случаях, а также при одновременном введении барбитуратов и других ЛС для общей анестезии, следует контролировать ЧСС , АД и ЭКГ . Одновременное применение с ЛС, снижающими судорожный порог, может привести к развитию эпилептиформных припадков. Уменьшает эффект нитрофуранов.
Передозировка
Симптомы (3 г за 45 мин): головокружение, тошнота, рвота, сонливость, появление холодного пота (без изменений основных гемодинамических показателей), судорожный синдром.
Лечение: промывание желудка, адекватная гидратационная терапия с форсированным диурезом, назначение симптоматических средств. Специфический антидот отсутствует.
Способ применения и дозы
Внутрь, по 400 мг 2 раза в сутки. Длительность курса зависит от показаний к применению, тяжести инфекционного процесса и активности возбудителя: при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей — в течение 7–10 дней, при неосложненном цистите — 3–7 дней, при хронической рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей — до 12 нед, при остром бактериальном гастроэнтерите — 5 дней. При острой неосложненной гонококковой инфекции — однократно 800 мг.
Пациентам с нарушением функции почек при Cl креатинина менее 30 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе, назначают 1/2 терапевтической дозы 2 раза в сутки или полную дозу 1 раз в сутки.
Местно — по 1–2 капли в пораженный глаз или ухо 4 раза в сутки. В зависимости от степени инфицирования доза в первый день может быть 1–2 капли через каждые 2 ч.
Меры предосторожности
Судороги. Сообщалось о развитии судорог у пациентов, получавших норфлоксацин. У пациентов, принимавших другие ЛС этого класса, сообщалось о развитии судорог, сопровождавшихся повышением внутричерепного давления, и токсических психозах. Хинолоны могут также вызывать стимуляцию ЦНС , приводящую к тремору, беспокойству, легкому головокружению, спутанности сознания и галлюцинациям. При появлении таких реакций на фоне норфлоксацина следует немедленно отменить препарат и провести соответствующую терапию.
Гиперчувствительность/анафилаксия. Сообщалось о случаях развития серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактоидных и анафилактических), при приеме первой дозы хинолонов. В некоторых случаях эти реакции сопровождались сердечным коллапсом, потерей сознания, обмороком, отеком глотки или лица, диспноэ, крапивницей, зудом; только у нескольких пациентов в анамнезе были реакции гиперчувствительности. В случае развития аллергических реакций на норфлоксацин необходимо отменить препарат. При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности требуется немедленное введение эпинефрина и проведение соответствующих мероприятий (кислород, в/в введение жидкостей, антигистаминные ЛС, кортикостероиды и др.). Больные с повышенной чувствительностью к норфлоксацину системного действия или к другим хинолонам могут иметь повышенную чувствительность и к норфлоксацину для местного применения (в виде капель).
Периферическая нейропатия. Сообщалось о редких случаях сенсорной или сенсорно-моторной аксональной полинейропатии, приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии и слабости у пациентов, принимавших хинолоны, в т.ч. норфлоксацин. При появлении у пациента симптомов нейропатии, включая боль, жжение, покалывание, оцепенение и/или слабость, повышение температуры и др., следует прекратить прием норфлоксацина.
Следует иметь в виду, что норфлоксацин не показан для лечения сифилиса. Противомикробные ЛС, используемые в высоких дозах в течение короткого периода времени для лечения гонореи, могут маскировать или задерживать проявление симптомов развивающегося сифилиса. У всех пациентов с гонореей необходимо проведение серологического теста на сифилис во время диагностики, а также повторно (через 3 мес) после назначения норфлоксацина.
Во время проведения двойного слепого перекрестного исследования с участием добровольцев с целью сравнения однократной дозы норфлоксацина и плацебо при приеме 800 или 1600 мг норфлоксацина (1–2 рекомендуемые суточные дозы) у некоторых добровольцев в моче обнаруживались иглообразные кристаллы вещества, особенно при щелочной реакции мочи. Хотя не предполагается развитие кристаллурии при соблюдении рекомендованного режима дозирования (по 400 мг 2 раза в день), в период терапии норфлоксацином необходимы меры предосторожности — больные должны получать достаточное количество жидкости для поддержания диуреза на уровне не менее 1,2–1,5 л/сут у взрослых, а также не превышать рекомендованные дозы.
При применении глазных капель необходимо носить солнцезащитные очки. Во время лечения следует избегать инсоляций. У пациентов, принимавших некоторые хинолоны, при чрезмерном воздействии прямого солнечного света наблюдались реакции фототоксичности. В случае развития реакций фоточувствительности терапию норфлоксацином следует прекратить.
Хинолоны, включая норфлоксацин, могут вызывать обострение симптомов myastenia gravis и приводить к угрожающей жизни слабости дыхательных мышц. Следует соблюдать осторожность при использовании хинолонов, в т.ч. норфлоксацина, у пациентов с myastenia gravis.
Как и другие антибактериальные средства, норфлоксацин при длительном использовании может привести к повышенному росту нечувствительных микроорганизмов, в т.ч. грибов. В случае развития суперинфекции необходимо принять надлежащие меры.
Маловероятно, что использование норфлоксацина при отсутствии подтвержденной или предполагаемой бактериальной инфекции или профилактически принесет пользу больному, при этом повышается риск развития лекарственной резистентности.
При проведении хирургических вмешательств требуется контроль за состоянием свертывающей системы крови (в период терапии возможно повышение протромбинового индекса).
В период лечения норфлоксацином необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Антибиотики для лечения энтерококковых (Enterococcus spp.) раневых инфекций. Резистентность к ванкомицину
Проблема энтерококковых нозокомиальных инфекций (НКИ) состоит во множественной устойчивости возбудителя к антимикробным препаратам. В такой ситуации появление штаммов VRE представляет серьезную задачу, учитывая, что частота регистрации VRE растет во всем мире. По нашим данным, при послеоперационных РИ доля VRE составляет 2,5% (8 из 323 штаммов) для Е. faecalis и 72,2% (267 из 370) для Е. faecium.
Выделено шесть фенотипов резистентности к ванкомицину: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanC. Наиболее часто регистрируются VRE фенотипов VanA (резистентность к ванкомиципу и тейкопланину) и VanВ (резистентность только к ванкомицииу). Фенотипы VanA и VanB считаются самыми распространенными в клинических условиях и обычно связаны с видами Е. faecium и Е. faecalis, тогда как резистентность к ванкомицину фенотипа VanC является природной характеристикой Е. gallinarum (генотип VanC1) и Е. casseliflavus, E.gallinarum (генотипы VanC2 и VanC3).
В условиях стационара 3-47 % пациентов только колонизированы VRE, но при этом не имеют энтерококковых инфекций. В то же время длительная колонизация считается очень серьезным обстоятельством, которое способствует широкому распространению ванкомицин-резистентных штаммов бактерий в клинике. Полирезистентность к антибиотикам значительно чаще регистрируется среди штаммов Е. faecium (в т. ч. и к ванкомицину), нежели Е. faecalis. При этом Е. faecalis имеет больше факторов вирулентности (например, цитолизин, внеклеточный супероксид-анион и др.). Тем не менее летальность при энтерококковых инфекциях, обусловленных штаммами VRE, примерно в 2 раза выше, чем ванкомицин-чувствительными (36,6 vs 16,4% соответственно).
Энтерококки отличаются природной устойчивостью ко многим группам антимикробных препаратов (например, аминогликозиды, цефалоспорины). Остается неясным целесообразность применения таких антибиотиков, как тетрациклипы, макролиды (эритромицин и др.), рифампицин, при энтерококковых инфекциях. Пенициллин и ампициллин - препаратами выбора для лечения энтерококковых инфекций обладают перекрестной резистентностью. Энтерококки способны продуцировать /3-лактамазы. Поэтому при инфекциях, обусловленных штаммами, резистентными к пенициллину/ампициллину, следует назначать ингибиторзащищенные аминоменициллипы (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам или ампициллин/сульбактам).
По отечественным данным только 9,8% штаммов Е. durans и 3,8% Е. faecium чувствительны к пенициллину/ампициллину, тогда как в случае Е. faecalis — 91,3 %.
Энтерококки обладают природной устойчивостью к аминогликозидам, но эти препараты широко применяют в комбинированной терапии генерализованных инфекций, обусловленных энтерококками, благодаря выраженному синергизму между аминогликозидами и ванкомицином или ампициллином. Синергизм наблюдается при условии, что МПК аминогликозидов не более 500 мкг/мл для гептамицина и 1000 мкг/мл для стрептомицина. По отечественным данным доля чувствительных к ампициллину штаммов энтерококков невысока: 15,8% Е. faecium, 29,4% Е. durans и 59,3% Е. faecalis. Чувствительность энтерококков к вапкомиципу следующая: 50% для Е. durans, 97,5% для Е. faecalis и только 27,8% для Е. faecium.
Очевидно, что синергизм комбинаций аминогликозидов с ванкомицином или ампициллином следует ожидать только в случае инфекций, обусловленных Е. faecalis.
Линезолид считается средством выбора для терапии энтерококковых инфекций, обусловленных устойчивыми к ванкомицину штаммами. По нашим данным, чувствительность энтерококков к линезолиду высокая: 84,3% для Е. durans, 94,3% для Е. faecalis и 95,4 % для Е. faecium.
Не выявлено ни одного штамма энтерококка, устойчивого к тигециклипу.
По данным кооперированных зарубежных исследований, анаэробы в структуре возбудителей послеоперационных раневых инфекций (РИ) составляют всего 3%. Среди грамотрицательных анаэробных микроорганизмов группа В. fragilis стоит па 1-м месте по частоте выделения из биоматериалов при нозокомиальных инфекциях (НКИ), остальные грамотрицательные анаэробы, такие, например, как Eusobaclerium, Prevotella и Porphyromonas spp., тоже могут вызывать инфекции. Грамположительные анаэробные кокки (как правило, Peptostreptococcusspp.) -основные среди грамположительных анаэробов возбудители, которые выделяются из ран, абсцессов, крови.
В литературе даны многочисленные рекомендации по предупреждению послеоперационных раневых инфекций. Тем не менее лечение подобных инфекций по-прежнему остается одной из сложных проблем хирургии.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Инфекции вызванные оральными стрептококками и энтерококками: диагностика, лечение, профилактика
Метастазирующие абсцессы. Представители группы Streptococcus milleri, состоящей из видов S. constellatus, S. intermedius, S. anginosis, обычно колонизирующих слизистую оболочку полости рта и кишечника.
В то же время (попадая в кровоток) могут вызвать генерализованную инфекцию и быть причиной развития абсцессов головного мозга, лёгких или печени. Стрептококки этой группы часто выделяют в составе патогенной флоры при микст-инфекциях.
Инфекционный эндокардит. Возбудитель — а-гемолитический стрептококк. Инфекция может возникать после стоматологических вмешательств. В связи с отсутствием выраженных симптомов заболевания лицам из группы риска (например, пациентам, которым показаны стоматологические процедуры — удаление зубного камня, экстракция зубов и др.) рекомендовано проведение антибиотикопрофилактики.
Оральные стрептококки
Энтерококки — представители нормальной микрофлоры кишечника, вызывающие инфекционный процесс только при попадании в другие органы и ткани организма. Возбудители обладают антигеном группы D (полисахаридный антиген клеточной стенки).
Из более чем двенадцати видов возбудителя патогенными для человека считают Enterococcus faecalis и Е. faecium, вызывающих заболевания мочевыводящих путей, раневые инфекции и эндокардит. Некоторые виды энтерококков (например, Е. faecium) играют важную роль в развитии внутрибольничных инфекций и обладают устойчивостью к ряду антибиотиков.
Возбудитель чувствителен к действию ампициллина или амоксициллина, но в последнее время наблюдают повышение его резистентности к этим препаратам. Значительной проблемой стало появление штаммов, устойчивых к гликопептидам. Для лечения инфекций, вызванных ими, применяют линезолид или пристинамицин.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Энтерококки (Enterococcus spp.) как причина раневых инфекций. Факторы патогенности
О патогенности энтерококков впервые упоминается в конце XIX в.: MacCallum и Hastings выделили этот микроорганизм из биоматериала больного острым эндокардитом и дали название Micrococcus zymogenes на основании его ферментативных свойств. Микроорганизм был устойчив к нагреванию до 60 °С, а также к различным антисептикам, включая карболовую кислоту и хлороформ. Также было установлено, что при внутрибрюшинном введении белым мышам этот микроб вызывал летальный исход, в экспериментальных условиях Micrococcus zymogenes был причиной эндокардита.
Спустя столетие энтерококки приобрели существенное значение и заняли 2-е место после Е. coli, составив более 12% всех возбудителей нозокомиальных инфекций (НКИ). В последние го/ты, по данным зарубежных авторов, энтерококки как причина НКИ в клиниках интенсивной терапии занимают 3-е место. Энтерококки по антигенному строению (группоспецифическая тейхоевая кислота) отнесены R. Lancefield в начале 1930-х годов к стрептококкам группы D. Четкие отличия энтерококков от стрептококков по ряду признаков указывают на необходимость выделить энтерококки в самостоятельный род.
Это было подтверждено в 1984 г. в сравнительных исследованиях по гибридизации нуклеиновых кислот, а также анализом иммунотипировапия белкового комплекса энтерококков, в котором не обнаружено родства со стрептококками других серологических групп.
В настоящее время Enterococcus spp. разделяют на пять групп:
Группа I - Е. avium, E. gilvus E. malodoralus, Е. pollens, E.pseudoaxnum, Е. raffinosus, E.saccharolyticus.
Группа II - E.faecalis, E.faecium, Lactococcus spp., E. casseliflavus, E.galUnarum, E. mandtii.
Группа III — E. dispar, E. durans, E. hirae, E. porcinus, E. ratli.
Группа IV - E. asini, E. cecorum, E. sulfureus. Группа V E. columbae, Vagococcus spp.
Энтерококки окрашиваются по Граму положительно, представляют собой кокки, факультативные анаэробы. Enterococcus spp. это часть нормальной микрофлоры слизистых оболочек ЖКТ и половых путей женщин. Некоторые особенности этого микроорганизма обеспечивают ему длительное выживание в условиях окружающей среды. Энтерококки способны активно приспосабливаться к различным неблагоприятным факторам, передаваться в условиях стационара от человека к человеку через руки, инструменты. В литературе описаны случаи, когда источником НКИ оказались мобильные телефоны, стетоскопы, термометры и прочие объекты нозокомиальной среды.
Enterococcus spp. сохраняют жизнеспособность в течение не менее педели на различных поверхностях окружающей среды: на продуктах (например, па сыре — 180 дней), в почве — до 77 дней, на загрязненной одежде до 90 дней; при температуре -70 °С чистая культура энтерококка выживает в течение нескольких лет, на поверхности агара при +4°С -- нескольких месяцев. Энтерококки утрачивают жизнеспособность при автоклавировании при температуре 121 С через 15 мин, при обработке сухим жаром при 160 -170 °С — через час. Эффективные дезинфектанты — 1% гипохлорит, формальдегид, 70% этиловый спирт, 2% глутаральдегид, препараты йода.
Например, резистентность энтерококков к аминогликозидам есть следствие их способности блокировать проникновение препаратов через клеточную стенку. Впрочем, применение аминогликозидов возможно, но в комбинации с препаратами, способными проникать через клеточную стенку микроорганизмов. Следует заметить, что в настоящее время отмечается быстрое распространение штаммов энтерококков с высоким уровнем устойчивости к аминогликозпдам (> 1000 мкг/мл для стрептомицина и >500 мкг/мл для гентамицина), по пока это явление не до конца изучено.
Колонизация слизистых оболочек основное условие развития энтерококковой инфекции. Энтерококки, как уже отмечалось, колонизируют слизистую оболочку ЖКТ у здоровых людей, входя в состав микрофлоры фекалий (103—108 колониеобразующих единиц [КОЕ] в 1 г). Между энтерококками и эпителиальными клетками организма хозяина существует тесная связь, которая препятствует выведению их вследствие естественной подвижности кишечника. Большинство известных микроорганизмов растет в узком диапазоне значений pH, близких к нейтральному. Энтерококки должны преодолеть кислую среду желудка, чтобы попасть в нижние отделы кишечника, что возможно благодаря устойчивости этих микробов к низким значениям pH среды их обитания (pH 3,2-4,8 в течение 15-30 мин).
Прикрепленные бактерии гораздо легче, чем свободноплавающие, образуют кооперативные структуры с другими бактериями. Это особенно важно для развития синтрофной кооперации (вариант кооперации, при которой оба партнера полностью зависят друг от друга в своей жизнедеятельности). В прикрепленных бактериальных сообществах имеются более существенные возможности обмена плазмидами или эписомами. Плазмиды - это специальные внехромосомные генетические элементы, ответственные за внехромосомную передачу резистентности к одному или нескольким антимикробным препаратам. Энтерококки способны прикрепляться к эпителиальным клеткам различных отделов тонкой и толстой кишки, а затем проникать из просвета тонкой кишки через мезентериальные лимфоузлы в печень, селезенку.
Лечение антимикробными препаратами предрасполагает к развитию энтерококковых инфекций. Антибиотик-индуцированный усиленный рост Е. faecalis при соответствующих условиях (например, мукозит, энтеропатия) может привести к проникновению микроорганизма в кровь, что часто проявляется лихорадкой неясной этиологии. Механизм этот до конца не изучен.
Первый активный защитный барьер хозяина представляют различные типы клеток и гуморальных факторов иммунной системы, которые атакуют проникающие микроорганизмы. Фагоциты поглощают и лизируют патогенные микроорганизмы, очищая организм от них. Фагоцитированные микробные клетки оказываются внутри вакуоли (фагосомы), которая сливается с лизосомами и образует фаголизосому, внутри которой микробы подвергаются воздействию бактерицидных механизмов, зависящих и не зависящих от кислорода. В фаголизосоме образуются токсичные формы кислорода (супероксид-анион, пероксид водорода, синглетный кислород и гидроксил-радикал), которые вместе с другими антимикробными соединениями и оксидами азота вызывают гибель микроорганизмов.
Некоторые микробы способны избегать действия бактерицидных механизмов. Одно из предположений состоит в том, что фагоцитированные, но не лизированные тканевыми макрофагами энтерококки проникают через стенку кишки в лимфатическую систему, что приводит к системному распространению этого возбудителя.
E. faecalis отличаемся от Е. faecium мощной продукцией супероксид-аниона. Установлено, что основная часть штаммов Е. faecalis образует супероксид-анион, тогда как среди рода E. faecium такие штаммы встречаются менее часто. Покапано, что штаммы Е. faecalis, выделенные из крови больных, вырабатывают супероксид-анион на 60% больше, чем штаммы, выделенные из фекалий. Пока остается неясным, какую роль играет способность вырабатывать супероксид-анион в патогенезе энтерококковых инфекций. Возможно, штаммы энтерококков, отличающиеся мощной продукцией супероксид-аниона, способны лучше использовать среду своего обитания, лучше физиологически адаптированы к утилизации ограниченных ресурсов кишечника в условиях огромной конкуренции, что ведет к усилению их роста.
Готовность колонизировать слизистые оболочки хозяина, уже заселенные другими микробными сообществами, считают одной из загадок нозокомиальных энтерококковых инфекций. В связи с этим можно считать вполне обоснованным мнение, что активное применение цефалоспоринов III поколения - важный фактор риска колонизации и развития, энтерококковой инфекции в условиях стационара. Эти инфекции часто обусловлены полирезистентными штаммами энтерококков экзогенного происхождения, которые вынуждены конкурировать с эндогенными энтерококками за места обитания в организме хозяина. Показано, что госпитальные штаммы могут вырабатывать поверхностный белок новой структуры, который был обнаружен у 40% штаммов при эндокардитах, у 29% штаммов при бактериемии и у 3% штаммов, выделенных из фекалий. Функция этого белка в биологии Е. faecalis пока неизвестна, по не исключено его значение для колонизации экзогенных штаммов энтерококков.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
таблетки 50 мг упаковка контурная ячейковая — 5 лет таблетки 50 мг упаковка контурная ячейковая — 4 года таблетки 50 мг упаковка контурная ячейковая — 3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
Фармакологическая группа
Характеристика
Производное нитрофурана. Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок без запаха, горький на вкус. Очень мало растворим в воде и этаноле, трудно растворим в диметилформамиде, мало растворим в ацетоне, практически нерастворим в хлороформе и бензоле.
Фармакология
Фармакодинамика
Фуразидин — противомикробное средство широкого спектра действия. Резистентность к фуразидину развивается медленно и не достигает высокой степени. Активен в отношении грамположительных Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. и грамотрицательных Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. микроорганизмов. Устойчивы к фуразидину Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp., Acinetobacter spp., большинство штаммов Proteus spp., Serratia spp. В отношении большинства бактерий бактериостатическая концентрация составляет от 10 до 20 мкг/мл. Бактерицидная концентрация примерно в 2 раза выше. Нитрофураны подавляют активность дыхательной цепи и цикл трикарбоновых кислот (цикла Кребса), а также угнетают другие биохимические процессы, что приводит к разрушению оболочки или цитоплазматической мембраны микроорганизмов.
Множественный механизм действия объясняет слабую приобретенную устойчивость микроорганизмов к нитрофуранам. В результате действия нитрофуранов микроорганизмы выделяют меньше токсинов, в связи с чем улучшение общего состояния пациента возможно еще до выраженного подавления роста микроорганизмов.
Фармакокинетика
Абсорбция происходит в тонкой кишке путем пассивной диффузии. Всасывание нитрофуранов из дистального сегмента тонкой кишки превышает всасывание из проксимального и медиального сегмента в 2 и 4 раза соответственно (следует учитывать при одновременном лечении урогенитальных инфекций и заболеваний ЖКТ , в т.ч. с хроническим энтеритом). Плохо всасывается в толстой кишке.
Распределяется равномерно. В высоких концентрациях содержится в лимфе, в желчи его концентрация в несколько раз выше, чем в сыворотке, в ликворе — в несколько раз ниже, чем в плазме, в слюне содержится до 30% от его концентрации в плазме, в крови и тканях концентрация небольшая, что связано с быстрым выведением, при этом концентрация в моче значительно выше, чем в крови. Cmax в плазме крови сохраняется от 3 до 7–8 ч, в моче обнаруживается через 3–4 ч. Не изменяется pH мочи в отличие от действия нитрофурантоина.
Метаболизируется в печени (менее 10%), при снижении выделительной функции почек интенсивность метаболизма возрастает.
Выводится почками путем КФ и канальцевой секреции (85%), частично подвергается обратной реабсорбции в канальцах. При низких концентрациях в моче преобладает процесс фильтрации и секреции, при высоких — уменьшается секреция и увеличивается реабсорбция. Являясь слабой кислотой, не диссоциирует, при кислых значениях pH мочи подвергается интенсивной реабсорбции, что может усилить системное побочное действие.
Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит), вызванные чувствительными к фуразидину микроорганизмами; гинекологические инфекции; профилактика инфекционных осложнений при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации.
В качестве местного средства при комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта, ротоглотки, небольших ран с угрозой инфицирования, таких как ссадины, царапины, небольшие порезы и расчесы, трещины, легкие ожоги.
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Противопоказания
Повышенная чувствительность к фуразидину и другим ЛС группы нитрофуранов; тяжелая хроническая почечная недостаточность (СКФ менее 30 мл/мин); полинейропатия (включая диабетическую); порфирия; беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести, печени; анемия; дефицит витаминов группы В и фолиевой кислоты; заболевания легких (особенно у пациентов старше 65 лет); сахарный диабет.
Применение при беременности и кормлении грудью
В связи с отсутствием клинических данных о возможном тератогенном действии фуразидина, не следует применять его во время беременности.
С учетом выделения фуразидина с грудным молоком его не следует применять в период кормления грудью.
Побочные действия
Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, цианоз, вызванный метгемоглобинемией.
Со стороны иммунной системы: кожный зуд, папулезные высыпания, крапивница, анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Со стороны сосудов: внутричерепная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: острая или хроническая реакция со стороны легких. Острая реакция со стороны легких развивается быстро, проявляется в виде острой одышки, лихорадки, боли в груди, кашля с мокротой или без нее, эозинофилии (обратима после отмены). Сообщалось также о появлении кожной сыпи, зуда, крапивницы, ангионевротического отека и миалгии. Хроническая реакция со стороны легких может возникнуть в течение длительного периода времени после прекращения лечения и характеризуется постепенным нарастанием одышки, увеличением частоты дыхания, непостоянной лихорадкой, эозинофилией, прогрессирующим кашлем и интерстициальным пневмонитом и/или легочным фиброзом.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, панкреатит, запор, боль в животе, воспаление слюнных желез.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха, гепатит, некроз паренхимы печени.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, боль в мышцах, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, слабость, обратимая алопеция, окрашивание мочи в темно-желтый или коричневый цвет.
Взаимодействие
Не следует одновременно применять фуразидин и ристомицин, хлорамфеникол, сульфаниламиды (повышается риск угнетения кроветворения).
В период применения рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя из-за риска развития дисульфирамоподобных реакций (учащенное сердцебиение, боль в сердце, головная боль, тошнота, рвота, судороги, снижение АД , приливы, чувство страха).
Не рекомендуется одновременное применение ЛС, способных подкислить мочу (в т.ч. аскорбиновая кислота, кальция хлорид), из-за увеличения риска развития системных побочных эффектов. ЛС, подщелачивающие мочу, увеличивают выведение фуразидина.
In vitro производные нитрофурана проявляют антагонизм с хинолонами (налидиксовая кислота, норфлоксацин). Однако клиническая значимость этого взаимодействия in vivo не изучалась, поэтому следует избегать одновременного применения данных ЛС.
Пробенецид и сульфинпиразон уменьшают выведение фуразидина почками. Это может привести к кумуляции фуразидина и повышению его побочного действия.
При одновременном применении антацидов, содержащих магний, уменьшается абсорбция фуразидина.
При почечной недостаточности не рекомендуется применять фуразидин в сочетании с аминогликозидными антибиотиками.
Во время применения производных нитрофурана отмечались ложноположительные результаты определения уровня глюкозы в моче с использованием реактивов Бенедикта и Фелинга. Следует проводить определение уровня глюкозы в моче с применением ферментативных методов.
Атропин замедляет всасывание, но не изменяет общее количество абсорбированного фуразидина.
Одновременное применение витаминов группы В увеличивает всасывание производных нитрофурана.
Передозировка
Производные нитрофурана характеризуются низкой токсичностью.
Симптомы: нейротоксические реакции, полиневрит, нарушение функции печени, острый токсический гепатит.
Лечение: отмена фуразидина, прием большого количества жидкости, симптоматическая терапия, применение антигистаминных ЛС, витаминов группы В. Специфического антидота нет.
Способ применения и дозы
Внутрь, после еды, макимальная суточная доза 600 мг.
Местно и наружно, раствор готовят непосредственно перед применением. Местно используют для полоскания полости рта и ротоглотки 2–3 раза в день. Наружно используют для промывания небольших ран 1–2 раза в день. Продолжительность применения 3–5 дней.
Меры предосторожности
Для предупреждения развития побочных действий фуразидин при пероральном применении следует запивать большим количеством жидкости. Для профилактики развития невритов необходимо назначать витамины группы В.
При развитии тяжелых побочных реакций рекомендуется снижение дозы или прекращение применения фуразидина.
Окрашивает мочу в коричневый цвет.
При длительном применении следует контролировать функцию почек, печени, функции легких (особенно у пациентов старше 65 лет из-за риска развития фиброза легких), осуществлять мониторинг картины периферической крови.
Результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений указывают на отрицательный эффект производных нитрофурана на функцию яичек (снижение количества спермы, подвижности сперматозоидов и патологические изменения в их строении).
На фоне применении фуразидина и через 2–3 нед после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). В легких случаях достаточно отмены лечения, в тяжелых — показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, применение антибактериальных ЛС, эффективных против Clostridium difficile. Нельзя применять ЛС, тормозящие перистальтику кишечника.
При развитии острой реакции со стороны легких применение фуразидина необходимо прекратить.
У пациентов с сахарным диабетом повышается риск развития полинейропатии при одновременном применении фуразидина. Длительное применение фуразидина может вызвать развитие периферической нейропатии. При появлении симптомов нейропатии следует прекратить применение фуразидина.
У пациентов с печеночной недостаточностью фурадин следует применять с осторожностью под контролем функции печени.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью применение фуразидина противопоказано. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести фуразидин следует применять с осторожностью под контролем функции почек.
Следует соблюдать осторожность при применении фуразидина у пожилых пациентов.
На фоне применения фуразидина могут отмечаться ложноположительные результаты при определении уровня глюкозы в моче при использовании методов, основанных на восстановлении меди. Рекомендуется в этом случае использовать ферментативные методы анализа.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В период лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Читайте также: