Иммуномодуляторы при кишечных инфекциях

Обновлено: 27.03.2024


Для цитирования: Калюжин О.В. Пробиотики как современные средства укрепления противоинфекционной иммунной защиты: миф илиреальность? РМЖ. 2012;28:1395.

Введение За последние 2–3 десятилетия накоплен большой багаж знаний о роли микрофлоры (или, как чаще ее называют за рубежом, микробиоты) желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) в поддержании иммунного гомеостаза. Однако вопрос о возможности использования пробиотических препаратов для модуляции иммунного ответа, в частности для укрепления противоинфекционной защиты, во многих аспектах остается объектом дискуссии, особенно среди практикующих врачей. Во многом это связано с тем, что пробиотики различного состава и разных производителей существенно отличаются как по пробиотическим, так и по иммунотропным эффектам. Поэтому неудачный опыт применения недостаточно действенных препаратов зачастую бросает тень на принципиальную возможность укрепления противоинфекционной устойчивости с помощью пробиотиков. Кроме того, скептики в этой области не учитывают или игнорируют то, что:

Заключение
Таким образом, коэволюция макроорганизма и колонизирующих его бактерий привела к формированию многогранных симбиотических взаимоотношений, одной из сторон которых является поддержание комменсалами иммунного гомеостаза хозяина. Раскрытие механизмов, за счет которых индигенные бактерии укрепляют противоинфекционную защиту и передают сигналы иммунной толерантности как в ЖКТ, так и за его пределами, создало фундамент для целенаправленной иммунокоррекции с помощью пробиотических препаратов. Сегодня можно констатировать, что применение пробиотиков, в частности современных пробиотически–мультивитаминных комплексов, – эффективный и безопасный подход к укреплению противоинфекционной защиты. Однако далеко не все пробиотические препараты обладают иммунокорригирующим действием. Бион® 3, являясь представителем последнего поколения комплексных пробиотиков с доказанными иммунотропной активностью и клинической эффективностью, а также изученными механизмами действия, представляет собой средство выбора для профилактики/коррекции вторичной иммунной недостаточности, в частности для предотвращения респираторных инфекций и послеоперационных инфекционных осложнений.


Литература
1. Lee Y.K., Mazmanian S.K. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? // Science. 2010. Vol. 330. P. 1768–1773.
2. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. MetaHIT Consortium // Nature. 2010. Vol. 464 (7285). P. 59–65.
3. Sjogren Y.M., Tomicic S., Lundberg A. et al. Influence of early gut microbiota on the maturation of childhood mucosal and systemic immune responses // Clin. Exp. Allergy. 2009. Vol. 39 (12). P. 1842–1851.
4. Guiot H.F. Role of competition for substrate in bacterial antagonism in the gut // Infect. Immun. 1982. Vol. 38 (3). P. 887–892.
5. Nes I.F., Diep D.B., Havarstein L.S. et al. Biosynthesis of bacteriocins in lactic acid bacteria // Antonie Van Leeuwenhoek. 1996. Vol. 70 (2–4). P. 113–128.
6. Servin A.L. Antagonistic activities of lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens // FEMS Microbiol. Rev. 2004. Vol. 28 (4). P. 405–440.
7. Ichinohe T., Pang I.K., Kumamoto Y. et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2011. Vol. 108 (13). P. 5354–5359.
8. Fitzgerald K.A. NLR–containing inflammasomes: Central mediators of host defense and inflammation // European Journal of Immunology. 2010. Vol. 40 (3). P. 595–598.
9. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A. et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2: Implications for Crohn’s disease // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278 (8). P. 5509–5512.
10. Coulombe F., Fiola S., Akira S., Cormier Y., Gosselin J. Muramyl dipeptide induces NOD2–dependent Ly6C(high) monocyte recruitment to the lungs and protects against influenza virus infection // PLoS One. 2012. Vol. 7 (5): e36734.
11. Ng S.C., Hart A.L., Kamm M.A., Stagg A.J., Knight S.C. Mechanisms of action of probiotics: recent advances // Inflamm. Bowel Dis. 2009. Vol. 15 (2). P. 300–310.
12. De Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008. Vol. 111. P. 1–66.
13. Соколов А.А., Митрохин С.Д., Амерханова А.М. и др. Профилактика госпитальных гнойно–септических инфекций у больных колоректальным раком // Российский онкологический журнал. 2008. № 3. С. 15–17.
14. Gionotti L., Morelli L., Galbiati F. et al. A randomized double–blind trial on perioperative administration of probiotics in colorectal cancer patients // World J. Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (2). P. 67–175.
15. Anderson A.D., McNaught C.E., Jain P.K., MacFie J. Randomized clinical trial of symbiotic therapy in elective surgical patients // Gut. 2004. Vol. 53. P. 241–245.
16. Kanazawa H., Nagino M., Kamiya S. et al. Synbiotics reduce postoperative infectious complications: a randomized controlled trial in biliary cancer patients undergoing hepatectomy // Langenbecks Arch. Surg. 2005. Vol. 390. P. 104–113.
17. Rayes N., Seehofer D., Theruvath T. et al. Effect of enteral nutrition and synbiotics on bacterial infection rates after pylorus–preserving pancreatoduodenectomy: a randomized, double–blind trial // Ann. Surg. 2007. Vol. 246. P. 36–41.
18. Sugawara G., Nagino M., Nishio H. et al. Perioperative symbiotic treatment to prevent postoperative infectious complications in biliary cancer surgery: a randomized controlled trial // Ann. Surg. 2006. Vol. 244. P. 36–41.
19. Johansson M.A., Sjogren Y.M., Persson J.O. et al. Early colonization with a group of Lactobacilli decreases the risk for allergy at five years of age despite allergic heredity // PLoS One. 2011. Vol. 6 (8): e23031.
20. Marschan E., Kuitunen M., Kukkonen K. et al. Probiotics in infancy induce protective immune profiles that are characteristic for chronic low–grade inflammation // Clinical & Experimental Allergy. 2008. Vol. 38 (4). P. 611–618.
21. Романов В.А., Шилкина Н.П., Гульнева М.Ю., Иванов Д.В. Микрофлора организма больных при системных заболеваниях соединительной ткани // Вестник РАМН. 2008. № 4. С. 10–14.
22. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999.
23. Lopez P., Gonzalez–Rodriguez I., Gueimonde M., Margolles A., Suarez A. Immune response to Bifidobacterium bifidum strains support Treg/Th17 plasticity // PLoS One. 2011. Vol. 6 (9): e24776. doi:10.1371/journal.pone.0024776.
24. Dong H., Rowland I., Yaqoob P. Comparative effects of six probiotic strains on immune function in vitro. Br. J. Nutr. 2012. Vol. 108 (3). P. 459–470.
25. de Vrese M., Winkler P., Rautenberg P. et al. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 on common cold episodes: Double blind, randomized, controlled trial // Clinical Nutrition. 2005. Vol. 24. P. 481–491.
26. Wrinkler P., de Vrese M., Laue Ch., Schrezenmeir J. Effect of a dietary supplement containing probiotic bacteria plus vitamins and minerals on common cold infections and cellular immune parameters // Int. J. Clin. Pharmacol. Therapeutics. 2005. Vol.43 (7). P. 318–326.
27. Kailasapathy K., Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. // Immunol. Cell. Biol. 2000. Vol. 78 (1). P. 80–88.
28. Chen W., Liu F., Ling Z., Tong X., Xiang C. Human Intestinal Lumen and Mucosa–Associated Microbiota in Patients with Colorectal Cancer // PLoS One. 2012. 7 (6): e39743. doi: 10.1371/journal.pone.0039743.
29. Milasiene V, Stratilatovas E, Norkiene V. The importance of T–lymphocyte subsets on overall survival of colorectal and gastric cancer patients // Medicina (Kaunas). 2007. Vol. 43 (7). P. 548–554.
30. Qiu H., Xiao–Jun W., Zhi–Wei Z. et al. The prognostic significance of peripheral T–lymphocyte subsets and natural killer cells in patients with colorectal cancer // Hepatogastroenterology. 2009. Vol. 56 (94–95). P. 1310–1315.
31. Gulubova M., Manolova I., Kyurkchiev D., Julianov A., Altunkova I. Decrease in intrahepatic CD56+ lymphocytes in gastric and colorectal cancer patients with liver metastases // APMIS. 2009. Vol. 117 (12). P. 870–879.
32. Biagi E., Candela M., Fairwether–Taight S., Franceschi C., Brigidi P. Ageing of human metaorganism: the microbial counterpart // Age. 2012. Vol. 34. P. 247–267.

В настоящее время для лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта используются стандартные схемы, в состав которых наряду с антихеликобактерными препаратами входят лекарственные средства, обладающие антисекреторной актив


В настоящее время для лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта используются стандартные схемы, в состав которых наряду с антихеликобактерными препаратами входят лекарственные средства, обладающие антисекреторной активностью. Поскольку данная терапия проводится многократно вследствие рецидивирования заболевания, то возникает опасность развития резистентности хеликобактера к применяемым препаратам.

Резистентные штаммы Helicobacter pylori труднее поддаются эрадикации и снижают эффективность современных режимов терапии на 30—50%, что делает их использование экономически невыгодным [1].

Основная группа получала лечение по четырехкомпонентной схеме: омепрозол в дозе — 40 мг в сутки 10 дней, де-нол — в дозе 480 мг в сутки 10 дней, амоксициллин — 2000 мг в сутки 10 дней, фуразолидон — 400 мг в сутки семь дней, плюс иммуномодулятор ликопид в дозе 10 мг в сутки 10 дней, вводимый орально. В контрольной группе проводилась терапия по четырехкомпонентной схеме без включения иммуномодулятора. Больные обследовались до лечения и через шесть недель после окончания терапии.

В ходе обследования применялись:

  • цитологический метод (обнаружение возбудителя в мазках-отпечатках биоптатов слизистой желудка, окрашенных по Романовскому — Гимзе);
  • гистологический метод (обнаружение хеликобактера в гистологических препаратах биоптатов);
  • фиброгастроскопия, при которой производилась прицельная биопсия слизистой оболочки желудка в трех областях: угол, пилорический отдел и дно желудка.

Кроме того, мы взяли на вооружение молекулярно-биологический метод: выявление в клиническом материале (желудочном соке) специфических фрагментов геномной ДНК хеликобактера методом полимеразной цепной реакции.

Клинико-лабораторное обследование, проведенное до начала лечения, выявило хеликобактерную природу гастрита у всех пациентов, причем цитологически H. pylori определялся в антральном отделе при отсутствии этого микроба в других отделах желудка.

Гистологическое исследование, проведенное до начала лечения, подтвердило активность процесса у всех пациентов основной и контрольной групп, что согласуется с данными Аруина Л. И. с соавторами [5], согласно которым гастрит, вызванный H. pylori, является активным. При этом сравнительное изучение гистологической картины биоптатов выявило однотипные структурные изменения у больных обеих групп сравнения.

Морфологические проявления соответствовали клиническому диагнозу и заключались в наличии круглоклеточной инфильтрации с примесью полиморфно-ядерных лейкоцитов в эпителии, собственной пластинке слизистой оболочки, а в ряде случаев и подслизистого слоя. Практически во всех случаях атрофии слизистой оболочки не наблюдалось. В то же время у 50 больных имела место полная кишечная метаплазия разной степени выраженности — от фокальной (в 42 случаях) до тотальной (у восьми пациентов).

Через шесть недель после лечения было проведено повторное гистологическое и цитологическое и молекулярно-биологическое обследование пациентов.

Гистологическое исследование биоптатов больных основной группы (получавшей иммуномодулятор) выявило, что у 28 из них исчезла лейкоцитарная инфильтрация не только эпителия, но и собственной пластинки слизистой оболочки, что служит доказательством перехода активного гастрита в неактивную форму.

Одновременно с этим снижалась лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация слизистой оболочки. Цитологическое обследование подтвердило полную эрадикацию у больных этой группы. При проведении молекулярно-биологического исследования желудочного сока методом полимеразной цепной реакции специфичных фрагментов геномной ДНК хеликобактера обнаружено не было.

В то же время при обследовании пациентов контрольной группы (не получавших иммуномодулятор) только у 18 пациентов было отмечено снижение активности гастрита, причем лейкоцитарная инфильтрация сохранялась в подслизистом слое, а в ряде случаев и в собственной пластинке слизистой оболочки. У остальных пациентов основные показатели гастрита — имеется в виду активность воспаления — остались без изменения. Кроме того, у 10 пациентов были выявлены лимфоидные фолликулы с широкими центрами размножения, причем у этих больных в отпечатках определялись кокковые формы H. pylori. При проведении молекулярно-биологического исследования желудочного сока больных контрольной группы методом полимеразной цепной реакции специфичные фрагменты геномной ДНК хеликобактера были обнаружены у 22 больных.

При сравнении клинических данных больных основной (получавшей лечение ликопидом) и контрольной групп было установлено, что в результате иммунотерапии положительные морфологические сдвиги коррелируют с субъективным улучшением самочувствия больных.

Данное исследование продемонстрировало высокую эффективность схемы лечения, включавшей иммуномодулятор как в эрадикации H. pylori, так и в восстановлении структурно-функциональных показателей слизистой оболочки желудка.

При одновременном применении иммуномодулятора и антибиотика по возбудителю наносится двойной удар — антибиотик подавляет функциональную активность возбудителя и делает его наиболее чувствительным к киллерному эффекту фагоцита, а иммуномодулятор существенно повышает функциональную активность фагоцита, активизируя его способность поглощать и убивать возбудителя [6].

Литература
  1. Иваников И. О. Клиническое значение преодоления Helicobacter pylori к антибиотикам// Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. - 1999. - 13 с.
  2. Пинегин Б. В., Андронова Т. М. Иммунология-4. 1998. - С. 60-63.
  3. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их последнего применения // Клиническая медицина. - 1996. - Т. 74, 8. - C. 7-12.
  4. Пинегин Б. В., Андронова Т. М. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида. Иммунология-4//В помощь практическому врачу, 1998. - С. 1-3.
  5. Аруин Л. И., Капуллер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М.: Триада-Х, 1998. - 483 с.
  6. Пинегин Б. В., Андронова Т. М. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида. Иммунология-4 // В помощь практическому врачу. - 1998. - С. 1-3.

В. Б. Кузин, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Артифексова, доктор медицинских наук
В. В. Дугина
ГМА, Нижний Новгород

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) выполняет не только пищеварительную, но и иммунную функцию, в частности, участвует в реализации защитных реакций организма против патогенных, условно-патогенных микроорганизмов и многих неорганически

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) выполняет не только пищеварительную, но и иммунную функцию, в частности, участвует в реализации защитных реакций организма против патогенных, условно-патогенных микроорганизмов и многих неорганических веществ.

Местный иммунитет кишечника

Около 80% всех иммунокомпетентных клеток организма локализовано именно в слизистой оболочке кишечника; около 25% слизистой оболочки кишечника состоит из иммунологически активной ткани и клеток; каждый метр кишечника содержит около 1010 лимфоцитов [1].

Иммунокомпетентная (лимфоидная) ткань ЖКТ представлена организованными структурами (пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины, лимфатические узлы) и отдельными клеточными элементами (интраэпителиальные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, гранулоциты). Популяция клеток лимфоидной ткани разнородна и состоит из множества групп, подгрупп и клонов клеток с различными функциональными свойствами и специфичностью рецепторов к антигенам [2, 3].

В слизистой оболочке кишечника есть также клетки, вырабатывающие иммуноглобулины других классов, но их значительно меньше. Так, соотношение плазматических клеток, продуцирующих IgA, IgM, IgG, равно соответственно 20:3:1 [2].

Важнейшее свойство системы местного иммунитета кишечника — феномен рециркуляции лимфоцитов. Сенсибилизированные антигенами (как пищевыми, так и инфекционными) лимфоциты пейеровых бляшек мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы, а оттуда по лимфатическим сосудам через грудной проток и систему кровообращения направляются к собственному слою слизистой оболочки кишечника, главным образом в качестве клеток, секретирующих IgA. Этот механизм обеспечивает формирование клонов лимфоцитов и образование специфических антител в участках слизистой оболочки, отдаленных от очага первичной сенсибилизации. В процессе сенсибилизации плазматических клеток с последующим клонированием лимфоцитов, вырабатывающих антитела с определенными свойствами (аналогичными тем, которые выступили матрицей), участвуют не только нативные молекулы иммуноглобулинов, но и активные Fc- и F(ab’)2-фрагменты.

Клеточный иммунитет кишечника в отличие от системы секретируемых им антител изучен недостаточно. Известно, что после перорального воздействия антигенов системные клеточные иммунные реакции выявляются редко. Очевидно, когда здоровые люди получают безвредные антигены (например, антигены нормофлоры), в слизистой оболочке кишечника не развиваются реакции клеточного иммунитета [2].

Регуляция иммунных реакций слизистой оболочки кишечника представляет собой сложный процесс, который может изменяться в различных ситуациях, таких как: наличие или отсутствие повреждения слизистой оболочки, сохранение целостности и функциональности биопленки, наличие острых или хронических инфекций, зрелость иммунной системы, состояние питания и генетический потенциал индивидуума. В результате повреждения слизистой оболочки могут возникнуть изменения иммунологической реактивности, хотя в этой ситуации трудно различить первичные и вторичные эффекты.

Роль кишечной микрофлоры в иммунных реакциях

Микрофлора кишечника защищает человека от колонизации экзогенными патогенными микроорганизмами и подавляет рост уже имеющихся в кишечнике патогенных микроорганизмов за счет конкуренции за питательные вещества и участки связывания, а также выработки определенных ингибирующих рост патогенов субстанций. Кроме того, бактерии участвуют в реализации иммунологических защитных механизмов [5].

Известно, что одна из функций нормофлоры — иммунотропная, заключающаяся в стимуляции синтеза иммуноглобулинов, потенцировании механизмов неспецифической резистентности, системного и местного иммунитета, пропердина, комплемента, лизоцима, а также в стимуляции созревания системы фагоцитирующих мононуклеаров и лимфоидного аппарата кишечника [6, 7]. Нормофлора активирует не только местный иммунитет кишечника, но и иммунную систему всего организма, что подтверждается в опытах на безмикробных животных [8]. Основные направления деятельности индигенной (нормальной) микрофлоры в обеспечении нормального иммунного ответа: изменение иммуногенности чужеродных белков путем протеолиза; снижение секреции медиаторов воспаления в кишечнике; снижение интестинальной проницаемости; направление антигена к пейеровым бляшкам. Эти же эффекты реализуются в пробиотических препаратах [5].

В кишечнике бактерии являются важнейшей составной частью биопленки: гликокаликс — слизь — IgA — нормофлора. Биопленка покрывает слизистую кишечника изнутри, занимает все выпуклости, образуемые энтероцитами, и защищает слизистую оболочку от дегидратации, физической и химической агрессии, а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов [9].

На фоне снижения бифидо- и лактобактерий повышается проницаемость эпителиального барьера кишечника для макромолекул пищи и дефицит секреторного IgA [10]. В свою очередь, дефицит секреторного IgA может приводить к развитию заболеваний кишечника и к частым синубронхиальным инфекциям, а в конечном итоге — к предрасположенности к атопии и аутоиммунным заболеваниям [11].

Проведенные на животных исследования показали, что при нарушениях биоценоза в ЖКТ развивается аутоиммунизация к комплексному антигену кишечной стенки, а применение иммунобиологических препаратов предотвращает этот процесс [12].

Дисбактериоз как иммунная дисфункция

Иммунная система регулирует баланс биоценоза кишечника, т. е. механизмы саморегуляции нормофлоры контролируются местным иммунитетом кишечника. Поскольку любой микроорганизм является антигеном, должны существовать механизмы отторжения чужеродных микроорганизмов, а также толерантности и создания благоприятных условий для нормофлоры.

Известно, что через плаценту от матери плоду передаются IgG, то есть иммуноглобулины, обеспечивающие иммунологическую память. Антитела классов М и А через плаценту не проходят, что объясняет недостаточную защищенность новорожденного против грамотрицательных микроорганизмов (энтеробактерии, сальмонеллы) [13]. Кроме того, доказано, что первые микроорганизмы, попадающие в кишечник, появляются там в процессе и после рождения ребенка и прикрепляются к определенным рецепторам [14]. Процесс специфической адгезии условно-патогенных и болезнетворных микроорганизмов к слизистой оболочке ЖКТ может блокироваться среди прочих факторов присутствием IgA и лизоцимом, которые, в свою очередь, способствуют адгезии к рецепторам представителей бифидо- и лактофлоры [15].

Подтверждением роли IgA в предотвращении колонизации слизистых оболочек посторонними микроорганизмами является тот факт, что 99% бактерий представителей нормофлоры не покрыты секреторными иммуноглобулинами. Напротив, энтеробактерии, стафилококки, другие условно-патогенные и сапрофитные микроорганизмы полностью покрыты IgA [8]. В основе этого явления лежит феномен иммунологической толерантности к нормофлоре.

У новорожденных и детей раннего возраста транзиторная иммунная недостаточность — биологическая закономерность, в основном относящаяся к гуморальному иммунитету [13]. У детей этой возрастной группы значительно чаще, чем у детей старше года, возникают стойкие нарушения биоценоза кишечника, что отчасти связано с недостаточностью иммунной системы.

Физиологическая недостаточность системы местного иммунитета кишечника в первые три мес жизни ребенка компенсируется поступлением IgA и других защитных факторов с женским молоком. При грудном вскармливании ежесуточно ребенок получает до 1,5 г IgА. У детей, находящихся на искусственном или раннем смешанном вскармливании, т. е. лишенных защитных факторов женского молока, значительно чаще наблюдаются пищевые аллергии и дисбактериозы кишечника, что отмечается большинством исследователей в этой области.

Проникновение инфекционных агентов на слизистые оболочки ЖКТ и других органов вызывает ответную реакцию системы местного иммунитета в виде нарастания концентрации IgA, который вырабатывается при участии нормофлоры. Соответственно, может возникнуть ситуация, когда микробиологический дисбаланс одного типа будет способствовать усугублению микроэкологических нарушений. Так, снижение количества нормофлоры влечет за собой дефицит IgA, в результате чего повышается колонизация слизистых оболочек условно-патогенной флорой (УПФ).

Врожденные и транзиторные аномалии системы местного иммунитета кишечника снижают резистентность организма не столько к агрессивным вирулентным микроорганизмам, сколько к УПФ. С ними связана устойчивость кишечного дисбактериоза [16].

Практически у 100% людей с приобретенными иммунодефицитами (в результате радиационного воздействия и других иммуносупрессорных факторах) имеются нарушения состава кишечной микрофлоры, при этом у них отмечается не только повышенный рост УПФ, но и резкое снижение нормофлоры [8], то есть нарушаются и защитная функция местного иммунитета, и иммунологическая толерантность, что может косвенно свидетельствовать о том, что система местного иммунитета способствует не только элиминации чужеродных микроорганизмов, но и создает оптимальные условия (а не только иммунологическую толерантность) для нормофлоры.

Учитывая значительное взаимодействие между биоценозом кишечника и системой местного иммунитета кишечника, целесообразно считать дисбактериоз не только микробиологической, но и иммунологической проблемой, что должно отражаться в лечебной тактике.

Иммунокоррекция при дисбактериозе кишечника

Развитие дисбактериоза свидетельствует о недостаточности работы системы местного иммунитета кишечника. Полностью поддерживая тезис о вторичности нарушений биоценоза (дисбактериоз всегда вторичен и причинно обусловлен), можно считать, что одной из причин развития любого дисбактериоза является иммунологическая дисфункция и, прежде всего, недостаточность гуморального иммунитета.

У детей первых месяцев жизни транзиторная иммунная недостаточность — это биологическая закономерность, в основном относящаяся к гуморальному иммунитету. Именно поэтому у детей этой возрастной группы значительно чаще, чем у детей старше года, возникают стойкие и транзиторные нарушения биоценоза кишечника без каких-либо других видимых причин. Затем причинами иммунной дисфункции могут быть хронические вялотекущие паразитарные или микробные инфекции, острые кишечные инфекции, острые респираторные заболевания, детские инфекции, вакцинации; неблагоприятные экологические факторы; стрессы; применение антибиотиков и др. Очень часто проявления дисбактериоза отмечаются через некоторое время после перечисленных воздействий.

Основное средство для иммунокоррекции дисбактериоза — комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), разработанный сотрудниками МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского [17]. Материалом для получения КИП служит донорская плазма от нескольких тысяч доноров, поэтому можно говорить о коллективном иммунитете. КИП, в отличие от нормального иммуноглобулина человека, содержит иммуноглобулины трех классов: 50% IgG, 25% IgM, 25% IgA. КИП характеризуется повышенным содержанием антител к энтеробактериям (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии, протей, клебсиелла и др.), Pseudomonas aeruginosa, стафилококкам, а также к ротавирусам. Таким образом, в состав КИП входят иммуноглобулины 3 классов к основным видам патогенной и условно-патогенной флоры. Специфические антитела, содержащиеся в КИП, нейтрализуют действие энтеропатогенных микроорганизмов, что достигается наличием в препарате антител одинаковой специфичности, но разных классов, способствующих агглютинации, нейтрализации и преципитации инфекционных агентов.

Препарат представляет собой лиофилизированную смесь во флаконах. 1 стандартная доза содержит 300 мг белка и следовые количества консервантов. Введенный через рот, КИП частично расщепляется в желудке и двенадцатиперстной кишке на активные составляющие: Fc- и F(ab’)2-фрагменты, которые сохраняют серологическую и антигенсвязывающую активность иммуноглобулинов [18]. Эти фрагменты имеют слишком большую молекулярную массу, чтобы проникнуть в системный кровоток через слизистую оболочку кишечника, поэтому КИП оказывает в основном местное действие в просвете, на слизистых оболочках и в собственном слое слизистой оболочки, проникая в кровоток в микроколичествах путем пиноцитоза и т. п. Действие КИП происходит на протяжении всего ЖКТ, но особенно в толстом кишечнике, где сосредоточено большое количество лимфоидной ткани (пейеровы бляшки).

Кроме действия на иммунитет кишечника, КИП обладает прямым антимикробным действием за счет содержания в нем антител классов М и А. Эти иммуноглобулины, связываясь с комплементом, вызывают лизис бактерий. Поэтому КИП может использоваться без добавления других антибактериальных препаратов [19].

Для коррекции микробиологических нарушений КИП назначают курсом 5–10 дней по 1 дозе 1 раз в сутки (утром за 30 мин до еды). Пятидневный курс рекомендован при следующих типах дисбактериоза:

Пролонгированные курсы КИП (десятидневный или два пятидневных курса с интервалом между ними 5 дней — схема 5+5) показаны:

Пролонгированные курсы при описанных ситуациях оказались эффективнее традиционного пятидневного курса, что подтвердило специальное исследование [20].

Кроме КИП во флаконах существуют свечные формы, а также комбинации КИП с интерфероном (Кипферон). Кипферон в свечах обладает местным действием в дистальных отделах прямой кишки и общим иммуностимулирующим действием за счет всасывания в геморроидальном сплетении прямой кишки (система нижней полой вены).

КИП в свечах используется у детей со следующими показаниями: запоры, сопровождающиеся развитием трещин прямой кишки; симптомы колита; профилактика и лечение респираторных инфекций у детей старше 1 года; а также совместно с КИП во флаконах, применяемым per os, для усиления иммуностимулирующего действия у детей с выраженным ослаблением иммунитета.

Курс лечения КИП в свечах составляет 5–10 дней, по 1/2–1 свече однократно на ночь, после опорожнения кишечника. Улучшение самочувствия ребенка наступает в процессе лечения или по окончании курса. Эффект применения КИП в свечах подтверждается лабораторными исследованиями.

Кроме коррекции дисбактериоза КИП используют в сочетании с традиционной этиотропной и патогенетической терапией для лечения острых кишечных инфекций установленной или неясной этиологии, особенно у детей раннего возраста [21, 22]. У больных на 2–3 день уменьшается интоксикация, снижается кратность стула, улучшается его консистенция, исчезают патологические примеси, а на 5–6 день наступает нормализация стула. Исследование микрофлоры кишечника показывает санацию организма от возбудителя, при этом, в отличие от использования антибиотиков, уменьшения количества нормофлоры не наблюдается. Свечи с КИП показаны для лечения острых кишечных инфекций у выборочного контингента детей (при рвоте, непереносимости орального введения и т. д.).

Безопасность использования КИП

КИП с осторожностью следует применять у детей с аллергией на белок, реакцией на введение иммуноглобулинов в анамнезе, а также при других ситуациях, чреватых развитием побочных реакций при использовании, и противопоказаниях к применению иммуноглобулинов.

Технология получения КИП, включающая спиртовое фракционирование сыворотки с последующим осаждением фракции иммуноглобулинов полиэтиленгликолем, исключает возможность передачи с препаратом вирусов гепатита В, ВИЧ и других патогенных микроорганизмов. Кроме того, донорская или плацентарная кровь, из которых получают плазму для приготовления КИП, а также серии готового препарата тщательно проверяют. Поэтому опасения инфицирования посредством приема КИП не обоснованы [23].

Клинически выраженные аллергические реакции при приеме КИП наблюдались крайне редко. В некоторых случаях (особенно при совместном использовании с бактериофагами) отмечалось кратковременное ухудшение самочувствия, усиление имевшихся до начала лечения симптомов, что, по-видимому, связано с лизисом УПФ. У некоторых детей на фоне приема КИП снижался аппетит, но восстанавливался всегда быстро и самостоятельно.

Использование КИП пролонгированными курсами не увеличило частоту побочных эффектов по сравнению с традиционными схемами. Для подстраховки в отдельных случаях одновременно с приемом КИП можно назначать антигистаминные препараты.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Ю. А. Копанев, кандидат медицинских наук НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского, Москва

Вопросы рациональной терапии острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей были и до настоящего времени остаются одной из наиболее актуальных проблем педиатрии. Основная роль в комплексной терапии кишечных инфекций бактериальной этиологии (шигеллез, сальмонелле

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что состояние микробиоценоза кишечника и адекватность иммунного ответа организма на внедрение возбудителя ОКИ во многом определяют не только возможность развития заболевания, но и его тяжесть, продолжительность острого периода, цикличность, сроки освобождения организма от патогенов и исход болезни. Многочисленные исследования состояния микробиоценоза кишечника и иммунного статуса, в том числе и проведенные в нашей клинике, позволили установить, что уже в начальном периоде ОКИ у детей (второй-третий день болезни) более чем в 80% случаев имеют место дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника и существенные нарушения иммунного статуса в сторону угнетения клеточного звена иммунитета [3, 6, 8, 9, 12]. В динамике заболевания, особенно при использовании в комплексной терапии ОКИ антибиотиков широкого спектра действия, нарушения в количественном и качественном составе микрофлоры кишечника прогрессируют.

Цель исследования — изучение клинической эффективности, санирующего воздействия, а также влияния на микробиоценоз кишечника нового отечественного иммуномодулятора гепон (регистр. №000015/04-2001), применяемого при среднетяжелых формах кишечных инфекций у детей. Гепон является представителем нового класса иммунорегуляторных пептидов, синтетических гомологов шарнирной области эзрина, играющего в организме важную иммунорегуляторную роль. В основе иммуномодулирующего действия гепона лежат индукция интерферонов и цитокинов, активация моноцитов и нейтрофилов, усиление продукции IgG-антител, специфичных в отношении возбудителей различных инфекций как вирусной, так и бактериальной этиологии. Клиническая эффективность и иммуномодулирующее действие изучались главным образом при инфекционных заболеваниях вирусной этиологии [1, 2, 5].

Наряду с общим иммуномодулирующим влиянием, гепон обладает выраженным противовоспалительным и противовирусным действием, а также эффективно индуцирует регенераторные процессы. Важной особенностью гепона является активация местного иммунитета слизистых и эпителиальных оболочек. Местное действие гепона продемонстрировано при лечении урогенитальных инфекций, а также эрозивно-язвенных поражений слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки [2, 4, 11].

Клинические исследования проводились на базе кишечного отделения ДГКБ №9 (г. Москва) клиники кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ. Под нашим наблюдением находились 50 больных со среднетяжелыми формами ОКИ в возрасте 3—14 лет. Все пациенты поступали в стационар в первые два-три дня от начала заболевания и получали общепринятую базисную терапию (диета, оральная регидратация, ферменты и симптоматические средства), из них — 20 детей (группа сравнения) в качестве средства этиотропной терапии принимали фуразолидон и еще 30 (основная группа) — фуразолидон в сочетании с гепоном. Другие препараты с этиотропным действием (энтеросорбенты) и пробиотики этим больным не назначались. Гепон назначался per os по 1 мг на прием в виде (1 мг в 1 мл) раствора 0,1% два раза в сутки пяти–семидневным курсом. Группы были сопоставимы по возрасту, тяжести заболевания, типу диареи и топике поражения ЖКТ (энтерит, колит и др.). В обеих группах преобладали дети школьного возраста (58%) с инвазивным типом диареи (76%), ведущее место занимали колиты (22%) и энтероколиты (44%). Этиологический диагноз ОКИ был расшифрован у 36 из 50 больных (72%), в том числе — шигеллез Зонне и Флекснера у 17 (47,2%), сальмонеллез — у шести (16,7%), клебсиеллез — у 10 (27,8%), и ОКИ энтеробактерной этиологии — у трех (8,3%). При постановке диагноза учитывались результаты бактериологического и серологического (РНГА) исследований, ПЦР-диагностики и исследований испражнений больных на дисбиоз. Клинический диагноз ОКИ, вызванных представителями УПМ, устанавливался только при их высокой (108 — 1010 КОЕ/гр.) концентрации в испражнениях больных.

При анализе клинических симптомов ОКИ в сравниваемых группах больных было установлено, что практически у всех больных (90%), получавших в комплексной терапии гепон, имела место положительная динамика симптомов уже в первые два-три дня лечения, в то время как при этиотропной монотерапии фуразолидоном она отмечалась лишь в 60% случаев. На третий день лечения гепоном у 63% больных полностью исчезли симптомы инфекционного токсикоза (интоксикация, токсикоз с эксикозом, лихорадка и др.), а у 40% детей наступило полное клиническое выздоровление с нормализацией частоты и характера стула, тогда как в группе сравнения эти симптомы исчезли лишь у 30 и 20% больных соответственно. Лечение фуразолидоном среднетяжелых форм ОКИ бактериальной этиологии было эффективным (клиническое выздоровление по окончании пятидневного курса) лишь в 45% случаев, при дополнительном включении в комплексную терапию иммуномодулятора гепон клиническая эффективность возрастала до 80% случаев, одновременно увеличивался и процент больных (с 46,6 до 71,4%) с полной элиминацией возбудителей ОКИ из организма. Нормализация стула наступила на седьмой день лечения практически у всех (93%) больных, получавших гепон, в то время как при монотерапии фуразолидоном у 25% больных сохранялся патологический стул с примесями (слизь, зелень, непереваренные комочки).

При статистической обработке средней продолжительности выявления основных клинических симптомов ОКИ в сравниваемых группах больных (см. таблицу 1) было установлено, что при дополнительном включении в комплексную терапию иммуномодулятора гепон с первых дней лечения симптомы инфекционного токсикоза (вялость, сниженный аппетит, лихорадка и др.) и диарейный синдром исчезают быстрее. Так, средняя продолжительность всех клинических проявлений инфекционного токсикоза при дополнительном включении в комплексную терапию гепона сократилась с 4,15±0,19 дня до 3,57±0,18 дня (p < 0,05) и диарейного синдрома — с 6,35±0,36 дня до 4,35±0,25 дня (p < 0,05). Различия, касающиеся снижения аппетита, рвоты и болевого синдрома, оказались статистически недостоверными (p >0,05).

На пятый–седьмой день лечения в группе больных, получавших фуразолидон, дисбиотические изменения в микрофлоре кишечника прогрессировали. Количество больных с нормальным логарифмом концентрации бифидобактерий уменьшилось с 47 до 13%, лактобактерий — с 60 до 40%, энтерококков с 47 до 13% случаев. При дополнительном включении в комплексную терапию иммуномодулятора гепон происходило достоверное повышение логарифма концентрации бифидо-, лактобактерий и энтерококков, в меньшей степени — эшерихий коли. Исходная высокая (104 — 106) концентрация грибов рода Candida под влиянием гепона снижалась, вплоть до полной их элиминации. В группе детей, получавших гепон, количество больных с нормальным логарифмом концентрации бифидобактерий увеличилось с 20 до 55%, лактобактерий — с 35 до 80%. В отношении количественного содержания эшерихий и энтерококков в обеих группах больных более чем в половине случаев (65%) их концентрация превышала норму.

Таким образом, дополнительное включение иммуномодулятора гепон в комплексную терапию острых кишечных инфекций у детей с первых дней болезни, пяти–семидневным курсом через рот, в суточной дозе 2 мг в виде раствора 0,1% способствует:

  • исчезновению симптомов инфекционного токсикоза (интоксикации) на третий день у 63% больных (вместо 30% при монотерапии фуразолидоном);
  • нормализации частоты и характера стула на пятый день лечения у 80% больных (вместо 45% при монотерапии фуразолидоном);
  • достоверному сокращению продолжительности острого периода заболевания с 6,35±0,36 дня (при этиотропной монотерапии фуразолидоном) до 4,35±0,25 дня (при лечении гепоном);
  • повышению санирующей эффективности антибактериальной терапии (фуразолидон) в отношении патогенных (шигеллы, сальмонеллы) и условно-патогенных бактерий (клебсиеллы, пневмония, энтеробактеры, грибы рода Candida); после окончания пятидневного курса лечения гепоном санирующий эффект был достигнут в 71,4% случаев (по сравнению с 46,6% случаев при терапии фуразолидоном без гепона);
  • нормализации количественного и качественного состава микрофлоры кишечника (дисбиоза) - бифидо-, лактобактерий, эшерихий и энтерококков, в то время как при монотерапии фуразолидоном дисбиотические изменения микрофлоры кишечника в процессе лечения нарастают.

Препарат хорошо переносится больными, удобен к применению, особенно при наличии частой рвоты. Побочных реакций, связанных с приемом препарата, не выявлено.

Иммуномодулятор гепон может быть рекомендован для внедрения в клиническую педиатрическую практику с целью интенсификации этиопатогенетической терапии среднетяжелых и тяжелых форм ОКИ у детей, нормализации нарушенного микробиоценоза кишечника и клеточного (местного) звена иммунитета.

Кроме того, представленные данные доказывают перспективность использования гепона для лечения дисбактериозов кишечника, а также с целью профилактики дисбактериозов при использовании антибиотиков.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

А. А. Новокшонов, профессор
В. Ф. Учайкин, академик РАМН
Н. В. Соколова, Г. М. Курбанова, Е. В. Галеева, О. Ю. Портных
РГМУ, Москва

Экспериментальные исследования возможности пероральной иммунизации [2] мышей BALB/c убитыми бактериями Klebsiella pneumonia демонстрируют увеличение в слизистых респираторного тракта клеток, содержащих в цитоплазме специфический IgA, и титра специфических IgA антител в сыворотке, но уровень специфических IgG и IgM не изменялся [3]. При этом иммунизированные мыши выжили, а не иммунизированные погибли от пневмонии. Иммунизация крыс убитыми Haemophylus influenzae и Pseudomonas aeruginosa показывает аналогичные результаты, клиренс бактерий через респираторный тракт продолжается до 6 месяцев, что способствует индукции протективного иммунитета [4].

I. Системного действия:

II. Преимущественно топического действия:

Большой проблемой является проведение пероральной вакцинации в различных возрастных группах. Показатели иммунной системы у человека изменяются с возрастом: при том, что нет значительного изменения соотношения CD4+/CD8+–клеток и их количества, отмечается снижение продолжительности жизни клеток, дисбаланс между процессами митоза и апоптоза [5].

В связи с ухудшением экологической обстановки в последние годы наблюдается рост заболеваемости хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ). В 1992 г. в различных странах около 3 млн детей младше 5 лет погибли от острых респираторных инфекций. В США и Канаде каждый год 500 тыс человек умирают от пневмонии, а у 100 тыс больных отмечается развитие септического шока [3].

Патогенез развития острой и хронической инфекции респираторного тракта представлен на рис. 1. Из данных рисунка становится ясно, что прогрессирование инфекции зависит от неспецифической и специфической реакции иммунной системы на введение инфекционного агента.

Рис. 1. Развитие острой и хронической инфекции респираторного тракта (Konnig,1994).

Препараты, содержащие лизаты бактерий, способствуют профилактике инфекций носоглотки и респираторного тракта, не вызывают формирования протективного длительного иммунитета, поэтому правильнее называть их бактериальными иммуномодуляторами, которые можно разделить на две группы (см. врезку).

Бронхо–мунал

Бронхо–мунал содержит лиофилизированные экстракты 8 возбудителей: Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumonia, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogens, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozenaе, Staphylococcus aureus, Neisseria (Branhamella) catarrhalis. Он стимулирует В–клетки, повышает уровень IgA, секреторного IgA на слизистых и в слюне, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, повышает функциональную и метаболическую активность макрофагов (в т.ч. альвеолярных).

Бронхо–мунал стимулирует секрецию простагландина Е2 и интерлейкина–1 (ИЛ–1) альвеолярными макрофагами, повышает активность макрофагов против инфекционных агентов и клеток опухоли, усиливает секрецию фактора некроза опухоли и ИЛ–2 [6], активирует естественные киллеры, усиливает синтез IgA, ИЛ–8, TNF–a, нейтрофил–активирующего фактора [7].

При назначении бронхо–мунала у больных с заболеваниями респираторного тракта и носоглотки также отмечается повышение уровня сывороточных IgM, G и A, снижается количество Т–супрессоров (CD8+–клетки), повышается иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+), функциональная активность Т–клеток. Повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов сохраняется до 100–150 дней [1,6,8].

Применение бронхо–мунала для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает частоту и тяжесть рецидивов, уменьшает частоту госпитализации до 16,2% (в контрольной группе – 23,2%) и ее продолжительность в среднем до 6,4 дней (в контрольной группе – 11,3 дня). У детей с хроническим риносинуситом при приеме бронхо–мунала отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов, в крови отмечали повышение уровня IgA по сравнению с группой плацебо [6,9].

У длительно и часто болеющих детей отмечается снижение в 2–3 раза частоты обострений ОРВИ, хронического фарингита, бронхита [8,10].

ИРС19 выпускается в виде спрея для интраназального применения и содержит лизаты 19 наиболее часто встречающихся возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей: Streptococcus, Staphylococcus aureus, Gafkya tetragena, Neisseria, Klebsiella pneuminiae, Moraxella, Haemophilus influenzae и др..

Препарат увеличивает содержание лизоцима, стимулирует фагоцитоз. Специфическое действие препарата связывают с увеличением синтеза секреторного IgA. Препарат действует преимущественно на систему местного иммунитета верхних отделов респираторного тракта и носоглотки. Назначение препарата не приводит к повышению синтеза IgE. По нашим данным, не наблюдается воздействия препарата на показатели системного иммунитета, отмечается повышение IgA в слюне. ИРС19 применяется с профилактической целью и в остром периоде заболеваний носоглотки и верхних отделов респираторного тракта на фоне базисной терапии, сокращая сроки заболевания и потребность в других вмешательствах.

Применение ИРС19 с профилактической целью в группе длительно и часто болеющих детей вне периода обострения в 3 раза снижает частоту ОРВИ и в 3 раза - их длительность. Препарат хорошо переносится детьми [10,11].

Биостим представляет собой гликопротеины Klebsiella pneumoniae в дозе 1мг. Из кишечника биостим попадает в лимфатические и кровеносные сосуды. Наибольшая концентрация биостима в крови наблюдается через 4 часа. Использование биостима, меченного тритием, показало, что препарат определяется в лимфатических узлах, печени, легких и почках [12].

Биостим активирует макрофаги, в том числе перекисную систему окисления, высвобождение лизосомальных ферментов, а также хемотаксис и фагоцитоз, что приводит к усилению опсонизации и адгезии патогенных агентов. Препарат непосредственно действует на В–лимфоциты, усиливая синтез антител, в частности, IgG, при этом не отмечается усиления синтеза IgE [5,13].

У человека на фоне приема биостима отмечается восстановление реакции гиперчувствительности замедленного типа, увеличение Е–РОК у больных с изначальным снижением показателя ниже 40% [1]. Действие препарата направлено не только против Klebsiella pneumonia. Например, назначение биостима в дозе 4 мг или 8 мг в день при вакцинации против гриппа почти в 2 раза повышает выработку специфических противовирусных антител у 50% вакцинированных. Препарат усиливает микробоцидную активность моноцитов в 2 раза по отношению к Candida albicans (in vivo) и в 5 раз по отношению к Staphylococcus aureus в опытах in vitro. После приема биостима в бронхоальвеолярной лаважной жидкости увеличивается количество лимфоцитов, что свидетельствует об активации системы местного иммунитета [14].

Применение биостима с профилактическими целями у взрослых и детей с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей и хроническим бронхитом снижает частоту рецидивов с 27% до 18% у взрослых и с 61% до 31% у детей, при этом продолжительность рецидива снижается у взрослых с 20,8 до 4,5 дней, а у детей – с 8,4 до 4,3 дней [14]. Назначение биостима позволяет снизить частоту рецидивов и продолжительность респираторных инфекций у пожилых людей. Одновременное назначение биостима вместе с антибиотиками позволяет ускорить выздоровление и сократить необходимую дозу антибиотиков.

В состав препарата Имудон входят лизаты: Lactobacillus acidophylus, L.fermentum, L.helveticus, L.lactis, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Streptococcus sanglus, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium рseudodiphtheriae, Fusiformis fusiformis, Candida albicans.

Препарат представляет собой поливалентный антигенный комплекс, включающий наиболее распространенных возбудителей рецидивирующих инфекций носоглотки. Имудон активирует фагоцитоз, повышает уровень лизоцима и IgA в слюне.

Клинические результаты показывают эффективность препарата при пародонтозах, афтозном стоматите, альвеолярной пиорее, гингивитах, глосситах, декубитальных язвах, фарингите, хроническом тонзиллите. Имудон применяется в острой фазе и с профилактической целью. По нашим данным, назначение препарата с профилактическими целями у длительно и часто болеющих детей снижает частоту обострений ОРВИ и хронического фарингита в 2–2,5 раза [10].

В состав препарата Рибомунил входят рибосомы Klebsiella pneumonia, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae и протеогликаны мембраны Klebsiella pneumoniae. Рибомунил выпускают в виде таблеток, гранулята и спрея. Показаниями к назначению являются рецидивирующие инфекции носоглотки и респираторного тракта. Препарат стимулирует выработку специфических антител IgM, IgG и секреторного IgA, повышает количество CD3+, CD4+–клеток при изначально сниженных показателях, активирует Т–клетки и макрофаги. При назначении рибомунила в виде спрея в основном наблюдаются влияние на систему местного иммунитета и выработка IgА.

Назначение рибомунила снижает частоту рецидивирующих инфекций уха, горла и носа на 40%, при этом длительность эпизодов инфекций снижается с 30 дней до 17 дней и уменьшается потребность в назначении антибактериальной терапии [15].

Вакцина поликомпонентная ВП–4

В состав вакцины поликомпонентной ВП–4 (Россия) входят лизаты Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Echerichia coli. Для получения препарата использованы оригинальные штаммы возбудителей, обладающие высокой иммуногенностью, слабыми сенсибилизирующими свойствами и широкой перекрестной активностью антигенов в отношении возбудителей заболеваний респираторного тракта.

В опытах in vitro было показано, что при заражении мышей Klebsiella pneumoniae выживает 95% мышей, вакцинированных ВП–4, и погибает 100% мышей контрольной группы. двукратное подкожное введение ВП–4 вызывает выработку специфических антител ко всем компонентам вакцины и увеличение уровня IgG в крови. В опытах in vitro показано значительное увеличение синтеза ИЛ–1 и ИЛ–2 и пролиферации лимфоцитов в селезенке вакцинированных мышей [16].

ВП–4 может применяться подкожно или назально–оральным методом. Применение ВП–4 при хроническом бронхите после антибактериальной терапии привело к ускорению выздоровления, улучшению состояния больных, снижению числа рецидивов. При этом отмечалось увеличение титра специфических антител и повышение функциональной активности Т–лимфоцитов [16].

Отмечается положительный эффект применения ВП–4 при смешанной форме бронхиальной астмы у взрослых и детей, причем со стороны иммунологических показателей отмечали усиление фагоцитоза, увеличение CD4+, CD8+, CD16+–клеток, сывороточного IgA при изначально сниженных показателях, уровень сывороточного IgE не повышался. Клинически отмечалось снижение частоты приступов затрудненного дыхания, числа рецидивов и тяжести заболеваний респираторного тракта [16].

Ликопид – N–ацетил–глюкозаминил–N–ацетил–мурамил–дипептид (Россия) – синтезирован в 1977 г. [18,19]. Главной мишенью ликопида в организме человека являются клетки моноцитарно–макрофагального звена иммунной системы. Под влиянием ликопида усиливается поглощение и киллинг микроорганизмов; стимулируются цитотоксические свойства макрофагов по отношению к бактериальным и вирус–инфицированным клеткам; усиливается синтез цитокинов: ИЛ–1, ФНО–a, ГМ–КСФ, b–интерферона и др., что, в свою очередь, оказывает стимулирующее действие на продукцию антител и пролиферацию Т– и В–лимфоцитов [17].

Проведенные клинические испытания показали, что применение ликопида перспективно при гнойных послеоперационных осложнениях, папилломатозе, псориазе, хроническом бронхите. Назначение препарата приводит к увеличению длительности ремиссий, уменьшению частоты рецидивов. Наиболее эффективно применять препарат в фазу ремиссии с профилактической целью [10,17].

По нашим данным, применение ликопида в дозе 1мг в течение 10 дней у длительно и часто болеющих детей не оказывает стимулирующего влияния на показатели крови (иммунорегуляторный индекс, CD3+, CD8+, CD19+ –клетки), но стимулирует активность макрофагов. Повышение уровня IgA в слюне наблюдалось у всех больных.

Показания к назначению: длительно и часто болеющие дети, хронический фарингит, хронический тонзилит, хронический бронхит. В остром периоде – на фоне или после окончания базисной терапии; с профилактической целью – без предшествующей базисной терапии.

Проведенные исследования [11] высеваемости микрофлоры из зева у детей дошкольных учреждений г. Москвы в 2000 г. показывают, что наиболее часто высевается стафилококк, в частности Staphylococcus aureus. При этом два и более возбудителя были выделены у 16,3%, а монокультура – у 60,3% обследованных детей. Только 52,8–88,7% выделенных из зева штаммов стафилококка и 45,5–63,8% штаммов стрептококка были чувствительны к различным антибиотикам. Представленные данные подтверждают целесообразность введения бактериальных иммуномодуляторов в комплексное лечение повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта.

Таким образом, бактериальные иммуномодуляторы могут назначаться в остром периоде на фоне базисной терапии, а также с профилактической целью. Все препараты оказывают влияние на систему местного иммунитета носоглотки и респираторного тракта, повышают уровень IgA в слюне. Ряд препаратов обладают системным действием на показатели периферической крови.

1. Maul J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM–85 BV. Respiration,1994, N 61 (Suppl. 1), P.8–15

2. Dunkley M.L., Pabst R.,Cripps A: An important role for intestinally derived T–cells in respiratory defense. Immunology Today, 1995,N 16,P/231–236.

3. Ruedl C.H., Fruhwirth M., Wick G., Wolf H. Immune response in the lungs following oral immunization with bacterial lysates of respiratory pathogens. Clin.Diagn.Lab.Immunol.,1994,N 1,P.150–154.

4. Cripps A.W., Dunkley M.L., Clancy R.L. Mucosal and systemic immunization with killed Pseudomonas aerugenosa protect against acute respiratory infection in rats. Infect.Immunol.,1994, N 62, P.1427–1436.

5. Grubek Loebenstein B., Lechner H., Trieb K. Long–term in vitro growth of human T cell clones. Can postmitotic senescent cell populations be defined? Int.Arch. Allergy Immunol.,1994,N 104, P.232–239

6. Meroni P.L. et al.: In vivo and in vitro effects of a new immunomodulating agent (biostim) on human lymphocytes ; International J. of Immunopharmac. Abstr. of the third Inrtn. Confer. On Immunopharmacol..Pergamon Press, 1985, Vol.7,N 3,P.368.

7. Roth M., Keul R., Papakonstantinou E/ et al. Characterization of intracellular signalling transduction and transcription factors involved in Broncho–Vaxom ( OM–85 BV ) – induced expression of interleukin–6 and interleukin–8 in human pulmonary fibroblasts. Eur.Respir. Rev.,1996, V.6, N 38,P.171–175

8. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г.,Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхомунала в группе длительно и часто болеющих детей.//Иммунология.1999.–N 6.–С.56–59.

9. Zagar S., Lofler–Badzek D. Broncho–Vaxom in children with rhinosinusitis. A double–blind clinical trial.//ORL.–1988.–v.50.–P.397–404.

10. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей//В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии под ред. М.В.Костинова.–М.,–2001–С.91–99

11. Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И., Чувиров Д.Г. и др. Клинико–иммунологическое обоснование применения топического бактериального иммунокорректора ИРС–19 для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей у детей.// Детский доктор.–2000.–N 5.– С.4–7.

12. Griscelli C. Et al.: Ypouvoir immunomodulateur de glycoproteinos isolees de Klebsiella pneumoniaeF; Excerpta Medica ICS 1982, 563, P.261–265

13.Griscelli C. et al : Yimmunomodulation by glycoprotein fractions isolated from Klebsiella pneumoniaeF; 5th International Congress of Immunology. Kyoto, 1983, 21–27 agosto.

14. Verget J. et al.: Effects du Biostim sur les elements de defense cellulaire broncho–pulmonaires. Resultats preliminaires d’une etude par lavage broncho–alveolaire. Sem.Hop.Paris, 59(36),P.2571–2574

15. Marin C.: Yglycoprotein extraites de Klebsiella pneumoniae: un reactivateur immunitaire globalF; Theorie et pratique ther.,1982,24,P.75–89.

16. Егорова Н.Б., Ефремова, Курбатова Е.А., Кузьмина Л.А. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно патогенных микроорганизмов //Журн.микробиол.–1997.– N 6.–С.96–101

17. Пинегин Б.В., Борисова А.М., Хорошилова Н.В. и др. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями.//Методические рекомендации.–М.,1996.

Читайте также: