Хеликобактер пилори и сахарный диабет

Обновлено: 25.04.2024

Хеликобактерная инфекция является одной из главных причин развития хронического гастрита и язвенной болезни желудка. На теле бактерий имеются жгутики, которые позволяют микроорганизму быстро передвигаться в густом слизистом слое, защищающем стенки желудка от агрессивного воздействия соляной кислоты. Белки и липополисахариды, содержащиеся на наружной поверхности Helicobacter pylori, способствуют прикреплению патогенного микроорганизма к клеткам эпителия слизистой оболочки желудка.

Кроме того, болезнетворный микроорганизм способен выделять протеолитические ферменты, которые расщепляют защитный слой на стенках желудка, делая орган уязвимым перед воздействием желудочного сока. Скорость и характер роста хеликобактерной инфекции напрямую зависит от ряда отдельных факторов, под воздействием которых может наблюдаться как увеличение популяции бактерий, так и её эрадикация.

Что стимулирует рост Helicobacter pylori

Главным стимулирующим фактором ускорения роста и увеличения популяции Хеликобактер Пилори, является низкий иммунитет. Любое иммунодефицитное состояние, независимо от степени тяжести, создает благоприятные условия для размножения патогенного микроорганизма. К другим факторам, положительно влияющим на хеликобактерную инфекцию, относят:

  1. Нерациональное питание, злоупотребление жирной, солёной и жареной пищей, сладкими газированными напитками, фаст фудом. Также, на состояние бактерии положительно влияет дефицит кисломолочной продукции в рационе.
  2. Злоупотребление алкоголем.
  3. Малоподвижный образ жизни (гиподинамия).
  4. Табакокурение.
  5. Увлечение так называемыми перекусами.
  6. Частое нахождение в состоянии стресса.
  7. Физическое и психоэмоциональное переутомление.

Жизненный ритм людей, проживающих в крупных городах, приводит к появлению сразу нескольких перечисленных факторов. Если для бактерии были созданы благоприятные условия, то она за короткий промежуток времени способна привести к развитию гастрита, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Что угнетает рост Helicobacter pylori

Несмотря на высокий потенциал выживаемости в условиях агрессивной кислотной среды желудка, хеликобактерная инфекция уязвима перед компонентами некоторых продуктов питания. Диета при Хеликобактер Пилори должна включать такие пищевые ингредиенты:

  1. Чеснок. Этот продукт растительного происхождения содержит природные антибиотики, которые подавляют жизнедеятельность болезнетворных микроорганизмов в просвете ЖКТ.
  2. Имбирь. Бактерицидные компоненты имбирного корня не только оказывают негативное влияние на хеликобактерную инфекцию, но помогают уменьшить интенсивность воспаления и ускорить процесс восстановления слизистой оболочки пищеварительного тракта.
  3. Зелёный чай. Зелёные листья чайного дерева богаты антиоксидантами, которые благоприятно влияют на иммунитет, тем самым угнетая рост хеликобактера.
  4. Цитрусовые. Антибактериальные и иммуностимулирующие свойства цитрусовых обусловлены содержанием аскорбиновой кислоты (витамина C).
  5. Куркума. Порошок куркумы обладает бактерицидными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
  6. Оливковое масло. Helicobacter pylori неустойчива к компонентам оливкового масла холодного отжима. Также, этот ценный продукт, убивающий Хеликобактер Пилори, помогает усилить общую сопротивляемость организма.
  7. Корень солодки. Активные компоненты растительного продукта препятствуют прикреплению хеликобактера к клеткам эпителия слизистой оболочки желудка.
  8. Кисломолочная продукция. Натуральные кисломолочные продукты содержат бифидум и лактобактерии, которые оказывают противодействие хеликобактеру.

Диета при Хеликобактер Пилори может быть дополнена умеренными физическими нагрузками, включением в рацион свежих овощей и фруктов, полным отказом от употребления алкоголя и табакокурения.

Чем дополнить стандартную терапию хеликобактерной инфекция

Медикаментозная эрадикация Хеликобактер Пилори проводится с использованием таких групп лекарственных препаратов:

  1. Ингибиторы протонной помпы (Пантопразол, Омепразол, Эзомепразол, Лансопразол).
  2. Антибиотики (Амоксициллин, Кларитромицин, Тетрациклин, Метронидазол).
  3. Висмута субсалицилат.

Усилить эффект лечения Хеликобактер Пилори и закрепить полученный результат, можно за счет использования метапребиотика. Стимбифид Плюс эффективно дополняет стандартную эрадикационную терапию благодаря комбинированному уникальному составу. Действие метапребиотика обусловлено содержанием фруктополисахаридов, фруктоолигосахаридов и лактата кальция. Первые два компонента являются натуральным субстратом для собственных полезных бактерий, обитающих в просвете желудочно-кишечного тракта.

Монотерапия с использованием метапребиотика Стимбифид Плюс, является новой концепцией эрадикации хеликобактерной инфекции.

Метапребиотик универсален, поэтому может быть использован в составе комплексной схемы эрадикации бактерии, а также для профилактики хеликобактерной инфекции, хронического гастрита и язвенной болезни желудка. Стимбифид плюс безопасен в любом возрасте и не вызывает побочные эффекты. Кроме положительного влияния на состояние слизистой оболочки желудка, метапребиотик помогает восстановить нормальную микрофлору кишечника и нормализовать его иммунную функцию.

В статье представлен анализ эффективности тройной и оптимизированной последовательной схем антихеликобактерной терапии больных с хроническими гастродуоденальными заболеваниями в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа. Установлено, что оптимизированная

The treatment of Helicobacter pylory contamination in gastroduodenal disorders with type 2 diabetic patients

The paper presents the analysis of effectiveness of the triple and optimized consecutive schemes of anti-Helicobacter pylory (H. pylori) treatment in type 2 diabetic patients with gastro-duodenal disorders. The use of optimized consecutive scheme resulted in H. pylori eradication in 90% of diabetic patients comparing with 85,7% in patients on the triple therapy.

Основным постулатом лечения патологии, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori), является принцип эрадикации возбудителя. В соответствии с международным консенсусом Маастрихт V (2015), Киотским консенсусом (2015), рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению H. pylori у взрослых (2013), регламентированы стандарты антихеликобактерной терапии [1, 2]. Однако, как свидетельствуют многочисленные отечественные и зарубежные исследования, за последнее десятилетие эффективность классических схем первой и второй линии эрадикации упала [3]. Это связано с рядом проблем, главные из которых: рост резистентности H. pylori к метронидазолу и кларитромицину; побочные действия ингибиторов протонной помпы (ИПП) и антибактериальных препаратов [4].

Одной из новых схем эрадикационной терапии является последовательная схема (5 дней ИПП + амоксициллин, далее 5 дней ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол). Эта схема в настоящее время — одна из самых изучаемых схем эрадикации во всем мире, что продиктовано высокими цифрами эффективности такой терапии [5]. В рамках консенсуса Маастрихт V данный протокол эрадикации регламентирован в качестве альтернативы схемы первой линии [2]. Данный консенсус рекомендует также для оптимизации лечения и увеличения эффективности эрадикации пролонгировать лечение схемами первой линии до 14 дней.

Для больных сахарным диабетом (СД) 2 типа с хроническими гастродуоденальными заболеваниями (ГДЗ) также стоит актуальным вопрос об эрадикации H. pylori, так как доказана высокая степень инфицирования этих пациентов, от 70% до 90% [4]. Однако исследований, в которых изучались схемы эрадикации H. pylori у больных СД с ГДЗ, в нашей стране и за рубежом — единицы [7, 8]. В частности, в доступной литературе нами не найдены работы по использованию последовательной схемы у данных пациентов.

Актуальной является проблема переносимости больными эрадикационной терапии, ее влияние, положительное или отрицательное, на качество жизни пациентов, на состояние микробиоты кишечника. Это особенно важно с учетом модификации схем эрадикации, увеличения длительности лечения и числа антибактериальных препаратов в этих схемах.

Исходя из изложенного, цель исследования состояла в изучении эффективности и последствий тройной и оптимизированной последовательной схем антихеликобактерной терапии больных СД в сочетании с ГДЗ.

Материал и методы исследования

В открытое, сравнительное, контролируемое исследование, по принципу случайной выборки, были включены 118 пациентов, страдающих различными ГДЗ и инфицированные H. pylori, из них у 54 — имел место достоверно установленный СД 2 типа в стадии компенсации. Все пациенты наблюдались у гастроэнтеролога городской поликлиники, ГДЗ были диагностированы согласно имеющимся стандартам обследования с привлечением специальных методов: эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), взятие биопсии слизистой желудка и 12-перстной кишки с гистологическим исследованием. Инфицированность H. pylori определяли уреазным тестом (в биоптатах минимум из двух мест — тела и антрума желудка) и методом ИФА с моноклональными антителами для выявления антигенов возбудителя в кале. Причем последний метод был обязателен для контроля за эрадикацией, который осуществляли через 1 месяц после окончания лечения. Перед исходным исследованием больные в течение 2 недель не принимали ИПП и минимум 6 месяцев — антибиотики.

Все пациенты были разделены на четыре группы: в 1-ю группу вошли больные без СД, которые получали стандартную тройную схему эрадикации H. pylori (омепразол 40 мг/сут + кларитромицин 1 г/сут + амоксициллин 2 г/сут) 10 дней. Во 2-ю группу — больные с СД, получавшие также тройную терапию. В 3-ю группу вошли больные без СД и в 4-ю — с СД, которым была назначена оптимизированная последовательная схема эрадикации. Ее формула представлена выше, дозировки препаратов такие же, как в тройной схеме + метронидазол — 1 г/сут. Оптимизация данной схемы состояла в увеличении продолжительности лечения: ИПП + амоксициллин 7 дней, далее ИПП + кларитромицин + метронидазол еще 7 дней. Кроме того, вместо омепразола в данной схеме использовался рабепразол, так как, согласно положению 10 рабочей группы 3 Маастрихта V, этот ИПП признан как наименее подверженный влиянию генотипа CYP2C19 и метаболизирующийся преимущественно в результате неферментативного процесса [2]. 1-я и 3-я группы расценивались как контрольные по отношению к больным СД. В табл. 1 представлена сравнительная характеристика всех четырех групп.

Как видно из табл. 1, пациенты четырех групп достоверно не различались между собой по таким показателям, как возраст, распределение по полу, по индексу массы тела, стажу заболевания, распределению по частоте ГДЗ, по методам оценки H. pylori. Единственное различие было между группами контроля и группами СД по частоте кардиальной патологии, которая встречалась чаще у больных СД. Но это не могло повлиять на дальнейший ход исследования.

В задачи работы входило определение клинико-эндоскопической и лабораторной эффективности эрадикационных схем. Для оценки клинической эффективности использовали методику оценки гастроэнтерологических жалоб по системе GSRS (Gastrointestinal Simptom Rating Scale), разработанную I. Wiklund [9]. Русскоязычная версия опросника GSRS была создана исследователями Межнационального центра исследования качества жизни (Санкт-Петербург) [10]. Суть методики состоит из опроса больных по пяти шкалам: DS — диарейный синдром, IS — диспептический, CS — констипационный, AP — абдоминальных болей, RS — рефлюксный. За каждый синдром можно получить максимум от 14 до 28 баллов в зависимости от частоты симптомов. Для общей оценки жалоб баллы разных шкал суммируются.

Для определения эндоскопической эффективности лечения, по его окончании, проводили ЭГДС с оценкой состояния слизистой желудка и 12-перстной кишки. Следует отметить, что больные помимо эрадикационной терапии получали антацидную и антисекреторную терапию (только тем ИПП, который был назначен первоначально) до 1 месяца.

Лабораторной эффективностью эрадикационных схем считались отрицательные результаты ИФА на антигены H. pylori в кале через 1 месяц после окончания лечения.

Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistic 10, Excel 2014. Абсолютные величины сравнивали с расчетом средних значений, ошибки средних, с использованием критерия Стьюдента. Для относительных величин применяли точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты тройной схемы антихеликобактерной терапии больных СД в сравнении с контрольной 1-й группой представлены в табл. 2.

Следует отметить, что исходно у больных СД был достоверно выше общий балл GSRS, чем у пациентов без СД, а значит, более выраженная клиническая картина ГДЗ. У больных СД клинически достоверно чаще встречался диспептический, рефлюксный синдромы, синдром абдоминальных болей, чем в контрольной группе. В свою очередь, диарейный синдром достоверно чаще наблюдался в группе контроля. Запоры наблюдались примерно с одинаковой частотой в обеих группах.

Через 1 месяц лечения, в том числе антихеликобактерного, в группе без СД достоверно с исходным уменьшились проявления диспептического, рефлюксного синдромов, синдрома абдоминальных болей, но чаще стал наблюдаться констипационный синдром. По синдрому диареи существенных изменений не произошло. В целом общий средний балл GSRS стал достоверно меньше. В группе СД на фоне терапии также произошло значимое уменьшение проявлений диспептического, рефлюксного и болевого синдромов, но чаще стала наблюдаться у больных диарея. Общий балл гастроэнтерологических жалоб все же достоверно снизился с 79,6 до 54,6 (p < 0,05).

При проведении ЭГДС после завершения лечения оказалось, что в группе 1 в 70,6%, а в группе 2 — в 61,5% случаев имела место положительная динамика в виде заживления язв и эрозий, улучшения гистологической картины со стороны слизистой желудка и 12-перстной кишки. Эффективность эрадикации H. pylori при тройной антихеликобактерной терапии установлена следующая: в группе 1, у больных без СД, — 67,6%, а в группе 2, у пациентов с СД, — 65,3% (p > 0,05).

Исследование на СИБР в кишечнике показало, что исходно СИБР достоверно чаще встречался во 2-й группе с СД по сравнению с контрольной группой 1. При этом схема тройной терапии привела к уменьшению числа больных с СИБР в обеих группах, но снижение это не было достоверно значимым.

В табл. 3 представлены результаты лечения пациентов с ГДЗ оптимизированной последовательной схемой антихеликобактерной терапии.

Как видно из табл. 3, исходная клиническая картина, по общему среднему баллу GSRS, была достоверно более выражена в группе 4 с СД, по сравнению с контрольной группой 3. У больных СД достоверно чаще наблюдался диспептический, болевой, рефлюксный синдромы, и реже диарейный. На фоне лечения с использованием последовательной схемы в группе 3 достоверно уменьшились проявления диарейного, диспептического, болевого и рефлюксного синдромов. Такие же положительные изменения произошли в группе 4 больных с СД, также с достоверной значимостью.

В ходе лечения эндоскопическая ремиссия была достигнута у 93,3% больных 3-й группы и у 82,1% пациентов 4-й группы. Эффективная эрадикации H. pylori на фоне оптимизированной последовательной схемы имела место у 90% пациентов из 3-й группы и у 85,7% больных 4-й группы.

Исходно СИБР в кишечнике, как и в случае с тройной схемой лечения, достоверно чаще наблюдали в группе 4 с СД по сравнению с группой контроля 3. Но в отличие от результатов лечения тройной терапией, при данной схеме, как в группе 3, так и в группе 4, имело место достоверное снижение числа больных с СИБР по окончании терапии.

Таким образом, результаты нашего исследования позволили сравнить эффективность тройной и оптимизированной последовательной схем антихеликобактерной терапии больных с ГДЗ при наличии СД и без него. Следует отметить, что согласно рекомендациям, посвященным проблеме хеликобактериоза, задача лечения заключается в более 80% эрадикации возбудителя, оптимальным считается от 85% до 90% [1]. Однако, как свидетельствуют многочисленные отечественные и зарубежные исследования, за последнее десятилетие эффективность классических схем первой и второй линии упала и редко превышает необходимый процент [3]. Как показали наши исследования в группе тройной терапии как у больных СД, так и без диабета, процент эрадикации H. pylori не достигал и 70%. Для больных с СД он был ниже (65,3%), чем в контрольной группе (67,6%), хотя и не достоверно. В группе пациентов, получающих оптимизированную последовательную терапию, получен больший эффект эрадикации H. pylori: у пациентов без СД — 90%, а с СД — 85,7%. Различия с тройной схемой лечения были достоверны: для больных без СД — p = 0,035, для больных с СД — р = 0,044.

Обе схемы лечения во всех группах привели к уменьшению клинической картины ГДЗ, но в большей степени это наблюдалось в группах оптимизированной последовательной терапии. Для больных СД Δ GSRS (уменьшение общей суммы баллов) при тройной терапии 25,1 ± 3,2 балла (p < 0,05), Δ GSRS при последовательной терапии — 38,4 ± 2,5 балла (p < 0,05).

Эндоскопическая ремиссия также была в большем проценте случаев получена во всех группах последовательной терапии по отношению к тройной терапии.

Интерес представляют данные по влиянию эрадикационной терапии на СИБР в кишечнике, который исходно имел место у 44–46% больных ГДЗ без СД (в зависимости от группы) и у 69–78% больных с СД. Только оптимизированная последовательная схема терапии позволила достоверно уменьшить число больных с СИБР в обеих группах.

Исходя из анализа полученных результатов исследования можно заключить, что использование оптимизированной последовательной схемы лечения больных с хеликобактерозом и ГДЗ имеет существенные преимущества перед классической тройной терапией. Это касается как пациентов без сопутствующего СД, так и с СД. Для последней группы данные результаты особо значимы, так как ранее таких исследований не проводили. В рамках консенсуса Маастрихт V протокол последовательной схемы регламентируется как терапия первой линии, особенно в регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину [2]. Но так как в Хабаровском крае исследований по изучению данной резистентности не проводилось, последовательная схема приобретает особую актуальность.

Выводы

  1. Применение у больных СД 2 типа в сочетании с ГДЗ в качестве антихеликобактерной терапии оптимизированной последовательной схемы позволило повысить эффективность эрадикации H. pylori, по сравнению с тройной схемой терапии, с 65,3% до 85,7%.
  2. Использование оптимизированной последовательной схемы эрадикации у больных СД с ГДЗ имеет преимущества перед тройной схемой по степени уменьшения клинической картины и получения эндоскопической ремиссии у больных.
  3. Назначение оптимизированной последовательной схемы терапии больным СД с ГДЗ, в отличие от тройной схемы терапии, позволяет достоверно уменьшить число больных с сопутствующим СИБР в кишечнике.

Литература

Ю. Л. Федорченко* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
М. В. Мартынюк**

*ФГБОУ ВО ДГМУ МЗ РФ, Хабаровск
** КГБУЗ ГП № 16, Хабаровск

Антихеликобактерная терапия больных с хронической гастродуоденальной патологией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа/ Ю. Л. Федорченко, М. В. Мартынюк

Изучено влияние пребиотического комплекса на результаты эрадикационной антихеликобактерной терапии и показана его эффективность по предупреждению развития антибиотикоассоциированной диареи у пациентов, имеющих прогностические факторы неблагоприятного тече

Meaning of dysbiotic disorders of large intestine in pathogenesis of gastroduodenal zone diseases associated with Helicobacter pylori. Meaning of prebiotics in increase of anti-helicobacter therapy efficiency

Influence of prebiotic complex on the results of eradication anti-helicobacter therapy was studied, and its efficiency in prevention of antibiotic-associated diarrhea in patients having forecasting factors of adverse clinical course of early post-eradication period was shown.

Инфекция Helicobacter pylori (Н. pylori) является ведущей причиной хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Эрадикация Н. pylori является основным стандартом лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний гастродуоденальной зоны, что отражено в международных соглашениях (Маастрихтские соглашения 1–3, соответственно 1996, 2000 и 2005 гг.) [1].

Следует иметь в виду, что хеликобактериоз проявляется не только местными эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны, но и оказывает системное влияние на организм человека. Инфицирование макроорганизма и длительное персистирование H. pylori нарушает микроэкологию пищеварительного тракта и может рассматриваться в качестве фактора, инициирующего и усугубляющего нарушения микробиоценоза толстой кишки [2, 3]. При H. pylori-позитивной язвенной болезни дисбиоз кишечника выявляется у 92% пациентов (НИИ питания РАМН), выраженность дисбиотических изменений достоверно связана со степенью обсемененности H. pylori [4]. Антихеликобактерная терапия, включающая применение антибиотиков, также приводит к угнетению облигатной микрофлоры и последующей колонизации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта патогенной и условно-патогенной микрофлорой [5].

Дисбиоз толстой кишки может стать причиной развития вторичного иммунодефицита (местного и общего), что в свою очередь вызывает снижение защитных сил организма и является важным фактором в патогенезе H. pylori-ассоциированной патологии. При этом важно, что сопутствующие дисбиотические изменения кишечника могут достигать определенного критического уровня и превращаться в самостоятельный фактор агрессии. В этих условиях прогредиентно нарастает выраженность клинических симптомов воспалительных заболеваний гастродуоденальной области, удлиняются сроки их существования, утяжеляется общее состояние, ухудшаются показатели результатов лечения и качество жизни пациентов, клиническое течение приобретает часто рецидивирующий характер [6, 7].

Иммуногенная функция нормофлоры заключается в стимуляции синтеза иммуноглобулинов, интерферона, цитокинов; в активировании созревания системы фагоцитирующих мононуклеаров; в повышении содержания комплемента и пропердина, активности лизоцима; выработке бактериальных модулинов. В качестве медиаторов действия бактериальных метаболитов выступают гистамин, серотонин, простагландины, лейкотриены, короткоцепочные жирные кислоты. Воздействие микробных метаболитов и медиаторов их действия направлено на модуляцию пролиферации, дифференцировки, апоптоза и метаболических реакций эукариотических клеток. Нормофлора способна воздействовать на дифференцировку Т-хелперов и таким образом влиять на соотношение про- и противовоспалительных цитокинов. S. Roos, C. Johnson (2003 г.) показали, что некоторые штаммы лактобактерий обладают кислотоустойчивостью и антагонизмом к H. pylori in vivo и in vitro. Lactobacilli spp., как и Bifidobacterium spp., выделяют бактериоцины, способные ингибировать рост H. pylori и нарушать адгезию микроба к эпителиальным клеткам желудка [8–10].

Исследования последних лет показали, что препараты, улучшающие микробиоценоз кишечника, не только повышают эффективность эрадикационной терапии, но и предупреждают развитие и позволяют в значительной степени снизить побочные эффекты антибиотиков, входящих в стандартные схемы антихеликобактерной терапии, такие как антибиотикоассоциированная диарея, тошнота, неприятный привкус в ротовой полости и т. п. [10–14].

Независимо от индивидуальных различий в составе кишечной микрофлоры, кишечный микробиоценоз у каждого человека функционирует как единая экосистема и целостный метаболический орган, который обеспечивает необходимое количество и профиль конечных метаболитов, среди которых наиболее важную роль играют короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). КЦЖК — основной продукт микробной ферментации анаэробными бактериями углеводов, жиров и белков. К ним относятся уксусная (С2), пропионовая (С3), изомасляная, масляная (С4), изовалериановая, валериановая (С5), изокапроновая и капроновая (С6) кислоты [7, 15, 16].

Неразветвленные КЦЖК — уксусная, пропионовая и масляная — образуются при анаэробном брожении углеводов, тогда как метаболизм белков ведет к образованию разветвленных кислот — изомасляной (из валина) и изовалериановой (из лейцина). В течение суток синтезируется более 300 ммоль/л КЦЖК. Максимальная концентрация КЦЖК достигается в проксимальных отделах толстой кишки 70–140 ммоль/л — самом мощном биокорректорном участке желудочно-кишечного тракта. В дистальной части содержание КЦЖК снижается до 20–70 ммоль/л [16].

КЦЖК участвуют в регуляции большинства физиологических эффектов облигатной микрофлоры толстой кишки. Так, они являются основным источником питания для колоноцитов, обеспечивая их энергией (на 70%), стимулируют регенерацию эпителия, обладают антибактериальной активностью, обеспечивают баланс микробной экосистемы, препятствуя ее контаминации патогенной микрофлорой, поддерживают детоксицирующую функцию печени за счет участия в энтерогепатической циркуляции желчных кислот, обладают антиканцерогенным и антивирусным действием, оказывают влияние на экспрессию генов в колоноцитах, являются активным модулятором иммунной системы, регулируют моторную функцию кишечника (табл. 1) [16–18].

  1. Контроль структурной и функциональной целостности клеточного состава толстой кишки и всего организма.
  2. Модулирует распознавание и уничтожение собственных мутантных, в том числе и опухолевых клеток, а также вторгшихся микроорганизмов и образуемых ими токсических веществ, способных нарушить генетический гомеостаз.
  3. Продукция медиаторов межклеточного взаимодействия:
    • снижение секреции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа, оксид азота, гамма-интерферон, интерлейкины ИЛ-2, ИЛ-1;
    • стимулирование высвобождения противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из моноцитов.
  4. Ингибирование адгезии эндотелиальных лейкоцитов посредством модуляции экспрессии ФМА-1 и МАСЭ-1 и активации макрофагального ядерного фактора NF-каппа-би.
  5. Уменьшает гамма-интерферон-индуцируемое высвобождение белка-10 в субэпителиальных миофибробластах кишечника человека.
  6. Снижает кишечную продукцию СЛК-зависимого ИЛ-8 и кишечную экспрессию Toll-подобного рецептора 4, который считается важным компонентом врожденного иммунитета и который, при избыточной продукции, приводит к проявлению воспалительных заболеваний кишечника.

Основными продуцентами бутирата являются не бифидо- и лактобактерии, а эубактерии, пептококки, фузобактерии и клостридии (поэтому большинство пробиотиков не влияют на синтез масляной кислоты). Эта КЦЖК активно абсорбируется в цитоплазму колоноцита, где в митохондриях из нее образуется АТФ. 70% энергии идет на обеспечение локальных процессов в толстой кишке, а оставшиеся 30% этой энергии расходуются на нужды целого организма. Рецептор-опосредованным путем масляная кислота инициирует активацию и/или ингибирование локальных и системных иммунных реакций [16].

В России с 2011 г. для лечения различных заболеваний ЖКТ применяется препарат Закофальк®. В состав препарата входит масляная кислота и инулин в дозе 250 мг, которые помещены в полимерную мультиматриксную капсулу NMX. В отличие от ранее известных про- и пребиотиков, которые стимулируют рост нормофлоры толстой кишки, что опосредованно приводит к образованию КЦЖК, в первую очередь ацетата и пропионата, Закофальк® напрямую доставляет масляную кислоту и инулин в толстую кишку в заданном количестве. Пребиотический комплекс Закофальк® обеспечивает возможность реализации сложного каскада иммунобиологических, метаболических и других свойств, присущих нормально функционирующему микробно-тканевому комплексу кишечника.

Инулин, (C6H10O5)n, органическое вещество из группы полисахаридов (фруктанов), полимер D-фруктозы, построенный из остатков D-фруктофуранозы, связанных 2,1-бета связями.

Что касается медицинской классификации инулина, в большинстве публикаций его относят к группе растворимых пищевых волокон (не целлюлозный полисахарид). Кроме того, способность инулина избирательно стимулировать бифидо- и лактобактерии, являющиеся представителями нормальной микрофлоры кишечника, позволяет назвать данное вещество истинным пребиотиком.

При попадании в пищеварительный тракт инулин проходит в неизмененном виде в желудок и тонкую кишку. В толстой кишке фруктоолигосахариды являются питательным субстратом исключительно для бифидобактерий и отдельных видов лактобацилл, которые обладают ферментной системой бета-фруктозидаз, позволяющей им расщеплять фруктоолигосахариды до масляной кислоты. Таким образом, инулин выступает не только как селективный пребиотический фактор для микрофлоры толстой кишки, но и как промоутер синтеза эндогенной масляной кислоты.

Растительные волокна инулина, будучи нерастворимыми в тонкой кишке, в толстой кишке создают дополнительные площади (помимо поверхности слизистой оболочки), к которым фиксируются сахаролитические бактерии. Благодаря этому в просвете толстой кишки во много раз возрастает число мест для адгезии и формирования микроколоний лакто- и бифидобактерий, что приводит к значительному увеличению количества присутствующих на единицу объема кишки микроорганизмов, и, как следствие этого, резко возрастает метаболическая активность кишечного содержимого с образованием различных важных для организма энергетических и пластических субстанций. Lactobacilli spp., как и Bifidobacterium spp., выделяют бактериоцины, способные ингибировать рост Н. pylori и нарушать адгезию микроба к эпителиальным клеткам желудка.

Масляная кислоты С3Н7СООН является органической кислотой, вырабатывающейся в просвете толстой кишки в процессе бактериальной ферментации неперевариваемых пищевых углеводородов. Бутират используется организмом в качестве энергетического субстрата для обеспечения процессов пролиферации и дифференцировки колоноцитов, для энергообеспечения ферментативных процессов индигенной флоры. Именно эта кислота контролирует механизмы, инициирующие апоптоз ненужных в функциональном отношении колоноцитов и раковых клеток, модулирует экспрессию генов, регулирующих клеточный цикл, нивелирует действие супер­оксидных радикалов. Масляная кислота играет основную роль в обеспечении локальных и системных иммунных механизмов: путем активации локальных макрофагов для увеличения презентации антигенов B-лимфоцитам и увеличения производства секреторного иммуноглобулина А местно и системно, модулирования цитокиновых профилей и активации синтеза интерферона. Масляная кислота, являясь универсальным сигнальным химическим носителем передачи информации в организме человека, регулирует адаптивные реакции не только на уровне микробиоценоза толстой кишки (пре­дупреждает развитие кишечного дисбиоза), но и оказывает общее иммуномодулирующее действие.

Клинически манифестной формой кишечного дисбиоза при проведении эрадикационной терапии является антибиотикоассоциированная диарея. На базе городских поликлиник г. Москвы было проведено открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое исследование по изучению влияния препарата Закофальк® на эффективность и переносимость эрадикационной терапии.

Целью настоящего исследования было изучение влияния пребиотического комплекса Закофальк® на результаты эрадикационной терапии и его эффективности по предупреждению развития антибиотикоассоциированной диареи при проведении антихеликобактерной терапии у пациентов, имеющих прогностические факторы неблагоприятного течения раннего постэрадикационного периода.

Материал и методы исследования

В рамках сравнительного открытого рандомизированного исследования было обследовано 115 человек (мужчин — 52, женщин — 63), средний возраст 42,5 лет (20–65 лет).

Критерии включения: больные язвенной болезнью, ассоциированной с Н. pylori, в стадии обострения с наличием язвенного дефекта в желудке или в двенадцатиперстной кишке; наличие не менее двух факторов риска развития антибиотикоассоциированной диареи (постинфекционный синдром раздраженного кишечника, сахарный диабет 2-го типа, указание в анамнезе на проведение антибактериальной терапии вне связи с основным заболеванием в течение ближайших 6 месяцев, хронические заболевания гепатобилиарной системы и поджелудочной железы, длительный прием гормональных или химиотерапевтических препаратов, синдром короткой тонкой кишки, дивертикулярная болезнь толстой кишки, онкологические заболевания толстой кишки в анамнезе).

Обследование включало: клиническое наблюдение в динамике, проведение эзофагогастродуоденоскопии с взятием гастробиоптатов слизистой оболочки края язвы с последующей их гистобактериоскопией и проведением уреазного теста (до и через 4 недели от окончания эрадикационной терапии). В ходе исследования анализировались результаты исследования состава кишечной микрофлоры. Исследование иммунного статуса включало определение в сыворотке крови IgG, IgM, IgA, IgE.

После включения в исследование больные были рандомизированы на две группы. Пациенты основной группы (60 человек) помимо препаратов эрадикационной терапии (Нексиум 20 мг 2 раза + кларитромицин 500 мг 2 раза + амоксициллин 1000 мг × 2 раза 14 дней) получали Закофальк® 3 таблетки в сутки, а больные группы сравнения (55 человек) — ту же терапию, но без применения препарата Закофальк®. До начала терапии нарушений кишечной моторики (поносов либо запоров) ни у кого не было.

Результаты и их обсуждение

Через 7 дней от включения в исследование при повторном опросе и осмотре синдром кишечной диспепсии, индуцированный проведением эрадикационной терапии, был отмечен у 34 (68%) пациентов группы сравнения: вздутие — 25, урчание — 28; жидкий стул до 3 раз в сутки — 25, жидкий стул более 3 раз в день — 9. Девять пациентов этой группы (18%) в течение первой недели лечения отказались от дальнейшего приема антибиотиков. При этом в основной группе, пациенты которой получали Закофальк®, не было зафиксировано возникновение диареи, а вздутие или урчание живота было отмечено лишь у 14 пациентов (23,3%). По завершении антибиотикотерапии на 14-й день лечения 41 (82%) пациент группы сравнения отмечал послабления стула от 3 до 5–7 раз в сутки. У 7 (11,7%) пациентов основной группы отмечалось учащение дефекаций до 5 раз в сутки. Таким образом, включение препарата Закофальк® в схему эрадикационной терапии улучшает переносимость лечения антибиотиками даже у пациентов с высоким риском антибиотикоассоциированной диареи (табл. 2).

Исходный уровень сывороточных иммуноглобулинов не имел значимых отличий в основной группе и группе сравнения, средние его значения были незначительно снижены. Уровень IgE был повышен только у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с наличием участков лимфоидной гиперплазии в антральном отделе желудка, средний его уровень в основной группе составил 64,25 ± 11 кЕ/л и 55 ± 12 кЕ/л в группе сравнения. После проведения эрадикационной схемы лечения с включением препарата Закофальк® у пациентов основной группы наблюдалась небольшая тенденция к повышению уровня IgA до 3,0 ± 0,5 г/л (исходный 0,65 ± 0,2 г/л) и значительное снижение IgE до 43 ± 11 кЕ/л. У пациентов группы сравнения такой тенденции не наблюдалось. Повышение сывороточного IgA может отражать повышение секреторного IgA на слизистой оболочке желудка, что свидетельствует об усилении реакций местного иммунитета. Снижение уровня IgE, по-видимому, связано с усилением протективной и детоксицирующей функций эндосимбиотных бактерий. Повышение сывороточных IgA и снижение IgE после лечения препаратом Закофальк® сочеталось со стабильным исчезновением клинических признаков обострения и эндоскопически подтвержденным рубцеванием язв у всех пациентов основной группы (табл. 3).

При микробиологическом исследовании фекалий в исходном периоде достаточно выраженные изменения соотношения представителей кишечной микрофлоры выявлены у большинства обследованных больных в обеих группах, в первую очередь отмечалось снижение уровня бифидо- и лактобактерий. После курса эрадикационной терапии у пациентов, принимавших Закофальк®, выявлено достоверное увеличение количества бифидобактерий и лактобактерий, а также достоверное уменьшение количества патогенных и условно-патогенных бактерий. В группе сравнения обращает внимание угнетение микробного роста представителей нормальной кишечной микрофлоры и увеличение степени дисбиоза кишечника. Таким образом, полученные данные в очередной раз подтверждают отрицательное влияние стандартной эрадикационной терапии на микробный состав кишечника, что имеет особое значение для пациентов с сопутствующими заболеваниями ЖКТ, увеличивающими риск развития кишечного дисбиоза и его клиническое проявление — антибиотикоассоциированной диареи (табл. 4, 5).

Достижение эрадикации H. pylori было зафиксировано у 52 (86,7%) пациентов основной группы и у 17 (31%) из группы сравнения, что может зависеть от более четкого соблюдения комплаентности терапии, а также способности препарата Закофальк® потенцировать противовоспалительный эффект антибиотиков.

Проводилась морфологическая оценка из краев язвенных дефектов до начала антихеликобактерной терапии и по ее завершении. Полученные данные свидетельствуют, что включение в терапию препарата Закофальк® приводит к улучшению клеточного состава слизистой оболочки в краях язвы. Так, значительно уменьшается нейтрофильная и лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация, что свидетельствует об уменьшении воспалительного и иммуно-воспалительных процессов (табл. 6, 7).

Выводы

Результаты исследования показывают несомненное преимущество комплексного лечения язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori, с включением пребиотика Закофальк® по сравнению со стандартной эрадикационной схемой.

На основании полученных данных можно сделать следующие выводы:

  1. Антихеликобактерная терапия сопровождается развитием антибиотико-ассоциированных нарушений кишечной микрофлоры у большинства пациентов.
  2. Назначение препарата Закофальк® снижает риск развития осложнений антихеликобактерной терапии; способствует улучшению показателей собственно эрадикации.
  3. Эффект препарата Закофальк® проявляется клиническим улучшением, нормализацией состава микрофлоры кишечника, а также восстановлением ее метаболической активности.
  4. Включение препарата Закофальк® позволяет существенно потенцировать противовоспалительный эффект эрадикационной терапии.

Литература

Л. И. Буторова*, кандидат медицинских наук
Т. А. Плавник**
Н. Г. Кадникова***
С. Р. Рекель****

* ГИУВ МО РФ; ГБУЗ ГП № 209 ДЗМ, Москва
** ГБУЗ ГП № 195 ДЗМ, Москва
*** ПК № 230 ДЗМ, Зеленоград
**** ФГБУ ПК № 2 УДП РФ, Москва

Хеликобактер пилори ( H. pylori ) - грамотрицательная бактерия, которая колонизирует в желудке и является причиной хронического гастрита, язвенной болезни, повышает риск развития аденокарциномы и лимфомы желудка.

Доказано также участие H. pylori в развитии железодефицитной анемии и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

В настоящее время активно обсуждается связь инфекции H. pylori и ассоциированных с ней поражений гастродуоденальной зоны с сахарным диабетом, метаболическим синдромом и уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c).

Возможные объяснения этих отношений включают изменения в физиологии желудка, вызванные H. pylori .

Например, было показано, что инфекция H. pylori связана с уровнями грелина и лептина: двух гормонов, которые экспрессируются в желудке и играют важную роль в расходовании энергии.

Хроническое воспаление слизистой оболочки желудка также может способствовать развитию резистентности к инсулину, которая играет ключевую роль в патофизиологии диабета 2 типа и метаболического синдрома.

Понимание роли инфекции H. pylori в метаболическом гомеостазе и контроле гликемии у людей с сахарным диабетом имеет первостепенное значение, учитывая крайне высокую частоту обоих состояний.

Исследования, в которых ранее изучались различия в уровнях гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы среди лиц с сахарным диабетом в зависимости от наличия или отсутствия инфекции H. pylori , имели существенные недостатки: небольшие размеры выборки, ее неоднородность (включение пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа), использование различных методик выявления H. pylori ( серологическая диагностика, уреазный дыхательный тест и инвазивные методики на основе биопсий желудка). При этом данные этих исследований оставались противоречивыми.

Израильскими учеными Haj, S., Chodick, G., Goren, S. и соавт. было проведено перекрестное исследование, включавшее 147 936 человек в возрасте 25-95 лет, которые находились под наблюдением в период с 2002 по 2012 год, с использованием деидентифицированных данных из компьютерной базы данных Maccabi Healthcare Services.

Целью исследования было сравнение уровня HbA1c, глюкозы в плазме натощак и холестерина крови среди инфицированных и неинфицированных H. pylori лиц, страдающих сахарным диабетом. У всех включенных в выборку H. pylori выявлялся с помощью дыхательного С13-уреазного теста.

Стань частью сообщества, решающего актуальные проблемы вместе с ведущими экспертами

Исследование показало, что среди инфицированных H. pylori были обнаружены значительно более высокие уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), чем у неинфицированных.

По сравнению с неинфицированными, у лиц, инфицированных H. pylori , невзвешенный анализ показал более высокий средний уровень общего холестерина на 4,3 мг/дл (95% ДИ 2,5, 6,1) и более высокий средний уровень ЛПНП на 4,1 мг/дЛ (95% ДИ 2,6, 5,7).

Аналогичные результаты были получены при стратифицированном анализе по полу. Для обоих полов уровни общего холестерина ( Р =0,004) и ЛПНП ( Р =0,006) были выше у инфицированных, чем у неинфицированных H. pylori. У мужчин вероятность наличия HbA1c>7,0% была также выше у инфицированных H. pylori , чем у неинфицированных ( Р =0,04). У женщин такой связи не оказалось. Существенных различий в уровнях глюкозы натощак и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в зависимости от наличия или отсутствия инфекции H. pylori обнаружено не было.

Механизм, посредством которого H. pylori может влиять на уровень HbA1c и холестерина в крови, не совсем ясен, но может быть связан с воспалением, вызванным инфекцией.

Колонизация H. pylori в желудке нарушает гуморальный и клеточный иммунный ответ. H. pylori активирует реакцию Т-хелперов, которые высвобождают провоспалительные цитокины и активируют фагоцитоз. С другой стороны, цитокины и накапливающиеся в результате воспаления свободные радикалы, подавляют передачу сигналов инсулина.

  1. Полученные результаты могут послужить основой для будущих клинических испытаний, которые дадут ответ на вопрос , может ли эрадикация H. pylori влиять на уровень холестерина и ЛПНП у больных СД.
  2. Инфекция H. pylori может быть дополнительным полезным маркером для выявления лиц с СД и дислипидемией высокого риска.
  3. Если H. pylori причинно связан с уровнем HbA1c, то его можно отнести к дополнительным модифицируемым факторам, которые можно устранить, проведя эффективную эрадикационную терапию.

Источник: Haj, S., Chodick, G., Goren, S. et al. Differences in glycated hemoglobin levels and cholesterol levels in individuals with diabetes according to Helicobacter pylori infection. Sci Rep 11, 8416 (2021).

Читайте также: