Хронический цервицит ассоциированный папилломавирусной инфекцией
Обновлено: 17.04.2024
Ключевые слова: папилломавирусная инфекция (ПВИ), вирус папилломы человека (ВПЧ), Полижинакс, оптическая когерентная томография (ОКТ), ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки, фотодинамическая терапия (ФДТ).
Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), являются одной из самых распространенных причин обращения женщин к гинекологу.
Среди вирусных ИППП наибольшего внимания заслуживает возрастающая заболеваемость папилломавирусной инфекцией (ПВИ), инфицированность сексуально активного населения планеты которой составляет 20-60% [6]. У 94,9% женщин, страдающих ИППП, выявляется ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ). За последнее десятилетие число инфицированных ВПЧ, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2004), увеличилось более чем в 10 раз и составляет 23,5% населения. Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ за последнее десятилетие, является актуальной в связи с резким ростом заболеваемости, значительной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом данного возбудителя в разных возрастных группах. Частота инфицирования ВПЧ в возрастной группе 16-29 лет составляет 45-81%, однако эти цифры не регистрируют субклинические и латентные формы инфекции. Субклинические формы - плоские кондиломы, вирусные цервициты и вагиниты - являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией [8]. Латентное течение ПВИ характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК-вируса. У 5-15% пациенток ВПЧ вызывает хроническое воспаление шейки матки (ВПЧ-ассоциированный цервицит), реже - вульвы и влагалища. Наиболее часто неблагоприятное течение и исход ПВИ шейки матки отмечается среди женщин с сочетанной вирусно-бактериальной, вирусно-грибковой инфекцией нижнего отдела генитального тракта. Кроме того, при таких сочетаниях наблюдается затяжное течение заболевания с большим числом рецидивов.
ВПЧ является доказанным экзогенным этиопатогенетическим фактором в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН), а у 15-20% -рака шейки матки (РШМ), поэтому некоторые авторы (Ann Roman, Helena Spartz, Darron R. Brown, 2012) рассматривают ВПЧ-ассоциированный цервицит как ранний показатель предракового состояния. Частота прогрессии ЦИН в более высокую степень или инвазивный рак колеблется в очень широких пределах от 1,4 до 60%. В настоящее время не существует ни одного метода прогнозирования течения и времени длительности ЦИН у конкретной больной. Поэтому лечебная тактика должна быть адекватна на начальных этапах естественного процесса развития данной патологии.
За последние 20 лет количество больных РШМ in situ и инвазивным раком в позднем подростковом возрасте и в начале третьей декады жизни диагностируется чаще (Philip J. DiSaia, 2011). Так, в группе женщин до 30 лет рост заболеваемости РШМ за период с 1993 по 2002 г. составил 150%. Медиана возраста больных РШМ in situ снизилась с 40 до 28 лет, она на 10-15 лет меньше аналогичного показателя у пациенток с инвазивным раком.
Тем не менее, некоторые исследователи утверждают, что ДНК ВПЧ убиквитарная и распространена повсеместно, и вероятность ее обнаружения в женских половых органах достаточно высока. По их мнению, даже ВПЧ высокого канцерогенного риска обычно вызывают умеренные транзиторные цитологические изменения и редко ведут к ЦИН высокой степени или инвазивному раку.
Подобные научные противоречия привели к проблеме отсутствия единого подхода к диагностике и лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки в нашей стране. Практикующие врачи определяют тактику ведения таких пациенток, основываясь на личных предпочтениях, выбирая между длительным консервативным лечением и хирургической агрессией. В обоих случаях велик процент тактических ошибок из-за отсутствия новых диагностических технологий и недостаточной эффективности методов выявления цервикальной патологии. Подобные ошибки в первом случае зачастую влекут прогрессирование, осложнение процесса, возникновение онкологической ятрогенной патологии либо, при излишней онкологической настороженности врача, приводят к неоправданному радикализму и трудностям в осуществлении репродуктивного потенциала пациенток. К примеру, статистический анализ результатов гистологического исследования фрагментов шейки матки, полученных после эксцизий, показал необоснованность данной тактики в 80% случаев среди врачей районных больниц Нижегородской области и 18,5% -среди врачей областной клинической больницы Нижнего Новгорода.
Актуальность данной проблемы диктует необходимость внедрения в практику новых диагностических технологий и щадящих методов лечения у пациенток репродуктивного возраста.
Цель исследования - повысить эффективность неинвазивных методов диагностики ВПЧ-ассоцииро-ванных цервицитов и обосновать дифференцированную тактику лечения данной патологии у женщин репродуктивного возраста.
Материалы и методы
Обследовано 170 пациенток в возрасте от 17 до 46 лет с ПВИ. Пациентки, у которых в процессе обследования были диагностированы интраэпителиальные поражения высокой степени тяжести (HSIL) в соответствии с классификацией Бетесда, из дальнейшего исследования были исключены.
Все пациентки, вошедшие в исследование, по результатам обследования на ВПЧ с типированием и определением вирусной нагрузки, были разделены на 3 группы: ВПЧ высокого канцерогенного риска были выявлены в 53% случаев, ВПЧ низкого канцерогенного риска - в 16%, ДНК ВПЧ не было обнаружено у 31% пациенток.
Неомицин (в одной капсуле содержится 35 000 МЕ), являясь аминогликозидом широкого спектра действия, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных кокков, грамположительных палочек, таких, как коринебактерии и Mycobacterium tuberculosis, грамотрицательных бактерий, в частности Еscherichia coli, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influnenzae, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris.
Полимиксин В (в одной капсуле содержится 35 000 МЕ) - полипептидный антибиотик,активен в основном в отношении таких грамотрицательных бактерий, как
Pseudomonas aeruginosa, исключая Proteus и Neisseria, а также in vitro в отношении Ureaplasma urealyticum. Большинство анаэробных микробов устойчивы к этим двум антибиотикам.
Нистатин (в одной капсуле содержится 100 000 МЕ) оказывает in vitro и in vivo фунгицидное и фунгистатическое действие на грибы рода Candida, а также на грибы родов Histoplasma, Coccidioides, Cryptococcus. Гель диметикон является активным компонентом препарата с функцией распространения основных его элементов по всей поверхности влагалища, он также обладает успокаивающим, защитным действием на воспаленную слизистую оболочку влагалища.
В качестве одного варианта лечения применялась фотодинамическая терапия (ФДТ), в основе которой лежит фотохимическая реакция введенного в организм фотосенсибилизатора, в нашем исследовании - Фотодитазина и лазерного излучения определенной длины волны в аэробных условиях. В результате этой реакции выделяются активные формы кислорода, разрушающие пораженные клетки. ФДТ позволяет не только выполнить локальную деструкцию патологических очагов эпителия, где произошла клиническая манифестация ПВИ, но и воздействовать на резервуар ВПЧ в латентном состоянии или недиагностированной субклинической форме, который остается в окружающих тканях и может являться основой для дальнейшего развития онкопатологии. Всем пациенткам назначался комплексный препарат Полижинакс по 1 капсуле 6 дней до и по 1 капсуле 6 дней после процедуры ФДТ с целью профилактики воспалительных осложнений при отхождении некрозов.
Результаты
Возраст обследованных пациенток составил от 17 до 46 лет (средний возраст - 29 лет). Большинство женщин находились в возрастной группе до 30 лет (69%), что подтверждает многочисленные данные международных и отечественных исследований о том, что у женщин молодого возраста ВПЧ-ассоциированная патология встречается чаще, однако и в зрелом возрасте является актуальной проблемой.
При первом визите всем пациенткам проводилась ОКТ-кольпоскопия. Согласно общим положениям по кольпоскопической классификации Рио де Жанейро неадекватная картина отмечалась в 87% случаев из-за проявлений воспаления, контактных кровотечений, рубцовых деформаций, III типа зоны трансформации. При ОКТ-зондировании влагалищной порции шейки матки у 66% пациенток были получены изображения в соответствующей желто-коричневой палитре, где оттенки желтого соответствуют большей, а оттенки коричневого - меньшей оптической плотности. Данные изображения были отнесены к доброкачественным из-за наличия субэпителиальных включений, нормальной скорости угасания сигнала и четкой двуслойности изображения, где верхний слой имеет меньшую оптическую плотность, чем нижний. Кроме доброкачественности, изображения отражали интенсивность воспалительного процесса эктоцервикса: явное усиление, ветвистость сосудистого рисунка, отек стромы, оцениваемый с помощью сниженной скорости угасания оптического сигнала.
В остальных 23% случаев были получены сомнительные изображения, характеризующиеся двуслойностью с одинаковой оптической плотностью слоев, либо наличием оптически более плотного верхнего слоя, либо с локусами злокачественного (быстроугасаемого) сигнала.
У 75% пациенток наблюдалась сопутствующая патология шейки матки, из них у 70% женщин ПВИ протекала на фоне эктопии либо эктропиона, рубцовая деформация цервикса отмечалась в 13% случаев, эндометриоз шейки матки - в 8%, полипы цервикального канала - у 3,5% обследованных пациенток.
Генитальные кондиломы как клиническая форма течения ПВИ были выявлены у 9,5% пациенток, в 3,5% случаев были диагностированы кондиломы шейки матки, в 5% - вульвы и влагалища. Частота встречаемости данной патологии при беременности составила 62,5% случаев.
Лечение генитальных кондилом являлось обязательным этапом ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервицитами. С профилактической целью на 6 дней пациенткам перед лечебными манипуляциями назначались капсулы Полижинакс, обладающие не только выраженными антибактериальными и фунгицидными свойствами, но и успокаивающим, репарационным действием на воспаленную слизистую оболочку.
На втором этапе диагностического исследования выявлялась этиология воспалительного процесса.
По нашим данным, ПВИ чаще всего сочетается с уреаплазмозом (в 35% случаев) и кандидозом (в 10% случаев), в 7,5% случаев у пациенток с ПВИ был обнаружен микоплазмоз, в 5% - гонорея и цитомегаловирус, в 2,5% - трихомониаз и хламидиоз. В 30% случаев ВПЧ-инфекция протекала на фоне дисбаланса за счет снижения количества лактобактерий, а в 32,5% случаев - на фоне анаэробного дисбиоза.
Все пациентки получали соответствующую этиотропную терапию с последующим восстановлением лактофлоры влагалища и контролем эффективности лечения через 3-4 недели после его окончания. В качестве местного лечения использовался препарат Полижинакс.
Нами были обследованы 90 ВПЧ-позитивных пациенток с нарушением влагалищного биоценоза.
Клиническое и лабораторное исследования пациенток осуществлялись до начала терапии Полижинаксом, через 12 дней и через 3-4 недели после окончания лечения.
Оценку эффективности терапии препаратом проводили по 3 критериям: 1) оценка общего состояния и самочувствия пациенток; 2) оценка клинических данных (по данным анамнеза и гинекологического осмотра); 3) оценка лабораторных бактериоскопических данных.
По результатам обследования и лечения выявлено общее улучшение состояния и купирование симптомов вагинита у абсолютного большинства пациенток (94%). Отмечено изменение клинической картины и субъективных ощущений: изменение характера белей, уменьшение раздражения, зуда, жжения. По данным гинекологического осмотра, также отмечено улучшение состояния слизистой оболочки влагалища -уменьшение отечности и гиперемии. У большинства пациенток отмечен положительный бактериологический эффект препарата: подавление патогенной микрофлоры, в том числе и грибов рода Candida (по данным бактериоскопии).
После проведенного восстановления биоценоза нижнего отдела гениталий и соответственно после купирования признаков воспаления на третьем диагностическом этапе проводилась повторная ОКТ-кольпоскопия.
На третьем диагностическом этапе ОКТ-кольпоскопия имела прицельный характер: щуп ставился на зону максимальных кольпоскопических изменений для оценки ее оптической плотности и поиска злокачественных ОКТ-локусов.
Следующим важнейшим диагностическим шагом являлось контролируемое ОКТ-кольпоскопией прицельное цитологическое исследование, производимое методом жидкостной цитологии.
По результатам нашего исследования, у 87% пациенток цитологический мазок был отнесен к LSIL по классификации Бетесда, из них 59,7% - мазки типа ASCUS, то есть II класс мазка по Папаниколау, что соответствует признакам ПВИ по системе ЦИН, а 27,3% мазков были отнесены к III классу по Папаниколау или к ЦИН I. У 13% женщин была выявлена нормальная цитологическая картина.
При выборе тактики дальнейшего ведения пациентки были разделены на три группы, в зависимости от конкретной клинической ситуации и согласно совокупности полученных результатов на этапах диагностики.
40% пациенток, у которых имело место сочетание доброкачественного типа ОКТ, I степени кольпоскопических изменений, LSIL, р16ink4a-негативной реакции, была определена тактика активного динамического наблюдения после курса противовирусной и иммуномодулирующей терапии при Е7-отрицательной реакции или нескольких курсов - при Е7-положительной реакции, в том числе и в группе планирующих беременность женщин.
18% пациенток при наличии злокачественных ОКТ-локусов, I-II степени кольпоскопических изменений, LSIL, р16ink4a-негативной или позитивной реакции было выполнено прицельное гистологическое исследование, ФДТ, далее тактика ведения пациенток соответствовала 1-й группе.
Всем пациенткам через 10 дней после процедуры ФДТ с профилактической целью назначались капсулы Полижинакс. Гель диметикон способствует ускорению процессов заживления многослойного плоского эпителия эктоцервикса после отхождения некрозов.
Ни у одной пациентки 2-й и 3-й групп не было отмечено возможных воспалительных осложнений после ФДТ.
Всем небеременным больным с ВПЧ-ассоциированным цервицитом проводилось противовирусное и иммуномодулирующее лечение и вакцинация квадривалентной вакциной с целью профилактики повторного инфицирования.
ОКТ-кольпоскопия на первом диагностическом этапе позволяет в режиме реального времени исключить инвазивную патологию шейки матки, оценить интенсивность воспалительного процесса и морфофункциональные особенности поверхностных и подповерхностных слоев исследуемой ткани. Таким образом, ОКТ повышает информативность кольпоскопии.
На втором диагностическом этапе ОКТ-кольпоскопия, при наличии адекватной кольпоскопической картины, позволяет после лечения осуществлять динамический контроль по всей поверхности эктоцервикса, определить истинные размеры изменений и
обнаружить резервные очаги ВПЧ, что важно при планировании светового пятна при ФДТ, оценить локусы максимальных изменений с целью прицельного забора материала для цитологического или гистологического исследования, а также проводить ОКТ-контроль после ФДТ.
Применение капсул Полижинакс целесообразно на втором этапе обследования пациенток с хроническим экзоцервицитом на фоне ПВИ для санации влагалища и достижения адекватной кольпоскопической картины, необходимой для осуществления третьего этапа ведения пациенток с данной патологией.
По нашему мнению, использование предлагаемой тактики при хронических цервицитах, ассоциированных с ВПЧ, позволит оптимизировать диагностический процесс, исключив неадекватные травматизации шейки матки, а также обосновать щадящее лечебное воздействие у женщин репродуктивного возраста.
Литература:
1. Апгар Б.С, Броцман Г.Л, Шпицер М. Клиническая кольпосопия. Иллюстрированное руководство. Пер. с англ под общей ред. В.Н. Прилепской. М. 2012.
2. Барышников А.Н., Новиков В.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз). Клиническая онкогематология: руководство для врачей. М. 2007; 99-106.
3. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. М.2007; 288 с.
4. Дамиров М.М. Радиоволновые, криогенные илазерные технологии в диагностике и лечении в гинекологии. М. 2011.
5. Дисаи Ф.Дж, Крисман У.Т. Клиническая онкогинекология в 3 томах. Том 1. Переводчик Е. Новикова. 2011
6. Краснопольский В.И., Шипулина О.Ю., Мельник Т.Н., Михеева И.В., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. Инфицированность вирусом папилломы человека среди девочек-подростков в Московской области. Российский вестникакушера-гинеколога. 2010; 5: 46-49.
7. Кузнецова И.А. Диагностические возможности оптической когерентной томографии в оценке состояния шейки матки. Дисс. канд. мед. наук. 2003; 157с.
8. Прилепская В.Н., Костава М.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции. РМЖ. 2009; 17 (1): 16-19.
9. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия.М.2011.
10. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. 2-е изд., испр. и доп. М. 2011.
11. Роговская С.И., Акопова Е.С., Коган Е.А. Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий. РМЖ. 2011; 20: 1238.
12. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение. Дисс. докт. мед. наук.2003.
13. Серов В.Н. Изучение эффективности Полижинакса в лечении неспецифических бактериальных и грибковых кольпитов. АГ-инфо. 2003. сентябрь.
14. Kanodia S., Fahey L.M., Kast W.M. Mechanisms used by human papillomavirus to escape the host immune response. Curr. Cancer. Drug. Targets. 2007; 7: 79-89.
15. Moscicki A.B., Ma Y. et al. The role of sexual behavior and HPV persistence in predicting repeated infections with new HPV types. Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev.2010 Aug.; 19 (8): 2055-2065.
16. Schiffman M., Castle P.E. The promise of global cervical-cancer prevention. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2101-2104.
17. Schiffman M.H., Kiviat N.B. et al. Accuracy and interlaboratory reability of human papillomavirus DNA testing By Hybrid Capture. J. Clin. Microbiol. 1995; 33: 545 p.
18. Wright T.C., Cox J.T. et al. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am. J. Obstet. Gynaecol. 2003 Jul; 189 (1):295-304.
CHRONIC CERVICITIS AND HPV-INFECTION IN REPRODUCTIVE PERIOD. ROUTS TO DECREASE DIAGNOSTIC AND TREATMENT AGRESSION
Kachalina T.S., Shakhova N.M., Kachalina O.V., Eliseyeva D.D.
GBOU VPO NizhnyNovgorod State Medical Academy Ministry Of Health and Social Development of Russian Federation
Key words: HPV infection, human papilloma virus (HPV), Polygynax, optical coherence tomography (OCT),HPV-associated cervicaldisease, photodynamic therapy (PDT).
Хронический цервицит диагностируют у 80% женщин с эктопией цилиндрического эпителия шейки матки (ШМ). Вирус папилломы человека является причиной интраэпителиальных поражений ШМ и препятствует физиологическому течению эктопии. Высокая контагиозность инфекции обусловливает в 80% случаев заражение даже при однократном половом контакте. В большинстве случаев инфекция имеет транзиторный характер, и вирус спонтанно элиминируется в последующие 12–24 мес., но у 10–20% женщин персистирующая инфекция увеличивает риск развития цервикальной эпителиальной неоплазии высокой степени тяжести, которая в 30–40% случаев прогрессирует до стадии инвазивного рака. В статье рассмотрены проблема воспалительных заболеваний ШМ, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), роль эктопии эпителия ШМ как зоны риска реализации онкогенной активности ПВИ, приведены показания к консервативному и хирургическому лечению осложненной эктопии, проведен анализ результатов сочетанной (с криодеструкцией) и монотерапии местными препаратами на основе глицирризиновой кислоты на примере российских и зарубежных исследований. Даны рекомендации по ведению женщин различных возрастных групп с эктопией эпителия ШМ в сочетании с ПВИ.
Ключевые слова: эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, вирус папилломы человека (ВПЧ), хронический цервицит, неоплазия.
Cervicitis associated with papillomavirus infection: prediction and management strategy choice
A.V. Shargorodskaya 1 , T.N. Bebneva 1,2
1 National Medical Research Center of Endocrinology, Moscow, Russian Federation
2 Russian University of Peoples’ Friendship, Moscow, Russian Federation
Chronic cervicitis is diagnosed in 80% of women with cervical ectropion. Human papillomavirus (HPV) provokes cervical intraepithelial lesion and prevents normal course of cervical ectropion. High contagiousity provides the infection in 80% of cases even after single sexual act. In most patients, infection is transient, and HPV is spontaneously eliminated after 12 to 24 months. However, in 10% to 20% of women persistent infection increases the risk of severe cervical intraepithelial neoplasia which can progress to invasive cancer. The paper discusses cervix inflammation associated with papillomavirus and the role of cervical ectropion as a site of the realization of papillomavirus oncogenic potential. Indications to the medical treatment and surgical procedures for complicated ectropion are addressed. The authors analyze treatment outcomes of topical medications with glycyrrhizinic acid as monotherapy or in combination with cryodestruction. Recommendations on the management of cervical ectropion associated with papillomavirus infection in women of various ages are provided.
Keywords: cervical ectropion, human papillomavirus (HPV), chronic cervicitis, neoplasia.
For citation: Shargorodskaya A.V., Bebneva T.N.,Cervicitis associated with papillomavirus infection: prediction and management strategy choice. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(2):143–147.
В статье рассмотрены проблема воспалительных заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, роль эктопии эпителия, приведены показания к консервативному и хирургическому лечению осложненной эктопии. Даны рекомендации по ведению женщин различных возрастных групп.
Введение
Эктопия эпителия шейки матки как зона риска реализации онкогенной активности ПВИ
Еще в ХIХ в. немецкий паталогоанатом Рудольф Вирхов обратил внимание на тот факт, что появлению злокачественной опухоли часто предшествует хроническое воспаление в той или иной ткани. Исследования последних десятилетий не только подтвердили это наблюдение, но и выявили целый ряд иммунокомпетентных клеток и специфических факторов, способных как подавлять рост опухоли, так и стимулировать его за счет перепрограммирования иммунных клеток на фоне длительно протекающего воспалительного процесса [9, 10]. Таким образом, эктопированный эпителий ШМ является потенциальной зоной риска для реализации онкогенной активности ПВИ. Значит ли это, что наличие ПВИ на фоне эктопии всегда приводит к диспластическим изменениям ШМ и требует активной лечебной тактики в отношении таких пациенток?
Распространенность эктопии среди женщин репродуктивного возраста в среднем составляет 40% и наиболее часто встречается в возрастной группе до 30 лет [7, 11, 12]. Основными жалобами при эктопии и эктропионе ШМ могут быть обильные вагинальные выделения (лейкорея), боли в области малого таза, посткоитальные кровотечения. Но эктопия ЦЭ и эктропион ШМ могут протекать и абсолютно бессимптомно.
Отмечено, что продуктивная ПВИ возникает в базальных клетках метапластического эпителия зоны трансформации и примыкающего к ней эктоцервикса. Для трансформирующей же формы уязвимым местом являются переходная зона и зона стыка между многослойным плоским эпителием и однослойным ЦЭ ШМ. Есть данные, что повышенная предрасположенность этой области к предраку и РШМ связана с максимальной локализацией там резервных клеток, имеющих высокий потенциал последующей опухолевой трансформации при инфицировании высокоонкогенным ВПЧ [13]. Эктопия также делает эпителий более чувствительным к ИППП, например вызываемым Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, на фоне которых ПВИ может протекать более злокачественно [6, 14]. Отмечены более обширная зона эктопированного эпителия и высокий инфекционный индекс на фоне хламидийной инфекции даже при бессимптомном течении эктопии [15, 16]. Таким образом, в план ведения женщин с эктопией ЦЭ ШМ необходимо включать обследование на ИППП даже при отсутствии жалоб у пациентки.
Частота интраэпителиальных поражений ШМ у женщин с эктопией ЦЭ составляет, по разным данным, от 17 до 40%, при этом в возрасте до 23 лет чаще встречается дисплазия легкой степени (CIN 1), а большинство случаев средней и тяжелой дисплазии (CIN 2–3) приходятся на возраст от 25 до 35 лет [7, 12, 17]. Отмечена более высокая распространенность ВПЧ при эктопии, а также частота CIN на фоне ПВИ [18]. В исследовании, проведенном среди девушек-студенток в возрасте до 30 лет, выяснили, что воспалительный тип мазка являлся ведущим в структуре цитологических заключений в группе с эктопией ШМ независимо от наличия ВПЧ. Однако частота CIN была достоверно выше (43,6%) на фоне ПВИ, чем у ВПЧ-негативных пациенток (17,5%) [17].
Особую озабоченность вызывают подростки, т. к. они обычно имеют обширную область эктопии [19]. Интересные данные были получены в когортном исследовании ВИЧ-инфицированных подростков 12–20 лет в 13 городах США. Количество половых партнеров было самым сильным предиктором зрелости ШМ. С увеличением зоны эктопии было связано использование оральных контрацептивов, считается, что эта связь обусловлена влиянием эстрогенов на ЦЭ [19]. Эти результаты подтверждают результаты более раннего исследования, показавшего, что девочки-подростки, начавшие половые отношения, имели более зрелые шейки матки, чем девственницы того же возраста [20].
В одном из российских исследований показано, что высокая активность ВПЧ, превышающая клинически значимые цифры по результатам Digene-теста и сопровождающаяся экспрессией онкобелка Е7, является основным инфекционным фактором, препятствующим нормальному течению физиологической эктопии шейки матки [21]. В работе Л.И. Мальцевой и соавт. выявлена корреляция между низкими показателями соотношения метаболитов эстрогена, позитивной реакцией р16ink4α и наличием длительно персистирующей ПВИ. Было показано, что оценка экспрессии белка р16ink4α и степени нарушения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 позволяет дифференцированно подходить к лечению ВПЧ-ассоциированных цервицитов [22].
Выбор тактики ведения пациенток
Несмотря на то, что эктопия является нормальным физиологическим процессом и не нуждается в лечении, существует несколько аргументов в пользу лечения этого состояния. Наиболее известным является тот факт, что хронический цервицит (ХЦ) на фоне эктопии ЦЭ служит мощным кофактором для персистенции ВПЧ и возникновения интраэпителиальных поражений [14]. Как уже упоминалось ранее, существует взаимосвязь между плоскоклеточной метаплазией и индукцией плоскоклеточного РШМ и клетки, подвергающиеся метаплазии, более восприимчивы к канцерогенам. Теоретически, если, удаляя эктопию, процесс эпителизации возможно ускорить и уменьшить размер метаплазии, это создает неблагоприятные условия для персистенции ВПЧ и снижает риск развития интраэпителиальных поражений, а значит, и РШМ [23, 24].
Постоянные обильные выделения (лейкорея), болевые ощущения и посткоитальные кровотечения вызывают значительный дискомфорт у женщин и могут быть показанием к лечению эктопии ЦЭ ШМ. В исследовании Y. Çekmez et al., посвященном влиянию криотерапии на симптомы эктопии, показатели успеха были в 9 раз ниже у женщин, имевших 3 и более эпизода цервицита за 6 мес. У 91,9% пациенток с эктопией ЦЭ была отмечена выраженная лейкорея. Показатель успешности в отношении этого симптома был удовлетворительным (89,5%), так же как и в отношении посткоитальных кровотечений (81,8%) и рецидивов ХЦ (80%). Наименее благоприятный результат достигнут в отношении болевого синдрома (58%). Эпителизация достигнута в 95,9% случаев. Авторы работы делают вывод, что не стоит откладывать проведение криотерапии у пациенток с ХЦ при отсутствии стойкого эффекта от консервативной терапии [25].
В Клинических рекомендациях по профилактике РШМ Минздрава России 2017 г. активное ведение женщин с CIN 1 рекомендуется в следующих случаях: неудовлетворительные данные кольпоскопии, обширные поражения, длительность течения CIN 1 более 18 мес., возраст старше 35 лет, невозможность дальнейшего наблюдения (нежелание женщины посещать врача).
У молодых женщин с LSIL (CIN 1, CIN 2, p-16-негативные), доказанными в биоптате, и удовлетворительным результатом кольпоскопии предпочтительно применение иммуномодулирующих препаратов с проведением цитологического исследования через 6, 12, 24 мес. В случае прогрессии через 12 мес. показано деструктивное или эксцизионное лечение. Выжидательная тактика ведения с цитологическим контролем и кольпоскопией при CIN 2 и 3 приемлема для беременных женщин и очень молодых пациенток с CIN [26].
Использование препаратов глицирризиновой кислоты в лечении заболеваний, ассоциированных с вирусными инфекциями
Заключение
Эктопия ЦЭ ШМ является функциональным состоянием и не требует специального лечения. Более того, грубое вмешательство в процесс метаплазии может приводить к нежелательным акушерским осложнениям. Однако нежный ЦЭ является уязвимой зоной и комфортной питательной средой для трансмиссивных бактериальных и вирусных инфекций, что способствует развитию ХЦ и препятствует нормальной эпителизации ШМ. В случае присоединения ПВИ высока вероятность развития интраэпителиальных поражений. Тем не менее в целом прогноз этого состояния благоприятный. ВПЧ-инфицированные пациентки с эктопией ЦЭ ШМ требуют дифференцированного подхода к ведению в зависимости от возраста, анамнеза и клинических проявлений. Молодым женщинам в возрасте до 25 лет, как правило, достаточно консервативного лечения и динамического наблюдения с цитологическим контролем. Возрастная группа 25–35 лет требует активной тактики при трансформирующей форме ПВИ: цитологических изменениях среднетяжелой степени в сочетании с высокой вирусной нагрузкой и/или продукцией онкобелков. В возрастной группе старше 35 лет физиологическая эктопия ЦЭ ШМ встречается редко. Тактика определяется согласно общеклиническим рекомендациям по ведению женщин с интраэпителиальными поражениями ШМ. Важным моментом является идентификация и модификация кофакторов, потому что они могут оказать существенное влияние на модулирование персистирующей инфекции и прогрессирование ПВИ до неоплазии.
Целью исследования явилась оценка риска раковой трансформации эпителия шейки матки у женщин с ВПЧ-ассоциированным цервицитом для определения путей совершенствования терапии. Изучалась зависимость соотношения метаболитов 2-гидроксиэстрона и 16-α-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) от уровня экспрессии онкобелка р16ink4α и характера выявленной инфекции у 771 женщин с хроническим цервицитом. Выявлена корреляция между низкими показателями соотношения метаболитов эстрогена, позитивной реакцией р16ink4α и наличием длительно персистирующей ВПЧ-инфекцией. Полученные факты показали, что выбор терапии ВПЧ-ассоциированного цервицита возможен с помощью оценки белка р16ink4α и степени нарушения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1.
Evaluation of HPV-associated chronic cervicitis as a risk factor for cervical cancer
Aim of this study was to evaluate the risk of cancerous transformation of cervical epithelium in women with HPV-associated cervicitis to identify ways of improving therapy. The dependence of the ratio of metabolites 2-hydroxyestrone and 16-α-hydroxyestrone (2ONE1/16ONE1) the level of expression of oncoprotein p16ink4α and nature of infection in 771 women with chronic cervicitis has been studied. The correlation between low levels of estrogen metabolites, a positive reaction of p16ink4α and the presence of long-term persistent HPV infection were observed. The facts showed that the choice of therapy of HPV-associated cervicitis is possible through the assessment of protein p16ink4 and degree of violation of estrogen metabolites 2-ONE1/16α-ONE1.
Воспалительные заболевания органов малого таза занимают лидирующее положение в структуре гинекологических заболеваний и являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин. Значительную долю среди них составляют воспалительные процессы шейки матки — эндо- и экзоцервициты. Рост распространенности цервицитов связан с увеличением числа случаев атипического течения инфекционного процесса, а также с мало- и бессимптомностью даже в острой стадии. Это нередко обусловливает несвоевременную терапию и переход заболевания в хронический рецидивирующий процесс, который трудно поддается медикаментозному лечению.
Хронический цервицит наряду с воспалительными осложнениями может обусловливать развитие бесплодия, невынашивания беременности, преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода, послеродовых гнойно-септических осложнений, играет важную роль в формировании дисплазии и рака шейки матки. В последние годы обозначились тенденции роста заболеваемости раком шейки матки у женщин в возрастной группе до 29 лет [2].
В генезе хронических цервицитов важную роль играет неспецифическая условнопатогенная флора. Частота цервицитов, обусловленных бактериальным инфицированием, составляет 40-50%, кандидозом –20-25%, у 15-20% наблюдается смешанная инфекция. Цервицит при хламидийной инфекции обнаруживается в 40-49% случаев, при трихомониазе– у 5-25% женщин, гонорее — у 2%. Около 86% женщин с хроническим цервицитом инфицированы папилломавирусной инфекцией [1, 3]. Риск рака шейки матки, связанный с высокоонкогенными типами ВПЧ и отсутствие эффективных этиотропных средств для лечения этой инфекции требуют поиска наиболее оптимального выбора препарата или их комбинаций при проведении терапии. В этом ракурсе очень важно определение онкогенного потенциала вируса, так как именно это определяет необходимость консервативной или оперативной тактики лечения.
При взаимодействии вируса папилломы человека 16 и 18 серотипов с эпителиальной клеткой происходит слияние их геномов, что приводит к выработке вирусных белков Е6 и Е7. Существует киназа Е2Р, которая обеспечивает прохождение клетки из G 1 в S фазу клеточного цикла. В норме она неактивна, находясь в связанном состоянии с белком супрессором ретинобластомы (Rb). Белок Е7 вируса папилломы человека при своем взаимодействии с продуктом гена ретинобластомы приводит к разобщению комплекса E2F-Rb. Контроль разобщения комплекса E2F-Rb осуществляет белок р16ink4α, не допуская безудержной пролиферации клетки, что приводит к постоянному его синтезу [5, 6]. Известно, что белок р16ink4α появляется в процессе метилирования генов-супрессоров и отражает генетическую нестабильность, что предшествует раковой трансформации. Сверхэкспрессия р16ink4α и его накопление в цитоплазме позволяет выявить предраковые состояния и самые ранние формы рака шейки матки, которые установить другим способом зачастую невозможно [4].
В настоящее время общепризнано участие метаболитов эстрогенов в развитии неопластических процессов в тканях шейки матки и в повреждении ДНК. Установлено, что при персистенции ВПЧ-инфекции образование агрессивного метаболита эстрогена 16α-ОНЕ1 происходит в 200 раз чаще, чем 2-ОНЕ1. В результате образуются прочные ковалентные связи с эстрогеновыми рецепторами и, как следствие, усиливается клеточная пролиферация. Многочисленные экспериментально-клинические исследования доказали необходимость в поддержании баланса между этими метаболитами, при этом концентрация 2-ОНЕ1 должна превышать концентрацию 16α-ОНЕ1 как минимум в 2 раза. Отсюда соотношение 2-ОНЕ1 к 16α-ОНЕ1 является универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием для определения риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей.
Целью исследования явилась оценка риска раковой трансформации эпителия шейки матки у женщин с хроническим цервицитом путем определения белка р16ink4α, степени нарушения метаболитов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 и определения путей совершенствования лечения ВПЧ-ассоциированного цервицита.
Материалы и методы исследования
Результаты исследования
В результате обследования пациенток обеих групп оказалось, что у 61% из них выявлены инфекции, передаваемые половым путем: у каждой третьей отмечена ассоциация с условно-патогенной микрофлорой, а у каждой второй — сочетание от 2 до 4 инфекционных агентов.
По результатам ПЦР-диагностики инфицированность высокоонкогенными типами ВПЧ женщин основной группы без признаков дисплазии шейки матки составила 67,8%, низкоонкогенными – 49,6%. При наличии CIN частота выделения ВПЧ высокоонкогенных серотипов значительно превалирует над низкоонкогенными и составляет 84,2% и 27,4% соответственно, что подтверждает роль ВПЧ в формировании пролиферативной патологии шейки матки. Смешанная инфекция различными типами ВПЧ была зафиксирована в 46% случаев. У 22% женщин было зафиксировано 2 типа ВПЧ, у 15% — 3 типа, у 9% — 4 и более. Наиболее часто был обнаружен 16 тип — в 26,3% случаях, 58 тип – 10,6%, 18 тип – 8,4%, 31 – в 7,8%, 33 – 6,1%.
Анализ сопутствующей флоры цервикального канала показал, что чаще папилломавирусную инфекцию сопровождали хламидии уреаплазмы, микоплазмы, грибы рода Candida, гарднереллы, грамположительные кокки и грамотрицательные палочки на фоне отсутствия или резкого снижения содержания лактобактерий (табл. 1). Следует отметить, что у пациенток с наличием ВПЧ-инфекции инфицирование цервикального канала такими возбудителями как хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, трихомонады, ВПГ значительно чаще, чем при отсутствии ВПЧ.
Микрофлора цервикального канала у женщин с хроническим экзо- и эндоцервицитом с наличием и отсутствием ВПЧ-инфекции
Характер микрофлоры цервикального канала
При наличии ВПЧ
При отсутствии ВПЧ (n=224)
Ureaplasma urealyticum >10 4 КОЕ/мл
Mycoplasma hominis >10 4 КОЕ/мл
Candida spp. >10 4 КОЕ/мл
Gardnerella vaginalis >10 4 КОЕ/мл
По итогам жидкостного цитологического исследования у 188 женщин с хроническим цервицитом выявлена дисплазия эпителия шейки матки (у 74 — CIN I, 64- CIN II, 50 – CIN III): из них 169 пациенток с наличием ВПЧ и 19 – с отсутствием. Сравнительный анализ данных традиционной и жидкостной цитологии выявил, что результаты чрезвычайно варьируют между собой (табл. 2). Для подтверждения диагнозов использовали гистологическую экспертизу. Ложноположительные заключения традиционных цервикальных мазков выявлены в 5% случаев, то есть была диагностирована дисплазия там, где ее нет на самом деле. По результатам жидкостного цитологического исследования наличие дисплазии шейки матки обнаружено в 100%, что подтверждает ценность этой методики.
Сопоставление результатов жидкостной и традиционной цитологии после морфологического исследования (n=771)
из них микроинв. рак у 3
Следует отметить, что у женщин с дисплазией, как правило, наблюдалась атипическая кольпоскопическая картина в виде ацетобелого эпителия, лейкоплакии, пунктации, мозаики и их сочетаний. У 583 больных с хроническим цервицитом без признаков дисплазии кольпоскопическая картина проявлялась в виде диффузной гиперемии и отечности экзоцервикса, с выраженными и легко кровоточащими сосудами, у 318 из них — в сочетании с йоднегативными участками, нежной пунктацией и/или мозаикой. Таким образом, у большего числа пациенток с хроническим цервицитом кольпоскопическая картина характеризуется атипическими изменениями на шейке матки, что нередко приводит к необоснованному использованию деструктивных методов лечения.
Иммуноцитохимическое определение белка р16ink4α показало положительные результаты у 65 (8,4%) женщин и только у больных с наличием CIN (у 12 — с CIN I, у 15 — CIN II, у 38 — CIN III) (табл. 3). Остальные 123 пациентки с дисплазией имели негативную реакцию на р16ink4α.
Результаты анализа экспрессии белка p16ink4a у больных с хроническим экзо — и эндоцервицитом (n=771)
Всем больным с позитивной реакцией на р16ink4α независимо от степени дисплазии была проведена электроэксцизия шейки матки с целью расширенной биопсии и лечения. Последующее гистологическое исследование биоптатов шейки матки 12 женщин с CIN I выявило у 6 из них CIN III (табл. 4). Морфологические результаты 15 пациенток с CIN II показали у 12 наличие CIN III. У всех женщин с CIN III подтвердился диагноз.
Сопоставление цитологических и морфологических результатову р16-позитивных женщин (n=65)
Морфологическое исследование биоптатов
Наряду с гиперэкспрессией онкобелка р16ink4α, показательным фактом неблагоприятного влияния персистирующей ВПЧ-инфекции на экзо- и эндоцервикс оказался нарушенный обмен метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1. Анализ соотношения метаболитов эстрогена, проведенный у 120 женщин с персистирующей ВПЧ (высокоонкогенные типы у 104, низкоонкогенные – у 56), показал, что у 41,8% показатель соответствует уровню здоровых женщин — 2,35±0,10. У 58,2% больной баланс метаболитов эстрогена оказался измененным, при этом уровень16α-ОНЕ1 превышал 2-ОНЕ1 в 2 и более раз, что выражалось в снижении значений до 0,2. У женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией и при сочетании ВПЧ с хламидийной инфекцией соотношение составило 1,51±0,34 (отличия от здоровых статистически значимы — p<0,05), у пациенток с положительным результатом на p16ink4α — 0,56±0,23, что достоверно отличалось от значений в других группах больных (p<0,01 и p<0,05 соответственно).
Проведенное обследование и клиническое наблюдение женщин обеих групп показали неоднозначные результаты. Совершенно очевидно, что хронический цервицит на фоне ВПЧ-инфекции носит полимикробный характер, тогда как при отсутствии вируса обсемененность цервикального канала различной микробной и вирусной флорой значительно меньше. В связи с этим всем пациенткам с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом необходимо тщательное обследование для обнаружения сопутствующей инфекции с последующим проведением комплексного и поэтапного лечения.
Важными оказались результаты сравнительного анализа традиционной и жидкостной цитологии мазков с экзо- и эндоцервикса. С учетом того, что информативность цитологического метода определяется уровнем подготовки специалистов и качеством забора материала, очевидны преимущества жидкостного цитологического исследования над традиционным: последнее ассоциировалось с высоким уровнем как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. В связи с этим жидкостной метод является более надежным лабораторным тестом, что позволяет рекомендовать его для обследования женщин с патологией шейки матки. Но настораживает, что даже при использовании этой усовершенствованной цитологической технологии у р16-позитивных женщин не были диагностированы 18 (27,7%) тяжелых интраэпителиальных поражений шейки матки (табл. 4), что определяет необходимость проведения иммуноцитохимического исследования экспрессии белка р16ink4α, являющегося биологическим маркером инициации канцерогенеза в эпителии. Белок р16ink4α является надежным тестом для ранней диагностики рака шейки матки, позволяющим достоверно оценивать потенциал дисплазии в отношении развития рака шейки матки и выбирать консервативную или оперативную тактику лечения. Появление белка определяет более радикальный подход к терапии. Даже легкая дисплазия в сочетании с р16-позитивной реакцией требует электроэксцизии шейки матки и проведенные исследования подтвердили это: у 6 из 12 женщин с CIN I оказалась CIN III.
Выводы
Таким образом, самыми распространенными типами ВПЧ, вызывающими развитие хронического цервицита являются 16, 58, 18. ВПЧ-ассоциированный хронический цервицит часто сопровождается атипическими кольпоскопическими изменениями и для оценки истинного риска канцерогенеза следует использовать онкобелок р16ink4α. Позитивная реакция на р16ink4α требует радикального подхода в лечении с использованием электроэксцизии шейки матки, а при наличии показаний — конизации шейки матки.
Планирование консервативной терапии определяет необходимость исследования метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 для составления протокола лечения с учетом выявленных нарушений.
С помощью оценки биологического маркера онкотрансформации белка р16ink4a и степени нарушения метаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 возможен дифференцированный и патогенетически обоснованный подход к терапии ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита.
Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова, А.В. Ахметзянова, Н.А. Нигматуллина
Казанская государственная медицинская академия
Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1
Литература:
1. Ваганова И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов эктоцервикса у больных папилломовирусным и хламидийным цервицитом // Вопросы онкологии. — 2000. — Т. 46, №5. — С. 578–582.
2. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Бударина С.О. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки, генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики // Гинекология. — 2004. — Т. 6, № 4. — С. 174-180.
3. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клинические лекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. — М.: МЕДпресс, 1999. — 427 с.
4. Ivanova Т.А., Golovina D.A., Zavalishina L.E. et al. Up-regulation of expression and lack of 5′ CpG island hypermethylation of p16 INK4a in HPV-positive cervical carcinomas // BMC Cancer. — 2007. — P. 47.
5. Meyer J.L., Hanlon D.W., Andersen В.Т. et al. Evaluation of p16INK4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtec p16INK4a assay: сorrеlаtiоn with biopsy follow-uр results // Cancer. — 2007. — Р. 83-92.
6. Rocco J.W., Sidransky D. p16 (MTS-l/СDКN2/INК4а) in cancer progression // Ехр. Cell. Res. — 2001. — Р. 42-55.
Представлены результаты исследования, в котором учавствовали 45 женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), в сочетании с эктопией шейки матки (ЭШМ), целью которого было обоснование включения в комплексную терапию подобных больных иммунокорригирующего препарата Изопринозин (инозин пранобекс). Использование Изопринозина в комплексном лечении хронического цервицита, ассоциированного с ПВИ, повышает эффективность проводимой терапии, способствует выраженному противовоспалительному эффекту и приводит к полной элиминации вирусом папилломы человека в 82 % случаев.
Ключевые слова: хронический цервицит, папилломавирусная инфекция, иммунокорригирующая терапия, инозин пранобекс (Изопринозин)
В последние годы привлекают внимание специалистов воспалительные процессы гениталий, ассоциированные с вирусной инфекцией, прежде всего с вирусом папилломы человека (ВПЧ), в связи с широким распространением этой инфекции и опасностью развития злокачественных заболеваний репродуктивной системы, в первую очередь рака шейки матки.
Лечение папилломавирусной инфекции (ПВИ) остается трудной задачей, т. к. из-за отсутствия этиотропной терапии достичь полной эрадикации ВПЧ удается не всегда. Эффективность различных методов лечения варьируется от 50 до 94 % [1, 3, 6, 13]. Кроме того, одним из ключевых вопросов проблемы ПВИ является персистенция вируса. До конца механизмы персистенции микроорганизмов не раскрыты, однако большинство исследователей полагают, что как в развитии рецидивов, так и в персистенции вирусов играет роль нарушение иммунологической реактивности. В связи с этим проводят комплексное лечение, сочетающее деструктивные методы с коррекцией нарушений в иммунной системе [2, 3, 7-10, 12, 14-16]. Считают, что предпочтительнее использовать лекарственные средства, наряду с иммунотропным действием обладающие и противовирусным эффектом.
Лечение папилломавирусной инфекции остается трудной задачей, т. к. на современном этапе из-за отсутствия этиотропной терапии достичь полной эрадикации ВПЧ удается не всегда.
К таким препаратам относится Изопринозин (инозин пранобекс), фармакологическое действие которого определяется присутствием инозина. Препарат стимулирует биохимические процессы в макрофагах, увеличивает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения и оказывает противовирусное действие.
Целью исследования явилось обоснование включения в комплексную терапию больных хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, в сочетании с эктопией шейки матки (ЭШМ) иммунокорригирующего препарата Изопринозин.
Материал и методы
Было проведено обследование и лечение 45 женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, в сочетании с ЭШМ. Женщины были отобраны методом случайной выборки по мере обращения в женскую консультацию МУЗ ГКБ № 8 Челябинска. Диагноз хронического цервицита устанавливали на основании клинического, кольпоскопического и морфологического исследований. Для идентификации ВПЧ всем женщинам проведено ВПЧ-тестирование с применением метода полимеразной цепной реакции в реальном времени, а также дополнительное обследование для определения вирусной нагрузки.
Все женщины с воспалительным процессом в области шейки матки, ассоциированным с ПВИ, в сочетании с ЭШМ были разделены на две группы по принципу динамической рандомизации. Первую группу составили 23 пациентки, которые получали только базисную терапию (антибактериальные средства с учетом выделенных возбудителей заболеваний, восстановление биоценоза нижнего отдела гениталий и криодеструкцию шейки матки). Во 2-ю группу вошли 22 женщины, помимо базисной терапии получавшие Изопринозин, который назначали внутрь в дозе 50 мг/кг в сутки в 3-4 приема. Курс лечения составил 10 дней. Обе группы больных были сопоставимыми по возрасту, экстрагенитальной патологии, акушерско-гинекологическому анамнезу, характеру воспалительного процесса.
Контрольную группу составили 20 женщин, у которых при клиническом, кольпоскопическом, морфологическом и молекулярно-биологическом исследованиях изменений в шейке матки выявлено не было.
Для характеристики локальных механизмов противоинфекционной защиты половой системы исследовали цервикальный секрет: определяли общее число лейкоцитов и процент жизнеспособных клеток; исследовали лизосомальную, НСТ (нитросиний тетразолий) и фагоцитарную активность нейтрофилов.
Основными критериями эффективности проводимой комплексной терапии были сроки эпителизации шейки матки и элиминация ВПЧ. С этой целью всем женщинам было проведено контрольное кольпоскопическое исследование через 4, 8 и 12 недель после криовоздействия и тестирование на наличие ДНК ВПЧ через 3 месяца после проведенного лечения. При контрольном ВПЧ-тестировании различали полную и неполную (частичную) эрадикацию ВПЧ. При полной элиминации ДНК ВПЧ после лечения не определялась. При частичной эрадикации сохранялись отдельные типы ВПЧ, выявляемые через 3 месяца при контрольном ВПЧ-тестировании, т. е. полной элиминации вируса не происходило.
Таблица 1.
Иммунологические показатели цервикального секрета до лечения (М ± m)
| Параметры | Показатели | |
| контрольная группа (n = 20) | хронический цервицит, ассоциированный с ВПЧ-инфекцией (n = 45) | |
| Общее число лейкоцитов, х 10 9 /л | 5,79 ± 0,40 | 11,96 ± 1,22 |
| Жизнеспособные лейкоциты, % | 46,95 ± 3,66 | 48,73 ± 2,68 |
| Жизнеспособные лейкоциты, х 10 9 /л | 2,81 ± 0,33 | 4,50 ± 0,73 |
| Активность фагоцитоза нейтрофилов, % | 64,70 ± 2,68 | 48,67 ± 1,78 |
| Интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, у. е. | 2,71 ± 0,25 | 1,63 ± 0,11 * |
| Фагоцитарное число | 3,34 ± 0,35 | 3,37 ± 0,18 |
| НСТ-тест спонтанный, % | 26,60 ± 2,28 | 37,08 ± 2,75 * |
| НСТ-тест спонтанный, у. е. | 0,34 ± 0,05 | 0,49 ± 0,04 * |
| НСТ-тест индуцированный, % | 42,50 ± 2,87 | 46,36 ± 2,58 |
| НСТ-тест индуцированный, у. е. | 0,71 ± 0,06 | 0,63 ± 0,51 |
| ФРН | 2,37 ± 0,19 | 1,51 ± 0,10 * |
| Лизосомальная активность нейтрофилов, у. е. | 129,30 ± 21,03 | 213,18 ± 19,08 * |
Примечание. ФРН - фактор роста нервов. * Различия достоверны по отношению к контрольной группе (р < 0,05).
Таблица 2.
Содержание лейкоцитов и функциональная активность нейтрофилов в цервикальной слизи до и после лечения (М ± m)
| Показатели | ||||
| Параметры | 1-я группа, базисная терапия (n = 23) | 2-я группа, базисная терапия + Изопринозин (n = 22) | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| Общее число лейкоцитов, х 10 9 /л | 9,41 ± 0,42 | 7,54 ± 0,19 | 14,53 ± 2,36 | 8,76 ± 1,26 |
| Жизнеспособные лейкоциты, % | 52,28 ± 3,73 | 47,65 ± 0,77 | 41,31 ± 4,00 | 20,4 ± 3,14 * |
| Жизнеспособные лейкоциты, х 10 9 /л | 4,28 ± 0,48 | 3,61 ± 0,14 | 6,04 ± 1,39 | 1,49 ± 0,17 * |
| Активность фагоцитоза нейтрофилов, % | 43,80 ± 2,00 | 45,73 ± 0,94 | 51,54 ± 2,8 | 40,72 ± 2,10 * |
| Интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, у. е. | 1,53 ± 0,15 | 1,69 ± 0,80 | 1,60 ± 0,15 | 1,03 ± 0,09 * |
| Фагоцитарное число | 3,18 ± 0,23 | 3,19 ± 0,13 | 3,01 ± 0,18 | 2,52 ± 0,20 |
| НСТ-тест спонтанный, % | 49,64 ± 2,09 | 35,22 ± 1,69 | 27,72 ± 3,30 | 16,63 ± 1,92 * |
| НСТ-тест спонтанный, у. е. | 0,73 ± 0,06 | 0,41 ± 0,02 | 0,33 ± 0,04 | 0,27 ± 0,04 |
| НСТ-тест индуцированный, % | 63,36 ± 3,23 | 50,6 ± 0,68 | 37,4 ± 3,49 | 31,31 ± 1,8 |
| НСТ-тест индуцированный, у. е. | 0,91 ± 0,08 | 0,69 ± 0,01 | 0,44 ± 0,05 | 0,36 ± 0,02 * |
| ФРН | 1,35 ± 0,06 | 1,69 ± 0,11 | 1,49 ± 0,16 | 2,27 ± 0,30 |
| Лизосомальная активность нейтрофилов, у. е. | 233,30 ± 18,22 | 161,60 ± 6,72 | 149,00 ± 25,23 | 22,27 ± 2,73 |
Полученные результаты исследования были обработаны общепринятыми методами вариационной статистики и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (M ± m). При анализе количественных признаков оценка достоверности различий между группами производилась с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни. Оценка качественных показателей осуществлялась с помощью критерия χ 2 и точного критерия Фишера. Различия считались достоверными при p < 0,05. Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6,0".
Результаты обсуждения
При исследовании иммунологических показателей шеечной слизи установлено, что у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, в сочетании с ЭШМ имелась тенденция к повышению общего числа лейкоцитов и абсолютного числа жизнеспособных клеток, а также достоверному снижению показателей активности и интенсивности фагоцитоза. При этом наблюдалось существенное повышение спонтанной и индуцируемой НСТ-реакции и лизосомальной активности нейтрофилов по сравнению с показателями пациенток контрольной группы (табл. 1).
Полученные результаты свидетельствуют о выраженной дисфункции в системе локальной антимикробной защиты репродуктивной системы при цервицитах, ассоциированных с ПВИ, в сочетании с ЭШМ, что послужило основанием для назначения иммунотропной терапии. В соответствии с поставленной целью только пациентки 2-й группы помимо базисной терапии получали Изопринозин.
Результаты проведенного исследования представлены в табл. 2. Было установлено, что у женщин 1-й группы, получавших базисную терапию, прослеживалась только тенденция к нормализации изученных иммунологических показателей цервикальной слизи после лечения. Что касается иммунологических показателей шеечного секрета у женщин 2-й группы, принимавших Изопринозин, были выявлены следующие закономерности: достоверное уменьшение общего числа лейкоцитов и числа живых клеток, показателей спонтанной и индуцированной НСТ-реакции нейтрофилов, а также уменьшение лизосомальной активности нейтрофилов по сравнению с ее уровнем до лечения. Это свидетельствует о выраженном противовоспалительном эффекте препарата Изопринозин при лечении хронического воспалительного процесса шейки матки, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией, в сочетании с ЭШМ.
Необходимо отметить, что элиминация ВПЧ в 1-й группе наблюдалась в 78,3 % случаев (ДНК ВПЧ сохранялась у 5 пациенток). Во 2-й группе полная эрадикация вируса наблюдалась у 18 (82 %) женщин. У оставшихся 4 (18 %) больных 2-й группы произошла частичная (неполная) элиминация ВПЧ. По результатам оценки вирусной нагрузки отмечено, что неполная элиминация ВПЧ наблюдалась у трех женщин с повышенной (> 5 lg ВПЧ/10 5 ) вирусной нагрузкой и у одной -со значимой (>3 lg ВПЧ/10 5 ) вирусной нагрузкой.
Женщины, получавшие в комплексной терапии Изопринозин, при контрольном обследовании после лечения в 100 % случаев имели при цитологическом обследовании мазки I класса по Папаниколау, в то время как у 13,1 % больных, не получавших данный препарат в составе комплексной терапии, цитология мазков соответствовала II классу.
Эффективность лечения также оценивали по восстановлению нормального эпителиального покрова влагалищной части шейки матки после криовоздействия. Эпителизацию считали завершенной при выявлении на экзоцервиксе оригинального сквамозного эпителия с отсутствием кольпоскопических признаков зоны трансформации и ненормальных кольпоскопических образований. Установлено, что у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ВПЧ-инфекцией, в сочетании с эктопией без применения иммунокорригирующей терапии процессы эпителизации шейки матки происходили медленнее, чем у пациенток, получавших Изопринозин в составе комплексной терапии (табл. 3).
Таблица 3. Сроки эпителизации шейки матки после криодеструкции
| Сроки эпителизации, недели | Статистический показатель | Хронический цервицит, ассоциированный с ВПЧ-инфекцией, в сочетании с эктопией | |
| 1-я группа, базисная терапия (n = 23) | 2-я группа, базисная терапия + Изопринозин (n = 22) | ||
| 4 | n | 2 | 8 |
| % | 8,7 | 36 | |
| 8 | n | 15 | 17 |
| % | 65,2 | 72 | |
| 12 | n | 19 | 21 |
| % | 82,6 | 95 | |
Таким образом, у больных хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ, в сочетании с ЭШМ клеточные факторы локального иммунитета характеризуются следующими изменениями: нарастанием общего числа нейтрофилов и абсолютного числа жизнеспособных клеток, увеличением спонтанной и индуцированной НСТ-реакции, увеличением лизосомальной активности, снижением активности и интенсивности фагоцитоза в цервикальной слизи.
Заключение
Использование иммуномодулирующего и противовирусного препарата Изопринозин в комплексном лечении хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией, повышает эффективность проводимой терапии, способствует выраженному противовоспалительному эффекту (достоверному снижению общего числа лейкоцитов и числа жизнеспособных клеток, а также уменьшению лизосомальной активности нейтрофилов по сравнению с ее уровнем до лечения) и приводит к полной элиминации ВПЧ в 82 % случаев.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аполихина И.А. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: учеб. пособие. М, 2005. 225 с.
2. Аполихина И.А., Андикян В.М., Денисов Е.Д. и др. Фотодинамическая терапия с помощью препарата Аласенс (5-аминолевулиновая кислота) в лечении заболеваний вульвы, влагалища и шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Материалы VII Российского Форума "Мать и дитя". М, 2005. С. 324-325.
3. Аполихина И.А., Денисова Е.Д. Лечение папилломавирусной инфекции гениталий с позиций доказательной медицины. Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. В.Н. Прилепской. М, 2008. 384 с.
4. Башмакова М.А., Савичева А.М. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей. М.- Н. Новгород, 1999. 16 с.
5. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Гинекология. 2001. Т. 3. № 3. С. 77-81.
6. Березовская Е.П. Дисплазия шейки матки: лечить или не лечить? // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2008. № 10. С. 10-16.
7. Богатырева И.И. Клиника, диагностика и комбинированный метод лечения проявлений папилломавирусной инфекции человека на слизистых оболочках урогенитального тракта // Вестник дерматологии и венерологии. 1997. № 3. С. 70-72.
8. Богатырева И.И. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции урогенитального тракта // Лечащий врач. 2001. № 4. С. 42-49.
9. Виноградов В.В. Углеводные соединения. Принципы и методы гистоцитохимического анализа в патологии / Под ред. А.П. Авцына. Л., 1971. С. 7-87.
10. Волков В.Г., Захарова Т.В. Современные возможности лечения папилломавирусной инфекции шейки матки // Вестник новых медицинских технологий. 2000. Т. VП. № 2. С. 79-81.
11. Долгушин И.И, Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург, 2001. 282 с.
12. Долгушина В.Ф. Диагностика, лечение воспалительных заболеваний нижнего отдела половых органов, прогнозирование и профилактика их осложнений у беременных (клинико-иммунологическое исследование): дисс. докт. мед. наук. Челябинск, 1991. 439 с.
13. Дубенский В.В. Урогенитальная папилломавирусная инфекция // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000. № 5. С. 50-54.
14. Иванян А.Н., Крюковский С.Б., Мелехова Н.Ю. и др. Оптимизация лечения поражений наружных половых органов вирусом папилломы человека// Материалы V Российского форума "Мать и дитя". М, 2003. С. 340.
15. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М, Кузнецова Ю.Н. и др. Клиническая эффективность панавира в терапии папилломавирусной инфекции // Клиническая дерматология и венерология. 2006. № 1. С. 24-26.
16. Левин Д.В. Лечение папилломавирусной инфекции: настоящее и будущее // Инфекции, передающиеся половым путем. 2004. № 4. С. 25-29.
Читайте также: