Гемолитико уремический синдром при кишечных инфекциях у

Обновлено: 28.03.2024

1. Настоящий Клинический протокол устанавливает общие требования к диагностике и лечению гемолитико-уремического синдрома (далее – ГУС) у пациентов в возрасте до 18 лет (далее – дети).

Классификация

5. Тромботические микроангиопатии подразделяются на первичные и вторичные. Первичные ТМА включают в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (далее – ТТП); типичный ГУС (далее – тГУС); атипичный ГУС и ГУС, вызванный Streptococcus pneumoniae (далее – SPA-ГУС).

6. ГУС классифицируют в зависимости от этиологического фактора на:
6.1. тГУС, ассоциированный с диареей и шига-токсином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (далее – STEC-ГУС), и реже Shigella dysenteriae I типа. Для STEC-ГУС характерно наличие продромального периода в виде диареи. Заболевание начинается схваткообразными болями в животе, диарея приобретает кровянистый характер. У ряда пациентов присоединяется рвота, лихорадка, ребенок становится бледным, вялым, отказывается от еды и питья. У некоторых пациентов может появиться геморрагическая сыпь на коже, судорожный синдром. В дальнейшем выявляется снижение диуреза вплоть до его полного исчезновения. тГУС, запускаемый S. dysenteriae I типа, практически всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек;
6.2. ГУС, не ассоциированный с диареей и шига-токсином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шига-токсин и шига-подобные токсины, исключено. Подразделяется на 4 варианта:
6.2.1. SPA-ГУС вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейроминидазу, и развивается на фоне пневмонии, отита, менингита. Клиническая картина: респираторный дистресс-синдром, неврологические нарушения и кома;
6.2.2. аГУС обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента. Характерна триада основных признаков ГУС, которая сопровождается волнообразным или рецидивирующим течением;
6.2.3. вторичный ГУС, который относится к вторичным ТМА, может развиваться на фоне злокачественных новообразований, химиотерапии (митомицином, блеомицином, цисплатином), аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, склеродермии, дерматомиозите, при антифосфолипидном синдроме), ВИЧ-инфекции, злокачественной артериальной гипертензии, после трансплантации костного мозга и солидных органов, при приеме лекарственных средств (ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (далее – VEGF), ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина А, такролимуса), сиролимуса, тиклопидина, клопидогреля, интерферона, хинина и другое);
6.2.4. кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

7. Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:
7.1. легкая степень тяжести:
триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
7.2. средняя степень тяжести;
указанная выше триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
7.3. тяжелая степень тяжести:
A. триада в сочетании с или без олигоанурии и необходимостью проведения диализной терапии;
B. указанная триада на фоне олигоанурии в сочетании с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, и требующая проведения диализа.

Диагностика

8. Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется: снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина; повышением уровней лактатдегидрогеназы (далее – ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов; появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1 %), отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

9. Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150х10[9]/л. При ГУС снижение уровня тромбоцитов более чем на 25 % от исходного (даже в пределах возрастной нормы), свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие заболевания.

10. Стадии ОПП у детей с ГУС представлены в таблице 1 приложения 1 к настоящему Клиническому протоколу.

11. Дифференциальная диагностика ГУС и перечень необходимых исследований представлены в таблице 2 приложения 1 к настоящему Клиническому протоколу.

12. Алгоритм диагностики ГУС у детей представлен на схеме 1 приложения 2 к настоящему Клиническому протоколу.

13. Комплекс лечебных мероприятий при ГУС включает: этиотропную, посиндромную, патогенетическую и заместительную почечную терапию. Дифференцированный подход к терапии ГУС в зависимости от его варианта представлен в таблице 3 приложения 1 к настоящему Клиническому протоколу, перечень диагностических исследований и лечебных мероприятий в зависимости от уровня оказания медицинской помощи представлен в таблице 1 приложения 2 к настоящему Клиническому протоколу.

14. Алгоритм диагностики осложнений ГУС у детей и перечень исследований указаны в таблице 1 и на схеме 2 приложения 2 к настоящему Клиническому протоколу.


Стадии острого почечного повреждения (далее – ОПП) у детей

Стадии ОПП Уровень сывороточного креатинина (SCr) и расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)* Скорость почасового диуреза
1 SCr в 1,5–1,9 раза выше исходного уровня** за 6–12 часов
2 SCr в 2–2,9 раза выше исходного уровня**
3 SCr в 3 раза выше исходного уровня**
или повышение SCr выше 353,6 мкмоль/л
или начало заместительной почечной терапии или снижение рСКФ
за ≥24 часов или
анурия ≥12 часов

______________________________
* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.
** При отсутствии исходных уровней креатинина, для оценки его повышения может использоваться верхняя граница нормы для соответствующего возраста жизни ребенка.
*** У детей до 1 года жизни олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/час.


Алгоритм диагностики ГУС у детей


Алгоритм диагностики осложнений ГУС и кратность наблюдения в РЦДНиЗПТ




Дифференциальный диагноз

Заболевание Дифференциально-диагностические признаки
Типичный ГУС положительный результат на STEC при бактериологическом исследовании кала или ректального мазка: посев на среды для выявления STEC (с сорбитолом для E. coli O157:H7);
выделение ДНК STEC в образцах фекалий;
выявление в сыворотке антител к липополисахаридам наиболее распространенных серотипов STEC
Сепсис высокие уровни C-реактивного белка, прокальцитонина, пресепсина
Уремическая коагулопатия
(при впервые выявленной терминальной хронической почечной недостаточности)
гипорегенераторная анемия (количество ретикулоцитов в норме или снижено);
отсутствие признаков гемолиза (нормальный уровень лактатдегидрогеназы);
уровни билирубина (в норме или несколько повышены);
признаки хронической почечной недостаточности (задержка роста, костные деформации, уменьшение размеров почек по данным УЗИ);
хорошая переносимость азотемии
ТТП (наследственная или приобретенная) дефицит ADAMTS-13, антитела к ADAMTS-13
Нарушение метаболизма кобаламина (метилмалоновая ацидурия) высокие уровни гомоцистеина и низкие уровни метионина в плазме крови;
повышение уровней метилмалоновой кислоты в крови и моче;
тяжелый метаболический ацидоз;
выявления мутаций в гене MMACHC
SPA-ГУС ложноположительная прямая проба Кумбса (выявление антиэритроцитарных антител);
положительный рост культуры S. Pneumoniae или выделение ДНК методом ПЦР (кровь, ликвор);
экспресс диагностика антигенов S. Pneumoniae в моче;
выявление антигена Томсона-Фредерикса (для подтверждения нейроминидазной активности)
Атипичный ГУС Снижение С3 фракции комплемента крови при нормальном уровне С4;
дефицит факторов H, I, MCP (CD46) крови;
повышение уровня антител к фактору Н;
выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента (CFH, CFI, СFB, MCP, THBD, C3 и другое)
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром и другое) антитела к 2-х спиральной ДНК;
антинуклеарные антитела;
антитела к кардиолипину;
антитела к b2-гликопротеину I;
волчаночный антикоагулянт
Вирус иммунодефицита человека положительные результаты иммуноблоттинга на ВИЧ-инфекцию
Вторичный ГУС на фоне злокачественных новообразований, химиотерапии (митомицином, блеомицином, цисплатином), злокачественной артериальной гипертензии, после трансплантации костного мозга и солидных органов, при приеме лекарственных средств (ингибиторов VEGF, ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина А, такролимуса), сиролимуса, тиклопидина, клопидогреля, интерферона, хинина и другое)

Лечение

Дифференцированный подход к лечению ГУС у детей

Заболевание Причины Лечение
тГУС STEC Симптоматическое
Shigella dysenteriae, тип 1 Антибиотики, симптоматическое
SPA-ГУС Streptococcus pneumoniae Антибиотики,
свежезамороженная плазма (далее – СЗП) противопоказана
Вторичный ГУС Вирусы (ВИЧ) СЗП
Лекарственные средства (противоопухолевые, антитромбоцитарные, иммунодепрессанты) Отмена лекарственного средства, назначение СЗП
Системные заболевания:
системная красная волчанка;
склеродермия;
антифосфолипидный
синдром

Глюкокортикоиды, СЗП
Пероральные антикоагулянты
Идиопатический СЗП
аГУС Мутации генов, регулирующих синтез белков и компонентов комплемента: факторов H, I, В; мембранного кофакторного протеина, тромбомодулина, фракции C3, и другое.
Антитела к фактору H
Плазмообмены, СЗП,
лекарственные средства, блокирующие образование мембраноатакующего комплекса (С5–С9) комплемента
Плазмообмены ± иммунодепрессанты

Показания для назначения тромбоконцентрата у детей с ГУС

Количество тромбоцитов Показания
< 10х10 9 /л Все пациенты
11–19х10 9 /л Лихорадка >38 °С и (или) небольшое кровотечение и (или) предполагаемый сепсис
20–50х10 9 /л Биопсия костного мозга и (или) спинномозговая пункция, небольшие хирургические операции и (или) массивное кровотечение
50–100х10 9 /л Большие хирургические операции


Лекарственная терапия гипертензивного криза у детей

Лекарственное средство Форма выпуска Режим дозирования
Нифедипин а флаконы по 50 мл (5 мг) в виде шприца из темного стекла,
1мл = 100мкг
внутривенное титрование: 0,63–1,25 мг/час (6,3–12,5 мл/час);
максимальная доза не должна превышать 150–300 мл в сутки (15–30 мг/сутки);
непрерывное титрование допускается до 3 суток
таблетки, 1 таб. = 10мг Перорально (сублингвально или внутрь): по 0,1–0,25 мг/кг 2–4 раза в день (макс. 3 мг/кг/сут до 90 мг/сут)
Нитропруссид натрия ампулы, 1 амп. = 0,03г сухого вещества внутривенное титрование: 0,5–0,8 мкг/кг/мин (доза может быть доведена до 8 мкг/кг/мин).
Примечание: при инфузии более 72 часов или снижении функции почек требуется контроль уровней тиоцианата в крови
Эналаприл а ампулы, 1 амп. = 1,25 мг внутривенно: разовая доза 0,05–0,1 мг/кг на введение, максимальная доза 1,25 мг / доза.
Примечание: с осторожностью при почечной недостаточности
Клонидин таблетки, 1 таб. = 0,000075г (0,075мг) или 0,000 15 (0,15мг) внутрь: 0,5–1 мкг / кг до максимальной суммарной дозы 25 мкг/кг/сут (1,2 мг / сутки)
ампулы, 1 мл 0,01 % = 100 мкг внутривенно, не менее чем за 15 минут: разовая доза 2–6 мкг/кг на введение (макс. 300 мкг / доза)

______________________________
a Противопоказаны у лиц младше 18 лет в связи с неустановленной эффективностью и безопасностью, но с учетом международного клинического опыта применения, могут назначаться после получения информированного согласия одного из родителей, усыновителей, опекунов, попечителей (далее – законные представители) ребенка. При отсутствии законных представителей ребенка такое решение может быть принято консилиумом врачей-специалистов с обоснованием польза-риск.


Плановая антигипертензивная терапия у детей с ГУС

Класс Международное непатентованное
название
Форма выпуска;
начальная доза
Кратность приема раз/сутки Максимальная доза в
Блокаторы рецепторов альдостерона с Спиронолактон Табл. 25, 50 и 100мг;
1 мг/кг/сут
1–2 3,3 мг/кг/сут до 100 мг/сут
Блокаторы рецепторов ангиотензина II с Кандесартан а Табл. 8 и 16 мг;
1–6 лет:
0,2 мг/кг/сут;
6–17 лет:
>50кг: 8–16 мг
1
1–6 лет: 0,4 мг/кг/сут;
6–17 лет:
>50кг: 32 мг
Лозартан а Таб. 25, 50 и 100 мг;
0,75 мг/кг/сут (до 50 мг/сут)
1 1,4 мг/кг/сут (макс. 100 мг/сут)
Валсартан а Табл. 80, 160 мг;
< 6 лет:
5–10 мг/сут;
6–17 лет:
1,3 мг/кг/сут
(до 40 мг/сут)
1
< 6 лет: 80 мг/сут;
6–17 лет: 2,7 мг/кг/сут (макс. 160 мг/сут)
Ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента с (далее – ингибиторы АПФ)
Каптоприл а Табл. 25 и 50 мг;
0,3–0,5 мг/кг/доза
2–3 6 мг/кг/сут (макс. 450 мг/сут)
Эналаприл а Табл. 2,5, 5, 10 и 20 мг;
0,08 мг/кг/сут
1–2 0,6 мг/кг/сут (макс. 40 мг/сут)
Лизиноприл а Табл. 2,5, 5, 10 и 20 мг;
0,07 мг/кг/сут
(до 5 мг/сут)
1 0,6 мг/кг/сут (макс. 40 мг/сут)
Фозиноприл а Табл. 10 и 20 мг;
0,1 мг/кг/сут (до 10 мг/сут)
1 0,6 мг/кг/сут (макс. 40 мг/сут)
Квинаприл а Табл. 10 и 20 мг;
5–10 мг/сут
1 80 мг/сут
Альфа-, бета- адреноблокаторы Карведилол а Табл. 6,25, 12,5 и 25 мг;
0,1 мг/кг/доза
(до 6,25 мг/сут)
2 0,5 мг/кг/сут (макс. 25 мг/сут)
Бета- адреноблокаторы (далее – b-АБ) Атенолол а Табл. 50, 100 мг;
0,5–1 мг/кг/сут
1 2 мг/кг/сут (макс. 100 мг/сут)
Бисопролол а Табл. 2,5, 5 и 10 мг; 2,5 мг/сут 1 10 мг/сут
Метопролол а Табл. 25, 50 и 100 мг; 1–2 мг/кг/сут 2 6 мг/кг/сут (макс. 200 мг/сут)
Пропранолол а Табл. 10 и 40 мг;
1 мг/кг/сут
2–4 4 мг/кг/сут (макс. 320 мг/сут)
Альфа-адреноблокаторы (далее – a-АБ) Доксазозин а Табл. 1 и 2 мг;
0,5–1 мг/сут
1–2 4 мг/сут
Блокаторы кальциевых каналов (далее – БКК) Амлодипин а Табл. 5 и 10 мг;
0,06 мг/кг/сут
1 0,3 мг/кг/сут (макс. 10 мг/сут)
Нифедипин (медленного высвобождения) а Табл. 20, 30, 40 и 60 мг;
0,25–0,5 мг/кг/сут
1–2 3 мг/кг/сут (макс. 120 мг/сут)
Центральные альфа-агонисты Клонидин Табл. 0,075 мг и 0,15мг
5–20 мкг/кг/сут
1–2 25 мкг/кг/сут
(макс. 0,8 мг/сут)

______________________________
a Противопоказаны у лиц младше 18 лет в связи с неустановленной эффективностью и безопасностью, но с учетом международного клинического опыта применения могут назначаться после получения информированного согласия законных представителей ребенка. При отсутствии законных представителей ребенка такое решение может быть принято консилиумом врачей-специалистов с обоснованием польза-риск.
в Не превышать максимально разрешенные дозы для взрослых пациентов.
c С осторожностью применять у детей с СКФ менее 30 мл/мин/1,73м[2] по причине развития гиперкалиемии (требуется тщательный мониторинг калия крови).

Лечение (стационар)

Приложение 2
к клиническому протоколу
«Диагностика и лечение
гемолитико-уремического
синдрома у детей

Информация

Источники и литература

Информация

ПОСТАНОВЛЕНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

30 января 2017 г. № 11

2. Настоящее постановление вступает в силу через пятнадцать рабочих дней после его подписания.

Проведен анализ структуры и клинико-параклинических показателей 51 случая гемолитико-уремического синдрома (ГУС) у детей Оренбургской области за период с 2000 г. по 2015 г. Обследованы дети в возрасте от 3 месяцев до 13 лет на момент заболевании. Тяжесть

The analysis of the structure and clinical and paraclinical indicators in 51 cases of hemolytic uremic syndrome (HUS) in children in the Orenburg region for the period from 2000 to 2015 was done, the study included children aged 3 months to 13 years old at the time of the disease. The severity of the disease with the risk of death and unfavorable long-term prognosis requires attention of physicians of all expertise, timely diagnosis of HUS and placement to a specialized hospital for the provision of high quality care.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) у детей характеризуется триадой симптомов: микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией, острым почечным повреждением (ОПП) [1, 2]. ГУС привлекает внимание специалистов разных специальностей: педиатров, нефрологов, терапевтов, инфекционистов, акушеров-гинекологов, клинических генетиков в связи с тем, что остается основной причиной ОПП в детском возрасте и имеет неблагоприятный прогноз формирования хронической болезни почек (ХБП) у 18% больных [3, 4]. У 25% детей после перенесенного типичного ГУС отмечаются остаточные изменения в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, формирования артериальной гипертензии и (или) протеинурии [5]. Несмотря на внедрение новых методов диагностики и лечения ГУС у детей, сохраняется высокий риск летального исхода, особенно при ГУС, ассоциированным с диареей, — 8–12%, при атипичном ГУС до 25% [6–9].

С момента первого описания ГУС были исследованы роль шиготоксина в его инициации, расшифровка его структуры, механизма патологического воздействия шиготоксина на эндотелий сосудов, описаны специфические рецепторы к шиготоксину (глоботриаозилцерамид), выявлена роль системы комплемента в развитии атипичного ГУС, обнаружены мутации в генах, кодирующих белки системы комплемента. По данным С. В. Байко в остром периоде типичного ГУС отмечается снижение уровня С3 фракции комплемента у 80% детей, отражая активацию альтернативного пути системы комплемента [10]. Имеются работы, посвященные роли ингибиторов комплемента в лечении ГУС, генетических аспектах формирования ГУС у детей, опыту трансплантации почек при этой патологии. Современные научно-практические исследования проводятся в отношения изучения избыточной активации системы комплемента, разработки методов диагностики, профилактики и лечения ГУС.

Пересмотрены прежние представления о тромбоцитопенической пурпуре (ТТП). Ранее ГУС и ТТП рассматривали как единое заболевание. В связи с обнаружением и внедрением в педиатрическую практику определения активности протеазы ADAMTS 13 эти патологии стали разделять на две отдельные нозологические формы [11, 12]. Опубликованы работы, посвященные изменению активности протеазы ADAMTS 13 при типичном ГУС, выявлен умеренный дефицит активности ADAMTS 13 и прямая корреляционная связь с тяжестью течения типичного ГУС [13].

Внедрены методы выделения основного возбудителя кишечной инфекции, приводящей к инициации ГУС, E. coli О157:Н7, обнаружение шиготоксина в кале с помощью полимеразной цепной реакции или в сыворотке крови, выявление антител в сыворотке крови к липополисахариду наиболее распространенного в данном регионе серотипа E. coli, появились экспресс-методы диагностики шиготоксина в кале. Существуют методы определения активности протеазы ADAMTS 13, уровня основных белков системы комплемента, наличия антител к фактору Н, генетическое исследование на выявление мутаций основных белков системы комплемента. Применение этих методов принципиальным образом улучшило диагностику ГУС у детей, в том числе грудного возраста.

Выявление роли системы комплемента в развитии ГУС у детей способствовало разработке и внедрению новых лечебных методов, таких как плазмотерапия и плазмообмен [14, 15]. Накапливаются данные по эффективному применению ингибитора комплемента — препарата экулизумаб при атипичном ГУС.

Вместе с тем остаются недостаточно изученными причинно-значимые факторы, обусловливающие рост ГУС у детей в последние годы. Отсутствуют сведения о региональных особенностях ГУС у детей. Таким образом, ГУС остается одной из актуальных проблем современной педиатрии и нефрологии.

Материалы и методы исследования

Результаты исследования

ГУС диагностировался во все сезонные периоды. Пик заболеваемости ежегодно приходится на май и июнь (рис. 2).

В половой структуре заболевания преобладали девочки — 53% (n = 27) по сравнению с мальчиками — 47% (n = 24). В возрастной структуре ГУС преобладали дети грудного и раннего возраста — 82,3% (n = 42) (табл. 1).

При анализе клинических показателей детей с ГУС установлено, что в продромальном периоде развитию заболевания у 98% больных (n = 50) предшествовал синдром диареи, у 40% из них развился гемоколит (n = 20). У 70,6% детей (n = 36) отмечалась рвота, у 62,7% детей (n = 32) повышение температуры тела. В 60% случаев (n = 31) наблюдался абдоминальный болевой синдром.

Клинические признаки в период разгара ГУС характеризовались классической триадой: неиммунная гемолитическая анемия (с присутствием в мазке крови шизоцитов), тромбоцитопения, ОПП. В большинстве случаев анемия носила тяжелый характер с симптомами гипоксемии, что в 90% случаев (n = 46) требовало переливания эритроцитарной массы. У 100% пациентов диагностировался отечный синдром различной степени выраженности: от пастозности век до генерализованых отеков.

Степень повреждения почек у детей с ГУС была различной: в 62,8% случаев развилась олигурическая стадия ОПП (n = 32), а в 37,2% наступала анурическая стадия ОПП (n = 19).

Динамика купирования олигурии представлена в табл. 2. Более чем в половине случаев (56,2%) (n = 18) олигурия купировалась в течение 7 дней. Длительность олигурии до 2 недель наблюдалось у 1/4 детей (n = 8). У 1 ребенка (3,1%) олигурическая стадия ОПП длилась более 1 месяца. Динамика купирования стадии анурии ОПП представлена в табл. 3. Более чем у половины детей анурия купировалась в течение второй недели ОПП. У 21% детей (n = 4) длительность анурии составила до 7 дней. У 1 ребенка (5,3%) анурия длилась более 1 месяца.

В разгар ГУС у пациентов наблюдались экстраренальные синдромы: поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, системы гемостаза, синдром интоксикации.

Наиболее частыми клиническими проявлениями поражения нервной системы были: нарушения сознания у 32,4% детей (n = 16), судороги у 23,5% детей (n = 12), острое нарушение мозгового кровообращения по данным магнитно-резонансной томографии (n = 3).

Поражение гастроэнтестинальной системы проявлялось повреждением печени (60%) (n = 31) в виде гепатомегалии, повышения уровня АСТ, АЛТ. У одного ребенка по данным аутопсии развился панкреонекроз, клинически проявлявшийся некупируемой гипергликемией. У одного ребенка по данным эзофагогастродуоденоскопии обнаружены эрозии пищевода.

Поражение сердечно-сосудистой системы проявлялось синдромом артериальной гипертензии в 33,3% случаев (n = 17). Артериальная гипертензия купировалась совместно с ОПП, что, вероятно, связано с явлениями гипергидратации в разгар заболевания.

У 8 детей (15,7%) на фоне общего тяжелого состояния развилась тяжелая дыхательная недостаточность, требовавшая проведения искусственной вентиляции легких.

Проявления нарушения гемостаза варьировались от незначительного кожного геморрагического синдрома до системных кровотечений. У 19 пациентов (37,2%) ГУС осложнился синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Развитие ОПП у большинства детей с ГУС (76,5%) (n = 39) требовало проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) (табл. 4). У 12 (23,5%) детей ОПП купировалось без ЗПТ. Более чем в половине случаев был осуществлен гемодиализ. На втором месте по частоте применения было сочетание гемо- и перитонеального диализа. Двоим детям был проведен только перитонеальный диализ. В 2 случаях совместно с гемодиализом применен плазмаферез.

Летальность от ГУС в Оренбургской области за период с 2000 г. по 2015 г. составила 11,8% (6 детей).

В Оренбургской области за период с 2000 г. по 2015 г. наблюдается рост заболеваемости ГУС у детей преимущественно грудного и раннего возраста. В клинической картине преобладает ГУС с тяжелой клиникой ОПП, требующей проведения заместительной почечной терапии. Экстраренальные повреждения чаще ассоциировались с вовлечением желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы. Таким образом, тяжесть течения заболевания с риском развития летального исхода и неблагоприятным отдаленным прогнозом требует настороженности врачей всех специальностей, ранней диагностики ГУС с направлением пациентов в специализированный стационар для оказания высококвалифицированной медицинской помощи.

Литература

Е. В. Гунькова 1
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Зорин, доктор медицинских наук, профессор

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) относится к первичным тромботическим микроангиопатиям, в патогенезе которого основную роль занимает повреждение эндотелия гломерулярных капилляров, гемолиз, активация и потребление тромбоцитов с последующей коагуляцией

Clinical characteristic of hemolytic-uremic syndrome in children of Orenburg region E. V. Gunkova, I. V. Zorin, A. A. Vyalkova

Hemolytic-uremic syndrome (HUS) refers to primary thrombotic microangiopathy in whose pathogenesis, the main role belongs to damage to the endothelial lining of glomerular capillaries, hemolysis, activation and consumption of platelets with subsequent coagulation primarily with renal vessels. HUS remains a major cause of childhood AKI. In the age aspect GUS more often develops in children from 1 year to 5 years.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые описан Г. Гассером в 1955 г. как сочетание микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности [1]. ГУС относится к первичным тромботическим микроангиопатиям, в патогенезе которого основную роль занимает повреждение эндотелия гломерулярных капилляров, гемолиз, активация и потребление тромбоцитов с последующей коагуляцией в первую очередь в сосудах почек [2]. Локальная коагуляция в почках приводит к развитию острого почечного повреждения (ОПП). ГУС остается основной причиной ОПП в детском возрасте [3]. Помимо почек, которые являются основным органом-мишенью, в патологический процесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт, нервная, сердечно-сосудистая системы, система гемостаза, с возможным развитием полиорганной недостаточности [4].

Учитывая возрастную характеристику, ГУС чаще развивается у детей с 1 года до 5 лет [5, 6].

Выделяют две основные формы ГУС: типичный и атипичный [7]. Типичный ГУС (тГУС) (STEC-ГУС) преимущественно инфекционного генеза и в 90% всех случаев ассоциирован с шигатоксин-продуцирующей Escherichia coli [8]. Только в 5–15% случаев гастроэнтероколита, этиологическим фактором которого является энтерогеморрагическая кишечная палочка Escherichia coli, развивается ГУС [9]. Установлено, что до 22% взрослых пациентов со STEC-ГУС имеют мутации генов, кодирующих белки системы комплемента [10]. Наряду с бактериальной инфекцией в 10% случаев причиной ГУС считают вирусы гриппа, вирус Эпштейна–Барр, вирус Коксаки, эховирусы, аденовирусы, ротавирусы, ВИЧ [11, 12].

В 5% всех случаев ГУС и в 40% атипичного ГУС причиной является инфекция Streptococcus pneumoniae [13]. В 5–10% распространенности ГУС составляет атипичный ГУС, который связан с избыточной активацией альтернативного пути системы комплемента. Атипичный ГУС характеризуется высоким риском внезапной смерти и необратимым инвалидизирующим повреждением жизненно важных органов [14].

В клинической картине ГУС развивается триада симптомов тромботической микроангиопатии (ТМА): неиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения и ОПП. Для STEC-ГУС в продромальном периоде характерна клиника кишечной инфекции, часто с гемоколитом в 50–70% [15]. Однако, по данным B. S. Kaplan, в 25% случаев тГУС, вызванный Escherichia coli, может протекать без диареи [16]. Через 1–8 дней от начала кишечного синдрома дебютирует тГУС. Кишечный синдром в продромальном периоде ГУС сочетается с рвотой в 30–60% случаев, в 16–30% с лихорадкой [17].

В периоде разгара стихают признаки кишечной инфекции и превалируют симптомы ТМА. Анемия чаще носит тяжелый характер (70–75%), требуя проведения гемотрансфузий, и, по литературным данным, не коррелирует с тяжестью почечного повреждения [2]. В литературе имеются единичные сведения о том, что нет корреляционной связи выраженности тромбоцитопении и степени почечного повреждения [18]. Тогда как степень нарушения почечных функций влияет на прогноз заболевания. Дети раннего возраста с сохраненной функцией почек прогностически благоприятны [2]. Поражение почек характеризуется различной степенью выраженности с развитием олигурии и анурии. Для синдрома ОПП характерны: синдром гипергидратации с развитием отеков; синдром уремической интоксикации в виде беспокойства, отказа от еды, кожного зуда, нарушения сна; электролитные и кислотно-основные нарушения в виде ацидотического дыхания, тахикардии, артериальной гипертензии [2]. При развитии ОПП мочевой синдром представлен макрогематурией, протеинурией [19].

Поражение желудочно-кишечного тракта у детей с ГУС ассоциировано с нарушением микроциркуляции. Установлено, что чаще всего морфологические изменения происходят в восходящей и поперечной частях ободочной кишки, в некоторых случаях с формированием некроза стенки [20]. У 20–40% заболевших взрослых встречается гепатоспленомегалия [21]. ТМА вызывает развитие печеночного цитолиза с повышением ферментов печени в 58% случаев [22]. У 4–15% пациентов в патологический процесс вовлекается поджелудочная железа [23].

Поражение сердечно-сосудистой системы характеризуется развитием артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия встречается у 10–25% детей в остром периоде ГУС и в последующем сохраняется или вновь возникает у 5–15% пациентов. Отмечается высокая частота артериальной гипертензии как у пациентов, получавших диализ в остром периоде ГУС, так и без диализа (29,6% и 20% соответственно) [24].

Клинические проявления со стороны нервной системы могут быть первыми симптомами заболевания еще до развития ОПП. Риск развития осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) связан с исходным неврологическим статусом ребенка, чаще развивается у детей на неблагоприятном преморбидном фоне (гидроцефалия, внутричерепная гипертензия). У 70–80% детей отмечается нарушение сознания, вплоть до развития комы в 20%, в 70% развиваются судороги [25].

Материалы и методы исследования

Целью данного исследования было установить клинические особенности ГУС у детей Оренбургской области.

Проведен анализ клинико-параклинических проявлений ГУС у детей различного возраста по материалам 57 историй болезни и клинического наблюдения пациентов в возрасте от 3 месяцев до 15 лет с ГУС с дебюта заболевания и в динамике. Пациенты разделены на группы по возрасту: с 3 месяцев до 1 года (n = 9), с 1 года до 3 лет (n = 38), с 3 лет до 7 лет (n = 4), с 7 лет до 15 лет (n = 6). Клинико-параклиническое обследование детей проводилось на базе регионального детского нефрологического центра. Всем детям проведены общепринятые методы обследования, включающие клинические и биохимические анализы крови и мочи, определение функционального состояния почек по клиренсу эндогенного креатинина с оценкой скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца.

Статистическая обработка материала проведена путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05.

Результаты исследования

У 55 пациентов (96,5%) диагностирован диарея-ассоциированный ГУС (STEC-ГУС), у 1 (1,7%) ребенка старшего возраста и у 1 (1,7%) ребенка дошкольного возраста верифицирован атипичный ГУС. В структуре заболеваемости ГУС дети грудного возраста составили 16% (n = 9), раннего возраста — 68% (n = 38), дошкольного возраста — 7% (n = 4), школьного возраста — 11% (n = 6). Достоверно чаще болеют дети раннего и грудного возраста — как мальчики, так и девочки, тогда как среди детей школьного возраста достоверно чаще болеют мальчики по сравнению с девочками (р < 0,05) (рис. 1).

При анализе клинической картины ГУС установлено, что у 100% детей отмечалась острое почечное повреждение, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. У 100% (n = 55) детей с STEC-ГУС заболеванию предшествовал кишечный синдром, из которых в 46% (n = 25) случаев развился гемоколит.

Гемоколит выявлен у детей грудного возраста в 22% (n = 2) случаев, раннего возраста в 58% (n = 22), дошкольного возраста в 75% (n = 2), у детей старшего возраста гемоколит отсутствовал (рис. 2) У большинства детей 69% (n = 39) была рвота: дети до 1 года — 56% (n = 5), 1–3 лет — 76% (n = 29), 3–7 лет — 50% (n = 2), старше 7 лет — 67% (n = 4) (рис. 3).

У 37% (n = 21) детей поражение почек характеризовалось развитием анурии, у 63% (n = 36) детей развитием олигурии. При этом частота анурии достоверно чаще (50%) отмечалась у детей дошкольного возраста по сравнению с пациентами других возрастов (р < 0,001).

80% детей всех возрастных периодов было необходимо проведение заместительной почечной терапии (ЗПТ). В группе детей дошкольного возраста ОПП в 50% купировалось без проведения ЗПТ (табл. 1).

Заместительная почечная терапия проводилась в виде гемодиализа, перитонеального диализа или в сочетании гемодиализа и перитонеального диализа (рис. 5).

У детей с ГУС в 100% случаев (n = 57) развилась артериальная гипертензия (рис. 6).

У 37% (n = 21) пациентов наблюдалось поражение ЦНС с развитием судорог, нарушением сознания, у 5% (n = 2) детей развилось острое нарушение мозгового кровообращения. Поражение ЦНС более характерно для детей до 1 года — 56% (n = 5), реже для детей раннего возраста — 37% (n = 14), дошкольного возраста — 25% (n = 1) и детей школьного возраста — 17% (n = 1). При этом нарушение сознания наблюдалось у детей грудного возраста в 33% (n = 3), раннего возраста — 34% (n = 13), дошкольного возраста — 25% (n = 1), школьного возраста — 17% (n = 1). Выявлено, что судорожный синдром встречался только у детей грудного 33% (n = 3) и раннего 26% (n = 10) возраста (табл. 2).

Осложнение в виде ДВС-синдрома развилось у детей до 1 года в 33% (n = 3), 1–3 лет в 37% (n = 14), 3–7 лет в 50% (n = 2), старше 7 лет в 17% (n = 1) (табл. 3).

Летальный исход был у 7 детей: до 1 года — 2 детей, 1–3 года — 4 ребенка, старше 7 лет — 1 пациент (табл. 4).

Среди пациентов с ГУС достоверно чаще болеют дети раннего (68%, n = 38) и грудного (16%, n = 9) возраста. Клиническая картина ГУС характеризуется развитием синдрома гемоколита достоверно чаще у детей раннего (58%, n = 22) и дошкольного возраста (75%, n = 2); синдрома рвоты у детей раннего возраста (76%, n = 29), синдрома интоксикации у детей дошкольного (100%, n = 27) и раннего (71%, n = 27) возраста, артериальной гипертензии у 100% детей (n = 57), поражения ЦНС у детей грудного возраста в 56% случаев (n = 5), ДВС-синдрома у детей дошкольного возраста у 50% (n = 2) (р < 0,05). 14 пациентов с сохраненной функцией почек не нуждались в проведении ЗПТ.

Литература

Е. В. Гунькова

И. В. Зорин 1 , доктор медицинских наук, профессор

А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

Клиническая характеристика гемолитико-уремического синдрома у детей Оренбургской области/ Е. В. Гунькова, И. В. Зорин, А. А. Вялкова

Теги: тромботические микроангиопатии, почки, почечная недостаточность, тромбоцитопения

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является одной из ведущих причин развития острой почечной недостаточности (ОПН) у детей. Он характеризуется триадой признаков: Кумбс-негативной гемолитической анемией с наличием фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией и ОПН. Указанные признаки являются составляющими тромботической микроангиопатии (ТМА) – распространенной окклюзии сосудов мелкого калибра тромбами, возникшими вследствие повреждения эндотелия. В результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием тромбов в микроциркуляторном русле, особенно в почках [23, 24].

Типичный (пост-диарейный, Д+ГУС, STEC-) ГУС – ТМА, опосредованная повреждающим эндотелий действием шига-токсина кишечной палочки (STEC – шигатоксин продуцирующая E. coli), с преимущественным поражением почек и развитием ОПН.

Общепризнанного определения атипичного ГУС (аГУС) не существует. Одно из имеющихся гласит, что аГУС это ГУС без сопутствующей болезни. Под сопутствующей болезнью понимают гемоколит, вызванный STEC-инфекцией, пневмококковую пневмонию, системную красную волчанку, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), наследственные нарушения обмена кобаламина, нежелательное токсическое воздействие лекарств на эндотелий и другие патологические состояния, способные вызвать ТМА.

В более узком и традиционном понимании аГУС это ГУС, опосредованный дисфункцией системы регуляции комплемента с неконтролируемой активацией его альтернативного пути [2, 17, 19].

Классификация

Помимо этого выделяют варианты ГУС/ТМА, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, нарушениями обмена кобаламина, системной красной волчанке, беременности (HELLP-синдром), применении ингибиторов кальцинейрина (циклоспорин, такролимус), злокачественных новообразованиях.

• Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с диареей (STEC-ГУС). Острая почечная недостаточность. Стадия анурии. Перитонеальный диализ.

• Гемолитико-уремический синдром. Атипичный вариант (мутация гена CFH p.His272Tyr). Рецидив тромботической микроангиопатии. Хроническая болезнь почек III стадия. Сопутствующий: Вторичная энцефалопатия с судорожным синдромом.

Этиология и патогенез

ГУС представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин ОПН с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность (тХПН) в различные сроки от начала заболевания. Несмотря на то, что наиболее распространена STEC-ассоциированная форма ГУС с типичным диарейным продромом, требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии для того, чтобы своевременно исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

В отношении STEC-ГУС (типичного) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом в основном зависит от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений центральной нервной системы (ЦНС).

STEC-инфекция обнаруживается приблизительно в 85 % случаев Д+ГУС с помощью посева стула или ректального мазка в питательную среду Mac Conkey с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157:H7 (реже O111, O103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC инфекции являются выявление гена шигатоксина в стуле методом ПЦР, или, реже, определение IgM антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови [2, 20].

Резервуаром инфекции является кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи.

Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов и при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими важными источниками заражения. Д+ГУС может быть спорадическим, либо, в случае заражения из одного и того же источника, манифестировать с промежутком в несколько дней или недель у сибсов. Часто члены семьи имеют STEC диарею без развития ГУС.

Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватившие сотни людей, отмечены в различных странах. Из них 10-20 % развили ГУС.

Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой толстой кишки и выделяет шигатоксин. Остается неясным, каким образом шигатоксин перемещается из кишечника к своей цели - эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами шигатоксина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты. Он прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, ЦНС и других органов. После связывания с Gb3, активная часть шигатоксина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что в свою очередь приводит к смерти клеток эндотелия. Шигатоксин индуцирует также местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционых событий.

аГУС чаще всего имеет в основе генные мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При общем неблагоприятном прогнозе этой склонной к рецидивированию формы, перспективным является лечение экулизумабом, блокирующим терминальные компоненты каскада комплемента.

Система комплемента является основным фактором защиты от микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина (приложение Г2, рисунок 1). При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b. В результате происходит отложение C3b на поверхности микробов (опсонизация), и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК или C5b9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется белками-регуляторами, к которым относятся: комплементарный фактор H (CFH), фактор I (CFI) и CD46 или MCP (мембранный кофакторный протеин, не циркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток). Эти 3 фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию C3b на клетках. Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента. Иными словами, нарушается процесс подавления избыточной активности системы комплемента, что приводит к реализации повреждающего действия конечных продуктов его альтернативного пути на клетки эндотелия с развитием ТМА [2, 5, 15, 19].

aГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25 % пациентов, MCP у ≈15 % и CFI у ≈10 %. Мутации фактора В (CFB) встречаются кране редко (1 %), в то время как мутации C3 фракции комплемента встречаются у 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации. В дополнение, 10% детей имеют приобретенный функциональный дефицит CFH в связи с наличием анти-CFH антител. Только 30 % aГУС сегодня не находит должного объяснения с позиций молекулярной генетики [6, 7].

Провоцирующие факторы. Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы независимо от генетического варианта у 2/3 пациентов. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д+ ГУС (типичным) [2, 16].

Семейный или спорадический аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание) у приблизительно 25% больных. Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания.

Эпидемиология

Д+ГУС, как следствие STEC инфекции, является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко - до 6 мес. Частота составляет приблизительно 2-3 случая на 10000 детей до 3 лет [2, 23].

Атипичный вариант составляет 5-10% от всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев являются результатом наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин B12) (метилмалоновая ацидемия) [13]. По данным различных исследований распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на 1 млн. населения.

Диагностика

Крайне необходимо своевременное подтверждение факта STEC-инфекции и определение основных признаков ТМА, показателей азотемии, электролитов и основных витальных параметров.

• При опросе пациента рекомендуется обратить внимание на анамнестические указания на предшествующий эпизод жидкого стула с примесью крови с последующим развитием слабости, анорексии, рвоты, резкой бледности, иногда – с элементами кожных геморрагий, уменьшение объема мочи, симптомы интоксикации, связанные с ОПН, отечность, иногда – макрогематурия. Жалобы при атипичном ГУС могут носить рецидивирующий характер.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)

• Наряду со стандартным физикальным осмотром рекомендуется измерение артериального давления, оценка состояния дыхательной функции и гипергидратации для исключения острой левожелудочковой недостаточности. Визуальная оценка мочи (при ее наличии) на предмет макрогематурии.

- Биохимический анализ крови – креатинин, мочевина, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, трансаминазы, электролиты;


• Рекомендуется бактериологическое и/или серологическое исследование кала для выявления STEC-инфекции [2, 20].


• При подозрении на атипичный ГУС рекомендовано выполнение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций генов белков-регуляторов комплемента (при наличии возможности выполнения данного исследования) [8].

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств B).

• Рекомендуются рентгенография, ультразвуковое исследование, электрокардиография – по показаниям, а также электроэнцефалография при поражении ЦНС [2, 20].

Комментарий: инструментальные исследования назначаются исходя из клинической симптоматики и необходимости дифференциальной диагностики с тем или иным заболеванием.

Дифференциальный диагноз

- Острый тубулоинтерстициальный нефрит.

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь – Д+ГУС. В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение STEC-инфекции, равно как и инфекции Streptococcus pneumonia [3, 12, 16].

Помимо этого следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом H1N1, предшествующую злокачественную гипертонию, HELLP-синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин А), метилмалоновую ацидурию как возможные причины ТМА (Приложение 1).

Особое внимание следует уделить исключению ТТП. Необходимо исследование фактора ADAMTS 13, ответственного за инактивацию фактора Виллебранда у всех больных с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS 13 < 5 % от нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного. У детей ТТП чаще носит врожденный характер и связи с наследственным полным дефицитом ADAMTS 13. Приобретенные формы в результате наличия анти anti-ADAMTS 13 антител, у детей встречается исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Рекомендуется исследование уровня антител к CFH, повышенного при антитело-опосредованной форме аГУС [11, 16].

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Вместе с тем, он крайне желателен в процессе наблюдения за больными для определения стратегии их долгосрочной терапии [3, 16].

Осложнения

Shigella dysenteriae тип 1, продуцирующая шигатоксин, является основной причиной ГУС в эндемических регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием септического шока и внурисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20 - 40%. У 40 % развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины 3 поколения или хинолоны) снижают риск развития ГУС у детей, инфицированных Shigella dysenteriae тип 1 [2].

Выделяют особую форму ГУС, который развивается непосредственно после инфекции Streptococcus pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит) [5], в основном у детей младше 2 лет [1, 9].

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза Streptococcus pneumoniae атакует N-ацетилнейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом криптантиген (холодовой) Thomsen-Friedenreich (T-антиген) - компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводият к агглютинации эритроцитров и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен. Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет приблизительно 10 %. Другие 10% быстро уходят в терминальную почечную недостаточность, 20% имеют остаточные явления – нарушение почечной функции, гипертензию (5).

Введение плазмы и не отмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т IgM антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности заменного переливания плазмы (ЗПП) с последующим замещением альбумином.

Гемолитико-уремический синдром - острое патологическое состояние, характеризующееся одновременным развитием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и азотемии. Гемолитико-уремический синдром может проявляться кровавой диареей, абдоминальными болями, бледностью и иктеричностью кожи и склер, пастозностью лица, петехиями на коже, анурией, поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы и сердца. Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на характерных клинических признаках, результатах общего и биохимического анализа крови и мочи, коагулограммы, бакпосева кала. Лечение гемолитико-уремического синдрома включает патогенетическую, симптоматическую и заместительную терапию.

МКБ-10

Гемолитико-уремический синдром

Общие сведения

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера) – тяжелое полиэтиологическое расстройство, проявляющееся сочетанием неиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности. Гемолитико-уремический синдром наблюдается преимущественно у детей грудного и младшего возраста (с 6 мес. до 4 лет), но также встречается у детей старшего возраста и редко у взрослых. Ежегодно в расчете на 100 тыс. детского населения регистрируются 2-3 случая гемолитико-уремического синдрома у детей до 5 лет и 1 случай у детей до 18 лет. Поскольку гемолитико-уремический синдром - одна из частых причин острой почечной недостаточности у детей, то от своевременности его диагностики и лечения зависит исход заболевания.

Гемолитико-уремический синдром

Причины

У детей частыми причинами гемолитико-уремического синдрома являются острая кишечная инфекция (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10 %).

Основное значение в развитии Д+ гемолитико-уремического синдрома имеет энтерогеморрагическая Е. coli, продуцирующая специфический шига-подобный веротоксин, способный избирательно повреждать эндотелиальные клетки сосудов почек и головного мозга. Наибольшее сродство веротоксина с эндотелием капилляров почек наблюдается у детей первых 3 лет жизни. Веротоксин вызывает эндотелиальный апоптоз и лейкоцитозависимое воспаление, а также запускает цепь патологических реакций, приводящих к гемолизу эритроцитов, агрегации и деструкции тромбоцитов, локальной активации процесса коагуляции и внутрисосудистого отложения фибрина, развитию ДВС-синдрома.

Такими же свойствами обладает шигатоксин S. dysenteriae I типа. Развивающиеся микроциркуляторные нарушения (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и микротромбозы) приводят к ишемическим изменениям в органах мишенях. При гемолитико-уремическом синдроме на фоне ОКИ наиболее часто поражаются капилляры клубочков почек, что может приводить к снижению скорости гломерулярной фильтрации, ишемии или некрозу клубочков, вторичной дисфункции или некрозу почечных канальцев, при массивном поражении – к ОПН.

Заражение энтерогеморрагической Е. coli может произойти при контакте с животными (кошками, крупным рогатым скотом) или инфицированным человеком; употреблении недостаточно термически обработанных мясных изделий, непастеризованных молочных продуктов, фруктовых соков, загрязненной воды. Для гемолитико-уремического синдрома характерна сезонность: на фоне ОКИ - преимущественно теплое время года (июнь-сентябрь), на фоне вирусных инфекций - зимне-весенний период.

Д- гемолитико-уремический синдром может быть постинфекционным, лекарственным, поствакцинальным, наследственным, связанным с системными заболеваниями соединительной ткани, идиопатическим. В 40% случаев развитие Д- гемолитико-уремического синдрома обусловлено респираторной инфекцией, возбудителем которой является S. pneumoniae, разрушающий мембраны эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов с помощью фермента нейраминидазы. Вирусы ветряной оспы, ВИЧ, гриппа, Эпштейна-Барра, Коксаки также могут быть причиной гемолитико-уремического синдрома.

Установлена связь между развитием гемолитико-уремического синдрома у взрослых и употреблением некоторых медикаментов (циклоспорина А, митомицина С, эстроген - содержащих контрацептивов, противоопухолевых препаратов), трансплантацией костного мозга, злокачественными новообразованиями, системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом, беременностью. Выявлены семейные случаи гемолитико-уремического синдрома с аутосомным типом наследования обусловленные дефектом системы комплемента, нарушением обмена простациклина, недостаточностью антитромботических факторов и др.

В основе гемолитико-уремического синдрома может лежать активация тромбоцитов иммунными комплексами (например, комплексом антиген – антитело после прививок живыми вакцинами против полиомиелита, против ветряной оспы, против кори, АКДС).

Классификация

В зависимости от этиологии и клинических особенностей разделяют гемолитико-уремический синдром диареяассоциированный - Д+ (типичный) и не ассоциированный с диареей - Д- (спорадический или атипичный). Д+ гемолитико-уремический синдром чаще встречается у детей раннего и младшего возраста, является эндемическим (распространен в Поволжье, Московском регионе); недиарейный – более свойственен детям старшего возраста и взрослым.

По тяжести течения выделяют легкую и тяжелую формы гемолитико-уремического синдрома.

  • Легкая форма гемолитико-уремического синдрома подразделяется на тип А (анемия, тромбоцитопения и азотемия) и тип Б (триада симптомов в сочетании с судорожным синдромом или артериальной гипертензией);
  • Тяжелая форма – на тип А (триада симптомов в сочетании с анурией длительностью более суток) и тип Б (триада симптомов в сочетании с анурией, артериальной гипертензией и судорожным синдромом).

Симптомы гемолитико-уремического синдрома

В клинической картине гемолитико-уремического синдрома различают продромальный период, разгар заболевания и восстановительный период. Продолжительность продромального периода составляет от 2 до 7 суток. Для него характерно появление признаков поражения ЖКТ или дыхательных путей.

Гемолитико-уремический синдром на фоне ОКИ, вызванной энтеропатогенной Е. coli, имеет ярко выраженную симптоматику. Развиваются симптомы гастроэнтерита или колита (часто кровавая диарея), тошнота, рвота, абдоминальные боли, лихорадка. Постепенно общее состояния ребенка ухудшается, повышенная возбудимость сменяется вялостью.

В период разгара гемолитико-уремического синдрома превалируют проявления гемолитической анемии, тромбоцитопении и ОПН: бледность и иктеричность кожного покрова, склер и слизистых оболочек; пастозность век, голеней; кожный геморрагический синдром в виде петехий или экхимозов, иногда - носовые кровотечения, в тяжелых случаях - снижение диуреза (олигурия или анурия). Тяжесть и продолжительность дизурии зависит от степени и глубины повреждения почек.

Гемолитико-уремический синдром может проявляться полиорганной патологией: поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы, сердца, артериальной гипертензией. В 50% случаев гемолитико-уремического синдрома наблюдаются неврологические нарушения: подергивания мышц, гиперрефлексия, децеребрационная ригидность, гемипарезы, судороги, ступор, кома (особенно выраженные у детей первых лет жизни). Выявляются гепатоспленомегалия, кардиомиопатия, тахикардия, аритмия.

Продолжительность гемолитико-уремического синдрома обычно составляет 1-2 недели, затем наступает стабилизация и в 70% случаев - постепенное восстановление нарушенных функций: улучшение выделения мочи, повышение уровня тромбоцитов, нормализация уровня гемоглобина. При тяжелом течении наступает либо летальный исход вследствие экстраренальных поражений, либо формирование ХПН.

Диагностика

Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на выявлении характерных клинических признаков, осложняющих течение ОКИ или ОРВИ: гемолитической анемии, тромбоцитопении, ДВС-синдрома, азотемии.

При гемолитико-уремическом синдроме в крови обнаруживаются анемия, анизоцитоз и полихроматофилия эритроцитов (наличие фрагментированных форм), присутствие свободного гемоглобина, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитоз, умеренная непрямая гипербилирубинемия, возрастание уровня мочевины и креатинина, гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз (в олигоанурической стадии ОПН), гипоальбуминемия.

Моча приобретает коричневато-ржавый цвет, в ней могут появиться фибриновые комки, отмечается гематурия, протеинурия, гемоглобинурия. У детей с ОКИ выполняют бактериологическое исследование кала на выявление штаммов энтеропатогенной Е. coli. При тяжелых неврологических нарушениях возможно проведение КТ головного мозга и люмбальной пункции для исключения кровотечения и менингита.

Дифференциальная диагностика гемолитико-уремического синдрома проводится с неотложными хирургическими состояниями (аппендицитом, кишечной непроходимостью, окклюзией мезентериальных сосудов, перфорацией кишечника, дивертикулом подвздошной кишки), ишемическим колитом, септицемией с ДВС-синдромом, вирусным или бактериальным гастроэнтеритом, тяжелой степенью дегидратации при кишечных токсикозах, тромботической тромбоцитопенией.

Лечение гемолитико-уремического синдрома

Лечение гемолитико-уремического синдрома определяется периодом развития заболевания и тяжестью поражения почечной ткани. Чем раньше ребенок с гемолитико-уремическим синдромом поступает в стационар, тем выше вероятность его успешного и полного излечения. Патогенетическая терапия включает нормализацию агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепаринотерапии; улучшение микроциркуляции (трентал, эуфиллин); коррекцию антиоксидантного статуса (витамины А и Е).

При бактериальной этиологии гемолитико-уремического синдрома назначаются антибиотики широкого спектра действия; при инфекции, вызванной энтеропатогенной Е. coli, прием антибиотиков и препаратов, замедляющих моторику кишечника, не рекомендуется. При олигоанурии показана коррекция водно-электролитных расстройств, подавление реакций метаболического распада и инфекционного процесса. Для коррекции тяжелой анемии используется инфузия эритроцитарной массы.

В половине случаев типичного гемолитико-уремического синдрома необходимо раннее проведение заместительной терапии: обменного плазмафереза, перитонеального диализа или гемодиализа. Гемодиализ проводится ежедневно в течение всего олигоуремического периода. В случае развития терминальной стадии ХПН показана трансплантация почки.

Прогноз

Гемолитико-уремический синдром имеет серьезный прогноз, летальность у маленьких детей во время острой фазы заболевания составляет 3-5%, у 12% развивается терминальная ХПН, у 25% происходит снижение клубочковой фильтрации. Плохой прогноз имеют атипичные наследственные, аутоиммунные и связанные с беременностью формы гемолитико-уремического синдрома.

Классическая форма гемолитико-уремического синдрома у детей раннего возраста с преимущественным поражением почечных клубочков протекает более благоприятно. В случае Д+ гемолитико-уремического синдрома наблюдается лучший исход по сравнению с недиарейным синдромом, сопровождающимся частыми рецидивами и высокой летальностью.

Читайте также: