Иммунореабилитация при инфекционно воспалительных

Обновлено: 25.04.2024

Представлены современные сведения о патогенезе аутоиммунных заболеваний. Дан анализ факторов, провоцирующих развитие этой патологии. Приведены основные клинические формы органоспецифичных и органонеспецифичных аутоиммунных болезней. Представлены данные по изменению клинического течения миастении гравис, демиелинизирующих полиневропатий и рассеянного склероза. Приведены современные способы лечения этих заболеваний, а также перспективные направления в их терапии.

аутоиммунные заболевания, миастения, полиневропатия, рассеянный склероз

В настоящее время структура болезней человека существенно изменилась. Ушли в прошлое заболевания, уносившие жизни сотен тысяч людей: чума, холера, оспа, испанка. Однако на их место пришли болезни цивилизованного общества - расстройства адаптации, неврозы, синдром хронической усталости и др. Среди последних особое место занимают аутоиммунные заболевания (АЗ). АЗ - группа болезней с окончательно не уточненной этиологией, в основе которых лежит агрессия собственной иммунной системы против неизмененной ткани человека [1, 4, 9, 13]. Они встречаются во всем мире, но преобладают в Северной Европе, Северной Америке, Новой Зеландии, южной части Австралии и поражают лиц любого возраста [14]. За последние годы достигнут несомненный прогресс в понимании механизмов развития АЗ, разработаны и внедрены стандарты их диагностики, а также современные методы лечения. Однако ряд вопросов остается не ясен, результаты лечения еще далеки от идеальных, что придает этой проблеме актуальность для практикующих врачей различных специальностей.

Патогенез аутоиммунных заболеваний

На сегодня установлено, что причинами развития АЗ могут быть: 1) гиперактивность В- или Т-лимфоцитов; 2) изменения в системе распознавания чужеродных или собственных антигенов (АГ); 3) нарушение регулирующих механизмов, ограничивающих развитие иммунного ответа [1]. В патогенезе многих АЗ определенную роль играют генетические факторы, что подтверждается частотой встречаемости этих болезней в некоторых семьях и высокой конкордантностью по ним у однояйцевых, но не двухъяйцевых близнецов [14]. Изучение наследования АЗ в эксперименте и немногочисленных клинических исследованиях позволило сделать вывод о полигенной природе этой патологии, обусловленной несколькими независимыми генами. Для многих АЗ установлена связь с определенными гаплотипами главного комплекса гистосовместимости (HLA), что указывает на предрасположенность к АЗ от генетически обусловленных различий в строении молекул HLA и механизмах представления АГ Т-лимфоцитам. Установлена связь между носительством гена HLA-В27 и анкилозирующим спондилоартритом, гена HLA-DR3 и аутоиммунным гепатитом, гена HLA-В5 и сахарным диабетом I типа [4, 13]. Иногда выработка аутоантител (АТ) происходит при нормальной функции иммунной системы. В основе этого явления лежит молекулярная мимикрия - молекулярное сходство между чужеродными и собственными АГ организма, в результате которого при нормальном иммунном ответе на чужеродный АГ (особенно на полисахариды) вырабатываются АТ, атакующие некоторые виды собственной ткани человека. Примерами такой мимикрии, имеющими клиническое значение, могут быть выработка АТ к холинорецепторам, вызывающих миастению, АТ к отдельным фракциям миелина, вызывающих демиелинизирующие полиневропатии (ПНП), или АТ к ДНК, эритроцитам и тромбоцитам, вызывающих системную красную волчанку [1, 6, 8].

Механизмы развития АЗ имеют различия в зависимости от географической распространенности, возраста дебюта, частоты системных проявлений и рецидивов, специфичности поражения определенного органа или системы [4]. Наиболее частой причиной АЗ является нарушение распознавания собственных АГ Т-хелперами, которые активируют специфические цитотоксические АТ и цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1а и 2. Цитокины являются медиаторами иммунного ответа, стимулируют фибробласты и эндотелиальные клетки к избыточной выработке коллагена и гликозаминогликанов, которые, соединяясь с белками, образуют протеогликаны, способные связывать воду и вызывать отек и повреждение тканей. Другим механизмом развития АЗ может быть появление в отдельном органе (или системе) посткапиллярных венул с высоким эндотелием. Повышенное количество молекул адгезии на таком эндотелии приводит к накоплению клеток памяти и эффекторных лимфоцитов, которые вызывают повреждение этой ткани. При отсутствии органоспецифичности поражения АЗ развиваются вследствие нарушения иммунологической толерантности к собственным АГ [1]. В экспериментальной модели АЗ (на мышах линии MRL) показана патогенная роль экспрессии дефектных молекул СД95 на Т-лимфоцитах. При их отсутствии аутореактивные Т-лимфоциты не погибают, а заселяют периферические органы иммунной системы [12]. Кроме того, доказано, что при АЗ ускоряется апоптоз - программированная гибель клеток [10]. Апоптоз необходим для уничтожения аутореактивных Т-лимфоцитов в процессе негативной селекции в тимусе, зрелых аутореактивных В- и Т-лимфоцитов при их контакте с собственными АГ организма, а также клеток, инфицированных вирусом, и опухолевых клеток. Нарушение этих механизмов приводит к преждевременной гибели клетки [14]. Существует гипотеза развития АЗ вследствие дефектов стволовых клеток или их ближайших потомков [12].

Чрезвычайно важное влияние на развитие АЗ оказывают провоцирующие факторы, запускающие каскад патологических реакций с участием иммунной системы. К их числу относят вирусную (вирусы герпеса, Эпштейна - Барр) и бактериальную (клебсиелла, трипаносома и др.) инфекции, стресс, введение лечебных сывороток и вакцин, воздействие неблагоприятных экологических факторов [3, 7]. Установлена триггерная роль при АЗ ухудшения качества воздуха с накоплением в организме оксидов углерода, азота, серы, углеводородов, пылевых частиц, тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, кадмий, никель) [10]. Доказано негативное влияние на формирование АЗ загрязненной питьевой воды, так как существующие современные методики очистки питьевой воды не позволяют очистить ее от хлорированных производных бензольного ряда, фенолов, нитратов [5]. Определенное значение имеют такие климатические явления, как глобальное потепление, влияние ультрафиолетового излучения за счет разрушения озонового слоя [10]. До конца не изучено влияние на развитие АЗ последствий ядерных испытаний и техногенных катастроф. Для загрязненных территорий Беларуси и Украины неоднозначны влияния последствий аварии на Чернобыльской атомной станции на развитие АЗ. Среди прочих провоцирующих факторов аутоиммунных заболеваний обсуждается роль производственных вредностей (поливинилхлориды, асбест, хром, пестициды), токсических и мутагенных добавок в продуктах питания (нитраты, нитриты, стимуляторы роста, антибиотики), недостаточного, избыточного либо несбалансированного питания, вредных привычек (злоупотребление алкоголем, курение), самолечения (недобросовестная реклама ряда лекарственных препаратов, расширение безрецептурного списка) [10].

Аутоиммунные заболевания включают большое количество нозологических форм с различной клинической картиной, но общими механизмами патогенеза и принципами лечения. Существует систематизация АЗ в зависимости от тропности к поражению отдельного органа или системы.

Общие клинические признаки и патоморфоз аутоиммунных заболеваний

Клинические признаки АЗ существенно различаются и зависят от возраста, пола, географической распространенности, поражения определенного органа или системы. Общими признаками всех АЗ являются генетическая предрасположенность, прогрессирующее или рецидивирующее течение, склонность к спонтанным ремиссиям, сочетание нескольких аутоиммунных процессов у одного больного, возможность воспроизведения на лабораторных животных, обнаружение в крови АТ, лимфоидная инфильтрация тканей с отложением в них циркулирующих иммунных комплексов, терапевтический эффект иммуносупрессоров [7].

Клинические проявления аутоиммунных заболеваний изучены достаточно подробно, однако в последние годы имеет место существенный патоморфоз их течения и симптоматологии. Реже встречаются классические формы, чаще - стертые и атипичные проявления АЗ. Вероятно, это связано с ослаблением иммунного реагирования либо с достаточной компенсацией иммунной системы человека.

Изучая многолетний опыт наблюдений за значительным числом пациентов (более 3000 чел.) с неврологическими АЗ (среди них 315 больных с острыми и хроническими воспалительными демиелинизирующими ПНП, 1098 больных с миастенией гравис и миастеническим синдромом Ламберта - Итона, более 1500 чел. с рассеянным склерозом - РС) и другими более редкими клиническими формами, мы обратили внимание на следующие особенности их патоморфоза:

В настоящее время нечасто встречаются классические формы миастении, при которых поражение нервно-мышечной передачи идет сверху вниз, когда первыми поражаются глазные, затем глоточно-лицевые, скелетные мышцы и лишь спустя несколько лет от начала болезни наступает генерализация мышечной слабости. Сейчас нередки случаи дебюта миастении с генерализованной формы, а иногда сразу с миастенического криза после, казалось бы, незначительных причин (наркоз во время операции, голодание и др.).

Значительно чаще диагностируются демиелинизирующие ПНП, причем преобладают формы с первично-хроническим течением, а случаи восходящего паралича Ландри становятся казуистикой. Так, в период с 1982 по 1985 г. (до аварии на ЧАЭС) в нашей клинике наблюдался всего 21 больной с демиелинизирующими ПНП, из них с хроническим течением было 8 чел. (38 %). С 1987 по 1991 г. их число увеличилось до 48, в том числе с хроническим течением было 14 чел. (29,1 %). С 2003 по 2007 г. количество таких пациентов возросло в 5 раз - 108 чел. (P < 0,05), из них с хроническим течением было уже 63 чел. (59,4 %), в том числе с мультифокальной моторной ПНП - 9 чел.

Численность больных с РС изменилась не так явно, однако все чаще встречаются пациенты с доброкачественным течением процесса.

Приведенные факты носят эмпирический характер, и мы допускаем, что отчасти они связаны с субъективными причинами (расширение диагностических возможностей, особенности нашей клиники - до 2005 г. базы НИИ неврологии, нейрохирургии и физиотерапиии др.). Однако некоторые схожие эпидемиологические данные получены другими авторами с применением современных статистических программ и соответствующего дизайна исследований [2, 3, 11].

Лечение аутоиммунных заболеваний

В настоящее время золотым стандартом лечения всех АЗ является проведение иммуносупрессивной терапии, которая включает назначение кортикостероидов (КС), цитостатиков или плазмафереза (ПФ) [4, 8, 13]. Применительно к группе неврологических АЗ в отношении целесообразности назначения КС научная полемика продолжается. Так, ряд исследователей не рекомендуют назначать КС, особенно больным с острыми демиелинизирующими ПНП, считая подобную практику серьезной врачебной ошибкой [6]. С другой стороны, при обострениях РС проведение КС-терапии рекомендуется Европейским протоколом по ведению таких больных [14]. Консенсусом может стать назначение КС максимально коротким курсом и в высокой дозе (пульс-терапия - 1000-1500 мг метилпреднизолона внутривенно, на курс - 5 инфузий). В случаях хронизации процесса допускается последующее назначение преднизолона (предпочтительно медрола) в дозе 1-1,5 мг на килограмм массы тела ежедневно или через день до достижения клинического эффекта с последующим постепенным снижением дозы [3, 7].

Цитостатики (азатиоприн, циклофосфан) давно и прочно заняли свое место в комплексной терапии АЗ. Наиболее предпочтительной схемой их назначения, особенно при прогрессирующем характере процесса, является инфузионное введение препарата с последующим переходом на таблетированные формы в дозе 2,5-5 мг курсом до 6-12 месяцев [7]. Современное поколение цитостатиков, таких как митоксантрон, включено в Европейский протокол как доказанное средство в терапии первично, и вторично, прогрессирующего течения РС [14]. Негативной стороной назначения цитостатиков является токсическое влияние на показатели крови (вплоть до агранулоцитоза), печень, почки и др., что требует мониторинга лабораторных показателей в процессе лечения.

Плазмаферез относительно недавно вошел в арсенал терапии АЗ. Несмотря на ряд технических разногласий, большинство специалистов признают его методом старт-терапии наиболее частых АЗ [5, 6]. Доказан максимальный клинический эффект метода при остром течении этих заболеваний. Его доказательная база в отношении хронического течения АЗ значительно меньше. В подобных случаях допустима комбинация ПФ с КС [8, 14]. Разработаны методики иммуносорбции спинномозговой жидкости при демиелинизирующих ПНП с использованием специальных мелкоячеистых фильтров [7].

Стремительно развивающиеся клеточные технологии лечения привели к появлению двух абсолютно новых способов терапии: пересадки стволовых клеток и применения препаратов бета-интерферонового ряда (бетаферон, ребиф, авонекс), эффективность последних пока доказана только в отношении РС [14]. Значительное количество публикаций за последние годы по проблеме пересадки стволовых клеток с позиции доказательной медицины убедительно свидетельствует, что аллогенная или аутологичная трансплантация в большинстве случаев способствует стойкой и длительной ремиссии большинства АЗ [12]. Даже с учетом ряда пока не решенных вопросов (летальность в процессе лечения, этические и технические) следует полагать, что этот метод в ближайшем будущем займет свою нишу в арсенале практикующего врача. Уже завершенные мультицентровые плацебо-контролируемые клинические испытания доказали, что бета-интерфероны изменяют течение РС [14]. В основе их лечебного эффекта лежит описанный выше механизм молекулярной мимикрии, при котором молекула препарата сходна по антигенным свойствам с молекулой миелина и, попадая в организм, представляет ложную мишень для АТ и внеклеточных протеаз. Во многих европейских странах (в том числе в России и Украине) накоплен большой клинический опыт по их использованию [3, 14]. Проведенные фармакоэкономические расчеты показали, что даже с учетом высокой цены препаратов для общества более выгодно их использование, так как своевременно начатое лечение сохраняет трудоспособность и предупреждает инвалидизацию больных с РС молодого возраста [3]. В настоящее время проводится ряд мультицентровых клинических испытаний во II и III фазах (в том числе в нашей клинике) по оценке эффективности нового поколения бета-интерферонов, лишенных ряда негативных побочных эффектов.

Перспективными в терапии АЗ в неврологии могут быть следующие новые лечебные стратегии [9]:

проведение ПФ с использованием моноклональных АТ, что позволит осуществлять сорбцию из крови только провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1 и 6, ФНО-альфа, хемокины);

выполнение трансплантации стволовых клеток в сочетании с одновременным назначением моноклональных АТ (натализумаб) и интерферонов;

Таким образом, аутоиммунные заболевания представляют собой значительную группу болезней с общим патогенезом, связанным с нарушением иммунного реагирования. Отмечены изменения клинического течения некоторых АЗ в неврологии. Использование доступных и перспективных технологий позволяет улучшить результаты терапии.

Литература
1. Внутренние болезни по Тинсли Р. Хариссону. - М., 2005. - Т. 5. - С. 2135-2137.
2. Волошина Н.П., Егоркина О.В., Василовский В.В., Чепненко М.Е. // Укр. вест. психоневрол. - 2006. - Т. 14. - Вып. 4. - С. 115-119.
3. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания нервной системы. - М., 2004.
4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. - М., 2001. - 102 с.
5. Корбут Т.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика миастении гравис в Республике Беларусь: Автореф. дис… канд. мед. наук. - Минск, 2003.
6. Пирадов М.С. Синдром Гийена - Барре. - М., 2004.
7. Пономарев В.В. Редкие неврологические синдромы и болезни. - СПб., 2005. - 216 с.
8. Пономарева Е.Н. Миастения. - Минск, 2002. - 174 с.
9. Сучков С.В., Введенская О.Ю., Вострикова И.А. // Вестн. Рос. акад. мед. наук. - 2007. - № 7. - С. 32-36.
10. Чиркин В.В., Карандашов В.И., Палеев Ф.Н. Иммунореабилитация. - М., 2003. - С. 87-121.
11. Шамова Т.М. Рассеянный склероз: состояние проблемы и пути оптимизации лечебно-диагностического процесса: Автореф. дис… докт. мед. наук. - Минск, 2008.
12. Шевченко Ю.Л., Бойцов С.А., Новик А.А., Лядов К.Б. // Вестн. Рос. акад. мед. наук. - 2004. - № 9. - С. 40-44.
13. Autoimmune Endocrine diseases // Ed. P. Kendal- Taylor. - 1995. - Vol. 9. - № 1. - 202 p.
14. Differential diagnosis of multiple sclerosis and other demyelinating diseases. 11 th Congress of the EFNS. Teaching Course 13. - Brussels, 2007.

3. Полушкина, Н. Н. Диагностический справочник иммунолога / Н.Н. Полушкина. - М.: АСТ, Астрель, Полиграфиздат, 2010. - 480 c.

4. Хаитов, Р. М. Иммунология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - Москва: Наука, 2017. - 536 c.

5. Чиркин В.В.: Иммунореабилитация (патофизиологические и клинические аспекты). - М.: Медицина, 2003.

Иммунокорригирующая терапия
Выбор иммунокоррегирующего препарата и схемы его применения определяются врачом-иммунологом в зависимости от нозологической формы, фазы течения, степени тяжести основного заболевания, сопутствующей патологии, типа иммунного дефекта. Основным принципом выбора такой терапии в настоящее время является лабораторно-иммунологический, основанный на выявлении того или иного варианта дефектов иммунной системы при выполнении иммунограммы [1,2].

Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушением иммунной системы (Москва, 2000) рекомендует применение следующих препаратов:

При поражении монофитарно-макрофагального звена – полиоксидоний, ликопид, реже молграмостим (лейкомакс), филграстим (нейпоген) и заместительная терапия лейкоцитарной массой;
При дефектах клеточного звена системы иммунитета – полиоксидоний, тактивин, тимоген, тимолин, имунофан;
При нарушении синтеза антител – милопид, полиоксидоний, реже заместительная терапия – сандоглобулин, октаграм, интраглобин, нормальный Ig человека для внутривенного введения, биавен, пентаглобин;
При нарушении синтеза альфа- и гамма-интерферонов показаны индукторы интерферонов (амиксин, циклоферон, неовир, полудан), интерфероны (человеческий лейкоцитарный интерферон, эгиферон, лейкинферон), рекомбинантные (реаферон, роферон, виферон, ральдирон, интрон А, инрек).

Лабораторно-иммунологический принцип выбора иммунокорригирующей терапии не является оптимальным, так как не содержит рекомендаций по обоснованию лечения с учетом клинических особенностей течения заболевания. Современная медицинская практика все чаще основывается на стандартах, основанных на нозологической форме, особенностях клинического варианта и тяжести заболевания. Лабораторные данные обычно используются в качестве вспомогательных признаков для постановки диагноза и оценки характера течения заболевания. Программы лечения различаются в острой фазе заболевания и в фазе ремиссии. Поэтому ведение больного с аллергическим заболеванием или другим иммунопатологическим состоянием должно быть в первую очередь обосновано с точки зрения нозологической формы и в меньшей степени зависеть от показателей иммунограммы [1,3].

Обострение аллергического или иммунного заболеваний часто требует оказания неотложной помощи в условиях стационара. Рекомендуемая для купирования обострения заболевания, обусловленного ИДС, продолжительность стационарного лечения составляет 20-30 дней. После выписки из стационара больные подлежат диспансерному наблюдению у аллерголога-иммунолога и специалиста по основному заболеванию с целью уменьшения частоты рецидивов заболевания и нормализации (или тенденции к нормализации) измененных показателей иммунного статуса.

Выбор программы иммунокорригирующей терапии должен зависеть от нозологической формы заболевания и варианта течения воспалительного процесса: инфекционно-воспалительный, аллергический, аутоиммунный или метаболический вариант и др. Важным вопросом клинический практики является дифференциальная диагностика различных патогенетических вариантов течения воспалительных процессов. Именно в этом вопросе ценность консультации аллерголога-иммунолога представляется наиболее значительной[4].

Инфекционно-воспалительные и аллергические заболевания имеют общие черты клинических проявлений, обычно именуемые простудными (катаральными) явлениями со стороны верхних или нижних дыхательных путей. Дифференциальная диагностика аллергических и инфекционно-воспалительных заболеваний представляет известные трудности. По данным статистических исследований, частота аллергических заболеваний, протекающих с поражением слизистых оболочек респираторного тракта желудочно-кишечного тракта и других локализаций, не уступает инфекционно-воспалительным заболеваниям вирусной и бактериальной этиологии. Следовательно, важным принципом выбора тактики иммунокорригирующей терапии является клинико-лабораторный подход к дифференциальной диагностике воспалительных поражений при заболеваниях внуренних органов[1,5].

Для правильной оценки иммунологических критериев врач должен придерживаться следующих правил:

Иммунологические показатели крови, как правило, оцениваются в абсолютных величинах.
Умеренное снижение общего количества Т-лимфоцитов и ТРФ в венозной крови не является критерием иммунной недостаточности, напротив, указывает на активность иммунных реакций (активные лимфоциты мигрируют в лимфатические узлы и очаг воспаления).
Умеренное снижение общего количества Т-лимфоцитов и ТФР в венозной крови встречается как при инфекционных заболеваниях, таки при аллергических заболеваниях легкой и средней тяжести течения.
Увеличение общего количества Т-лимфоцитов и ТФР всегда указывает на декомпенсацию и чрезмерную активацию Т-клеточного звена системы иммунитета, чаще встречается при аллергических заболеваниях.
Увеличение концентрации Ig (IgM, IgG, IgA) в сыворотке крови всегда указывает на активность гуморального иммунитета, часто наблюдается при инфекционно-воспалительных заболеваниях, не характерно для аллергических заболеваний, но не исключает вероятность.
Наиболее точным критерием дифференциальной диагностики инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваний в случаях одинаковых клинических проявлений является индекс аллергического воспаления (ИАВ). Острые аллергические реакции и тяжелое течение аллергического заболевания сопровождается увеличением этого показателя. Острые инфекционные заболевания и хронические инфекционно-воспалительные заболевания вне обострения сопровождаются снижением ИАВ.
Наиболее частым лабораторным признаком нарушения противоинфекционной активности системы иммунитета является снижение ФАЛ, ФЧ ниже 0,7

Иммунологические показатели также могут быть использованы для оценки тяжести течения заболевания, диагностики фазы обострения и ремиссии. Следовательно, иммунокорригирующая терапия не может быть назначена только на основании изменений лабораторных показателей, так как их снижение или увеличение указывает не на дефекты иммунной системы, а на активность и характер воспалительного процесса. Для более точной характеристики фазы заболевания одновременно используют не только лабораторные, но также инструментальные методы. Для каждой нозологической формы определяют наиболее информативные показатели, указанные в стандартах оказания медицинской помощи[2,4].

Лечение заболевания должно быть комплексным, включая базисную терапию, если она предусмотрена стандартами. Иммунокорригирующая терапия также может быть базисным лечением, например, в случае хламидийной инфекции различной локализации и т.д. Но в ряде случаев она является дополнительным методом, требующим обоснования с учетом патогенеза основного заболевания и фазы его течения.

Основные принципы выбора иммунокорригирующей терапии могу быть сформулированы следующим образом.

Принципы иммунокорригирующей терапии:

Выбор программы иммунокорригирующей терапии в зависимости от нозологической формы и характера течения заболевания.
Использование иммунологического и аллергологического обследования для дифференциальной диагностики патогенеза воспалительного заболевания.
Дифференцированное воздействие на систему иммунитета в зависимости от фазы обострения или ремиссии заболевания.
Комплексное лечение основного заболевания с учетом нозологической формы и необходимой коррекции состояния системы иммунитета.
Этапность иммунокорригирующей терапии, клинический и лабораторный контроль результатов лечения, проведение курсов поддерживающей иммунокорригирующей терапии.
Диспансерное наблюдение больных аллергическими и иммунными заболеваниями.

Иммунореабилитация

Реабилитация или восстановительная медицина представляет собой систему научных знаний и практических действий, способствующих восстановлению функциональных резервов взрослых и детей, нарушенных неблагоприятным воздействием факторов среды или болезнями.

Для практического врача реабилитация – это прежде всего искусство сделать человека здоровым.

К сожалению или к счастью, но сегодня медицинская помощь ориентируется на личный опыт врача, а не заключения экспертов и анализ проведенных многоцентровых крупномасштабных исследований. Но такие рекомендации направлены только на лечение острых ситуаций, они вооружают нас алгоритмами, нацеленными на стабилизацию процесса болезни, купирование острых ситуаций. В области реабилитации таких четких рекомендаций не существует. Таким образом, существует как бы две области медицины – медицина стандартов диагностики и лечения заболеваний, цель которой стабилизировать течение заболевания. Другая медицина – реабилитация, или восстановление здоровья человека. Она не носит характер стандартизированной медицины, она опирается на знания и опыт врача. Она не менее значима экономически для государства, потому что полноценный здоровый человек экономит ресурсы здравоохранения и активно участвует в производстве материальных благ[1,2].

Реабилитация тесным образом связана с профилактикой. Первая задача реабилитации – предупреждение обострений хронического заболевания. Современная медицина требует от врачей проведения образовательных программ. Образование больного является неотъемлемой частью лечебного процесса. Эффективность образовательных программ сопоставима с длительным приемом медикаментозных препаратов. Видимо, подсознательно человек, осведомленный о причинах своего заболевания, желающий быть здоровым и знающий как этого достичь, стремится избегать провоцирующих факторов, подсознательно использует для этого свои приемы самосохранения. Задача врача состоит в том, чтобы совершенствовать и реализовывать внутреннюю программу самосохранения человека.

Ярким примером эффективности образовательных программ служит терапия бронхиальной астмы. Больные астмой, обученные приемам оказания самопомощи, самоконтроля (пикфлоуметрии) и базисной терапии, практически не нуждаются в неотложной помощи и стационарном лечении. Это реальное достижение программы развития больных и внедрения базисной противовоспалительной терапии.

Сегодня актуальной проблемой является развитие образовательных программ в области борьбы с ХОБЛ. Это заболевание чаще всего развивается по причине курения. Существует два метода лечения этого заболевания, которые реально влияют на увеличение продолжительности жизни этих больных и снижают темпы прогрессирования заболевания. Первый метод заключается в отказе от курения. Второй – длительная малопоточная оксигенотерапия[4].

Отказ от курения осуществляют в два этапа:

Назначение никотинзамещающей;
Ликвидация психической зависимости от потребности курения.

Первая задача решается с помощью препарата никоретте и других никотиндатирующих препаратов. Вторая – не может быть полностью решена с помощью рекарственных препаратов и требует применения других методов – психотерапии, иглорефлексотерапии и др.

Больные ХОБЛ отличаются низким уровнем комплайнса (стремления к взаимопониманию с врачом, точности выполнения медицинских рекомендаций) по отношению к больным бронхиальной астмой. Такие пациенты больше надеются на помощь медикаментов, чем на помощь врача. Но медикаментозная терапия малоэффективна для лечения их заболевания[1,3].

Также трудно убедить больного ХОБЛ применять кислородотерапию. Этот метод не дает быстрых результатов. Единственный результат, который мы реально можно ожидать от кислородотерапии, - продление жизни больного. Возможно, эта проблема должна решаться родственниками больного, которые заинтересованы в его здоровье. Врач должен искать среди них союзников и пользоваться их поддержкой.

Существует ли современное теоретическое обоснование реабилитационных мероприятий?

На поставленный вопрос дает ответ концепция взаимосвязей между системами реагирования и адаптации организма человека. Воспалительные механизмы определяются активностью иммунной системы. Но ее реакция зависит от взаимодействия с нервной и эндокринной системами. Оказалось, что изменения в иммунной системе подчиняются законам общего адаптационного синдрома. Этому существует много доказательств, полученных при БА, ХОБЛ, пневмонии, других аллергических заболеваниях, ИБС и др.

Концепция базируется на следующих основных принципах:

Воспалительные заболевания характеризуются адаптационными изменениями систем иммунитета, гемостаза и липидного спектра крови;
При каждой нозологической форме имеют место специфические черты адаптационных реакций, преобладающие в той или иной системе;
Увеличение тяжести и прогрессирующее течение любого хронического воспалительного заболевания тесно связано с дисбалансом реагирующих механизмов, сменой фазы адаптации фазой дезадаптации реагирующих систем.

Эта концепция предусматривает возможность смены фазы компенсаторно-приспособительных реакций различными вариантами дезадаптации вследствие истощения механизмов адекватной защиты. Такие изменения можно выявить у больных бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезнью легких, пневмонией, ишемической болезнью сердца[5].

Данная концепция подтверждается:

Наличием и усугублением признаков нарушения противоинфекционной защиты у больных с тяжелым течением заболевания;
Признаками развития ДВС-синдрома у больных с тяжелым течением заболевания;
Признаками нарушения липидного обмена у больных с тяжелым течением заболевания.

Задачи и принципы реабилитации

Восстановление функции центральных механизмов регуляции (ЦНС);
Восстановление механизмов эндокринной регуляции;
Иммунореабилитация.

Более простым выражением данной концепции является схема оценки лабораторных иммунологических критериев. Согласно данной концепции у здорового человека при лабораторном исследовании выявляются нормальные величины показателей иммунитета, гемостаза и липидного обмена, включая соответствующие циркадные ритмы этих показателей.

При остром заболевании или легком и средней тяжести течении хронического воспалительного процесса параметры названных систем отражают компенсаторно-приспособительные реакции.

При тяжелом течении заболевания наблюдаются признаки дезадаптации. В частности, одним из критериев дезадаптации можно считать увеличение индекса аллергического воспаления.

Исходя из представленного выше, все методы реабилитации можно условно пделить на методы восстановления центральных механизмов регуляции и собственно методы иммунореабилитации. К методам восстановления центральных механизмов регуляции приспособительных механизмов и иммунной защиты относятся:

Рефлексотерапия;
Психотерапия;
Климатотерапия;
Ароматерапия;
Водные процедуры;
Дыхательная гимнастика;
Электроаэрозольтерапия;

Собственно иммунореабилитацией называют комплекс лечебных мероприятий и мер социального порядка, направленных на восстановление иммунокомпетентности, трудоспособности и здоровья человека.

Методами иммунореабилитации являются:

Элиминация причинных аллергенов;
Спелеотерапия;
Специфическая аллерговакцинация;
Применение иммунокоррегирующей терапии;
Вакцинопрофилактика;
Фитотерапия.

Большинство методов реабилитации сконцентрировано в зонах курортного лечения и отдыха. Для больных пульмонологичесного профиля актуальными являются климатические и некоторые питьевые, бальнеологические курорты.

Среди климатических курортов можно выделить:

Морские;
Среднегорные;
Равнинные лесные.

Для больных хроническими бронхообструктивными заболеваниями предпочтительны морские курорты Южного берега Крыма, а также средиземноморские курорты. Многим больным можно рекомендовать среднегорные курорты Кавказа. Наиболее широкие показания и минимальное количество противопоказаний делают равнинные лесные курорты наиболее популярными.

Противопоказания к санаторно-курортному лечению при болезнях органов дыхания:

В методическом письме представлены результаты клинических испытаний, проведенных в различных клиниках России, по изучению эффективности применения комплексного продукта, полученного из молозива, Трансфер Фактора (Трансфер Фактора Плюс), при различных патологических состояниях, а также влияния клеточных медиаторов, содержащихся в Трансфер Факторе, на различные звенья иммунной системы, а также предложены способы их применения в медицинской практике.

Методическое письмо рассмотрено на заседании Центрального Координационно-методического Совета Алтайского государственного медицинского университета (протокол № 4 от 05.11.2003 г.) и одобрено для утверждения в Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Авторский коллектив:

Академик РАМН, заслуженный деятель наук РФ А. А. Воробьев,
проф., д-р. мед. наук Ю. В. Тельных, Е. О. Халтурина - Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова МЗ РФ;

Проф., д-р. мед. наук М. В. Киселевский - Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН;

Д-р. мед. наук Н. В. Карбышева, проф., к.м.н. В. М. Гранитов, доц., к.м.н. А. С. Хабаров, Д.В. Киприянов, Н. Ю. Рау - Алтайский государственный медицинский университет, городская больница № 5 г. Барнаул;

К.м.н. Л. В. Султанов, Е. Ю. Кожевникова, С. И. Белых - Алтайский краевой центр профилактики и борьбы со СПИД;

Проф., д-р. хим. наук В. А. Дадали, проф., д-р. мед. наук А. В. Рак, Е. С. Столпник,
к.б.н. Г.А. Баслович, к.м.н. Л. Б. Гайковая - Санкт-Петербургская государственная
медицинская академия им. И. И. Мечникова;

Д-р. мед. наук Э. Оганова, д-р. хим. К. МакКосланд - "4 Life Research", США

Д-р. мед. наук, доц. Г. М. Летифов - Ростовский государственный медицинский университет.

Рецензенты:

Директор ГУ НИИ питания РАМН, академик РАМН В. А. Тутельян
Проф., д-р. мед. наук А. В. Караулов, кафедра клинической иммунологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова МЗ РФ

СОДЕРЖАНИЕ

1.	Предисловие	стр.6
2.	Современные представления о механизмах развития иммунного ответа и принципах восстановления нарушенных функций иммунокомпетентных клеток	стр.8
3.	Трансфер факторы из молозива - новое поколение иммуномодулирующих средств	стр.13
4.	Опыт применения Трансфер Факторов при различных заболеваниях	стр.17
5.	Рекомендуемые дозы и способ применения Трансфер Факторов	стр.28
6.	Заключение	стр. 31
7.	Список литературы.	стр. 33

1. ПРЕДИСЛОВИЕ

Успехи цивилизации, научно-технический прогресс, достижения медицины, к сожалению, не привели к снижению инфекционных и неинфекционных болезней среди населения планеты. Напротив, растет число онкологических, сердечно-сосудистых, респираторных, эндокринных заболеваний, нервно-психических расстройств. Появилась группа новых, так называемых эмерджентных инфекций, в том числе СПИД, парентеральные гепатиты и другие. Одной из причин такого положения является снижение коллективной резистентности населения планеты в результате глобального неблагоприятного воздействия на организм человека социальных (недостаточное и неполноценное питание), экологических (загрязнение атмосферы и окружающей среды техногенными факторами), медицинских (неоправданное применение некоторых лекарственных средств, наркотиков, алкоголя, стресс и др.) факторов. Все эти причины отрицательно влияют на иммунную систему, вызывают иммунодефициты.

Одним из основных способов поддержания нормального функционирования иммунной системы и восстановления иммунитета при иммунодефицитных состояниях является применение иммуномодуляторов. К иммуномодуляторам относятся природные и синтетические вещества, способные оказывать стимулирующее или угнетающее действие на иммунную систему.

В медицине используется множество иммуномодуляторов, однако, они неравноценны по своей эффективности и по ряду других свойств, определяющих их безвредность, удобство применения, экономичность и прочее (А. А. Воробьев, Вестник РАМН, 2002, №4).

Наиболее приемлемыми и адекватными для организма человека - природные, естественные, так называемые, эндогенные иммуномодуляторы, основу которых составляют вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме человека и животных.

К таким иммуномодуляторам относится препарат Трансфер Фактор TM , представляющий собою концентрат природных пептидов - трансфер факторов, получаемых из молозива коров. Основной функцией этих пептидов в организме является обеспечение иммунной защиты от микробов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), раковых клеток и других антигенных веществ, способных привести к нарушению жизненно-важных процессов в организме.

Трансфер Факторы уже многие годы успешно используются для лечения и профилактики бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, паразитарных болезней, злокачественных опухолей, аутоиммунных, аллергических и эндокринных расстройств; первичных и вторичных иммунодефицитов; при болезнях, сопровождающихся нарушениями функций иммунной системы.

Препараты Трансфер Фактор TM и Трансфер Фактор Плюс TM широко изучены также в российских клиниках и научно-исследовательских учреждениях, что дало основание обобщить клинические результаты в виде методического письма.

Методическое письмо призвано познакомить широкий круг врачей, студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, аспирантов с современными данными о механизмах реагирования иммунной системы на экзогенные факторы вирусной, бактериальной природы и т.д., характеристикой препаратов из линии Трансфер Факторов, с результатами исследований, проведенных по оценке их эффективности при различных патологических состояниях.

Академик РАМН,
засл. деятель наук РФ А. Н. Воробьев

2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ПРИНЦИПАХ ВОССТАНОВЛЕНИЯ НАРУШЕННЫХ ФУНКЦИЙ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК

Последние десятилетия минувшего века и начало XXI - века характеризуются значительным ростом частоты инфекционных заболеваний, связанных как с болезнетворными микроорганизмами, так и с повышением агрессивности условно-патогенной микрофлоры.

Актуальность проблемы профилактики инфекционных заболеваний приобрела особую остроту как в связи с появлением и распространением неизвестных ранее заболеваний (СПИД, вирусные гепатиты и др.), так и из-за отсутствия действенной системы специфической профилактики ряда давно известных и, казалось бы, хорошо охарактеризованных инфекций (острые респираторные заболевания, острые кишечные инфекции и др.).
Высокая частота многих вирусных, бактериальных инфекций связана не только с выработкой устойчивости микроорганизмов к лекарственным веществам, но и с нарушением защитных механизмов макроорганизма вследствие множественных внешних и внутренних факторов риска, врожденных или приобретенных иммунодефицитных состояний.

Несмотря на значительные успехи в области специфической профилактики, антибактериальной терапии инфекционных заболеваний, проблема остается трудно решаемой из-за изменчивости и приспособляемости патогенных микроорганизмов к современным методам лечения, словно идет непрекращающееся соревнование между болезнетворными микроорганизмами и человеческими возможностями в борьбе за выживание в экосистеме.

В этой ситуации возможной альтернативой вакцинации и антибактериальной, антивирусной терапии может быть применение иммуномодулирующих препаратов, повышающих неспецифическую устойчивость организма к инфекции и регулирующих функционирование системы иммунитета. Иммуномодуляторы могут оказаться весьма ценными для усиления специфической иммунопрофилактики, экстренной стимуляции защитных сил организма в эпидемически опасной ситуации, при встрече с неизвестным возбудителем и в других случаях повышенного риска возникновения инфекций или безуспешности традиционных средств лечения.

При определении характера взаимоотношений между чужеродным агентом и хозяином и формировании полноценного специфического защитного иммунитета важная роль отводится иммуногенности антигенов [35, 48].

Начальной фазой иммунного ответа является фагоцитоз микроорганизмов с последующим внутриклеточным перевариванием.

Основными фагоцитирующими клетками являются полиморфноядерные нейтрофилы и макрофаги. Целый каскад ферментативных реакций способствуют активации неспецифических факторов гуморального звена иммунитета - компонентов комплемента, которые увеличивают проницаемость капилляров, хемотаксис поли-морфноядерных лейкоцитов и приводят к поглощению микроорганизмов фагоцитами. Затем в действие вступают многочисленные внутриклеточные кислородозависимые и кислородонезависимые бактерицидные механизмы.

Приток полиморфноядерных лейкоцитов и увеличение проницаемости сосудов вызывают мощную антимикробнуюострую воспалительную реакцию.

Уничтожение микроорганизмов, которые не запускают альтернативный путь активации комплемента, либо предотвращают активацию фагоцитирующих клеток, осуществляется с помощью специфических антител. Антитело образует комплекс с антигеном и активирует комплемент по классическому пути с последующим усилением фагоцитоза.

Антитела образуются плазматическими клетками, предшественниками которых служат В-лимфоциты, каждый из которых запрограммирован на синтез антител определенной специфичности, состоящие из Jg A, Jg M, Jg G, Jg E, Jg D.

Другая популяция лимфоцитов представлена Т-лимфоцитами, которые осуществляют контроль за внутриклеточными инфекциями. Как и В-лимфоциты, каждый Т-лимфоцит имеет специфический рецептор, который распознает антиген. В дальнейшем идет дифференциация То-клеток на субпопуляции - с образованием Т-хелперов (Тх), принимающих участие в формировании цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-супрессоров (Тс), контролирующих силу иммунного ответа и нормальных киллеров (НК).
Яркой иллюстрацией воздействия антигенов с высоковыраженной иммуногенностью может быть схема двухэтапного развития специфического иммунного ответа, достаточно обоснованная с экспериментальной и клинической точек зрения [49].

Согласно данной концепции, активация макрофагов, фагоцитоз микробов (вирусов) и презентация ими наиболее иммуногенных антигенов Т-лимфоцитам с последующей их дифференциацией осуществляются опосредованным влиянием клеточных медиаторов (цитокинов). Причем, установлено, что в первой фазе иммунного ответа макрофаг активируется как за счет собственных цитокинов (ИЛ-1), так и цитокинами выделяемых Tho лимфоцитами (макрофаг активизирующий фактор, ИЛ -2,4, ИНФ - альфа, ИНФ - гамма).
Считается, что именно этот комплекс цитокинов является индуктором выраженности антигенов 2 класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) на мембранах антигенпрезентирующих клеток [49, 51, 56]. Соединяясь с клеточными антигенами, макрофаги и другие антигенпрезентирующие клетки представляют их Т-нулевым лимфоцитам для запуска специфической фазы иммунного ответа.

Следует отметить, что продукция и активация посредников клеточных реакций (цитокинов) в физиологических условиях происходят синхронно. При этом цитокины действуют как единый гармоничный комплекс. Воздействие на любое звено системы неизбежно сказывается на функции различных ее звеньев [50].
Собственно на этом и основана современная теория сетевой регуляции иммунной системы [24, 50], суть которой заключается в том, что каждый единичный элемент цитокиновой регуляции иммунной системы функционально связан со многими другими элементами.

Таким образом, вся цитокиновая система представляет сетевую структуру, в которой постоянно происходит кооперация. Поэтому основу патологических проявлений при многих болезнях составляет дисбаланс в функции цитокиновой сети [41]. От баланса клеточных медиаторов зависит как тип иммунного реагирования, так и процессы пролиферации и дифференцировки клеток в кроветворной и иммунной системе.

В настоящее время Р. М. Хаитовым, Б. В. Пинегиным [49] представлена схема поэтапного развития специфического иммунного ответа на воздействие высокоиммуногенного антигена бактериального, вирусного генеза. В соответствии с представленной схемой инфекционные агенты первоначально активируют неспецифические доиммунные механизмы резистентности, которые включают:
- факторы естественной резистентности, наиболее активно работающие в течение первых 4-х часов;
- факторы раннего индуцибильного ответа, продолжительность которого около 96 часов.

На всех этапах развития иммунного ответа, с учетом современных данных, определены взаимосвязь и роль популяций, субпопуляций лимфоцитов, цитокинов, подробно освещены механизмы взаимодействия всех факторов неспецифического моноцитарно-макрофагального звена, подчеркнута значимость выраженности АГ ГКГ 1 и 2 классов для развития специфической фазы иммунного ответа.

Воздействие антигенов, характеризующихся слабовыраженной иммуногенностью, резко отличается от антигенов с выраженными иммуногенными свойствами. У них отсутствует способность реагировать с антигенпрезентирующими клетками, вызывать активацию макрофагального звена иммунной системы с продукцией цитокинов первой фазы и увеличивать количество АГ ГКГ 2 класса [1, 2].

При хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызываемых условно-патогенной флорой, не происходит активации моноцитарно-макрофагальной фазы и, следовательно, не происходит презентации комплекса (антиген плюс детерминанта ГКГ 2 класса) Th0-лимфоцитам с последующим развитием специфической фазы иммунного ответа.

Выработка адекватного и устойчивого иммунитета на специфическую иммунопрофилактику у детей и взрослых зависит не только от иммуногенных свойств, вводимых антигенов, но и силы, а также направленности ответной реакции организма. Слабый иммунный ответ, частые атопические реакции не позволяют создать высокую индивидуальную и коллективную резистентность к инфекции.

Преимущественная выработка и активация тех или иных клеточных медиаторов может быть маркером патологического состояния. Так, у детей, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей, протекающими с частыми обострениями и плохо поддающимися традиционной терапии, выявлена направленность выработки клеточных медиаторов в сторону увеличения провоспалительных цитокинов [47]. Вероятно, длительное функционирование иммунной системы в условиях хронической рецидивирующей инфекции способствует перестройке баланса цитокинов на новом качественном и количественном уровне с постоянной потребностью экспрессии цитокинов, поддерживающих воспалительный процесс. В этих условиях назначение иммуномодулирующей терапии может способствовать стимуляции, в первую очередь, - выработку провоспалительных цитокинов с активацией вялотекущего процесса. На этом принципе основан известный подход к лечению вялотекущих персистирующих инфекций, направленный на их провокацию, с последующей эффективной комплексной терапией.

В настоящее время имеются убедительные клинические и экспериментальные данные, полученные при использовании некоторых иммуномодуляторов, стимулирующий эффект которых выражается в активации моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы[15, 3]. К ним, в частности, относятся достаточно известные по механизмам воздействия препараты: нуклеинат натрия, миелопид, ликопид, полиоксидоний, эхинацея и др. [14, 17, 23,].

Основным направлением активной неспецифической иммунотерапии является применение индукторов интерферона (ИНФ) - амиксин, циклоферон, неовир, стимуляторов макрофагов, В - и Т- лимфоцитов (препараты тимуса, пирогенал, продигиозан и др.), естественных и рекомбинантных ИФН, обладающих противовирусным и иммуномодулирующим действием, а также интерлейкинов и других цитокинов. У некоторых больных на фоне ИФН-терапии наблюдаются побочные явления и ИФН являются индуктором аутоиммунных процессов.

Таким образом, даже широко популярные в настоящее время такие препараты, как ИФН, не являются панацеей, тем более что при некоторых вирусных инфекциях их эффективность не превышает 30-50%. Все это побуждает искать другие средства, действующие на реактивность макроорганизма.
Известно, что цитокины, регулирующие функцию и других антигенпрезентирующих клеток, значительно снижает период выработки специфических антител, ускоряя представление антигенов иммунокомпетентным клеткам.

Хроническое воспаление - состояние неустойчивого равновесия между клинически слабо выраженными, длительно текущими воспалительными процессами и ответом на них иммунокомпетентных клеток. Срыв этого равновесия может быть индуцирован присоединением дополнительной инфекции или иммуносупрессивными факторами, подавляющими эффекторные функции иммунной системы. Каждое обострение хронического воспалительного процесса активирует иммунную систему и восстанавливает равновесие уже на другом, обычно более низком уровне защиты.

Иммунокоррегирующую терапию целесообразно проводить и в период ремиссии хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. Это может быть трехэтапная схема:
1 период - интенсивной иммуностимуляции (20 - 30 дней)
2 период - поддерживающей терапии
3 период - иммунореабилитации.

Иммунореабилитационные мероприятия составляют основную потребность современной экологии человека. На этом этапе выбор, прежде всего за природными иммуномодуляторами: фитосредствами, адаптогенами, факторами переноса (трансфер факторами), лечебным воздействием климатических курортов и т. д.

Урогенитальный хламидиоз – одна из наиболее распространенных ИППП, поражающая не только мужчин и женщин, но и детей, в том числе новорожденных и вызывающая большое количество осложнений и неблагоприятных последствий (бесплодие, нарушение половой функции и т. д.).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: иммунотерапия, хламидиоз, бактерии, иммунитет, Виферон

Результаты больших клинических и эпидемиологических исследований, в том числе основанных на иммунотипировании хламидий, позволяют в настоящее время считать, что хламидиозы – это группа болезней, вызываемых своеобразными микробами-возбудителями рода Chlamydia, отличающихся источником и механизмом передачи инфекции, характером поражения макроорганизма и клиническими проявлениями, имеющими повсеместное (орнитоз, пневмохламидиоз, мочеполовой хламидиоз, паратрахома и др.) или преимущественно эндемичное (трахома, лимфогранулема) распространение (5).

В связи с преимущественным тропизмом возбудителя к цилиндрическому эпителию первичный очаг инфекции у мужчин формируется, как правило, в уретре, протекая в большинстве случаев в дальнейшем как уретропростатит, везикулопростатит, эпидидимит, а у женщин – в уретре и шейке матки, нередко являясь источником восходящей инфекции (захватывающей матку, маточные трубы, яичники, брюшину и т. д.) и экстрагенитальных инфекций различной локализации, в том числе поражения прямой кишки, обусловленного способностью к существованию возбудителя в клетках плоского эпителия.

В патогенезе урогенитального хламидиоза важная роль отводится, как непосредственному воздействию возбудителя на инфицированные эпителиальные клетки, осуществляемому и за счет токсической активности хламидий, так и повреждению окружающих тканей гидролитическими лизосомальными ферментами, выбрасываемыми из инфицированных клеток в период размножения микроорганизма, а также токсическому влиянию продуктов аутолиза разрушенных клеток.

Патологический процесс в эпителиальной ткани, развивающийся в результате воздействия хламидий, которые находятся не только на поверхности эпителия, но проникают в подслизистый соединительнотканный слой, характеризуется воспалительными изменениями, аналогичными таковым при гонококковой инфекции. Выраженность его зависит от местных и общих защитных и компенсаторных реакций макроорганизма.

Важная роль в патогенезе урогенитального хламидиоза отводится иммунным нарушениям. В настоящее время получены убедительные доказательства того, что первичная хламидийная инфекция приводит к существенной активации различных звеньев иммунной системы, хотя и не способна создать стойкий иммунитет к последующей инфекции (11). Постинфекционный иммунитет при урогенитальном хламидиозе нестойкий и кратковременный.

Иммунный ответ на C.trachomatis характеризуется развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций, причем реализация клеточного иммунного ответа связана с продукцией цитокинов Т-хелперами I-го типа (Tх-1), а гуморального – с продукцией цитокинов Т-хелперами II типа (Тх-2) (10).

Исследованиями последних лет установлено, что течение урогенитального хламидиоза зависит не только от формирования определенного спектра цитокинов, но и связанного с ними функционирования макрофагов и естественных клеток киллеров (13). Так, хронический урогенитальный хламидиоз, характеризуясь угнетением клеточного звена иммунитета, снижением фагоцитарной активности полинуклеаров крови и макрофагов, подавлением активности неспецифических факторов защиты организма (6), у мужчин сопровождается снижением уровня IL-1β и IL-1α в эякуляте, повышением уровня IL-1β в сыворотке крови, увеличением спонтанной продукции IL-1β мононуклеарами периферической крови (у больных урогенитальным хламидиозом в виде моноинфекции) и снижением его продукции активированными клетками (за счет нарушения IL-1-синтезирующей способности иммунокомпетентных клеток, обусловленного как особенностями антигенного стимула, так и влиянием других цитокинов), снижением спонтанной и индуцированной секреции IL-2 и уровня интерферона-γ (при удовлетворительной возможности его продукции), значительным повышением продукции IL-10 (2), а у женщин с хроническим хламидийным эндоцервицитом – снижением секреции IL-2, а также количества естественных клеток киллеров и макрофагов слизистой оболочки шейки матки.

Дефицит макрофагов, являющихся источником апаптотического сигнала для СD3+, обеспечивающих элиминацию из очага воспаления отработавших нейтрофилов, ведет к нарушению механизм негативной селекции этой популяции клеток с дефектной перестройкой генов, сопровождающейся неадекватной специфичностью рецепторов и создающей предпосылки к развитию на фоне хронизации воспаления аутоиммунных процессов. На фоне дефицита макрофагов также нарастает экспрессия Dr-антигенов эпителиоцитами, однако факультативные антигенпрезентирующие клетки в большинстве случаев не способны адекватно стимулировать Т-лимфоциты и им отводится роль в усилении и поддержании тканевых воспалительных реакций (9). Т.Tague и соавторы (1997) рассматривают несвойственную клетке экспрессию HLA II класса на эпителиоцитах этапом в патогенезе аутоиммунного процесса.

Гуморальный иммунный ответ при урогенитальном хламидиозе направлен против вариабельных поверхностно расположенных доменов MOMP и проявляется выработкой при свежем процессе специфических циркулирующих IgМ, а при хроническом – специфических циркулирующих IgG и специфических секреторных IgА (sIgA). В частности, хронический хламидийный простатит ассоциируется с закономерным присутствием в семенной жидкости противохламидийных IgА и только в 23% случаев с обнаружением IgG (10).

Важной особенностью хламидийной инфекции является способность C. trachomatis к L-трансформации, которая может быть основой одного из механизмов, индуцирующих развитие персистирующей формы хламидийной инфекции. Возможность персистенции хламидий в эпителиальных клетках и фибробластах слизистых оболочек доказана как при моделировании in vitro, так и установлена в организме больного. Появление таких аберрантных форм возбудителя связано с нарушением жизненного цикла хламидий на различных фазах за счет ингибирования перехода внутриклеточных ЭТ в РТ или РТ в ЭТ под действием антибиотиков (в том числе противохламидийных при нерациональном режиме их применения), цитокинов или ввиду недостатка питательных веществ (в частности эссенциальных аминокислот). Использование метода ультраструктурного анализа позволило доказать возможность персистенции хламидий в эпителиальных клетках и фибробластах слизистых мембран при латентном течении урогенитального хламидиоза (1).

Патогенез персистирующей хламидийной инфекции связан с изменением антигенного состава клеточной стенки хламидий, в частности с уменьшением на ее поверхности МОМР и LPS, а также суперэкспрессией белка теплового шока хламидий - heat shock protein (hsp 60) – антигена, индуцирующего образование специфических антител и состояние гиперчувствительности замедленного типа. Такой аутоиммунный ответ был индуцирован в экспериментах на животных (9).

Как установлено, hsp 60 по антигенным характеристикам на 50% сходен с таким же белком мембраны клетки человека, в связи с чем его иммунная и фагоцитарная системы не способны распознавать этот антиген как чужеродный, поэтому антитела к нему также могут вызывать аутоиммунные поражения тканей (8). Резистентность персистентных форм урогенитального хламидиоза к проводимой терапии связывают с уменьшением на клеточной стенке возбудителей количества МОМР, способного функционировать как порин, пропуская в стенку большие гидрофильные молекулы антибиотиков или с переживанием возбудителями периода лекарственной терапии при их пребывании в особых мембраноограниченных зонах эпителия и трихомонад, а также в нейтрофилах, макрофагах, лимфоцитах, в эндотелиоцитах лимфатических капилляров и во внеклеточных фагосомах.

Решающая роль в выздоровлении от персистирующей хламидийной инфекции (как и от хламидийной инфекции в целом) принадлежит Th1-иммунному ответу, продуктами активации которого являются IL-2, ФНО и вырабатываемый активированными макрофагами – интерферон γ, не только ингибирующий (в высоких дозах) рост хламидий, но и стимулирующий выработку IL-1 и IL-2. Однако происходящий на этом фоне непрерывный синтез hsp 60 (15) ведет к дефициту Th1-иммунного ответа со снижением выработки интерферонов альфа и гамма и переключению иммунного ответа с Тh1 на Тh2, что приводит к развитию в генитальном тракте иммунопатологических реакций (12), сопровождающихся выработкой цитокинов Th2-ответа, в частности IL-6 и IL-10, гиперпродукцией специфических секреторных IgG и IgA (10), стимуляцией запуска аутоиммунных реакций, развитием стресс-реакции у хламидий с остановкой их клеточного цикла на стадии РТ. В этих условиях активированные макрофаги также продуцируют TNF-α, который опосредованно через IL-1 активирует пролиферацию основных клеток соединительной ткани, способствуя фиброобразованию, а также повышает адгезивную способность лимфоцитов к эндотелию сосудов и реактивирует макрофаги, а IL-6 поддерживает экспрессию на Т-лимфоцитах антигена bcl-2, защищающего клетки от апоптоза (13).

Персистирующая хламидийная инфекция развивается при хроническом урогенитальном хламидиозе,
т. е. при воспалительном процессе с давностью более 2 месяцев, с наличием инфильтративных изменений в субэпителиальном слое уретры и многочисленных осложнений со стороны мочеполовых органов. Этому не противоречит и предложение ряда зарубежных авторов рассматривать наличие у больного антител к hsp 60 в качестве критерия хронической хламидийной инфекции (9).

Таким образом, можно предположить, что персистирующая хламидийная инфекция является аутоиммунным процессом, не требующим в своем дальнейшем течении микробного агента. Как известно, с развитием аутоиммунной реакции, связывают, в частности, патогенез хронического простатита и поражения суставов при болезни Рейтера (14), спаечного процесса при сальпингитах и перигепатитах, первичного бесплодия и повторяющихся спонтанных абортов (7).

Лечение урогенитального хламидиоза является весьма сложной проблемой. С одной стороны это обусловлено неясностью многих аспектов взаимодействия хламидий и антибиотиков in vivo и in vitro, с другой – изменением патогенных, вирулентных свойств возбудителя и нарастанием частоты его устойчивости к антибактериальным препаратам на фоне снижения защитных сил организма. Весьма настораживает и происходящее в результате массированного применения антибактериальных агентов увеличение частоты мультирезистентных штаммов хламидий, изменение их структурно-функциональной организации и как следствие этого нарастание частоты рецидивов и неуспехов в лечении урогенитального хламидиоза. Таким образом, становится совершенно очевидной неадекватность лечения хронического урогенитального хламидиоза монотерапией антибактериальными препаратами.

Патогенетическая терапия включает мероприятия, направленные на устранение явлений конгестии в малом тазу и улучшение оттока застоявшегося секрета в предстательной железе, разрешение инфильтратов, стимуляцию крово- и лимфообращения и нормализацию функции пораженных органов мочеполового тракта, нормализацию иммунного статуса, подавление аутоагрессии.

В связи с нарушением при хроническом урогенитальном хламидиозе клеточного и гуморального звеньев иммунитета, важную роль в его лечении играет иммунотерапия. Она особенно важна при персистирующей хламидийной инфекции, не чувствительной к антибиотикотерапии. Иммунотерапия (проводимая в комплексе с ферментотерапией, физиотерапией и адекватным местным лечением) приводит к реверсии персистентных форм возбудителя в вирулентную форму, чувствительную к противохламидийной антибиотикотерапии.

Исходя из описанных выше изменений характерных для патогенеза хронической хламидийной инфекции, оптимальным на сегодняшний день препаратом для иммунотерапии является интерферон альфа, в широчайший спектр действия которого входит не только стимулирующее влияние Th1 клетки, но и непосредственное влияние на персистентные штаммы хламидий с потенциированием реверсии к исходным формам. В практике дерматовенеролога достаточно давно и широко используются инъекционные препараты рекомбинантного интерферона альфа, однако выраженные побочные эффекты неизбежные при парентеральном введении, к сожалению, значительно ограничивают показания к применению этого эффективного средства для иммунозаместительной терапии.

В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН под руководством профессора Малиновской В.В., была найдена возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферона (гриппоподобный синдром, артралгии, депрессивные состояния и др.). В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при сохранении эффективности, пролонгирование действия интерферона, устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения интерферона, обеспечение возможности применения препарата в педиатрической и акушерской практике.

Терапевтическое действие комплексного препарата Виферон обеспечивается не только эффектами входящего в его состав рекомбинантного интерферона, а всем комплексом компонентов препарата, активно дополняющих друг друга. В состав виферона входят мембраностабилизирующие препараты – антиоксиданты – витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10-14 раз по сравнению с реафероном (3). Лекарственная форма препарата – ректальные суппозитории также обеспечивает уменьшение побочных реакций, характерных для парентерального введения препаратов интерферона, таких как повышение температуры, гриппоподобный синдром; и кроме того придает препарату новые фармакокинетические свойства: при сравнении титров ИФН в сыворотке крови здоровых добровольцев при внутривенном, внутримышечном и ректальном с антиоксидантами введении рекомбинантного ИФНα2b, отмечено, что при введении 1 млн МЕ ИФН ректально, титр ИФН в сыворотке крови превышал таковой как при внутривенном, так и при внутримышечном введении 2 млн МЕ ИФН (4). Существенно, что даже при длительном применении виферона (в течение 2 лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность ИФН α2b.

Взаимодействие компонентов виферона позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотикотерапии, а также в значительной степени уменьшить иммуносупрессивный и токсический эффекты, связанные с применением антибактериальных препаратов.

Читайте также: