Гинк это в туберкулезе

Обновлено: 28.03.2024

Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В6. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.

Фармакологическое действие

Фармакология

Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).

Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих таковые в сыворотке крови матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребенка. В опытах на животных показано эмбриотоксическое действие. Проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови. Ребенок получает 0,75–2,3% дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов. В исследованиях на животных показана большая частота возникновения опухолей легких на фоне введения изониазида, у человека канцерогенных и онкогенных свойств не выявлено.

У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6% пациентов, в сравнении с 0,3% — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В6, преимущественно у взрослых.

Применение вещества Изониазид

Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, в комбинации с другими ЛС); первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу людей.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к этионамиду, пиразинамиду, Ниацину (никотиновая кислота) и другим сходными по химической структуре ЛС, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит (в т.ч. в анамнезе), тяжелая печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и периферических нервов, токсический гепатит в анамнезе, связанный с приемом изониазида или его производных (фтивазид, метазид, опиниазид), флебит (в/в введение).

Ограничения к применению

Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС , распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Изониазид

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД , усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.

Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.

Взаимодействие

Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС, с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B6 и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС, оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.

Передозировка

Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.

Лечение: ИВЛ , в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В6 (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В6 в виде 5% водного раствора каждые 5–30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/м, в/в, внутрикавернозно, ингаляционно. Режим дозирования и длительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от формы болезни и переносимости лечения. Внутрь, взрослым назначают по 300 мг 2–3 раза в сутки, максимальная разовая доза — 600 мг, суточная — 900 мг. Детям — 5–15 мг/кг/сут, кратность приема — 1–2 раза в сутки, максимальная суточная доза — 500 мг.

В/м вводят по 5–12 мг/кг, кратность применения — 1–2 раза в сутки.

В/в (в течение 30–60 с) по 10–15 мг/кг/сут; курс — 30–150 вливаний. После введения необходимо соблюдать постельный режим в течение 1–1,5 ч.

Внутрикавернозно: 10% раствор в дозе 10–15 мг/кг/сут, преимущественно взрослым, при бактериовыделении и подготовке к операции. Полости и свищи промывают 1–2% водным раствором 1 раз в сутки, в дозе 50–200 мг. Ингаляционно: 10% раствор в дозе 5–10 мг/кг/сут в 1–2 введения, ежедневно в течение 1–6 мес.

Меры предосторожности

Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени (в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).

Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.

Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В6 (внутрь 60–100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100–150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина В1 (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.

Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.

Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.

Свойства туберкулезной палочки и передача возбудителя. Инфекционность туберкулеза.

В какой мере эти особенности возбудителя отражаются на частоте заражения и заболевания туберкулезом, а также на характере его течения? Отдельные авторы утверждают, что снижение инфицированности и заболеваемости туберкулезом и особенности его течения в последнее время отчасти обусловлены понижением вирулентности и малой патогенностью изониазидоустоичивых и каталазоотрицательных микобактерии, которыми заражаются теперь некоторые взрослые и дети при контакте с больными, лечившимися без достаточного эффекта препаратами ГИНК. Эта гипотеза основывается, с одной стороны, на результатах экспериментальных исследований, установивших слабую патогенность таких штаммов микробов для некоторых видов лабораторных животных, а с другой — па отдельных клинических наблюдениях о якобы меньшей зараженности и заболеваемости лиц, соприкасающихся с больными, в мокроте которых находят тубазидоустойчивые микобактерии туберкулеза (А. Ш. Шерман, 1962).

Однако такая точка зрения не имеет достаточных обоснований. Установлено, например, что микобактерии туберкулеза, даже высокоустойчивые к препаратам ГИНК, характеризующиеся отрицательной каталазной и пероксидазной активностью, а также слабопатогенные и маловирулентные для морских свинок, вызывают генерализованный туберкулез у белых мышей, золотистых хомяков и патогенны для человека.

Gerbeaux и соавт. (1962) обнаружили в спинномозговой жидкости у нескольких детей, больных туберкулезным менингитом, микобактерии, устойчивые к изониазиду и вместе с тем обладавшие различной степенью вирулентности при испытании на морских свинках. У части привитых животных они вызывали генерализованный туберкулез, у других — слабо выраженные специфические изменения; у третьей группы морских свинок не только отсутствовали морфологические признаки процесса, но оставались отрицательными туберкулиновые пробы, а из внутренних органов не удавалось высеять возбудителя.

Аналогичные данные получили Ж. К. Кантарбаева и соавт. (1963) при изучении первично устойчивых к фтивазиду микобактерий, выделенных из мокроты больных фиброзно-кавернозным, инфильтративным и дис-семинированным туберкулезом легких. У 80% привитых этими микробами морских свинок развились ограниченные специфические изменения во внутренних органах, а у остальных образовался генерализованный туберкулез.

туберкулез

Вместе с тем наблюдения показали, что формы туберкулеза легких у больных, выделяющих первично устойчивые микобактерий, не отличаются от таковых у лиц, в мокроте которых были обнаружены лекарственночувствительные микробы (Canetti е. а., 1967).

На материале нашей клиники и диспансера № 13 мы в свою очередь смогли убедиться, что характер и частота различных форм туберкулеза легких среди 54 детей и взрослых, в мокроте которых были обнаружены микобактерий, первично устойчивые к основным туберкулостатическим препаратам, были такими же, как и среди больных, выделявших с мокротой чувствительные штаммы микобактерий.

В то же время хорошо известно, что течение различных форм туберкулеза при наличии лекарственнорезистентных микобактерий нередко оказывается неблагоприятным из-за недостаточной эффективности в этих случаях химиотерапии. Следует, наконец, указать, что некоторые данные о меньшей инфицированности и заболеваемости лиц, состоящих в контакте с больными, выделяющими микобактерий, устойчивые к изониазиду, не подтверждаются большинством авторов и, в частности, наблюдениями Н. Ю. Маргулис, Т. И. Виноградовой и др. (1971), Н. М. Рудого (1969, 1975).

Клиническое значение лекарственной зависимости микробов недостаточно выяснено вследствие ограниченности наблюдений. Кроме того, лекарственная зависимость — нестойкий признак, так как быстро теряется при пересевах таких штаммов. Тем не менее, по некоторым данным, применение препаратов, к которым развилась лекарственная зависимость, неблагоприятно отражается на течении болезни и состоянии организма больного. Таким образом, следует признать, что как лекарственная устойчивость, так и лекарственная зависимость микобактерий отрицательно отражаются на течении туберкулеза.

Известную роль в клинических проявлениях туберкулеза играет заражение микобактериями различного типа. Как известно, патогенными для человека являются главным образом микобактерий млекопитающих, т. е. человеческий, бычий и в меньшей степени птичий типы. Наибольшее этиологическое значение из них имеет первый тип возбудителя. По сводным данным Gervois (1966), на протяжении 1954—1966 гг. в различных странах он был обнаружен в среднем у 96,6% взрослых и детей, больных туберкулезом органов дыхания, и у 85% — при других локализациях процесса. По обобщенным материалам отечественных авторов за 1934— 1968 гг., микобактерий бычьего типа были выделены у 6,4% больных туберкулезом легких и у 14,8% — при кожном и костно-суставном процессах. При всех формах заболевания этот вид возбудителя у детей и подростков встречается чаще, чем у взрослых.
Таким образом, при заражении микобактериями бычьего типа чаще, чем при инфицировании человеческим типом возбудителя, развиваются различные внелегочные формы процесса: волчанка, периферический лимфаденит, костно-суставной и мочеполовой туберкулез, менингит. Тем самым структура клинических форм туберкулеза в какой-то мере зависит от эпидемической ситуации, т. е. от степени распространенности туберкулеза среди рогатого скота и других видов домашних животных и от условий контакта с ними человека.

Вот почему раньше, когда инфицированность домашних животных была высокой, у больных туберкулезом, особенно у детей, в мокроте и другом материале сравнительно часто обнаруживали микобактерии бычьего типа. С тех пор как во многих странах, особенно за последние 15— 20 лет, инфицированный и больной туберкулезом рогатый скот был забит, этот тип возбудителя стали реже находить у больных людей, в особенности у детей и подростков. Об этом свидетельствуют, например, данные, накопленные в ФРГ, где на протяжении 1952—1962 гг. был забит рогатый скот, больной туберкулезом, и осталось лишь 0,3% инфицированных животных. В результате этого мероприятия, указывает Meissner (1974), резко уменьшилась частота обнаружения микобактерии бычьего типа у больных туберкулезом легких, внутригрудных и наружных лимфатических узлов, а у детей, кроме того, — кожи, костей и суставов.

Однако и теперь, даже в тех странах и районах, где проводится энергичная борьба против туберкулеза у рогатого скота, встречаются больные, которые выделяют микобактерии бычьего типа. Такое явление наблюдается чаще среди сельских жителей. Так, в Саксонии этот тип возбудителя был обнаружен в среднем у 5,2% всех бацилловыделителей. Но среди проживавших в сельских местностях его находили у 17,2%, между тем как среди больных в небольших городах — у 1,4%, а в крупных городских центрах — всего у 0,2%. Надо полагать, что выделение больными в этих случаях микобактерии бычьего типа было обусловлено обострением туберкулезного процесса, который возник в свое время в результате заражения от больных животных.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Отравление изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты, ГИНК) и его побочные эффекты

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты — ГИНК) представляет собой основное средство для лечения активного туберкулеза, а также предпочтительное профилактическое средство при положительных кожных туберкулиновых пробах.

Пероральная передозировка этого вещества приводит к серьезным отравлениям вплоть до летального исхода. Последний бывает результатом непроходящих судорог или чрезмерной седатации, часто применяемой для купирования припадков. Клиническая триада передозировки ГИНК включает рецидивирующие припадки, резистентные к обычным противосудорожным агентам, метаболический ацидоз, часто не устраняемый бикарбонатом натрия, и кому.

Передозировку изониазида следует подозревать во всех случаях не объяснимых иными причинами метаболического ацидоза и судорог. Предпочтительным средством лечения такой интоксикации (припадки, ацидоз, кома) является пиридоксин, вводимый из расчета 1 г на каждый грамм предположительно принятого внутрь количества ГИНК. Как эффективные методы удаления ГИНК из организма зарекомендовали себя гемодиализ, перитонеальный диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови, хотя применяют их редко. Передозировки изониазида отмечались у американских индейцев, среди которых широко распространены туберкулез и самоубийства.

а) Токсичная доза. Однократный прием внутрь 1,5 г (5 таблеток по 300 мг) изониазида может вызвать интоксикацию у взрослого человека. Единовременный прием 2—3 г токсичен в большинстве случаев. Доза 3 мг/кг обусловила у одного эпилептика эпилептический статус с летальным исходом. Единовременный прием 6—10 г (20—30 таблеток по 300 мг) чреват тяжелым отравлением и смертью.

Без лечения однократная пероральная доза 10—15 г и более часто приводит к гибели взрослого человека. У некоторых пациентов припадки наблюдаются после приема дозы 35—40 мг/кг, а доза 80—150 мг/кг индуцирует припадки с высокой смертностью. Согласно имеющимся данным, к развитию эпилептического статуса приводили дозы от 900 мг до 40 г.

б) Токсикокинетика изониазида:
- Всасывание. Изониазид всасывается в желудочно-кишечном тракте и из участков внутримышечной инъекции. Пиковые плазменные уровни 1—7 мкг/мл достигаются через 1—2 ч. Концентрации ГИНК в плазме у "быстрых инак-тиваторов" составляют 20—50 % от наблюдаемых у "медленных инактиваторов". С белками связывается 10 % лекарства.
- Распределение. Изониазид распределяется по всем жидкостям и тканям тела. Его кажущийся объем распределения соответствует 0,6 л/кг. Пиковый уровень в ликворе в 10 раз ниже, чем в сыворотке.
- Выведение. В исходном состоянии может выводиться до 90 % изониазида и его метаболитов. Полное выведение происходит за 24 ч. Менее 10 % поступает в желчь. Период полужизни в плазме у нормальных людей варьирует от 1 до 4 ч, у пациентов с одной почкой — от 1 до 7 ч, у "медленных ацетиляторов" составляет 2—4 ч, а у "быстрых ацетиляторов" — 0,7 ч. Изониазид инактивируется в печени. Его почечный клиренс — 41 мл/мин.

в) Беременность и лактация. Применяемый во время беременности изониазид появляется в крови плода. В грудном молоке его обнаруживают в концентрациях 0,6—1,2 мг/100 мл через 1 — 10 ч после приема кормящими матерями 5—10 кг/кг. Это соответствует уровню изониазида в плазме.

Изониазид

г) Клиническая картина отравления изониазидом.

- Регулярное применение. Длительный прием доз ГИНК, превышающих терапевтические, чреват развитием симптомов хронического отравления. Ранними тревожными признаками служат тошнота и рвота, однако припадки иногда начинаются и без таких проявлений острой интоксикации изониазидом, как кома, тяжелый метаболический ацидоз и гипергликемия.

- Изониазидассоциированный гепатит:
1. Распространенность. Гепатит возникает у 0,46 % пациентов, получающих ГИНК в качестве профилактического средства. Вероятность его развития выше с возрастом; у лиц, регулярно потребляющих этанол; а также при одновременном лечении фенобарбиталом или рифампином, хотя это точно не доказано.
2. Клинические признаки. Продромальными клиническими симптомами могут быть неопределенные желудочно-кишечные жалобы на анорексию, тошноту, рвоту и дискомфорт в области живота. Однако даже при существенно повышенных уровнях аминотрансфераз пациенты иногда остаются бессимптомными. Затем возможны лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, потемнение мочи, глинистый цвет кала, диарея, недомогание, повышенная утомляемость, боли в суставах и мышцах.
3. Мониторинг. У всех получающих изониазид пациентов следует периодически определять сывороточные уровни трансаминаз, особенно часто — у лиц, регулярно потребляющих этанол, уже страдавших от печеночного заболевания и принимающих другие потенциально гепатоток-сичные агенты. Если уровень трансаминаз в 2—3 раза превышает норму, ГИНК необходимо отменить.

д) Лечение отравления изониазидом:

- Стабилизация состояния:

1. Припадки. Припадки могут спонтанно начаться уже на ранней стадии интоксикации, поэтому индуцировать рвоту у симптоматических пациентов до специфического лечения (пиридоксин, диазепам) не рекомендуется. Диазепам (повышает активность гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге, при купирований припадков действует синергически с пиридоксином) вводят в дозе 5—10 мг в крупную вену со скоростью 5 мг/мин; затем эту вену промывают 5 % водным раствором декстрозы (Д5В) или изотоническим физиологическим раствором с 5 % декстрозы (Д5ИФР).
Если судороги продолжаются, такую же дозу диазепама можно повторно ввести через 10—20 мин. Поскольку этот агент слабо растворим и легко выпадает в осадок, его препарат не следует вводить через внутривенный катетер и смешивать с другими терапевтическими растворами.
Необходимо обеспечить надежное поступление воздуха в легкие. При тяжелых припадках показана эндотрахеальная интубация. Пациентам с притупленной чувствительностью или в бессознательном состоянии вводят эндотрахеальную трубку с надувной манжетой. Коматозных пациентов после интубации кладут на левый бок головой вниз (поза Тренделенбурга) и делают им гастральную аспирацию при вспомогательном дыхании. После восстановления адекватной вентиляции и нормального кровообращения дыхательный объем должен составлять 10—15 мл/кг. При угнетенном дыхании может потребоваться подключение автоматического дыхательного аппарата.
Начинают внутривенное введение Д5В или Д5ИФР.

2. Ацидоз. Если ацидоз резистентен к специфической терапии (пиридоксин, диазепам, вливание жидкости), вводят внутривенно ударную дозу бикарбоната натрия 44— 88 мэкв/л. Нельзя смешивать этот препарат с раствором пиридоксина. Ведут мониторинг электрокардиограммы и наблюдение за возможными признаками гипо- или ги-перкалиемии.

- Очистка пищеварительного тракта. Бессимптомные пациенты, принявшие внутрь потенциально токсичное количество изониазида, после индукции рвоты сиропом ипекакуаны и введения активированного угля и слабительных средств должны наблюдаться не менее 4 ч, поскольку интоксикация часто развивается по истечении латентного периода. Если спустя более 4 ч после перорального приема изониазида в дозе ниже 20 мг/кг (1,5 г у взрослого) точно установлено, что отравления не произошло, как правило, достаточно только внимательного наблюдения.

Если у пациента были припадки и он находится в постиктальном состоянии, его дыхательные пути защищены (эндотрахеальная интубация) и уже введен пиридоксин, желудок можно опорожнить путем промывания, направив полученную при этом жидкость на токсикологическое исследование. После опорожнения желудка необходимо применить активированный уголь и слабительные средства.

- Усиление выведения. Поскольку изониазид очень слабо связывается с белками, а его объем распределения низок, это вещество в принципе хорошо удаляется посредством диализа, однако из-за короткого периода полужизни и наличия эффективного антагониста (пиридоксина) необходимость в такой процедуре возникает редко. Если применяется перитонеальный диализ, к используемой для него жидкости можно добавить пиридоксин. Гемоперфузия бывает полезна с точки зрения уменьшения периода полужизни изониазида и его сывороточной концентрации. Обменное переливание крови с успехом применялось у детей.

Экстракорпоральное выведение рекомендуется при серьезной интоксикации, обычно после того, как другие меры (введение пиридоксина, очистка пищеварительного тракта, инфузионная терапия, применение бикарбоната) оказались неэффективными или у пациента тяжелая почечная недостаточность.

В ряде случаев применялся форсированный диурез (вливание жидкостей или фуросемид), обеспечивавший выделение мочи со скоростью 3—6 мл/кг в час, однако его польза точно не установлена. Эта процедура требует большой осторожности в связи с опасностью перегрузки организма водой или развития электролитного дисбаланса.

- Антидоты изониазида. Если существуют сомнения по поводу того, что конвульсии и кома обусловлены передозировкой изониазида, рекомендуется ранняя терапевтическая проба с внутривенным введением пиридоксина, которая относительно безопасна и потенциально полезна. Пиридоксин надо применять при подозрении на передозировку изониазида или ее подтверждении даже без припадков у пострадавшего. Оптимальная доза антидота должна быть по крайней мере равна максимальному предполагаемому количеству принятого внутрь изониазида. Пиридоксин используют в виде 5 или 10 % водного раствора и вводят внутривенно в течение 5 мин (5 г/мин в 50 мл), повторно вводя эту дозу с интервалами 5—20 мин в случае сохранения коматозного состояния или судорог.

Пиридоксин продается во флаконах в концентрации 1 г/10 мл.

Если принятая внутрь доза изониазида неизвестна, сначала надо ввести 5,0 г пиридоксина, а затем с интервалами 30 мин еще по 5 г, пока не прекратятся припадки или пациент не придет в сознание. Пиридоксин нельзя смешивать в бутылке для внутривенного введения с бикарбонатом натрия. Когда судороги купированы, индуцированный припадками лактат-ацидоз пройдет спонтанно и бикарбонат натрия может вообще не понадобиться.

Слишком высокая доза пиридоксина способна вызвать тахипноэ, аномалии постуральных рефлексов, паралич и судороги. Пациенты с передозировкой изониазида переносили без побочных эффектов до 52 г антидота внутривенно. В одном исследовании не отмечено отрицательных последствий при дозах пиридоксина 70— 357 мг/кг. Его раствор концентрацией 5 % или 10 % (масса/объем) можно готовить в Д5В, пропущенном через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, и вливать непрерывно в течение 30—60 мин.

- Поддерживающая терапия при отравлении изониазидом:
1. Аспирационный пиевмонит. Для обеспечения адекватного глубокого дыхания после эндотрахеальной интубации назначают вентиляцию с перемежающимся положительным давлением.
2. Гипотензия. Посредством инфузионной терапии восстанавливают внутрисосудистый объем.
3. Гипергликемия. Следует учитывать риск диабетического ацидоза.
4. Задержка мочи. Катетеризуют мочевой пузырь и следят за поступлением и выведением жидкости.
5. Прочие меры. Определяют газовый состав артериальной крови, сывороточные электролиты, мочевинный азот, глюкозу и креатинин в крови, проводят клинический анализ последней, а также исследуют печеночную функцию. Готовят кровь для типирования и перекрестной пробы, чтобы в случае необходимости немедленно начать гемодиализ. Впрочем, при использовании пиридоксина последний требуется редко.
Ведут мониторинг электроэнцефалограммы (припадки), кровяного давления, пульса, дыхания, мочи (сахар, ацетон, альбумин), сывороточных электролитов, зрения, неврологического состояния, печеночной и почечной функций (аминотрансферазы, азот мочевины крови, креатинин), газового состава артериальной крови и ясности сознания.
Пациента госпитализируют до нормализации печеночной функции, электролитного состава и электроэнцефалограммы, возвращения неврологических показателей к доинтоксикационному уровню и исчезновения признаков метаболического ацидоза.

Лекарства для лечения туберкулеза

bid — два раза в день; ВВ — внутривенно; ВМ — внутримышечно; ПО — перорально.
*Существуют также внутривенные препараты изониазида и рифампина.
** Для прерывистого лечения после нескольких недель или месяцев ежедневно используют взрослую дозу 15 мг/кг (макс. 900 мг) 2 раза в неделю.
Для профилактики невропатии при неполноценном питании, беременности, ВИЧ-инфекции, алкоголизме или диабете больным дают 10— 25 мг пиридоксина.
*** Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 600 мг 2 раза в неделю.
**** Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 2,5—3,5 г 2 раза в неделю.
***** Обычно не рекомендуется детям в возрасте до 6 лет, поскольку у них невозможен мониторинг остроты зрения. Некоторые врачи назначают 25 мг/кг в сутки в первые 1—2 мес или дольше, если организм невосприимчив к изониазиду.
При почечной гипофункции дозу снижают. Для прерывистого лечения после нескольких недель — месяцев ежедневно используют дозу 50 мг/кг 2 раза в неделю.
****** фирма Pfizer (800-254-4445) предлагает бесплатно врачам, поликлиникам и больницам.
Если ежедневно принимаются пероральные средства, стрептомицин обычно назначают 5 раз в неделю (доза 15 мг/кг, макс. 1 г) в первые 2—12 нед, а затем (по показаниям) 2—3 раза в неделю (доза 20—30 мг/кг, макс. 1,5 г).
У пациентов в возрасте старше 40 лет дозу снижают до 500—750 мг 5 раз в неделю, а затем 20 мг/кг 2 раза в неделю. Некоторые клиницисты рекомендуют снижать дозу, начиная с возраста не 40, а 60 лет. При почечной гипофункции дозу также снижают.
******* Некоторые специалисты рекомендуют назначать 50 мг пиридоксина на каждые 250 мг циклосерина для снижения риска отрицательных неврологических эффектов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Противотуберкулезное средство. Гидразид изоникотиновой кислоты, структурный аналог витамина В6. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Чувствителен к воздействию воздуха и света. Легко растворим в воде, трудно — в этиловом спирте, очень мало — в хлороформе, практически нерастворим в эфире, бензоле. pH 1% водного раствора от 5,5 до 6,5. Молекулярная масса 137,14.

Фармакологическое действие

Фармакология

Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения, МПК 0,015 мкг/мл. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).

Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих таковые в сыворотке крови матери. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребенка. В опытах на животных показано эмбриотоксическое действие. Проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови. Ребенок получает 0,75–2,3% дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов. В исследованиях на животных показана большая частота возникновения опухолей легких на фоне введения изониазида, у человека канцерогенных и онкогенных свойств не выявлено.

У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6% пациентов, в сравнении с 0,3% — люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В6, преимущественно у взрослых.

Применение вещества Изониазид

Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, в комбинации с другими ЛС); первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу людей.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к этионамиду, пиразинамиду, Ниацину (никотиновая кислота) и другим сходными по химической структуре ЛС, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит (в т.ч. в анамнезе), тяжелая печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и периферических нервов, токсический гепатит в анамнезе, связанный с приемом изониазида или его производных (фтивазид, метазид, опиниазид), флебит (в/в введение).

Ограничения к применению

Дозы выше 10 мг/кг/сут: беременность, кормление грудью, порфирия, психоз в анамнезе, алкоголизм, легочно-сердечная недостаточность III стадии, артериальная гипертензия II и III стадии, ИБС , распространенный атеросклероз, заболевания нервной системы, бронхиальная астма, псориаз, экзема (в фазе обострения), гипотиреоз, острый гепатит, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только по строгим показаниям, при сопоставлении предполагаемой пользы для матери и риска для плода (следует применять в дозах до 10 мг/кг/сут).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Изониазид

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, раздражительность, инсомния, энцефалопатия, эйфория, амнезия, неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т.ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, повышение системного и легочного АД , усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия; агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: гинекомастия, меноррагия, дисменорея.

Аллергические реакции: эозинофилия, кожная сыпь.

Взаимодействие

Антациды, особенно алюминийсодержащие, уменьшают всасывание изониазида. Усиливает (взаимно) эффект других противотуберкулезных препаратов. При одновременном приеме со стрептомицином замедляется выведение почками обоих ЛС, с рифампицином — возрастает риск гепатотоксичности. Гепатотоксичность потенцируется изофлураном. Витамин B6 и глутаминовая кислота уменьшают вероятность побочных эффектов, ингибиторы МАО — увеличивают. Подавляет метаболизм, увеличивает концентрацию в плазме и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, теофиллина, бензодиазепинов, карбамазепина, этосуксимида; снижает концентрацию кетоконазола. Усиливает токсические эффекты циклосерина, дисульфирама, энфлурана, фенитоина, парацетамола и других ЛС, оказывающих гепато- и нейротоксическое действие.

Передозировка

Симптомы: вялость, головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, зрительные галлюцинации, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, угнетение дыхания, метаболический ацидоз, судороги, ступор, кома, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия.

Лечение: ИВЛ , в/в барбитураты короткого действия, в/в витамин В6 (в дозе, эквивалентной принятой дозе изониазида; если доза неизвестна, вводят по 5 г витамина В6 в виде 5% водного раствора каждые 5–30 мин до прекращения судорожных припадков или восстановления сознания), натрия бикарбонат (при развитии метаболического ацидоза), диазепам, тиопентал натрий, после прекращения судорог — промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств, осмотические диуретики, форсированный диурез, гемодиализ; при невозможности проведения гемодиализа — перитонеальный диализ одновременно с форсированным диурезом.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/м, в/в, внутрикавернозно, ингаляционно. Режим дозирования и длительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от формы болезни и переносимости лечения. Внутрь, взрослым назначают по 300 мг 2–3 раза в сутки, максимальная разовая доза — 600 мг, суточная — 900 мг. Детям — 5–15 мг/кг/сут, кратность приема — 1–2 раза в сутки, максимальная суточная доза — 500 мг.

В/м вводят по 5–12 мг/кг, кратность применения — 1–2 раза в сутки.

В/в (в течение 30–60 с) по 10–15 мг/кг/сут; курс — 30–150 вливаний. После введения необходимо соблюдать постельный режим в течение 1–1,5 ч.

Внутрикавернозно: 10% раствор в дозе 10–15 мг/кг/сут, преимущественно взрослым, при бактериовыделении и подготовке к операции. Полости и свищи промывают 1–2% водным раствором 1 раз в сутки, в дозе 50–200 мг. Ингаляционно: 10% раствор в дозе 5–10 мг/кг/сут в 1–2 введения, ежедневно в течение 1–6 мес.

Меры предосторожности

Тяжелый и иногда фатальный гепатит, ассоциированный с терапией изониазидом, может развиться даже через несколько месяцев лечения. Риск возникновения гепатита зависит от возраста; примерная частота: 1/1000 человек в возрасте моложе 20 лет, 3/1000 в возрастной группе 20–34 года, 12/1000 в возрастной группе 35–49 лет, 23/1000 в возрастной группе 50–64 года, 8/1000 в возрасте старше 65 лет. Риск гепатита повышается при ежедневном употреблении алкоголя. Точных данных о доле фатальных исходов при изониазидиндуцированном гепатите нет, но, по данным U.S. Public Health Service Surveillance Study (PDR, 2005), среди 13838 пациентов, получавших изониазид, было зафиксировано 8 летальных исходов из 174 случаев гепатита. В связи с этим пациентов, получающих изониазид, следует ежемесячно тщательно обследовать. Повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдается примерно у 10–20% пациентов, обычно в первые несколько месяцев терапии. Несмотря на продолжение терапии, показатели возвращаются к норме, но в некоторых случаях развивается прогрессирующая дисфункция печени. Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении к врачу при появлении какого-либо продромального симптома гепатита (усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота). Если симптомы и признаки нарушения функции печени (в т.ч. повышение активности печеночных трансаминаз) обнаруживаются, препарат сразу отменяют, т.к. при продолжении приема возможно более серьезное поражение печени. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

При появлении симптомов нарушения зрения на фоне лечения требуется немедленное, а в дальнейшем — регулярное офтальмологическое обследование (для своевременной диагностики поражения зрительного нерва).

Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.

Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В6 (внутрь 60–100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100–150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1–1,5 г/сут), витамина В1 (в/м 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 1 мл 6% раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.

Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.

Употребление в пищу сыра (швейцарский и др.), рыбы (тунец и др.) и некоторых других продуктов на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.


Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения целостности печеночных клеток, а главным образом их мембран. Проведена оценка частоты встречаемости и интенсивности гепатотоксических реакций у больных, получающих противотуберкулезную терапию (основной курс) в условиях специализированного стационара. Больным (n=34) определялся фенотип реакции N-ацетилирования по способу Evans'a в модификации Л.Н.Буловской с соавт.(1990г.). Контрольную группу составили 83 человека.

Под наблюдением находилось 34 человека с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Доминирующей клинической формой был инфильтративный туберкулез легких в фазе распада в возрастной группе лиц до 35 лет (67,7%) при одинаковом соотношении полов. Среди сопутствующих заболеваний, у обследованных больных наблюдались: сахарный диабет второго типа - у 2 человек (5,9%), хронические вирусные гепатиты - у 4 человек (11,8%), язвенная болезнь желудка - у 1 человека (2,9%). У 2-х больных (5,9%) как осложнение основного заболевания установлен экссудативный плеврит. Больные получали специфическую противотуберкулезную терапию по первому или третьему режиму химиотерапии в соответствии с приказом МЗ №109 от 21.03.2003. Больным с полирезистентностью возбудителя (23,5%)после получения результатов бактериологического исследования проводилась коррекция этиотропной терапии (четвертый режим химиотерапии). Лечение проводилось на фоне применения патогенетической терапии.

Сравнительный анализ ацетилирования

* различия между группами достоверны (p <0,001);

** различия между группами достоверны (p <0,05).

Сравнение результатов биохимической активности N-ацетилирования по способу D. Evans'а [в модификации Л.Н. Буловской с соавт. (1990)] и метода C. Wollenberg [в модификации Л.И. Гребенника (1961)] выявило обратную корреляцию между ними: r = - 0,55; p = 0,008 (коэффициент Спирмена).

Гепатотоксические реакции у больных с различным фенотипом N-ацетилирования

Читайте также: