Герпетический кератит ацикловир таблетки
Обновлено: 19.04.2024
Симптомы глазного герпеса отличаются многообразием. В большинстве случаев происходит поражение только поверхностных отделов глаза – роговицы (кератит), а также век и конъюнктивы глаза (блефароконъюнктивит). Однако при неправильном лечении или отсутствии своевременного лечения – всего за 1-2 дня вирус герпеса может распространиться на радужку, сетчатку, сосудистую оболочку глаза, а также зрительный нерв. И это грозит уже не только ухудшением зрения, но и слепотой.
Современные исследования показывают, что ведущую роль в развитии герпеса глаз – играет состояние вашей иммунной системы. Ведь у большинства людей при попадании вируса герпеса на веки или роговицу глаза – развития воспаления просто не происходит. Но при патологии клеточного звена иммунитета, низком уровне антител к вирусу простого герпеса, низком уровне интерферонов (ИФН-α и ИФН-γ), низком содержании лизоцима в слезной жидкости – создаются условия для инфицирования и последующих рецидивов.
Герпес на веке глаза (блефарит) –
Существует много классификаций офтальмогерпеса (Кацнельсона, Каспарова, Майчука и т.д.). Кроме того, его разделяют на офтальмогерпес переднего и заднего отделов глаза. В этом обзоре мы разберем виды герпетических поражений передних отделов глаза – как наиболее часто встречающихся.
К офтальмогерпесу переднего отдела глаза относятся:
Герпес глаз: причины возникновения
Выше мы уже рассказали, что существует целое семейство герпевирусов, однако только 3 типа вируса вызывают герпес глаз. Чаще всего – это вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), намного реже – вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2), либо вирус опоясывающего лишая (Varicella zoster). Если герпетическое поражение глаз у пациента связано с вирусы ВПГ-2 или Varicella zoster – рецидивы обычно возникают намного чаще, а лечение будет намного более сложным. Это связано с тем, что эти типы вирусов намного более патогенны, чем ВПГ-1.
Герпес может попасть в ткани глаза тремя путями, и первый из них – это экзогенный контактный путь. Например, вы прикасались к предметам, которые брал человек с активными проявлениями герпеса, а потом решили потереть глаз. Либо вы трогали свой собственный герпес пальцем, а потом также решили потереть глаз, не помыв перед этим руки. Либо вы воспользовались чужим полотенцем для лица, либо кто-то вытер лицо/ руки вашим полотенцем. Важный момент – вы можете заразиться даже от человека, у которого полностью отсутствуют симптомы герпеса, т.к. у 10% людей вирус герпеса постоянно находится в слюне – даже при полном отсутствии у них клинических проявлений герпеса.
Герпес может попасть в ткани глаза – нейрогенным путем. Дело в том, что после первичного заражения и последующего выздоровления (что происходит обычно еще в детстве) – вирус герпеса сохраняется на всю жизнь в сенсорных и вегетативных нервных ганглиях. Прежде всего в тройничном узле, из которого потом выходят 3 ветви тройничного нерва – глазной нерв, верхнечелюстной и нижнечелюстной нервы. Так вот, при снижении иммунитета спящий вирус активируется, и по нервным волокнам проникает из тройничного узла непосредственно к глазам.
Исследования показывают, что 95% рецидивов глазного герпеса (как правило, это герпетический кератит, протекающий с поражением роговицы глаза) – связаны именно с активацией вируса герпеса, находящегося в спящем состоянии в узле тройничного нерва. Кроме того, исследования показывают, что у 90% пациентов, которые хотя бы единожды перенесли герпес на глазу – вирус сохраняется в спящем состоянии не только в тройничном узле, но и в тканях самой роговицы глаза. Что значительно повышает риск развития рецидивов. Ну и последний путь проникновения вируса герпеса в ткани глаза – гематогенный (в случае когда имеет место быть вирусемия, т.е. вирус присутствует в крови).
У детей –
особенно часто герпетическое поражение глаз развивается у детей. Дети младшего возраста постоянно тянут руки в рот, облизывая их. И если у ребенка есть герпес на губе, коже вокруг рта или на слизистой оболочке полости рта – этот вирус обязательно окажется везде, включая глаза. Кроме того, большую роль в развитии глазного герпеса у детей (особенно у детей 6-12 лет) – играет дисбактериоз кишечника, т.к. это оказывает огромное негативное влияние на состояние иммунной системы ребенка.
Причины рецидивов офтальмогерпеса (повторных случаев) –
По статистике у пациентов перенесших однократное герпетическое поражение глаз – в 25% случаев обязательно будет хотя бы 1 рецидив в течение года. У пациентов сразу с несколькими рецидивами в анамнезе – риск развития последующих рецидивов повышается до 50-75%. Т.е. это серьезная проблема, справится с которой вам поможет только хороший врач-офтальмолог (и в большинстве случаев еще и врач-иммунолог), но никак не самолечение противовирусными препаратами.
Активация спящего вируса герпеса (в тройничном узле или тканях роговицы глаза) – происходит только при нарушении равновесия между вирусом герпеса и иммунной защитой организма. Наша иммунная система очень сложный механизм, который состоит из клеточного и гуморального звена. Тут и клетки, которые уничтожают патогенные вирусы, и бактерии, и неспецифические интерфероны, и специфические по отношению к каждому вирусу или бактерии антитела, и система комплемента, и лизоцим в слезной жидкости.
Вирус герпеса активируется, когда перечисленные выше показатели иммунной защиты снижаются до определенного критического уровня. Активация герпеса также может произойти и под воздействием различных неблагоприятных факторов – лазерная коррекция зрения, стресс, глазные капли от глаукомы, переохлаждение/ перегревание, падение иммунитета на фоне ОРВИ или приема определенных лекарственных препаратов, а также при беременности, употреблении высоких доз алкоголя и т.д. Ношение контактных линз также может вызывать обострения глазного герпеса.
Причины тяжелого рецидивирующего течения офтальмогерпеса –
- иммунодефицитные состояния (ослабленный иммунитет),
- длительное необоснованное интенсивное предшествующее лечение или самолечение – кортикостероидами, антибиотиками, противовирусными средствами,
- при наличии вторичной инфекции – бактериальной или грибковой,
- при вирусемии (наличии вируса простого герпеса в крови).
Герпетический конъюнктивит –
Эта форма офтальмогерпеса чаще всего встречается у детей и характеризуется длительным течением и высокой частотой рецидивов. Конъюнктива – это тонкая прозрачная ткань толщиной от 0,05 до 1,0 мм, состоящая из многослойного цилиндрического эпителия, которая расположена на поверхности глаза, а также со стороны внутренней поверхности век. Конъюнктива содержит большое количество кровеносных сосудов и поэтому при ее инфицировании – веточки сосудов становятся хорошо заметны, и глаз выглядит красным.
Герпетический конъюнктивит обычно начинается с одного глаза, но чуть позже происходит инфицирование и второго. Вы столкнетесь со следующими симптомами – сначала вы можете почувствовать резь в уголке глаза (возможно сухость и жжение), чуть позже происходит покраснение конъюнктивы – она выглядит отечной, воспаленной, имеет ярко-красный цвет. Также пациенты могут предъявлять жалобы – на светобоязнь, слезотечение, а также на отечность век и скопления слизистых выделений в уголках глаз.
Лечение герпетического конъюнктивита –
Выбор противовирусных средств –
В некоторых случаях назначают комбинацию глазного геля или мази – с каплями Офтальмоферон, но в этом случае капли применяются уже только 3-4 раза в день (интервал между применением мази и капель должен быть не меньше 20-30 минут). При наличии незначительного количества высыпаний на веках – дополнительно используется крем с 5% Ацикловиром для наружного нанесения на кожу век, но если высыпания значительные – необходим прием таблетированных противовирусных препаратов. Оптимально принимать Валацикловир (лучше всего препараты Валтрекс или Валвир) – в таблетках по 500 мг 2 раза в день, 5 дней. Но учтите, что все таблетированные противовирусные препараты отпускаются уже только по рецепту и не должны приниматься без назначения врача .
Лечение герпетического блефарита –
Самостоятельный герпетический блефарит возникает достаточно редко (обычно он сочетается с конъюнктивитом), но если у пациента есть только высыпания на коже век – можно использовать следующую схему. При небольшом количестве герпетических высыпаний на веках – использовать для наружного нанесения на веки 5% крем с Ацикловиром + закапывать капли Офтальмоферон 4-6 раз в день. При большом количестве герпетических высыпаний на коже век – таблетки Валацикловир (по 500 мг 2 раза в день, 5 дней) + капли Офтальмоферон 4-6 раз в день.
Герпетический кератит (эпителиальный и стромальный):
Статья носит только ознакомительный характер, и мы просим вас не заниматься самолечением . Помните, что герпетический кератит (герпетическое поражение роговицы) – это действительно опасно, и поэтому любое самолечение может закончиться стойким ухудшением зрения. Вплоть до возможных случаев слепоты.
а) Эпителиальный герпетический кератит –
Герпес на глазу: фото эпителиального кератита
Лечение древовидной формы эпителиального герпетического кератита – достаточно простое. Как и в случае с герпетическим конъюнктивитом препаратами выбора будут – капли Офтальмоферон, глазная мазь Ацикловир, глазной гель Зирган (в среднем курс лечения составляет 14 дней, но при необходимости может быть продлен до 21 дня). Что касается географического кератита (его еще иногда называют термином – картообразный) – он всегда является рецидивом после неправильного лечения древовидной формы эпителиального кератита, и лечится он значительно дольше и сложнее.
Важный момент – если пациенту выписывались капли для глаз с глюкокортикоидами (от другого заболевания глаз), то их применение должно быть прекращено как минимум до момента полного восстановления эпителия роговицы. Географическая форма эпителиального кератита лечится значительно сложнее и дольше.
Важно : лечение рецидивов эпителиального кератита
Что делать с такими пациентами? При наличии в анамнезе герпетического кератита, если у пациента есть текущее поражение кожи герпесом, либо если вирус герпеса подтвержден ПЦР-тестом – на 1-м этапе сразу назначается противовирусная терапия. Причем этот этап лечения при рецидивирующих эрозиях герпетической природы – вы должны будете повторять каждые 3 месяца в течение года.
Итак, на 1-м этапе назначаются капли Офтальмоферон 4-5 раз в день 7 дней, глазной гель Зирган – сначала 5 раз в день 14 дней (потом еще 3 раза в день в течение 7 дней), а также Валтрекс 2 таблетки по 500 мг в день – до 1 месяца. Т.к. гель Зирган в России не доступен, то его придется заменить глазной мазью Ацикловир (4 раза в день), но после 14 дней применения нужно будет оценить степень его токсического влияния на роговицу. В дополнение к противовирусной терапии во время 1-го этапа используют антибиотик на 7 дней, а также назначается средство для регенерации эпителия роговицы (например, Корнерегель 4 раза в день, курсом от 10 до 30 дней).
Важно : через 3 месяца (даже если у вас нет никаких симптомов рецидива) – схему лечения 1-го этапа обязательно повторяют, и в этом и заключается залог успешности лечения рецидивирующих герпетических эрозий роговицы! Т.е. вы должны повторять курс противовирусных препаратов от герпеса – каждые 3 месяца в течение 1 года.
Важно : в общем, лечение первой вспышки эпителиального кератита – это обычно достаточно простое занятие. И если оно проводится правильно и под контролем врача-офтальмолога, то риск последующих рецидивов небольшой. Совсем другая ситуация – при рецидивирующем и осложненном течении кератита, и в этих случаях тактика лечения должна учитывать, что помимо вируса герпеса на течение заболевания могут также оказывать влияние – еще и аутоиммунный, и аллергический факторы. И тогда помимо противовирусных средств должны назначаться дополнительно – противовоспалительные, десенсибилизирующие средства, препараты иммунотропного действия. Могут применяться физиотерапевтические процедуры, а также и более радикальные методы – диатермокоагуляция, хирургическое удаление пораженного эпителия роговицы, а также лазерная коагуляция изъязвленных участков эпителия.
б) Стромальный герпетический кератит –
Несколько примеров стромального герпетического кератита –
Жалобы пациентов при стромальном кератите –
Кроме предъявляемых жалоб у пациента может отмечаться блефароспазм (спастическое сокращение круговой мышцы глаза, которое может приводить к стойкому смыканию век), также может появиться ощущение смещения глазного диска. Примерно у 50% пациентов повышается внутриглазное давление.
Глазной герпес: лечение и профилактика
Вы должны помнить, что самый обычный герпетический кератит – по статистике в мире является основной причиной необратимого снижения зрения, а также развития слепоты. Поэтому не стоит прибегать к самолечению, и для предупреждения необратимых изменений зрения – необходимо как можно раннее обращение к офтальмологу. Статистика показывает, что позднее обращение к офтальмологу или попытки самолечения даже относительно самых простых форм глазного герпеса (например, эпителиального кератита) – более чем в 25% случаев приводит к развитию стромального кератита с рубцеванием роговицы и необратимым ухудшением зрения.
Лечение стромального кератита –
Сначала хочется сказать несколько слов о применении средств для местного применения. В Европе и США для лечения герпетических кератитов и кератоконъюнктивита одобрены 2 препарата местного действия. Во-первых – это 0,15% гель Ганцикловир (по схеме – 5 раз в день, т.е. каждые 3 часа). Во-вторых – это 1% раствор Трифлуридин в виде капель (по схеме – 9 раз в день, т.е. каждые 2 ч пока вы бодрствуете).
1) Лечение стромального кератита БЕЗ изъязвления эпителия роговицы –
Прежде всего назначаются противовирусные средства + противовоспалительные средства (кортикостероиды). Из противовирусных средств оптимально использовать капли Офтальмоферон 8 раз в день, причем по мере улучшения состояния нужно уменьшать кратность применения сначала до 6 раз в день, а потом и до 4 раз в день. Кратность и сроки применения препаратов – могут быть установлены только офтальмологом, самолечением тут заниматься нельзя. Если используется все-таки Ацикловир глазная мазь (3-4 раза в день), то следует учитывать, что местное применение Ацикловира больше 14 дней – может приводить к интоксикации глазной поверхности. Препараты с ганцикловиром в этом отношении намного более безопасны (даже до 21 дня), но их нет в российских аптеках.
Исследования показали, что при герпетическом стромальном кератите без изъязвления – развитие патологического процесса в строме роговицы связано с аллергической реакцией IV типа (опосредованная Т-лимфоцитами гиперчувствительность замедленного типа). Поэтому противовоспалительная терапия проводится при помощи кортикостероидов. В первые 2 -3 дня проводят орошение роговицы 0,1% раствором дексаметазона 1 раз в сутки, и если целостность эпителия роговицы на фоне гормональной терапии не нарушается – количество инстилляций увеличивают от 2 до 5 раз в сутки.
2) Лечение стромального кератита с изъязвлением –
Противовирусная терапия проводится: оптимально либо капли Офтальмоферон 8 раз в день (но постепенно снижая кратность применения по мере улучшения состояния), либо таблетированный препарат Валацикловир по 500 мг 2 раза в день. При наличии вторичной бактериальной инфекции обязательно назначаются на 7 дней антибиотики местно, но при необходимости и системно (также нужно исключить и наличие вторичной грибковой инфекции). Параллельно назначаются противоаллергические и гипотензивные препараты, а также решается вопрос о назначение кортикостероидов в подострой стадии заболевании, а также после достижения полной эпителизации роговицы. Обязательно назначаются эпителизирующие средства, например, Корнерегель и другие, о которых мы рассказали выше.
Проведение иммунокоррекции у пациентов с офтальмогерпесом –
У пациентов с офтальмогерпесом можно выделить следующие показатели иммунной недостаточности:
- затяжное течение заболевания,
- частые рецидивы,
- снижение эффективности противовирусной терапии (при лечении рецидивов),
- наличие хронических сопутствующих заболеваний.
- При тяжелом течении – по 1 таб. (10 мг) 2 раза в сутки, в течение 3 дней. После этого 3 дня перерыв, а потом снова 3 дня лечения с указанными дозировками. Имейте в виду, что в случае крайне тяжелого течения через 10-14 дней после окончания этого курса – можно будет провести повторный курс лечения, но уже используя небольшие дозировки (см. схему ниже).
- При более легком течении – по 2 таб. (1 мг) 2-3 раза в день, в течение 10 дней.
Источники:
Кератит – воспаление роговой оболочки глазного яблока в результате воздействия экзогенных (предшествующая травматизация, местное инфицирование) либо эндогенных факторов (общие инфекционные, системные заболевания). Сопровождается роговичным синдромом [1, 2].
Название протокола: Кератит
Код(ы) МКБ-10 и 9:
| МКБ-10 | МКБ-9 | ||
| Код | Название | Код | Название |
| Н 16.0 | Кератит | 11.7101 | Фототерапевтическая кератэктомия (ФТК) |
| Н 16.1 | Другие поверхностные кератиты без конъюнктивита | 11.4901 | Кросслинкинг роговичного коллагена |
| Н 16.3 | Интерстициальный (стромальный) и глубокий кератит | ||
| Н 16.8 | Другие формы кератита | ||
| Н 16.9 | Кератит неуточненный | ||
Дата разработки/пересмотра протокола: 2014 год (пересмотр 2018 г.)
Сокращения, используемые в протоколе:
| ИФА | – | иммуно-ферментный анализ |
| ВПГ | – | – вирус простого герпеса |
| ЦМВ | – | цитомегаловирус |
| ОРВИ | – | острая респираторно-вирусная инфекция |
| КЛ | – | контактная линза |
| МКЛ | – | мягкая контактная линза |
| с/х | – | сельско-хозяйственный |
| УЗИ | – | ультразвуковое исследование |
| ЭФИ | – | электрофизиологические исследования |
| ФТК | – | фототерапевтическая кератэктомия |
Пользователи протокола: офтальмологи, врачи общей практики.
Категория пациентов: взрослые.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
Классификация
Клиническая классификация кератитов [1, 2]:
I. По этиологии:
А. Экзогенные кератиты
1. Эрозии роговицы.
2. Травматические кератиты, обусловленные механической, физической или химической травмой.
3. Инфекционные кератиты бактериального происхождения.
4. Кератиты, вызванные заболеванием конъюнктивы, век, мейбомиевых желёз.
5. Грибковые кератиты или кератомикозы.
В. Эндогенные кератиты
1. Инфекционные кератиты:
– туберкулёзные;
– сифилитические;
– герпетические;
– гематогенные (глубокий диффузный кератит, глубокий ограниченный кератит, склерозирующий кератит);
– аллергические (фликтенулезный кератит, пучочковый или странствующий кератит, паннозный фликтенулезный кератит).
2. Нейропаралитические кератиты.
3. Авитаминозные кератиты.
4. Акантамебные поражения
С. Кератиты невыясненной этиологии.
II. По течению:
- острый
- подострый
- хронический
- рецидивирующий
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
- слезотечение;
- светобоязнь;
- чувство инородного тела;
- снижение зрения;
- болевой синдром.
- указания на предшествующую травматизацию;
- попадание/удаление инородного тела;
- пользование контактными линзами;
- перенесенные ОРВИ, инфекционные и другие заболевания;
- несоблюдение гигиены.
Лабораторные обследования*: бактериологический посев из конъюнктивальной полости с выявлением возбудителя и определением чувствительности к антибиотикам при бактериальных кератитах, на среде Сабуро – при офтальмомикозах.
*При вирусных, нейротрофических, акантамебных кератитах диагноз ставится по типичной клинической картине, анамнезу. Бактериологический посев при отсутствии отделяемого, признаков вторичной бактериальной инфекции (микст-инфекции) – не требуется.
Инструментальные исследования:
- низкая острота зрения / отсутствие зрения, с неэффективностью оптической коррекции – при центральной локализации инфильтрата;
- острота зрения может не меняться при периферической локализации инфильтрата
• наличие или отсутствие отделяемого в конъюнктивальной полости;
• наличие, размер деэпителизации;
• наличие, интенсивность отека роговицы;
• наличие, локализация, глубина, характер края, цвет инфильтрата;
• наличие/отсутствие изъязвления;
• отсутствие/наличие новообразованных сосудов – глубина, локализация;
• передняя камера – наличие, размер, влага передней камеры;
• состояние зрачка, размер, фотореакция;
• состояние хрусталика, стекловидного тела*;
• рефлекс с глазного дна, глазное дно*;
* при периферической локализации процесса с возможностью визуализации зрачковой зоны и глублежащих сред.
- внутриглазное давление в пределах нормы / повышено при сопутствующей глаукоме. Измеряется бесконтактно (транспальпебрально, пальпаторно)
- наличие отека роговицы локального / диффузного – увеличение толщины роговицы свыше 500-600 мкм в центральной зоне;
- наличие истончения – уменьшение толщины роговицы менее 450 мкм
- бактериологический посев из конъюнктивальной полости с определением чувствительности к антибиотикам;
- бактериологический посев из конъюнктивальной полости на среде Сабуро для диагностики офтальмомикоза с определением чувствительности;
- микроскопическое исследование отделяемого конъюнктивы для диагностики офтальмомикоза.
- Определение Ig G к вирусам простого герпеса, цитомегаловируса методом ИФА
Дифференциальный диагноз
| Анамнез | Экзогенные кератиты | Эндогенные кератиты | Нейротрофические кератиты | |||
| Бактериальные | Герпетические | Грибковые | Акантамебные | |||
| инфицирование при несоблюдении гигиены, травматизация, попадание / удаление инородного тела | предшествующая ОРВИ, переохлаждение, стресс, перемена климата, общее снижение иммунитета | Любая с/х травма; попадание в глаз дерева, растений, земли; пребывание пациента в бане. Гормональные нарушения у женщин. | ношение контактных линз; нарушение режима пользования КЛ: включая ночное время, контакт с водопроводной водой, бассейн, баня, водоем. | перенесенные или имеющиеся инфекционные заболевания, общесоматические заболевания | неврологическая патология: перенесенные ОНМК, невриты, поражения лицевого, тройничного нерва, нейрохирургический анамнез | |
| Выраженность роговичного синдрома | резко выражен | может отсутствовать | умеренно выражен | резко выражен | умеренно выражен | может отсутствовать |
| Характеристики инфильтрата | ||||||
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Атропин (Atropine) |
| Ацетазоламид (Acetazolamide) |
| Ацикловир (Acyclovir) |
| Бетаметазон (Betamethasone) |
| Бримонидин (Brimonidine) |
| Гиалуронат натрия (Sodium hyaluronate) |
| Дексаметазон (Dexamethasone) |
| Декспантенол (Dexpanthenol) |
| Левофлоксацин (Levofloxacin) |
| Офлоксацин (Ofloxacin) |
| Повидон - йод (Povidone - iodine) |
| Проксиметакаин (Proxymetacaine) |
| Рибофлавин (Riboflavin) |
| Сульфацетамид (Sulfacetamide) |
| Тимолол (Timolol) |
| Тобрамицин (Tobramycin) |
| Тропикамид (Tropikamid) |
| Фенилэфрин (Phenylephrine) |
| Флуконазол (Fluconazole) |
| Хлоргексидин (Chlorhexidine) |
| Хлоропирамин (Chloropyramine) |
| Цетиризин (Cetirizine) |
| Цефтриаксон (Ceftriaxone) |
| Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Медикаментозная терапия: купирование воспалительного процесса, отека роговицы, резорбция инфильтрата, достижение полной эпителизации, повышение зрения, устранение угрозы перфорации роговицы.
МКЛ с целью эпителизации роговицы при рецидивирующей, длительно сохраняющейся эрозии, деэпителизации.
- Режим: III;
- Диета: Стол №15.
- длительно существующие эрозии, резистентные к медикаментозной терапии.
Медикаментозное лечение: кератопротекторная терапия.
Алгоритм лечения эрозии роговицы:
*При наличии МКЛ инстилляции сульфацил натрия нецелесообразны.
**МКЛ – силикон-гидрогелевая, длительного ношения, со сменой каждые 2-3 недели. При наличии признаков вторичной инфекции, инфильтрата – замена МКЛ каждые 7-10 дней + инстилляции антибиотика 6 раз в день – 7-10 дней.
NB! При наличии/подозрении на вторичное инфицирование, противопоказаны местные инстилляции: раствор глюкозы, витаминные, ферментные, пептидные препараты.
- фототерапевтическая кератэктомия, кросслинкинг.
- неэффективность медикаментозной терапии вследствие устойчивой резистентной микрофлоры (акантамебный, грибковый кератит)
- минимальная толщина роговицы в любой зоне менее 450 мкн;
- некомпенсированная глаукома.
- неэффективность медикаментозной терапии вследствие устойчивой резистентной микрофлоры (акантамебный, грибковый кератит)
- минимальная толщина роговицы в любой зоне менее 450 мкн;
- некомпенсированная глаукома.
- купирование роговичного / болевого синдрома;
- состоятельность эпителия роговицы;
- резорбция инфильтрата полная, частичная
- восстановление прозрачности роговицы полное, частичное / формирование помутнения.
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Купирование воспаления, резорбция инфильтрата полная либо с формированием помутнения. Профилактика развития угрозы перфорации / перфорации роговицы.
Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента (схемы, алгоритмы):
Схема – Маршрутизация пациента с кератитом
Немедикаментозное лечение
• Режим: III;
• Диета: стол №15.
Медикаментозное лечение: этиотропная терапия в случае установленной микрофлоры и чувствительности либо по клинической картине: антибактериальные, противовирусные, противогрибковые, керато-протекторные, слезозаместительные препараты, мидриатики.
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения)
Декспантенол 5% гель
| Лекарственная группа | международное непатентованное название | Способ применения | Уровень доказательности |
| Противомикробное бактериостатическое средство, сульфаниламид | Сульфацетамид капли глазные 20%, 30% 15 мл | Инстиляции в конъюнктивальную полость | УД – C |
| Противомикробный препарат группы фторхинолонов | Ципрофлоксацин 0,3% 5 мл | Инстиляции в конъюнктивальную полость | (УД - В) |
| Противомикробный препарат группы группы аминогликозидов | Тобрамицин 5 мл | Инстиляции в конъюнктивальную полость | (УД - В) |
| антибиотик фторхинолон | Офлоксацин мазь глазная | Инстиляции в конъюнктивальную полость | (УД - В) |
| противовирусный препарат | ацикловир таблетки | per os | (УД - В) |
| противовирусный препарат | ацикловир мазь | Инстиляции в конъюнктивальную полость | (УД - С) |
| антисептик |
- фототерапевтическая кератэктомия, кросслинкинг.
- неэффективность медикаментозной терапии вследствие устойчивой резистентной микрофлоры (акантамебный, грибковый кератит)
- минимальная толщина роговицы в любой зоне менее 450 мкн;
- некомпенсированная глаукома.
- неэффективность медикаментозной терапии вследствие устойчивой резистентной микрофлоры (акантамебный, грибковый кератит)
- минимальная толщина роговицы в любой зоне менее 450 мкн;
- некомпенсированная глаукома.
- выраженность и купирование роговичного синдрома
- эпителизация роговицы
- выраженность и купирование отека роговицы
- резорбция инфильтрата: глубина, протяженность, характер края
- повышение остроты зрения
- предотвращение перфорации
- выраженность и купирование роговичного синдрома
- эпителизация роговицы
- выраженность и купирование отека роговицы
- резорбция инфильтрата: глубина, протяженность, характер края
- формирование помутнения
- повышение (не всегда) / сохранение остроты зрения
- предотвращение перфорации
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации:
- Неэффективность амбулаторного лечения с развитием осложнений
- Отрицательная динамика лечения
Показания для экстренной госпитализации:
- Неэффективность амбулаторного лечения с развитием осложнений
- Отрицательная динамика лечения
- Угроза перфорации роговицы / десцеметоцеле
Информация
Источники и литература
Информация
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
Конфликт интересов: нет.
Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Ацикловир легко проникает через эпителий роговицы и создает терапевтическую концентрацию во внутриглазной жидкости. В настоящее время не существует методов определения ацикловира в крови при применении его в виде глазной мази. Ацикловир при наружном применении определяется только в моче, причем в незначительном количестве. Эта концентрация не имеет терапевтического значения.
Фармакодинамика
Ацикловир - противовирусное (антигерпетическое) средство – синтетический аналог нуклеозида тимидина.
В инфицированных клетках, содержащих вирусную тимидинкиназу, происходит фосфорилирование и превращение в ацикловирмонофосфат. Под влиянием гуанилатциклазы ацикловирмонофосфат преобразуется в дифосфат и под действием нескольких клеточных ферментов – в трифосфат. Высокая избирательность действия и низкая токсичность для человека обусловлены отсутствием необходимого фермента для образования ацикловиртрифосфата в интактных клетках макроорганизма.
Ацикловир трифосфат, выстраиваясь в синтезируемую вирусом дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), блокирует размножение вируса. Специфичность и весьма высокая селективность действия также обусловлены преимущественным его накоплением в клетках, пораженных вирусом герпеса.
Ацикловир высокоактивен в отношении вируса Herpes simplex 1 и 2 типов; вируса, вызывающего ветряную оспу и опоясывающий лишай (Varicella zoster); вируса Эпштейна-Барра (виды концентрации (МПК) ацикловира). Умеренно активен в отношении цитомегаловируса (ЦМВ).
При герпесе предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой опоясывающего герпеса.
Показания к применению
- герпетический кератит, вызванный вирусом Herpes simplex 1 или 2 типов
Способ применения и дозы
Взрослым и детям глазная мазь в виде полоски длиной 1 см закладывается в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 ч) до заживления.
Лечение продолжают еще в течение 3 дней после заживления.
Побочные действия
- легкое жжение (проходящее со временем)
- точечная поверхностная кератопатия (не требует прекращения лечения и исчезает без последствий)
Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, очень редко: реакции гиперчувствительности немедленного типа (в т.ч. ангионевротический отек)
Противопоказания
- гиперчувствительность к ацикловиру или валацикловиру
Лекарственные взаимодействия
Применение вместе с иммуностимуляторами усиливает эффект ацикловира.
Особые указания
Эффективность лечения будет тем выше, чем раньше оно начато (при первых признаках инфекции).
В период лечения глазной мазью ацикловира имеет значение состояние иммунной системы организма. Пациентам со сниженным иммунитетом на фоне местного применения мази ацикловира следует назначать системное введение препарата, так же как в случае тяжелого и рецидивирующего течения герпетической инфекции.
Беременность и лактация
Применение препарата при беременности возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.
Препарат обнаруживается в грудном молоке после поступления в системный кровоток матери, поэтому на период лечения грудное вскармливание следует прекратить.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
После применения препарата возможно временное снижение четкости зрительного восприятия, и до ее восстановления не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции.
Передозировка
Передозировка возможна при случайном проглатывании.
Симптомы: головная боль, неврологические нарушения, одышка, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции почек, летаргия, судороги, кома.
Лечение: поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.
Форма выпуска и упаковка
По 5 г помещают в тубы алюминиевые.
Каждую тубу с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре от 15 С до 25 С
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Использовать в течение 30 дней после вскрытия.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Производитель
Россия, 640008, г. Курган, проспект Конституции, 7.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции
Для цитирования: Каспаров А.А. Современные аспекты лечения герпес-вирусного кератита. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2000;1(2):59.
В странах умеренного пояса вирусные кератиты доминируют среди различных проявлений патологии роговицы. Наиболее часто это заболевание роговицы вызывает вирус простого герпеса. Герпес-вирусный кератит (ГК) прочно занимает первое место среди причин корнеальной слепоты. Клиническая тяжесть заболевания, высокая функциональная ценность глаза и социальные последствия во многом объясняют тот факт, что ГК человека, как правило, был первой мишенью для испытания новейших противовирусных средств, включая ИДУ (5-йод-2-дезоксиуридин), человеческий интерферон, и вирусный индуктор интерферона интерфероноген [1–3]. За прошедшие 30 лет сформировались три основных направления противовирусной терапии ГК:
1) химиотерапия;
2) неспецифическая (индукторы интерферона, иммуномодуляторы, интерфероны);
3) специфическая (герпетическая вакцина, противогерпетический иммуно- глобулин).
Исследования, проводившиеся в ряде научных центров нашей страны (Клиника глазных болезней ММА им.
И.М. Сеченова, НИИ глазных болезней, НИИ вирусологии им.Д.И. Ивановского, НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов, МНИИ глазных болезней им.Гельмгольца Минздрава РФ), впервые привели к разработке и внедрению в клиническую практику трех новых эффективных направлений в лечении ГК [4–10].
1. Метод неспецифической противовирусной терапии, высокоэффективный в лечении различных проявлений офтальмогерпеса, основан на местном и системном введении индукторов интерферона интерфероногенов, обладающих широким спектром противовирусного иммуномодулирующего действия. Налажен производственный выпуск первого отечественного высокоактивного интерфероногена полудана (комплекс поли А: поли У). В настоящее время полудан выпускается в виде ампул и флаконов-капельниц.
2. В основу не существовавшей ранее эффективной методики противорецидивной терапии положен принцип специфической иммунокоррекции посредством системного курсового введения герпетической вакцины в сочетании с кратковременными инстилляциями интерферонoгeнов. Организован производственный выпуск вакцины в Одессе и Санкт-Петербурге. Предложена очаговая аллергическая проба с герпетической вакциной, впервые открывшая возможность неинвазивной этиологической диагностики внутриглазного герпеса. На Международной конференции по глазным инфекциям (Иерусалим, 1995 г.) [5] указанные методики получили название “Русский метод иммунодиагностики и иммунотерапии” (J. Gordon).
3. Система щадящих микрохирургических методик, адаптированных к лечению активного ГК и его исходов (аргонлазеркоагуляция, микродиатермокоагуляция, внутриглазная инфузия полудана, бесшовный метод кератопластики, эксцентричная неперфорирующая миникератопластика, полная стромэктомия + кератопластика, тройная процедура и др.). Разработаны рациональные методы послеоперационной терапии, микродиатермокоагулятор для лечения язв роговицы и набор инструментария для лечебной кератопластики (совместно с Казанским медико-инструментальным заводом).
Учитывая характер данного офтальмологического издания, представляется целесообразным сделать акцент на практических аспектах лечения ГК. Лечение типичной формы ГК – эпителиального древовидного кератита – мы начинаем с частых инстилляций (6–8 раз в день) одного или двух из нижеследующих противовирусных средств: полудана, пирогенала в концентрации 20 мг в 1 мл дистиллированной воды, рекомбинантного интерферона реаферона либо 3–5 разовых аппликаций 3% мази ацикловира.
Рандомизированные исследования, проведенные в группах больных древовидным кератитом (общая численность 700 человек), показали, что большая часть приведенных противовирусных препаратов, включая 0,25–0,5% мази флореналь и теброфен, обладает примерно одинаковым терапевтическим потенциалом с Офтан ИДУ (0,1% 5-йод-2-дезоксиуридин). Первое противовирусное средство Офтан ИДУ приводит к выздоровлению 2/3 больных древовидным кератитом, и при использовании его в сроки до 3 нед дает меньше побочных реакций, чем мази флореналь, теброфен и бонафтон. Определенными преимуществами перед Офтаном ИДУ обладают полудан и ацикловир. Они заключаются в лучшей переносимости, возможности более длительного применения, а также использования других путей введения (периокулярные инъекции для полудана и пероральное применение для ацикловира), что особенно показано в случаях сочетанного поражения эпителия, стромы и наличия сопутствующего иридоциклита у больных древовидным кератитом.
Целесообразно комбинированное применение интерферона или интерфероногенов с химиотерапевтическими препаратами (Офтан ИДУ, ацикловир), обеспечивающее синергидный эффект. При этом число местных аппликаций каждого из препаратов снижают вдвое (см. таблицу).
Согласно данным Центра по офтальмогерпесу, работающему на базе НИИ глазных болезней РАМН, наилучшим образом отвечают современным требованиям, предъявляемым к лечению активных проявлений герпетической болезни глаз, два химиотерапевтических противовирусных препарата: полудан и ацикловир. Характерно, что оба препарата наряду с выраженным ингибирующим воздействием на вирус простого герпеса обладают минимальным побочным действием (токсико-аллергические реакции). Это позволяет применять их достаточно длительно не только местно в виде инстилляций и аппликаций, но и системно, что является основной предпосылкой для успешной терапии тяжелых проявлений офтальмогерпеса.
Полудан – биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс, обеспечивающий при субконъюнктивальном введении выработку интерферона не только в тканях глаза, но и в крови (рис. 1, 2). Ацикловир – ациклический аналог дезоксигуанозина. В эксперименте на модели экспериментального герпетического кератита кроликов, а также в клинике установлено возрастание терапевтического эффекта при комбинированном применении этих двух базовых препаратов, обладающих различным механизмом ингибирующего воздействия на внутриклеточный вирус. Это выразилось в достоверном сокращении сроков лечения и увеличении числа вылеченных больных при снижении дозы каждого из препаратов. Сравнительные контрольные исследования показали, что совместное применение этих двух базовых препаратов представляется наиболее эффективным.
Третий базовый препарат – это герпетическая вакцина, ставшая основой впервые разработанной противорецидивной терапии офтальмогерпеса. Препарат создан в Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, а новые его возможности раскрыты в НИИ глазных болезней РАМН.
Препарат используют у больных, страдающих частыми обострениями офтальмогерпеса, применяя в межрецидивный период в виде повторяющихся каждые полгода курсов внутрикожных инъекций. Противорецидивный эффект вакцинации, заключающийся в активации клеточного иммунитета, усиливается при сочетании с местным применением индуктора интерферона полудана и системным использованием средств неспецифической иммунотерапии (тималин, тактивин и др.).
При отсутствии четких признаков ремиссии процесса при лечении противовирусными медикаментами в течение первых 3–5 дней, а нередко и в первый день обращения мы прибегаем к микродиатермокоагуляции – соскобу. Комбинированное лечение способствует существенному сокращению среднего срока лечения. Процедуру проводят с использованием специально созданного для роговицы электрохирургического высокочастотного аппарата АХВЧ-5-1-O (НПО “Экран”), обладающего плавной регулировкой, звуковой и световой сигнализацией, набором микроэлектродов. Данная методика эффективна в лечении вирусных и гнойных язв роговицы, обладает рядом преимуществ перед другими микрохирургическими приемами (механический соскоб, криопексия, лазеркоагуляция и др.), учитывая доступность прибора по цене, а также возможность использования в глазном кабинете поликлиники. Использование эксимерного лазера не решает проблему излечения активных стромальных кератитов, однако является весьма успешным в устранении поверхностных помутнений в центральной зоне роговицы после вирусных кератитов.
Лечение стромального ГК требует не только местного (инстилляции, аппликации), но и системного введения противовирусных средств. К ним в первую очередь могут быть отнесены обладающие противовирусной и иммуномодулирующей активностью полудан и реаферон, а из химиотерапевтических средств – ацикловир и его производное вальтрекс в таблетках. Следует отметить широту противовирусного спектра полудана, реаферона, оказавшихся эффективными в лечении аденовирусных кератоконъюнктивитов [9, 11].
Полудан в течение последних 10 лет зарекомендовал себя как эффективное и нетоксичное противовирусное средство. Препарат, применяемый для лечения герпетических кератоиридоциклитов в виде повторных периокулярных и внутриглазных инъекций, позволяет получить выраженный терапевтический эффект у 50–60% больных. По своей эффективности полудан не уступает ацикловиру, при этом стоимость курсовой дозы полудана (20 ампул по 10 ед.) в 2–3 раза ниже таковой при использовании ацикловира перорально (40–50 таблеток по 200 мг). Комбинированное применение обоих препаратов позволяет добиться успеха у 70% больных с признаками герпетического кератоиридоциклита (увеакератита). Исследования, проведенные НИИ глазных болезней РАМН совместно с кафедрой иммунологии РГМУ (Л.В. Ковальчук, А.С. Павлюк, Т.Ю. Ульянова), показали, что введение полудана приводило к значительному усилению активности естественных киллеров, исходно сниженной у больных офтальмогерпесом. Исследования влияния полудана на иммунологические показатели в системе in vitro показывают, что препарат стимулирует не только естественную цитотоксичность (рис. 3), но и функционирование других иммунокомпетентных клеток, в регуляции активности которых существенную роль играет интерферон [7, 9]. Впервые установлено антиапоптозное влияние полудана на культуру лимфоцитов [12]. На основе соединения полудана с аутокровью больного разработана (совместно с Е.А. Каспаровой) экспресс-аутоцитокинотерапия, позволившая повысить эффективность лечебных мероприятий при тяжелых формах герпес-вирусного кератоиридоциклита [8] (рис. 4).
Методика применения реаферона сходна с таковой при использовании полудана, терапевтическая эффективность ее несколько ниже, однако побочные аллергические реакции встречаются чаще.
В комплексном лечении стромальных форм ГК с определенным успехом используют иммуномодуляторы – тималин, тактивин, левамизол, ликопид, нуклеинат натрия и др.
В процессе изучения находятся следующие отечественные интерфероногены и иммуномодуляторы: ридостин, циклоферон, амиксин, ларифан, xeлeпин, актимол и дp. [5]. Клинические испытания первого отечественного химиопрепарата для перорального применения бонафтона не подтвердили его терапевтическую эффективность, но свидетельствовали о токсичности препарата [7].
Наш опыт подтверждает необходимость использования при лечении ГК минимума лекарственных средств помимо противовирусных препаратов: инстилляций мидриатиков, растворов антибиотиков или антисептиков при наличии патогенной микрофлоры в мазке с конъюнктивы или профилактически при обширных язвенных дефектах. Опыт показывает, что медикаментозная аллергия развивается как вследствие индивидуальной непереносимости противовирусных средств, так и при перегруженности лечения антибиотиками, витаминными препаратами и т.д. В этих случаях необходимо определить минимум хорошо переносимых противовирусных средств (растворы пирогенала или полудана), внутрь назначить антигистаминные препараты, местно – примочки с раствором борной кислоты и инстилляции кромогликата натрия (лекролина). Применение кортикостероидов противопоказано при язвенных формах ГК. В то же время, учитывая, что герпес-вирусная инфекция роговицы сопровождается целым рядом местных иммунных реакций, применение кортикостероидов показано в качестве патогенетической терапии при стромальных формах, протекающих без изъязвления. Мы предпочитаем в таких случаях применять инстилляции 0,01% дексаметазона “под зонтиком” противовирусной терапии через 1–2 нед после ее начала. Использование больших доз кортикостероидов (субконъюнктивальные инъекции) без должного противовирусного прикрытия способно привести к тяжелейшим последствиям вплоть до гибели глаза (перфорация роговицы, вторичная глаукома, гнойный иридоциклит, эндофтальмит).
При всех успехах противовирусной терапии у 30–35% больных с герпетическими кератоиридоциклитами не удается добиться излечения медикаментозным путем. В этих случаях лечение необходимо дополнять микрохирургическими методами. Наш опыт, включающий свыше 1000 операций при активном ГК и его исходах, свидетельствует о высокой эффективности ранней послойной лечебной кератопластики. Успех операции во многом определяется использованием щадящих методик операции, радикальным иссечением зоны воспаления с помощью усовершенствованного инструментария и рациональной послеоперационной терапией (интерфероногены, ацикловир, противогерпетическая вакцинация). Купирование процесса удается у 92% больных, повышение остроты зрения в пределах 0,2–1,0 с переносимой коррекцией – у 60% больных (рис. 5).
Основой противорецидивного лечения является противогерпетическая вакцинация, показанная двум группам риска: 1) больным с наличием частых обострении ГС (1 раз и более в год); 2) больным, перенесшим лечебную кератопластику. Для вакцинации используют культуральную инактивированную герпетическую вакцину, выпускаемую Санкт-Петербургским НИИ вакцин и сывороток. Схемы вакцинации подробно описаны в нашей монографии “Офтальмогерпес”. В сочетании с вакциной местно и системно применяют интерфероногены и иммуномодуляторы. Комплексное противорецидивное лечение проводится в течение 3–5 лет, способствует прекращению (60%) рецидивов или их урежению (26% больных). Лишь у 10–11% больных частота рецидивов не изменялась.
В последние годы с целью профилактики рецидивов генитального герпеса и офтальмогерпеса предпринимаются попытки длительного лечения (свыше 1 года) ацикловиром перорально. Применение такого рода лечения при ГК нам представляется весьма проблематичным как с медицинской, так и с экономической точки зрения.
В заключение хотелось отметить, что дифференцированное и своевременное использование представленных методов и средств лечения ГК во многом решеют проблему успешного контроля и управляемости герпес-вирусной инфекции роговицы.
Литература
1. Куничева Г.С., Каспаров А.А., Вильнер Л.М., Зейтленок Н.А. Клинический опыт применения интерфероногена при лечении аденовирусных и герпетических поражениях глаз // Вестн.офтальмол. 1966; 6: 17–20.
2. Kaufmnan H.E. Nesburn А.В., Maloney S.D. DU therapy of herpes simplex // Arch.Ophthalmol. 1962; 67 (5): 583–91.
3. Tommila V. Treatment of dendritic keratitis with interferon // Aсta Ophthalmol. 1963; 41 (5): 478–82.
4. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Грибенюк В.Н. Герпес (этиология, диагностика, лечение), М., Медицина, 1986; 269.
5. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., Медицина, 1998; 192.
6. Каспаров А.А. Значение индукторов интерферона в современной противовирусной терапии герпетической болезни глаз // Вести.офтальм. 1972; 2: 63–7.
7. Каспаров А.А. Офтальмогерпес. М., Медицина, 1994; 224.
8. Каспаров А.А., Каспарова Евг.А. Локальная экспресс-ауто-цитокинотерапия (ЛЭАКЦТ) – перспективное направление в противовирусной иммунотерапии заболеваний глаз // В кн.: Актуальные проблемы инфекционной патологии глаз, Уфа, 1999; 28–30.
9. Краснов М.М., Каспаров А.А., Воробьева О.К. и др. Полудан в лечении вирусных заболеваний глаз // Вестн. офтальмол. 1997; 5: 35–9.
10. Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз. М., Медицина, 1982; 272.
11. Каспарова Е.А. Клинические особенности и иммунотерапия осложненных форм аденовирусного кератоконъюнктивита: Автореф. дис. канд.мед.наук, М., 1998.
12. Митягина О.Н., Павлюк А.С. Влияние иммуномодулятора “полудана” на клеточную регенерацию и состояние апоптоза в эксперименте// Тезисы 1-го российского симпозиума по рефракционной хирургии, М., 1999; 66.
Читайте также: