Иммунная терапия при сепсисе
Обновлено: 19.04.2024
Лечение гнойных и септических осложнений ранений: иммунная терапия
Как известно, гнойно-септические процессы сопровождаются угнетением функциональной активности иммунокомпетентных клеток за счет иммуносупрессивного действия экзо- и эндотоксинов микроорганизмов, которое может усилиться под влиянием антибиотикотерапии. При этом уровень свободного эндотоксина увеличивается в плазме крови до 200 раз, вследствие его высвобождения из погибших бактерий, что, несмотря на уменьшение бактериемии, вносит свой вклад в усугубление симптомокомплекса гнойного процесса, провоцируя развитие генерализованной воспалительной реакции [Shenep J.L. et al., Talan D. A.].
Неэффективная терапия антибиотиками без учета спектра микрофлоры пострадавших и при несоблюдении оптимальных сроков ее проведения не только утяжеляет общее состояние больного и способствует формированию резистентных штаммов, но и увеличивает продолжительность лечения и его общую стоимость в среднем на 30%. По данным ВОЗ, летальность в группе больных с гнойно-септическими осложнениями значительно (в 10 и более раз) превышает летальность в группе больных с аналогичными исходными состояниями, но не имевших инфекционных осложнений.
Важную роль в предотвращении генерализации местного гнойного осложнения играет адекватная иммунная терапия. Согласно современным представлениям, используются два вида воздействия на иммунный статус пострадавшего — стимулирующая и заместительная терапия.
Что касается применения иммуностимуляторов (иммуномодуляторов) при гнойно-септических осложнениях, то рядом серьезных исследований доказано, что не всегда их включение в комплекс лечения осложнений сопровождается заметным клиническим эффектом. Как справедливо отметили И. А. Ерюхин и соавт., включение иммунокорригирующих препаратов в комплексное лечение гнойно-септических осложнений хорошо обосновано теоретически, но не всегда имеет яркое клиническое подтверждение их эффективности, особенно при лечении сепсиса. Возможно, как считают авторы, это происходит потому, что учитывается тяжесть процесса, а не его причины. Кроме того, отсутствуют простые и теоретически обоснованные лабораторные и клинические методы исследований, позволяющие идентифицировать динамику воспалительного и иммунного ответа, в том числе -динамику системной воспалительной и противовоспалительной реакций [Bone R. С.].
Более эффективными являются иммуноглобулиновые препараты и иммунные антибактериальные плазмы, целесообразность применения которых обусловлена механизмами их действия, а также патогенезом иммунодефи-цитных состояний при тяжелой травме и гнойно-септических осложнениях [Румянцев А. Г. и др., Mitov I.G., Terziiski D.G., Zanetti G. et al., Talan D.A.].
Иммуноглобулин для внутривенного введения имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с иммуноглобулинами для внутримышечного введения, так как позволяет в течение короткого времени создать в крови эффективные терапевтические концентрации антител при минимальном риске развития побочных действий. Первичным эффектом иммуноглобулинов является их способность к специфическому распознаванию чужеродных агентов и связывание с ними. Часто само связывание антителами антигенов ведет к выраженному защитному эффекту и не требует активного подключения механизмов неспецифической защиты, как это бывает в случаях нейтрализации токсинов антитоксическими иммуноглобулинами.
Высокоэффективны также и нейтрализующие антитела, которые распознают и нейтрализуют антигены возбудителей, обеспечивающих инвазивность, т. е. способствуют прекращению распространения инфекции. Следует отметить, что не всегда специфическое взаимодействие антител с антигеном приводит к выраженному защитному эффекту. В этих случаях подключаются вторичные неспецифические механизмы, которые, в свою очередь, также стимулируются антителами.
Эффективность иммунотерапии гнойно-воспалительных осложнений в зависимости от сроков её проведения
| Сроки проведения иммунотерапии от первых признаков гнойного осложнения (недели) | % хороших и отличных результатов санации ран и полостей | % хороших и отличных результатов нормализации иммунограммы | Длительность стационарного лечения (дни) |
| 1-я | 885 | 92 | 32+1,8 |
| 3-4-я | 48 | 58 | 49+3,4 |
Вторичные (неспецифические) эффекты иммуноглобулинов — это активизация неспецифических защитных процессов, направленных на нейтрализацию и выведение чужеродных антигенов. Одним из этих механизмов является взаимодействие одного из фрагментов молекулы иммуноглобулина (Fc-фрагмент) с компонентами системы комплемента. За счет активации комплемента происходит лизис комплекса антиген-антитело.
Имуноглобулипы не только связывают генетически чужеродные организму молекулы и клетки, но и выполняют эффекторные и иммуномодулирующие функции, обусловленные усилением физиологических последствий связывания антигена. Кроме того, иммуноглобулины способны регулировать активность Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, многократно усиливать антигенспецифический ответ, опосредованный Т-лимфоцитами и комплементом [Климович В.Б., Imbach P. et al.].
Положительный результат от включения в комплексное лечение как стандартного донорского иммуноглобулина, так и обогащенного IgM — пентаглобина — зависит от дозы и сроков их применения. Лишь при условии нейтрализации бактериальных эндотоксинов в течение первых суток после тяжелой травмы или от начала септического процесса можно рассчитывать на уменьшение биологических последствий эндотоксемии.
Одним из препаратов заместительного действия, компенсирующего функциональную недостаточность нейтрофилов у пациентов с гнойно-воспалительными осложнениями, является лейкокоицентрат донорской крови. Приемлемой считается терапевтическая доза, включающая более 1010 клеток, предпочтительнее доза, близкая к 1011 клеток. Трансфузии меньшего количества лейкоцитов не сопровождаются выраженным клиническим эффектом [Hubel K.D.C. et al., Van Buzik J.-A.H., Weisdorf D. J., Ying-Wei Lin et al.].
Несмотря на определенные успехи клинического использования лейкоцитной массы при лечении септических больных, переливание гранулоцитов не вошло в широкую практику лечения инфицированных пациентов с лейкопенией или фагоцитарной недостаточностью. Это обусловлено прежде всего тем, что имеются трудности получения этого компонента крови и его хранения. Установлено, что гранулоциты начинают терять свои функциональные свойства уже через 6 ч после их выделения, поэтому перелиты они должны быть в течение 12 ч после заготовки.
Важным условием применения лейкоцитной массы является строгое соблюдение схемы введения: интервал между трапсфузиями не должен быть более 2 сут. В противном случае можно спровоцировать иммунизирующий эффект, сопровождающийся выработкой противолсйкоцитарных антител. В то же время введение лейкоцитов иммунокомпрометированным пациентам с Т-лимфопенией и относительной недостаточностью Т-хелперов не сопровождается образованием противолейкоцитарных антител.
Суммируя накопленный опыт применения иммунных препаратов в лечении гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у пострадавших с множественными и сочетанными ранениями груди, следует признать, что использование иммунотропных препаратов существенно улучшает результаты лечения. Наиболее высокая эффективность лечения гнойно-воспалительных осложнений отмечена при проведении иммунотерапии на фоне адекватной антибактериальной, инфузионной, трансфузионной терапии, направленной на улучшение микроциркуляции, уменьшение интоксикации и способствующей выведению иммунных комплексов.
Сравнительный анализ таких показателей, как продолжительность периода санации гнойного очага, улучшение состояния больного, длительность стационарного лечения и положительная динамика параметров иммунограм-мы, свидетельствует о необходимости применения иммунотропных препаратов в ранние сроки развития гнойных осложнений. В наших наблюдениях при таком подходе удалось существенно сократить период купирования гнойного процесса у 88% больных, в результате чего средняя продолжительность лечения больных этой группы составила 32±1,8 дней. Назначение иммунотропных препаратов позже 20-х суток от начала гнойно-воспалительного процесса сопровождалось улучшением состояния и ускорением процесса очищения гнойных полостей только у 48 % больных. Длительность стационарного лечения у этих пациентов была значительно большей и составила в среднем 49+3,4 дня.
Положительная динамика параметров иммунограммы и клинического анализа крови выявлена у 92% больных при назначении иммунотерапии в ранние сроки и у 58% больных — при её проведении в поздние сроки от начала гнойно-воспалительного осложнения.
Необходимо отметить, что не во всех случаях применения иммунопрепаратов в оптимальные сроки были отмечены положительные сдвиги иммунного гомеостаза. В трех наблюдениях после применения тактивина и в двух - - миелопида в составе комплексного лечения пострадавших с гнойными осложнениями вопреки ожидаемому эффекту было отмечено усиление дисбаланса клеточных звеньев иммунной системы со снижением числа Т- и В-клеток и более выраженное подавление кислородного метаболизма нейтрофилов, обеспечивающего бактерицидность в процессе фагоцитоза.
Как правило, отрицательная динамика параметров иммунограммы имелась при проведении иммунотерапии на фоне сохраняющегося гнойного очага, в том числе и при его неадекватном дренировании. В таких случаях иммуносупрессивное действие гнойной интоксикации превалировало над иммуностимулирующим влиянием использованных препаратов. У этих пациентов с помощью иммунотерапии удавалось лишь предупредить развитие фатальной иммунодепрессии при продолжающейся гнойной интоксикации. Отсутствие положительной динамики иммунограммы на фоне лечения является прогностически неблагоприятным признаком и свидетельствует о том, что характер гнойного процесса приобретает признаки хронического. Это заставляет хирурга совместно с клиническим иммунологом искать причины неблагоприятного развития событий, в первую очередь — исключая наличие недренированных очагов гнойной инфекции.
Таким образом, выбор иммунопрепаратов определяется направленностью и степенью изменения параметров отдельных звеньев иммунной системы. Лейкопения и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов при наличии гнойного процесса диктуют необходимость применения препаратов, активирующих лейкопоэз и созревание лейкоцитов, а также проведение заместительной терапии донорской лейкоцитной массой. Если на ранней стадии развития гнойного процесса имеется лимфопения и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, показана комбинация тимических пептидов или миелопептидов с иммуноглобулином для внутримышечного введения. При сочетанной недостаточности фагоцитарного и лимфоцитарного звеньев иммунной системы на фоне сохраняющейся интоксикации и повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов эффективно (помимо использования иммунокорригирующих препаратов) проведение лечебного плазмафереза.
Видео иммунограмма в норме и при патологии
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.
При септическом шоке происходит интенсивное потребление факторов клеточного и гуморального иммунитета с развитием вторичного иммунодефицита. С целью коррекции недостающего звена иммунной защиты показаны пассивная (заместительная) терапия иммуноглобулинами и введение иммуномодуляторов.
Пентаглобин (IgG и IgM), обладающий способностью связывать избыток эндотоксина в крови, образно называют "ловушкой для эндотоксина". В первые сутки развития септического шока пентаглобин вводится внутривенно по 5-8 мл/кг, затем двое суток по 4 мл/кг массы тела больного. Длительность инфузии пентаглобина должна составлять не мецее 12 часов.
Интраглобин (IgG) способствует элиминации циркулирующих иммунных комплексов, снижению образования аутоантител, активизирует Т-супрессорные клетки. Препарат вводится внутривенно в дозе 2~ 5 мл/кг на протяжении 2-3 суток.
Ронлейкин. Рекомбинантный интерлейкин-2 (ронлейкин) стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует их, в результате чего Т-лимфоциты становятся цитотоксическими, киллерными клетками. При этом спектр лизирующего действия клеток, активированных ронлейкином, расширяется, и они становятся способными к уничтожению патогенных микроорганизмов, Кроме того, препарат усиливает образование иммуноглобулинов В-клетками, активирует функции моноцитов и тканевых макрофагов.
Ронлейкин при септическом шоке вводится однократно внутривенно в дозе 1-2 млн. ME в сочетании с 4-8 мл 10% раствора альбумина (для стабилизации препарата), растворенным в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия, со скоростью 80-120 мл/ч. Длительность инфузии составляет 4-5 часов.
Галавит - иммуномодулятор, влияющий на функционально-метаболическую активность макрофагов. Препарат обратимо (на 6-8 часов) ингибирует избыточный синтез факторов некроза опухоли, интерлейкина - 1, активных форм кислорода и других цитокинов. Нормализация функционального состояния макрофагов способствует восстановлению антиген-представляющей и регулирующей функции последних и восстановлению функции Т-лимфоцитов. Кроме того, галавит стимулирует нейтрофильные гранулоциты, усиливая фагоцитоз и повышая резистентность организма к инфекции.
Галавит вводится внутримышечно в дозе 200 мг, после чего препарат назначается по 100 мг 2-3 раза в сутки в течение 7 дней.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Иммунозаместительная терапия сепсиса - эффективность иммуноглобулина
Активация генерализованного воспаления способна приводить к развитию иммуносупрессии у больных тяжелым сепсисом. Супрессия иммунной системы может быть одним из проявлений защитных реакций организма, направленных на ограничение аутоповреждений, с другой стороны — приводить к недостаточности эрадикации возбудителей инфекции и создавать условия для развития нозокомиальных инфекций.
Обычно к препаратам, обладающим иммунокоррегирующим действием или носящим характер заместительной терапии, относят поливалентные иммуноглобулины (полиглобулины), интерфероны (а), колониестимулирующие факторы (фактор, стимулирующий рост гранулоцитов).
Иммуноглобулины для внутривенного введения при сепсисе. Препараты, содержащие повышенное количество иммуноглобулинов (гипериммунные сыворотки), применяются в медицинской практике более 100 лет. Особенно активно их использовали для лечения различных инфекционных заболеваний и сепсиса до внедрения в клиническую практику антибиотиков. Первые попытки выделения специфических иммуноглобулинов из гипериммунной сыворотки привели к резкому снижению активности препаратов, что было связано с технологическим несовершенством метода выделения иммуноглобулинов.
С середины 60-х годов XX в. вплоть до настоящего времени достаточно широко стали применять препараты, содержащие специфические IgG, сначала для внутримышечного, а затем и внутривенного введения.
Препараты, содержащие антитела определенной специфичности IgG, обычно готовят из крови доноров, предварительно иммунизированных определенным антигеном. Такие препараты обычно называются гипериммунными, т. е. содержащими высокую концентрацию специфических антител (против стафилококков, синегнойной палочки) или некоторых экзотоксинов (возбудителя столбняка, ботулизма). Механизм действия этих препаратов направлен на опсонизацию и активацию фагоцитоза определенных возбудителей инфекционных заболеваний или связывание и блокирование биологической активности экзотоксинов. Применение этих иммуноглобулинов ограничено связыванием только конкретных возбудителей или токсинов, что предполагает до их применения наличие достоверных данных, позволяющих диагностировать конкретную инфекцию.
При наличии яркой клинической картины инфекции, например столбняка или ботулизма, обоснованность применения специфического иммуноглобулина не вызывает сомнения и обладает высокой клинической эффективностью. Однако при бактериальных инфекциях, не имеющих клинических признаков, указывающих на наличие конкретного возбудителя, использование иммуноглобулиновых препаратов обычно обосновывается данными, указывающими на снижение количества IgG или выделения возбудителя из тех локусов, которые в норме должны быть стерильными (кровь, плевральная и брюшная полость, полость сустава и др.).
С середины 70-х годов XX в. были начаты исследования по созданию препаратов, содержащих иммуноглобулины различной специфичности и различных классов. В основе этого подхода лежала идея о необходимости возможно более раннего применения иммуноглобулинов до получения данных о концентрации иммуноглобулинов или микробиологических данных о возбудителе инфекции. Источником иммуноглобулинов является пул крови, полученной от тысяч доноров, который теоретически содержит широкий спектр иммуноглобулинов различной специфичности. Появление технологии стабилизации иммуноглобулинов классов М и А позволило сделать следующий шаг — повысить в препарате содержание не только IgG, но и IgM и IgA.
Насыщение иммуноглобулинами классов М и А привело к существенному расширению терапевтического действия препаратов. Одна молекула IgM теоретически способна связывать в 5 раз больше молекул антигенов, чем молекула IgG, следовательно, обладает способностью к более мощной активации фагоцитоза. Кроме того, за счет более высокой плотности рецепторов молекула IgM обладает способностью связывать антигены с менее высокой аффинностью и широкий спектр токсинов, в том числе липополисахаридов грамотрицательных бактерий. Роль IgA, кроме специфического связывания с антигенами, заключается в его способности связываться с активированными компонентами системы комплемента (С3а, С3в, С5а) и таким образом снижать активность генерализованного воспаления и, вероятно, степень аутоиммунного повреждения эндотелия сосудов мембранатакующим комплексом комплемента.
Итак, к настоящему времени имеется несколько типов иммуноглобулиновых препаратов: нормальные человеческие иммуноглобулины (содержат обычное количество иммуноглобулинов), специфические иммуноглобулины (содержащие повышенную концентрацию IgG, активных в отношении определенных возбудителей или токсинов) и насыщенные иммуноглобулиновые препараты (содержащие повышенную концентрацию иммуноглобулинов классов G, М и А). Последнюю группу еще называют полиглобулинами или полиглобулинами, насыщенными IgM.
В отношении роли иммуноглобулинов в лечении тяжелого сепсиса и септического шока имеются две точки зрения. Согласно первой, из всех иммуноглобулинов для внутривенного введения только полиглобулины, насыщенные IgM, рекомендуются для применения у больных тяжелым сепсисом и в ранней фазе септического шока, так как многочисленные сравнительные исследования и два метанализа исследований применения этих иммуноглобулинов указывают на снижение летальности у пациентов, получавших полиглобулины. Другая точка зрения отражает противоположное мнение — иммуноглобулины для внутривенного введения не должны использоваться для лечения тяжелого сепсиса у взрослых и детей, так как доказательная база их эффективности остается недостаточной.
В метанализах применения иммуноглобулинов для лечения сепсиса показано, что среди всех иммуноглобулинов эффективными в плане снижения летальности оказались только полиглобулины, насыщенные IgM. До настоящего времени единственным препаратом, отвечающим этим требованиям, является пентаглобин (Biotest). Если рассматривать доказательную базу, то с позиций современной медицины результаты метанализов считаются доказательствами высокого уровня. Следовательно, применение пентаглобина для лечения тяжелого сепсиса и ранней фазы септического шока является рациональным.
Результаты этих метанализов указывают на существенно более низкую эффективность иммуноглобулинов, содержащих только IgG, и отсутствие эффекта от применения моноклональных антител, направленных на связывание микробных токсинов (антител против липополисахарида) и медиаторов воспаления (антител к фактору некроза опухолей, растворимых антител к ИЛ-1) в лечении сепсиса и септического шока.
Гранулоцитколониестимулирующий фактор при сепсисе. Применение этого препарата у пациентов без нейтропении не рекомендуется. Несмотря на наличие результатов экспериментальных исследований по лечению абдоминального сепсиса, клинических исследований по лечению больных сепсисом без нейтропении недостаточно для рекомендаций по его клиническому использованию.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Читайте также: