Фузион лекарство от вич что это
Обновлено: 23.04.2024
— Совсем скоро в России начнут вакцинировать российской вакциной от коронавируса сначала медиков и учителей, а потом все остальное население. Можно ли пациентам с ВИЧ-инфекцией прививаться такой вакциной? От чего это зависит?
— Людям с ВИЧ, как и любым другим людям, прививаться нужно, здесь я ограничений не вижу. Если по аналогии с гриппом и другими похожими заболеваниями, то пациентам с ВИЧ-инфекцией нужно вакцинироваться. Это безопасно, потому что вакцины, о которых мы слышали и читали, неживые, то есть в них присутствуют только фрагменты вируса, они не жизнеспособные. С другой стороны, мы знаем: если у человека с ВИЧ-инфекцией количество клеток СД-4 выше 500, его можно прививать и живой вакциной.
— В вашей практике в этом году были люди с ВИЧ, которые переболели ковидом?
— Их много. У меня еженедельный прием и наблюдается порядка пятисот пациентов. Я каждого опросила, был ли у него ковид или похожее на него заболевание, результаты пока неокончательные, но они показывают, что четверть пациентов в той или иной степени перенесли что-то очень похожее на ковид.
Еще были данные, которые собирали мои коллеги по нашему региону (Московская область) о ВИЧ-положительных людях, попавших в стационар с положительным анализом на ковид. Их нашлось примерно двести человек, из них умерли двадцать. При этом из умерших только двое получали терапию: один из них мой пациент, он принимал АРВТ, но был с лимфомой и на химиотерапии. Второй пациент принимал АРВТ, но, видимо, как-то нерегулярно, у него была плохая приверженность, никогда не было подавленной вирусной нагрузки. А все остальные умершие люди ни одного раза не были у нас в центре СПИДа и никогда не получали терапию. Но делать вывод, что антиретровирусная терапия защищает от ковида или от тяжелого течения болезни, я не могу.
— Эти вопросы обсуждались и продолжают обсуждаться. Были какие-то исследования, которые подтвердили эффективность Трувады относительно тяжелого течения и даже профилактики ковида. Но понять, как действуют препараты, мы до конца не можем.
— Если бы к вам пришел ВИЧ-отрицательный пациент и сказал, что боится заразиться ковидом, вы бы ему посоветовали профилактику Трувадой?
— В каком-то конкретном случае — может быть. Но в целом еще недавно в большом обзоре по ковиду и ВИЧ говорилось, что перепрофилирование лекарств — это совсем неверно и даже вредно. Мы видели на примере гидроксихлорохина, который применяется в ревматологии, при лечении малярии и так далее, как его просто тотально начали назначать всем подряд. И он не достался больным с тяжелыми ревматическими болезнями, которые тоже смертельны. Поэтому про ту же Труваду — если ее эффективность в отношении ковид докажут в исследованиях, то тогда можно рекомендовать.
по теме
Общество
Вне социальных рамок: психиатр и социолог Дмитрий Исаев — о трансгендерных людях
— Вернемся к ВИЧ. В последние годы значительная часть новостей про попытки полностью излечить ВИЧ-инфекцию была связана с экспериментами по пересадке костного мозга. Насколько, на ваш взгляд, эта технология перспективна? И может ли она в будущем стать массовым способом излечения от ВИЧ-инфекции?
— На мой взгляд, это казуистические, очень редкие случаи, которые произошли. Мы знаем, что выздоровели три человека, а пересаживали костный мозг тридцати восьми. То есть не всегда помогает. Плюс это очень дорого и почти невозможно найти донора, надо чтобы он был невосприимчив к ВИЧ и одновременно совместим по другим показателям.
Ну и, конечно, это очень серьезная и опасная для жизни манипуляция: у человека полностью убивают его костный мозг, и пока не приживется новый, он какое-то время живет вообще без костного мозга в стерильных условиях. Такой метод лечения может применяться только у тех, у кого заболевание более серьезное, чем этот метод лечения, то есть у людей с онкологией. Поэтому рассчитывать на этот метод не стоит. С другой стороны, это показывает, что излечение от ВИЧ все-таки возможно.
— Насколько близко сейчас человечество подошло к границе, после которой мы сможем не поддерживать здоровье пациентов в течение всей жизни, а уже полностью излечивать от вируса?
— Давайте поговорим про новые режимы терапии. Обычно она состоит из трех компонентов, препаратов. Даже если таблетка всего одна, то в ней одной содержатся все три компонента. Но в последние годы все чаще говорят о режимах из двух лекарств. Зачем вообще нужна такая терапия? И она так же эффективна, как и обычная?
— В первую очередь, исследование и применение усеченных схем оправдывают тем, что чем меньше препаратов в схеме, тем меньше побочных эффектов. Например, в России применяется относительно новый препарат Долутегравир, он может сочетаться с Ламивудином или Рилпивирином, то есть составлять двухкомпонентную схему. Чем он хорош? Тем, что в схеме нет Тенофовира, который у кого-то может вызывать осложнения со стороны почек и со стороны костной системы. То есть смысл этих режимов именно в уменьшении количества побочных эффектов, но без ущерба эффективности. Обязательно в такой схеме присутствует препарат с высоким барьером резистентности — тот же Долутегравир способен выдержать не одну мутацию ВИЧ, а до четырех. Сейчас, когда действительно доказана эффективность таких схем, они применяются достаточно широко.
— Была публикация, что двойные схемы чреваты большей вероятностью хронического воспаления.
— В англоязычной литературе это называется хронической иммунной активацией. Это хроническое воспаление, которое развивается в организме каждого ВИЧ-положительного человека в ответ на присутствие антигена, то есть вируса иммунодефицита человека. Когда человек начинает получать терапию, уровень этого воспаления снижается, но он не исчезает совсем. Чем это неприятно? Иммунитет реагирует на вирус и постоянно находится в подзаведенном состоянии, выделяя большое количество медиаторов воспаления, которые могут быть вредны. По такому механизму развиваются всякие васкулиты, в очень острой форме при ковиде развивается цитокиновый шторм.
— Стоит ли бояться хронического воспаления?
— Это просто механизм течения ВИЧ-инфекции. Когда развивается СПИД, то уже никакое хроническое воспаление особенного значения не имеет, поскольку все эти болезни гораздо тяжелее. А когда СПИД не развивается благодаря терапии, то да, имеет значение.
Мы знаем, что сопутствующие болезни у ВИЧ-положительного человека в среднем накапливаются примерно на десять лет раньше, чем у ВИЧ-отрицательного. Но что такое десять лет, если жизнь удлиняется до нормальных ее значений? Здесь ведь дело не только в ВИЧ-инфекции, но вообще всегда, приобретая что-то хорошее, мы не обращаем внимания на не очень хорошее, если первое перевешивает. Так, мы никогда не назначим лечение, осложнения от которого могут быть сильнее, чем то, что мы лечим.
С 21 по 22 сентября в онлайн-формате пройдет III Международная научно-практическая конференция PROHIV 2020. Стать участником может любой желающий — для этого нужно зарегистрироваться на сайте и заполнить анкету.
Р Е З Ю М Е
В статье представлены современные международные и отечественные рекомендации по выбору антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения. Также приведены результаты наиболее крупных международных исследований, на основании которых препарат тенофовир включен в состав схем АРВТ первой линии. На основании высокой эффективности и безопасности схем АРВТ, содержащих препарат тенофовир, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, эти режимы терапии включены в состав предпочтительных схем АРВТ первой линии практически во всех современных рекомендациях. Оптимальным сочетанием препаратов из группы НИОТ (в том числе и в рекомендациях ВОЗ) для большинства больных ВИЧ-инфекцией является сочетание TDF и 3TC или FTC. Применение тенофовира также показано и особым категориям больных ВИЧ-инфекцией, в первую очередь, больным хроническими вирусными гепатитами, туберкулезом и имеющим нарушения жирового обмена.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, тенофовир
В последние годы практически все современные рекомендации включили TDF в состав схем АРВТ первой линии: рекомендации Всемирной организации здравоохранения (март 2010 г.), стран Евросоюза (ноябрь 2009 г.), США (декабрь 2009 г.), международного общества по изучению СПИДа-США (IAS-USA, август 2008 г.) [3,5,6,14].
Под схемами АРВТ первой линии понимают схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали антиретровирусных препаратов (АРВП). Предпочтительным или базовым режимом первой линии терапии называют режим, который назначают большинству пациентов. К альтернативным режимам относят схемы АРВТ, используемые у особых категорий пациентов (в первую очередь при невозможности назначить предпочтительный режим из-за наличия противопоказаний).
Таблица 1. Рекомендации по выбору препаратов в схеме АРВТ у взрослых и подростков с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВП
| Руководство | Предпочтительный режим | Альтернативный режим | ||
| 2 НИОТ | 3-й компонент | 2 НИОТ | 3-й компонент | |
| EACS 2009 (Европ. клинич. общ-во по СПИДу) | ABC/3TC TDF/FTC | EFV, NVP или ИП/р: ATV/r, DRV/r (1 р/д), LPV/r (1 и 2 р/д), SQV/r (2 р/д) | ZDV/3TC ddI+3TC или FTC | FVP/r (1 и 2 р/д), SQV/r (1 р/д), RAL |
| IAS-USA 2008 (Межд. общ-во по СПИДу для США) | ABC/3TC TDF/FTC | EFV или ИП/р: ATV/r, DRV/r FVP/r, LPV/r, SQV/r | ZDV/3TC | NVP или ИП: ATV, FPV, NFV |
| DHHS 2009 (Департамент по здравоохр. и соц. развитию США) | TDF/FTC | EFV или ИП/р: ATV/r 1 р/д, DRV/r 1 р/д, LPV/r 1 или 2 р/д RAL | ABC/3TC ZDV/3TC, ddI+3TC или FTC* | NVP или ИП или ИП/р: ATV 1 р/д, FPV/r 1 р/д или FPV 2 р/д, SQV/r 2 р/д |
| ВОЗ, 2009 | ZDV/3TC TDF/FTC или 3ТС | EFV или NVP | d4T + 3TC | - |
| Россия, 2010 | ZDV/3TC | EFV | ФАЗТ+3TC d4T + 3TC ABC/3TC+ZDV | NVP или ИП или ИП/р: ATV; ATV/r; DRV/r LPV/r |
ABC- абакавир; d4T-ставудин; ddI-диданозин; FTC-эмтрицитабин; 3TC-ламивудин; TDF-тенофовир; ZDV-зидовудин; ФАЗТ – фосфазид; EFV-эфавиренз; NVP-невирапин; ATV-атазанавир; DRV-дарунавир; FPV-фосампренавир; LPV-лопинавир; NFV-нелфинавир; SQV-саквинавир: RAL-ралтегравир
При применении TDF в составе схемы АРВТ следует учитывать наличие лекарственных взаимодействий между препаратами:
- При сочетании TDF и ddI значительно увеличивается концентрация в крови последнего, что приводит к повышению риска развития панкреатита и периферической полинейропатии. Кроме того, данная комбинация препаратов приводит к слабому иммунологическому ответу на АРВТ (не следует сочетать TDF и ddI);
- Атазанавир (ATV/r) и лопинавир (LPV/r) повышают уровни тенофовира (нет необходимости изменять суточную дозировку препаратов);
- ТDF уменьшает уровни атазанавира в плазме крови (ATV необходимо назначать вместе со 100 мг ритонавира- ATV/r) [1].
В рекомендациях ВОЗ вместо комбинации ZDV/3TC в схемах АРВТ у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией, которым показано назначение АРВТ, возможно использования сочетания TDF + 3TC или FTC + NVP или EFV. При этом в первом триместре беременности назначение EFV противопоказано [14].
По мнению большинства специалистов у пациентов старше 55 лет имеет место более быстрая прогрессия ВИЧ-инфекции, в связи, с чем пациентам старшего возраста рекомендуют начинать АРВТ раньше, при количестве CD4-лимфоцитов менее 500 клеток/мкл (а не менее 350 клеток/мкл). Кроме того, у людей старшего возраста существенно чаще выявляют заболевания сердечнососудистой системы, нарушения со стороны липидного и/или углеводного обмена (избыточная масса тела, сахарный диабет, метаболический синдром и др.). В наименьшей степени на метаболические процессы оказывают влияние препараты из группы ННИОТ (в первую очередь NVP, а также EFV) и НИОТ (TDF + FTC или 3TC). Поэтому оптимальной схемой АРВТ для данной категории больных будет комбинация TDF, FTC (или 3TC) и NVP (или EFV). В качестве альтернативы TDF можно использовать ZDV или ABC [3,5].
У больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом (ВИЧ/ТБ) необходимо учитывать наличие лекарственных взаимодействий между АРВП и препаратами из группы рифамицинов. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при назначении лечения больным сочетанной патологией (ВИЧ/ТБ) следует учитывать, что при использовании рифампицина (RIF) в схемах противотуберкулезной терапии в качестве основной схемы АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом целесообразно применять - ZDV или TDF + 3TC или FTC + EFV [2,3,5,14].
Представленные в конце 2009 г. рекомендации специалистов США и Евросоюза по выбору схемы АРВТ первой линии основаны на результатах 96 недель терапии 3 наиболее крупных международных исследований эффективности и безопасности схем АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших лечения. В этих исследованиях схемы АРВТ, включавшие TDF и FTC, получало 2135 больных ВИЧ-инфекцией (таблица 2) [8,10,11].
Таблица 2. Эффективность и безопасность применения TDF/FTC в течение 96 недель лечения в составе различных схем АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ
| Исследования | Схемы АРВТ TDF/FTC+ | РНК ВИЧ | CD4+лимфоциты, прирост клеток/мкл | Вирусологическая неэффективность (%) | Частота НЯ 2-4 степени (%) | Частота выбытия (%) |
| Castle | ATV/r N=440 | 74** | 268 | 6 | 30 | 16 |
| LPV/r N=443 | 68** | 290 | 7 | 32 | 21 | |
| Artemis | DRV/r N=343 | 79*** | 171 | 12** | 23 | 17 |
| LPV/r N=346 | 71*** | 188 | 17 | 34 | 23 | |
| Startmrk | RAL N=281 | 81*** | 240 | 13,9 | 47* | 13,1 |
| EFV N=282 | 79*** | 225 | 16 | 78* | 18,3 |
*-НЯ 1-4 степени, связанные с лечением; ** - p
Проведенный анализ результатов 15 клинических исследований эффективности и безопасности схем АРВТ 1 линии показал, что через 48 недель терапии нарушения лабораторных показателей липидного обмена были более выражены, если больные в составе схемы АРВТ не получали тенофовир (Рис.1) [7]. Среди больных, получавших TDF, уровни общего холестерина были выше в тех случаях, когда пациентам назначали лопинавир/ритонавир.
Рисунок 1. Изменение уровня общего холестерина через 48 недель терапии в зависимости от схемы АРВТ.
Помимо TDF/FTC второй рекомендуемой комбинацией препаратов из группы НИОТ является сочетание ABC/3TC [3,5,6].
Исследование HEAT – двойное слепое плацебо контролируемое исследование по сравнению эффективности схем АРВТ с приемом 1 раз в сутки [12]. 688 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших терапии были рандомизированы на 2 группы. Пациенты 1 группы получали ABC/3TC (600/300 мг – Кивекса), а 2 группы – TDF/FTC (300/200 мг – Трувада). В качестве 3-го препарата все пациенты получали LPV/r (800/200 мг 1 раз в сутки – Калетра).
Через 96 недель терапии у 60% и 58% больных уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл, а прирост количества CD4+лимфоцитов (по медиане) составил 250 и 247 клеток/мкл, соответственно. Обе схемы были одинаково эффективны у больных с исходно высоким уровнем РНК ВИЧ (>100000 копий/мл) или низким числом CD4+клеток (Среди НЯ, связанных с приемом TDF, выделяют головную боль, нарушение работы ЖКТ, поражение почек (довольно редкое НЯ). Повреждение проксимальных канальцев проявляется проксимальноканальцевым ацидозом, нормогликемической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией, гипокалиемией, генерализованной аминоацидурией и протеинурией. Нефротоксичность развивается через несколько месяцев лечения, изредка в его начале. На ранних стадиях течение может быть бессимптомным, либо сопровождаться миалгиями; в большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема препарата. К факторам риска относятся низкий вес тела и наличие заболевания почек на момент начала терапии. Частота развития нефротоксичных побочных эффектов крайне низкая у пациентов с исходно нормальной функцией почек. TDF не рекомендуется назначать больным с почечной недостаточностью, а также вместе с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром, интерлейкином-2) или после недавнего применения этих препаратов [1].
При длительном приеме препарата возможно развитие деминерализации и снижение плотности костной ткани (большинство данных получено в экспериментах на животных).
В 2010 г. были опубликованы результаты 96 недель исследования ACTG 5202: сравнение эффективности и безопасности ATV/r или EFV в комбинации с ABC/3TC или TDF/FTC в составе схем АРВТ у пациентов, ранее не получавших лечение [4]. 1857 больных ВИЧ-инфекцией было рандомизировано в соотношении 1:1:1:1на 4 группы. В открытом режиме пациенты получали ATV/r или EFV, а в двойном слепом режиме TDF/FTC или ABC/3TC. Кратность приема всех препаратов составляла 1 раз в сутки.
Эффективность терапии оценивали по времени до развития вирусологической неудачи (РНК ВИЧ-1 ≥1000 копий/мл через 16 – до 24 недели или ≥200 копий/мл на/после 24 недели при повторных исследованиях). Безопасность лечения определяли по времени до возникновения НЯ. Учитывали впервые возникший симптом или лабораторное отклонение 3 или 4 степени, или, по крайней мере, на 1 степень выше, чем на исходном уровне (за исключением непрямого билирубина и КФК). Кроме того, отмечали время до появления признаков нарушения переносимости препарата.
Через 96 недель АРВТ у 83,4-85,3% больных, получавших АВС/3ТС, и у 89,0-89,8% больных, леченных TDF/FTC, не было выявлено вирусологической неудачи лечения. У пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой (> 100000 копий/мл) при терапии ABC/3TC, по сравнению с TDF/FTC, быстрее наступает вирусологическая неудача независимо от 3 компонента терапии (ATV/r или EFV). У когорты пациентов с низкой вирусной нагрузкой не обнаружено различий между группами (АВС/3ТС и TDF/FTC) во времени до развития вирусологической неудачи как на ATV/r, так и на EFV. При развитии вирусологической неудачи лечения в группе пациентов, получавших EFV, достоверно чаще регистрировали развитие мутаций резистентности (в т.ч. и к НИОТ), по сравнению с больными, леченными ATV/r, вне зависимости от комбинации НИОТ (ABC/3TC или TDF/FTC). У больных, получавших АВС/3ТС, прирост количества CD4-лимфоцитов через 96 недель терапии составил 250 и 251 клетку/мкл (ATV/r и EFV, соответственно). В тоже время, в группе больных, леченных TDF/FTC, прирост числа CD4-лимфоцитов был равен 252 и 221 клетке/мкл (соответственно, р=0,02).
При использовании в схемах АРВТ комбинации АВС/3ТС время до смены терапии было существенно короче, как на ATV/r (р=0,018), так и на EFV (р=0,005), что, вероятно, было связано с развитием РГЧ на абакавир. Если в составе схемы АРВТ больным был назначен EFV, то время до наступления побочного эффекта 3/4 степени было существенно короче при использовании ABC/3TC (р=0,03). При сравнении групп больных, получавших ABC/3TC или TDF/FTC, было обнаружено значительное увеличение уровней триглицеридов, липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности у лиц, леченных АВС/3ТС, вне зависимости от третьего компонента схемы АРВТ (ATV/r или EFV). Менее чем у 5% больных, получавших TDF/FTC, регистрировали снижение индекса креатинина на 25% и более, причем у лиц, леченных ATV/r, эти изменения были более существенными [4].
Таблица 3. Исследование ACTG5202. Данные пациентов перед началом терапии.
| ABC/3TC | TDF/FTC | В целом (n=1857) | |||
| EFV (n=465) | ATV/r (n=463) | EFV (n=464) | ATV/r (n=465) | ||
| Возраст в годах, медиана | 37 | 38 | 39 | 39 | 38 |
| Мужчины (%) | 79 | 84 | 85 | 83 | 83 |
| Раса (%) | |||||
| Белые, не латиноамериканцы | 38 | 41 | 43 | 40 | 40 |
| Черные, не латиноамериканцы | 35 | 33 | 33 | 32 | 33 |
| Латиноамериканцы | 23 | 23 | 22 | 24 | 23 |
| ВИЧ РНК (log10 к/мл), Медиана | 4.7 | 4.6 | 4.7 | 4.7 | 4.7 |
| CD4 кл./мм3, медиана | 225 | 236 | 234 | 224 | 230 |
| СПИД (%) | 19 | 18 | 15 | 15 | 17 |
| Генотип на скрининге (%)* | 43 | 48 | 47 | 40 | 45 |
| HCV положительные пациенты (%) | 6 | 7 | 9 | 7 | 7 |
Исследование ACTG5224 было частью протокола 5202 и включало 269 пациентов [9]. В исследовании оценивали изменения жировой и костной ткани в зависимости от применяемой схемы АРВТ.
В начале терапии отмечали влияние всех исследуемых режимов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) с последующей стабилизацией после 48 недели АРВТ. Комбинация TDF/FTC приводила к большей, чем в группе пациентов, получавших комбинацию ABC/3TC, потере МПКТ бедренных костей и поясничного отдела позвоночника. Применение ATV/r приводило к большей потере МПКТ поясничного отдела позвоночника (но не бедренных костей) в сравнении с EFV. У 5,6% пациентов (из 269) наблюдали развитие 1 или более переломов, которые во всех случаях имели травматический характер. При оценке всей совокупности пациентов (исследование ACTG5202, n=1857) частоты возникновения переломов составила 4,3%, причем у 12,7% из них (10 человек) переломы были нетравматические. Не было обнаружено статистически достоверных различий между компонентами НИОТ или ННИОТ/ИП по частоте переломов (Точный тест Фишера) или времени до возникновения первого перелома (Монтель-Кокс тест) [9].
Сравнение влияния на состояние жировой ткани TDF/FTC и ABC/3TC не выявило существенных различий режимов АРВТ. При использовании обеих комбинаций НИОТ выявлено увеличение жировой ткани конечностей и туловища. Применение в составе схемы АРВТ ATV/r чаще приводило к увеличению жировой ткани в области туловища и конечностей, чем использование EFV. У 16% (95% CI 12-22 %) пациентов наблюдали развитие липоатрофии вне зависимости от используемой схемы АРВТ [9].
Таким образом, результаты международных исследований убедительно продемонстрировали высокую эффективность и безопасность схем АРВТ, содержащих препарат тенофовир, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусных препаратов. Тенофовир включен в состав предпочтительных схем АРВТ первой линии практически во всех современных рекомендациях по назначению антиретровирусной терапии. Оптимальным сочетанием препаратов из группы НИОТ (в том числе и в рекомендациях ВОЗ) для большинства больных ВИЧ-инфекцией является сочетание TDF и 3TC или FTC. Применение тенофовира также показано и особым категориям больных ВИЧ-инфекцией, в первую очередь, больным хроническими вирусными гепатитами, туберкулезом и имеющим нарушения жирового обмена.
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 90 мг/1 мл: фл. 60 шт. в компл. с растворителем (фл. 60 шт.), шприцами одноразов. (3 мл 60 шт.), шприцами одноразов. (1 мл 60 шт.) и салфетками спиртовыми стерильными (180 шт.)
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Фузеон ®
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета; растворитель прозрачный, бесцветный; восстановленный раствор прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета.
| 1 мл готового р-ра | 1 фл. | |
| энфувиртид | 90 мг | 108 мг |
Вспомогательные вещества: натрия карбонат (безводный) - 2.87 мг, маннитол - 27.05 мг, натрия гидроксид - q.s., хлористоводородная кислота - q.s.
Растворитель: вода д/и - 2 мл.
Флаконы бесцветного стекла (60) - пачки картонные (1) в комплекте с растворителем (фл. 60 шт.), шприцами одноразовыми вместимостью 3 мл (60 шт.), шприцами одноразовыми вместимостью 1 мл (60 шт.) и салфетками спиртовыми стерильными (180 шт.) - коробки картонные.
Фармакологическое действие
Энфувиртид - первый представитель класса терапевтических средств, называемых ингибиторами фузии (слияния). Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с другим семикратно повторяющимся участком HR1 в природном gp41 на поверхности вируса. Противовирусная активность in vitro была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1 изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток Т-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови (ПМПК). Выявлена селективная анти-ВИЧ-1 активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env гены рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕС 50 (концентрация при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 0.259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD=1.96, мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие от аддитивного до синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и как предполагается за счет активности энфувиртида в отношении ВИЧ штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ изоляты, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.
Резистентность in vitro: выделены ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот (аа) 36-38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.
Резистентность in vivo: в клинических исследованиях III фазы ВИЧ рекомбинанты, содержащие ENV гены РНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24 неделе лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из этих исследованных образцов 185 (98.9%) содержали специфические замены в аа 36-45 gp41вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в аа в положениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Показатель среднего геометрического изменения чувствительности колебался от 15.2- кратного снижения для V38Mдо 41.6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен равно как и их воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения (см. Таблицу 1).
Перекрестная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1, 2 или 3 классу противовирусных средств (нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз). И, наоборот, предполагается, что мутации в gp41 аа 36-45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрестной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.
Через 48 недель терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30% пациентов, получавших Фузеон в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (АРТ), по сравнению с 12% у пациентов, получавших только оптимизированную базовую АРТ. Более часто неопределеяемый уровень РНК ВИЧ-1 отмечен у всех пациентов при терапии препаратом Фузеон, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества CD4 клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов АРТ. В то же время, у пациентов с количеством CD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log 10 копий/мл, получавших ранее менее 10 препаратов АРТ и 1 или более препаратов входящих в ОБ в настоящее время было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1. Фузеон в комбинации с оптимизированным базовым лечением при сравнении с применением только базовой терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 1 log 10 копий/мл (-1.5 против -0.6), количество CD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в ≥ 1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37% против 17%), < 400 копий/мл (30% против 11%), < 50 копий/мл (18% против 8%), через 48 недель. [По результатам исследований TORO1 и TORO2, ITT].
Таблица 1. Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мли менее 50 копий/мл через 48 недель в подгруппах (объединенные данные TORO1 и TORO2, ITT).
| Подгруппы | Уровень копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл | Уровень копий РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл | ||
| Фузеон + ОБ антиретровирусная терапия 90 мг 2 раза в сутки (N=661) | ОБ антиретровирусная терапия (N=334) | Фузеон + ОБ антиретровирусная терапия 90 мг 2 раза в сутки (N=661) | ОБ антиретровирусная терапия (N=334) | |
| Исходный уровень РНК ВИЧ-1 < 5.0 log 10 1 копий/мл | 118/269 (43.9%) | 26/144 (18.1%) | 77 /269 (28.6%) | 18/144 (12.5%) |
| Исходный уровень РНК ВИЧ-1 >5.0 log 10 1 копий/мл | 83/392 (21.2%) | 14/190 (7.4%) | 44/392 (11.2%) | 8/190 (4.2%) |
| Общее количество пациентов, ранее получавших ≤10 1 препаратов АРТ | 100/215 (46.5%) | 29/120 (24.2%) | 64/215 (29.8%) | 19/120 (15.8%) |
| Общее количество пациентов, ранее получавших >10 1 препаратов АРТ | 101/446 (22.6%) | 11/214 (5.1%) | 57/446 (12.8%) | 7/214 (3.3%) |
| 0 активных препаратов АРТ исходно 1,2 | 9/112 (8.0%) | 0/53 (0%) | 4/112 (3.5%) | 0/53 (0%) |
| 1 активный препарат АРТ исходно 1,2 | 56/194 (28.9%) | 7/95 (7.4%) | 34/194 (17.5%) | 3/95 (3.2%) |
| ≥2 активных препаратов АРТ исходно 1,2 | 130/344 (37.8%) | 32/183 (17.5%) | 77/334 (22.4%) | 22/183 (12.0%) |
1 Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии.
2 На основании индекса генотипической чувствительности (GSS).
Применение у детей
Данные об эффективности препарата Фузеон у детей старше 3 лет ограничены. При проведении комбинированной терапии Фузеона 60 мг/м 2 с основной антиретровирусной терапией у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет, к 48 неделе у 43% пациентов отмечалось снижение >1 log 10 РНК ВИЧ-1 и у 29% пациентов уровень РНК ВИЧ-1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества CD4 клеток составляли 1.24 log 10 копий/мл и 237 клеток/мкл, соответственно.
Данные доклинического изучении безопасности
Канцерогенез : долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились.
Мутагенез : энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro, включая Ames тест обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайского хомячка и in vivo микронуклеарный анализ на мышах.
Нарушение фертильности : энфувиртид не оказывал нежелательных эффектов на фертилность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0.7, 2.5 и 8.3 раз максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг подкожно.
Фармакокинетика
Средний объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения 90 мг составляет 5.5±1.1 л. В ВИЧ-инфицированной плазме энфувиртид в концентрации от 2-10 мкг/мл на 92% связан с белками плазмы, в основном с альбумином и, в меньшей степени, с α 1 -кислым гликопротеином.
У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы препарата слишком велики для преодоления гематоэнцефалического барьера.
Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме.
Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома CYP450.
In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита и образование этого метаболита не зависит от НАДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида с AUC 2.4-15% от AUC энфувиртида.
Меченный 3 Н-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах.
После подкожного введения 90 мг энфувиртида период полувыведения равен 3.8±0.6 ч, а клиренс составляет 1.7±0.4 л/ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты с печеночной недостаточностью : фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью : анализ плазменных концентраций у пациентов в клинических исследованиях показал, что клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимости от клиренса креатинина у пациентов с клиренсом креатинина более 35 мл/мин. По данным клинического исследования, посвященного изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и на 14-28% - у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, а AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43-62% в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся на пациентах с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.
Пол и вес : клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с весом тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с весом тела 40 кг, относительно пациента сравнения с весом тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.
Раса : не выявлено расовых различий клиренса препарата между представителями негроидной расы, азиатами по сравнению с европейцами после соответствующей коррекции воздействия с учетом массы тела.
Пациенты старческого возраста : фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Дети : у детей от 3-х до 16 лет при назначении в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки (не более 90 мг 2 раза/сут) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 90 мг 2 раза/сут.
У детей в возрасте от 5 и до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг 2 раза/сут, AUC в равновесном состоянии составляет 54.3±23.5 мкг х ч/мл, С max – 6.14±2.48 мкг/мл и С min между введениямисоставляет 2.93±1.55 мкг/мл.
П/к в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции.
Взрослые - 90 мг 2 раза в сутки.
Дети 6-16 лет - 2 мг/кг 2 раза в сутки. Максимальная доза - 90 мг 2 раза в сутки.
Дозы, вводимые 2 раза в сутки и соответствующий объем раствора, рекомендуемые в педиатрической практике в зависимости от массы тела: 11-15.5 кг - 27 мг (0.3 мл), 15.6-20 кг - 36 мг (0.4 мл), 20.1-24.5 кг- 45 мг (0.5 мл), 24.6-29 кг - 54 мг (0.6 мл), 29.1-33.5 кг - 63 мг (0.7 мл), 33.6-38 кг - 72 мг (0.8 мл), 38.1-42.5 кг - 81 мг (0.9 мл), более 42.6 кг - 90 мг (1 мл).
Коррекции дозы для пациентов с КК более 35 мл/мин не требуется.
Лиофилизированный порошок следует разводить стерильной водой для инъекций для получения раствора.
Фармакологическое действие
Ингибитор фузии (слияния). Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность обусловлена взаимодействием с др. семикратно повторяющимся участком HR1 в природном gp41 на поверхности вируса.
Побочные действия
Местные реакции: боль, дискомфорт в месте инъекции, уплотнение, эритема, узел, киста, зуд, экхимоз. Редко (1.5%) - абсцесс и флегмона.
Отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов на 100 пациентов-лет, получавших комбинированное лечение с оптимизированной базовой противоретровирусной терапией.
Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, головокружение, нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, кошмарные сновидения, раздражительность, гипестезия, нарушение концентрации внимания, тремор.
Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле.
Со стороны кожных покровов: зуд, ночная потливость, сухость кожи, повышенная потливость, себорейная экзема, эритема, акне.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечные спазмы.
Со стороны мочевыводящей системы: конкременты в почках, гематурия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в верхней половине живота, запор, диарея, панкреатит.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, вертиго.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка, тошнота, рвота, озноб, дрожь, арснижение АД, повышение активности "печёночных" трансаминаз, первичная реакция иммунных комплексов, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит.
Прочие: слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, астения, гриппоподобный синдром, лимфоаденопатия.
Инфекции: кандидоз слизистой ротовой полости, простой герпес, папиллома кожи, грипп, синусит, фолликулит, отит, пневмония.
Лабораторные показатели (изменения наблюдались чаще у пациентов, получавших комбинированную терапию энфувиртидом с оптимизированной базовой противоретровирусной терапией, по сравнению с пациентами, получающими только оптимизированную базовую противоретровирусную терапию): эозинофилия, повышение активности АЛТ, КФК, снижение Hb.
Особые указания
Данные об эффективности препарата у детей старше 3 лет ограничены.
Назначают только в комбинации с др. противоретровирусными ЛС. Пациенты с симптомами предположительной системной аллергической реакции должны прекратить лечение и немедленно пройти медицинское обследование. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно связанных с приемом препарата. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть аллергической реакции не установлены.
При терапии препаратом отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии (6.6 пациентов с пневмонией по сравнению с 0.6 на 100 пациентов-лет в группах, получавших комбинированную терапию энфувиртидом и оптимизированную базовую противоретровирусную терапию и только оптимизированную базовую терапию, соответственно; в анализ включены бронхопневмония и связанные явления), которая в ряде случаев была фатальной. Частота пневмонии при терапии энфувиртидом была сходной с таковой в общей популяции больных (литературные данные), но была меньше в контрольной группе. Связь пневмонии с терапией препаратом не установлена. Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество CD4+-клеток, высокую вирусную нагрузку, в/в введение ЛС, курение и заболевание легких в анамнезе. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов инфекции, особенно, если имеются факторы риска развития пневмонии.
Наиболее частыми побочными явлениями были реакции в месте введения (98%). Но отмена терапии потребовалась только у 4% пациентов. Подавляющее большинство местных реакций (85%) легкой и средней степени тяжести, наблюдается в течение первой недели лечения и не приводит к ограничению обычной деятельности. Степень тяжести болевого синдрома и дискомфорт при продолжении лечения не увеличиваются. Количество местных поражений, наблюдавшихся при запланированном посещении врача во время клинического исследования, составляло менее 5 у 72% пациентов с такими явлениями. Введение препарата лицам, неинфицированным ВИЧ-1 (например, после проведения профилактики) может вызывать появление анти-энфувиртид антител, имеющих перекрёстную реакцию с ВИЧ gp41, что может привести к ложноположительному ВИЧ-тесту при проведении ELISA теста с ВИЧ-антителами.
Энфувиртид не оказывал тератогенного действия в исследованиях, проведённых на животных (крысы и кролики), в дозе в 8.9 раз превышающей терапевтическую для человека. Исследования по применению препарата у беременных женщин не проводились. Применения во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.
Неизвестно выделяется ли препарат с грудным молоком у человека,. Кормление грудью следует прекратить до начала терапии, в т.ч. и во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Эфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro; не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0.7, 2.5 и 8.3 раз максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг п/к.
Не имеется доказательств влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако необходимо принимать во внимание побочные действия, возникающие при введении препарата.
Разведенный препарат хранят в холодильнике (2-8 град.С) и используют в течение 24 ч. Перед введением готовый раствор из холодильника доводят до комнатной температуры (например, удерживая в руке в течение около 5 мин) и проверяют полностью ли растворилось содержимое флакона. Восстановленный раствор не используют, если он содержит механические включения.
Взаимодействие
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и ЛС, метаболизм которых протекает с участием ферментов семейства CYP450, не установлено.
Введение препарата Фузеон в сочетании с ритонавиром, саквинавиром и рифампицином не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.
Не замещает варфарин, мидазолам, ампренавир или эфавиренз в их местах связывания с белком.
Исследования энфувиртида в комбинации с др. противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и. эфавиренз, показали наличие от аддитивного до синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфурвитиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и как предполагается за счёт активности энфувиртида в отношении ВИЧ-штаммов, устойчивых к др. классам противовирусных средств, ВИЧ-изоляты, устойчивые к энфувиртиду должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.
Не следует смешивать с др. ЛС, за исключением поставляемого растворителя (вода для инъекций).
Наличие препарата Фузеон *
Препарат и заменители отсутствуют в представленных аптеках, в продаже присутствуют следующие групповые аналоги, применение которых должно быть обязательно лично согласовано с лечащим врачом:
В середине 1980-х ученые идентифицировали вирус иммунодефицита человека и сразу же стали искать лекарство. История антиретровирусной терапии началась в 1987 году, когда для лечения ВИЧ-инфекции стали использовать препарат зидовудин. Но его эффективность была невысокой, а побочные эффекты слишком сильными. Первая высокоэффективная терапия появилась только через десять лет — в 1996 году. Эта комбинация из нескольких лекарств блокирует размножение попавшего в организм вируса сразу на нескольких этапах его цикла. С тех пор ВИЧ-инфекция — не смертельное, а хроническое заболевание, которое можно контролировать при должном лечении.
Антиретровирусные препараты (АРВ) подавляют размножение ВИЧ, но неспособны полностью удалить вирус из организма, именно поэтому их нужно принимать постоянно в течение всей жизни. Как только концентрация препарата в крови падает ниже порогового значения, вирус снова начинает размножаться. Это особенно опасно, ведь если вирус размножается в присутствии небольшого количества лекарства, то он вырабатывает устойчивость к этому препарату.
Пить таблетки на протяжении всей жизни с точностью до минут — не самая простая задача. Этому мешают и банальная забывчивость, и разные случайные обстоятельства. А чем чаще человек нарушает время приема терапии, тем выше риск развития у вируса устойчивости. Именно поэтому врачи стараются назначать схемы с приемом лекарств один раз в день и с минимальным числом таблеток — чем реже и меньше нужно принимать лекарств, тем проще соблюдать режим. Правильное соблюдение режима приема терапии называют высокой приверженностью лечению.
Сейчас лучшими схемами считаются те, при которых пациенту нужно принимать одну таблетку один раз в день, да еще и независимо от приема пищи. Но настоящим прорывом в АРВТ станет разработка схем, при которых лекарство достаточно будет принимать всего один или несколько раз в месяц, — пролонгированных схем терапии. Хотя в настоящее время неизвестно, как поведут себя пролонгированные режимы в рутинной практике. Будет ли к ним сохраняться высокая приверженность — как это показывают исследования?
по теме
Общество
Грудное молоко VS смеси при ВИЧ: что говорят эксперты в 2020 году?
Основной недостаток таких таблеток — срок их действия ограничено временем нахождения таблетки в кишечнике и не превышает 12—24 часов. В случае же диареи таблетка может покинуть организм гораздо быстрее, а значит, уменьшится концентрация лекарства в крови, что может быть опасно. Для антиретровирусных препаратов создание таблеток или капсул с замедленным высвобождением лекарственного вещества не очень перспективно — современные схемы уже позволяют принимать терапию один раз в день. То есть удобство применения терапии такие таблетки не повысят.
Если нужно добиться продления эффекта препарата на дни и недели, а лекарство всасываться через кожу упорно не хочет, приходится прибегать к парентеральным пролонгированным формам. Можно зашить под кожу специальную стерильную таблетку, которая будет медленно растворяться и выделять лекарственное вещество: на коже делается небольшой разрез, в него вводят таблетку и зашивают рану.
Помимо таблеток, под кожу можно вводить специальные полимерные импланты, содержащие нужное лекарство. Преимущество имплантов — они могут выделять лекарственное вещество очень долго, до нескольких лет. Чаще всего такие импланты используют для гормональной контрацепции. Так как гормоны действуют в очень маленьких дозах, даже в небольшой по размерам имплант можно сразу поместить запас препарата на несколько лет. Например, противозачаточный препарат Имплантон, который вводится под кожу, продолжает действовать три года. Если действие препарата нужно прекратить — достаточно просто извлечь имплант.
Более простой вариант — ввести в мышцу взвесь маленьких крупинок лекарства в подходящем растворителе. Выглядит это как обычный укол, при этом крупинки лекарства задерживаются в мышце, медленно растворяются и попадают в кровь. Такие способы введения лекарства особенно удобны в случаях, когда пациент может часто пропускать прием препарата, или забывать, принял ли он лекарство. Например, в случае лечения психических заболеваний. Но есть и недостатки: вводить такой препарат должен медицинский работник, а в случае непереносимости или выраженных побочных эффектов лекарство очень трудно быстро удалить из организма.
Что уже доступно на рынке?
Многие фармацевтические компании проводят исследования пролонгированных АРВ-препаратов, но разработка одного такого препарата сама по себе очень большой пользы не принесет — ведь для лечения ВИЧ-инфекции необходимо сочетание нескольких препаратов, то есть нужна комбинированная пролонгированная схема.
Такую схему, разработанную ViiV Healthcare совместно с Janssen, одобрили в марте 2020 года в Канаде — первый пролонгированный комбинированный АРВ-препарат Cabenuva. Схема показала высокую эффективность и безопасность в клинических исследованиях LATTE-2, FLAIR, ATLAS с участием более тысячи пациентов. В состав Cabenuva входят каботегравир и рилпивирин, то есть это двухкомпонентная схема. Препарат вводят один раз в месяц внутримышечно.
Перед началом применения Cabenuva пациент не менее месяца принимает каботегравир в таблетках (называется Vocabria) в комбинации с Эдюрантом — таблетками рилпивирина. Это необходимо, чтобы проверить переносимость такой схемы у конкретного пациента и оценить побочные эффекты. Если схема переносится хорошо, пациенту вводят первую нагрузочную дозу Cabenuva — 3 миллилитра суспензии, содержащей 600 миллиграммов каботегравира, и 3 миллилитра суспензии, содержащей 900 миллиграммов рилпивирина. Суспензии вводятся в разные участки ягодичной мышцы, то есть делают два укола. После этого поддерживающие дозы вводят ежемесячно: 2 мл (400 мг) каботегравира и 2 мл (600 мг) рилпивирина. Если по каким-то причинам введение очередной ежемесячной поддерживающей дозы невозможно, пациент до момента следующей инъекции может принимать пероральную схему (Vocabria + Эдюрант). Пролонгированная форма каботегравира также имеет большие перспективы для использования в качестве доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
Еще один препарат, который уже применяется в клинической практике, — ибализумаб (Трогарзо) — можно назвать пролонгированным с несколькими оговорками. По химической природе ибализумаб — моноклональное антитело, то есть близок к человеческим иммуноглобулинам. Ибализумаб связывается с некоторыми белками на поверхности вируса и мешает проникновению ВИЧ в клетки. Препарат вводят внутривенно один раз в две недели и часто сочетают с другими АРВ-препаратами. Такая схема — не самый удобный вариант, поэтому сейчас ибализумаб используется только для лечения ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, когда другие схемы оказываются неэффективными. Поэтому ибализумаб правильнее будет отнести к нишевым препаратам.
К сожалению, на этом и заканчивается не очень длинный перечень пролонгированных АРВ-препаратов, которые уже применяются на практике. Дальше пойдет речь о препаратах, находящихся на разных стадиях исследований.
Что сейчас находится в разработке?
PRO 140
С точки зрения места в клинической практике на ибализумаб похоже еще одно моноклональное антитело, находящееся в стадии клинических исследований, — PRO 140. Этот препарат также можно будет использовать для лечения ВИЧ-инфекции, если у пациента не работают другие схемы. А по механизму действия PRO 140 похож на уже существующий на рынке препарат маравирок (Целзентри). Он связывается с CCR-5 рецепторами на поверхности клеток-мишеней и мешает проникновению вируса в клетку. Строение активного центра молекулы PRO 140 отличается от маравирока, поэтому он активен даже в тех случаях, когда вирус выработал устойчивость к маравироку. Как и маравирок, PRO 140 активен только против CCR-5-тропных подтипов ВИЧ, то есть подойдет не всем пациентам. Препарат вводят внутривенно, один раз в неделю.
Нейтрализующие антитела
На разных стадиях клинических исследований находятся несколько перспективных антител, которые связываются с вирусным белком gp120 и нейтрализуют вирус: VRC01, 3BNC117 и 10-1074. Предполагается, что эти препараты достаточно будет вводить раз в месяц или даже реже и их можно будет применять совместно с другими пролонгированными АРВ-препаратами.
Албувиртид
Аналог уже применяющегося на практике энфувиртида (Фузеон). Этот препарат связывается с вирусным белком gp-41 и мешает проникновению вируса в клетку. Основное отличие в том, что Фузеон вводят подкожно два раза в сутки, что очень неудобно, а албувиртид — только один раз в 2—4 недели. Препарат должен применяться совместно с другими АРВ-лекарствами.
Читайте также: