Иммуностимуляторы при туберкулезе легких
Обновлено: 24.04.2024
К числу инфекционных заболеваний относится туберкулез, имеющий в настоящее время глобальное распространение. Так, в докладах ВОЗ, опубликованных в последние десятилетия, подчеркивается, что около трети населения земного шара инфицированы Mycobacterium tuberculosis. Ежегодно в мире выявляется около 8 миллионов больных с различными клиническими проявлениями туберкулеза; умирает около 1,5 миллионов человек, у которых причиной смерти явились активные формы туберкулеза. Следует подчеркнуть, что большая часть инфицированных людей, переносят латентные формы туберкулеза. Реактивация латентного туберкулеза может произойти под воздействием неблагоприятных факторов, включая и заболевания, приводящие к иммуносупрессивному эффекту, как например, СПИД, системные гематологические и онкологические заболевания, хронический стресс, голод и другие состояния.
В большинстве случаев, первичное заражение человека происходит посредством ингаляционного проникновения в дыхательные пути аэрозоля, в капельках которого находятся Mycobacterium tuberculosis. Патогены, достигая альвеолярной поверхности, захватываются макрофагами. В тех макрофагах, которые не активированы, происходит репликация бактерий; нарушается процесс их элиминации из легких. Макрофаги, на ранних стадиях инфекционного заболевания, секретируют провоспалительные цитокины: интерлейкины–1, 2, 6, 12 и фактор некроза опухоли (TNF-a), а также хемокины. С процессом экспрессии генов, ответственных за продукцию цитокинов и хемокинов, связывают и процесс возрастающей миграции макрофагов, T– и B–лимфоцитов, нейтрофилов в очаг воспалительного процесса. Перечисленные клетки участвуют в формировании гранулемы. В центре гранулемы находятся макрофаги, которые окружены T– и B–лимфоцитами. Эволюционно сложившаяся морфологическая реакция организма человека (в виде образования гранулемы) направлена на ограничение процесса диссеминации инфекционной воспалительной реакции.
В последние годы внимание было обращено на роль дендритных клеток в процессе формирования гранулемы. Дендритные клетки относят к числу антиген представляющих клеток, они играют центральную роль в инициации первичного иммунного ответа. Однако их роль в формировании гранулематозной воспалительной реакции остается мало изученной областью иммунитета при туберкулезе. Tomoyoshi Tsuchiya et al. (2003) на модели экспериментально вызванного туберкулеза у крыс, исследовали участие дендритных клеток в образовании гранулемы. Плеоморфные клетки в большом количестве аккумулируются на границе образовавшейся гранулемы. На мембране клеток экспрессированы молекулы большого комплекса гистосовместимости (MHC второй класс), к которым относят В7–1 и В7–2, а также специфические маркеры моноцит/макрофаг. Функциональная роль этих клеток проявляется в их влиянии на противоспалительную активность лимфоцитов. В частности, этот биологический эффект достигается за счет экспрессии пептида BCG. Эти данные проливают новый свет не только на участие дендритных клеток в образовании гранулемы, но раскрывают новые механизмы межклеточного взаимодействия. Получены также новые данные регулирования иммунологической активности Т–лимфоцитов и их участия в формировании гранулемы как гиперчувствительной реакции замедленного типа, возникающей в ответ на колонизацию M. tuberculosis. Следующий этап исследования – установление роли дендритных клеток в формировании туберкулезной гранулемы у человека.
В фокусе современных исследований находится также установление роли нейтрофилов в формировании противотуберкулезного иммунитета. Активация циркулирующих полиморфонуклеаров, полученных от больных с активными формами туберкулеза, ассоциируется с индуцированным апоптозом. Природу этих изменений изучала группа Mercedes Aleman et al. (2002). Авторы установили изменения в экспрессии CD11b, CD16. Биологические эффекты M. tuberculosis проявляются в ускоренном апоптозе полиморфонуклеарных клеток. Необходимо подчеркнуть, что ускоренный апоптоз можно наблюдать со стороны других клеток, в частности, макрофагов, gdТ–лимфоцитов, что также связывают с процессом колонизации микобактерий туберкулеза.
Однако следует признать, что наибольшая научная информация накоплена по изучению роли лимфоцитов и макрофагов в формировании иммунитета при туберкулезе. Межклеточное взаимодействие между T–лимфоцитами и макрофагами играет важную роль в формировании гранулемы и противоинфекционной защиты при колонизации Mycobacterium tuberculosis. Формирование эффективной иммунологической защиты зависит от клеточного взаимодействия, что определено в виде клеточного иммунитета. Следует подчеркнуть, что роль T–лимфоцитов в формировании клеточного иммунитета остается в фокусе современных исследований и постоянно пополняется новыми научными фактами. Предпосылками к активному научному исследованию роли T–лимфоцитов в формировании иммунитета при туберкулезе является их способность синтезировать интерферон g и TNF–a. С ними связывают развитие механизмов защиты при микобактериальном инфекционном процессе. Указанные цитокины играют важную роль в активации макрофагов, тем самым они оказывают патогенетическое влияние на формирование иммунитета при инфицировании микобактериями туберкулеза. За прошедшие два года были проведены научные исследования по установлению роли CD8+ T–лимфоцитов (V. Lazevic, J. Flinn, 2002).
В предварительных научных исследованиях была охарактеризована роль CD4+ T–лимфоцитов. Они играют важную роль в формировании противотуберкулезного иммунитета. Особенно их роль стала понятной в связи с ростом числа больных туберкулезом среди лиц, инфицированных вирусом СПИД. Среди этой группы больных отмечается особенно высокий рост числа больных с реактивированным латентным туберкулезом. Патогенетическая роль этой популяции лимфоцитов предопределяется их способностью распознавать антигены большого комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex или в сокращенной форме – MHC, так же необходимо указать класс, в данном контексте – ІІ). Так, распознаются дендритные клетки и макрофаги, в вакуолях которых находится антигенный пептид. В противоположность этим иммунологическим механизмам, MHC – І представлены молекулы антигенов, которые активируют CD8+ T–лимфоциты. Этот иммунологический механизм контролирует транспорт антигена из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулем. Так как Mycobacterium tuberculosis первично живет в вакуолях, больше чем в цитоплазме клеток, то, казалось, маловероятна роль данной популяции лимфоцитов в формировании противотуберкулезного иммунитета. Однако в исследованиях, которые были проведены Muller et al., 1987, было показано участие CD8 Т–лимфоцитов в механизмах элиминации M. tuberculosis из ткани селезенки экспериментальной линии мышей (gene disrupted). Этим данным придается большое значение, так как впервые были получены убедительные экспериментальные данные о роли CD8 Т–лимфоцитов в формировании противотуберкулезного иммунитета. У мышей генетической линии gene disrupted выявляется генетический дефект продукции b2–микроглобулина (b2m). Указанный генетический дефект оказывает большое влияние на функциональную активность MHC–I. Данные изменения снижают цитотоксическую активность CD8 Т–лимфоцитов, что проявляется в снижении контроля над инфекционным процессом, в частности, это сказывается и на туберкулезном процессе. Дефицит b2m глобулина сказывается и на сниженной активности CD1 лимфоцитов, нарушены и другие неклассические пути участия MHC в формировании против инфекционной защиты. Однако следует подчеркнуть, что точные механизмы участия CD8 Т–лимфоцитов в формировании иммунной защиты остаются мало изученными. В экспериментальных условиях на мышах были исследованы как классический, так и неклассический MHC–І класс в формировании механизмов защиты против M. tuberculosis. Так, были исследованы механизмы дефицита b2m глобулина, перфорины, CD1d. В этой серии работ, которые были проведены Sousa AO et al. (2000), было показано, что роль протективного механизма Т–лимфоцитов не зависит от перфорин–индуцированной цитотоксичности. Однако следует признать, что механизм дефицита b2m глобулина не может объяснить образование гранулемы у мышей в экспериментальной модели туберкулезной инфекции. В гранулеме превалируют лимфоциты, однако доминирующую роль играют макрофаги в условиях функциональной недостаточности лимфоцитов. Таким образом, можно говорить о новом механизме участия лимфоцитов в образовании гранулемы, когда определяется дефицит b2m глобулина. Этот механизм играет важную роль в раннем вовлечении лимфоцитов в формирование гранулемы. Необходимо подчеркнуть, что мыши с дефицитом b2m глобулина имеют также выраженный дефект в метаболизме железа. Высокий уровень колонизации M. tuberculosis наблюдался при высоком уровне содержания железа. В тех случаях, когда были назначены хелатиновые препараты, удавалось существенно снизить колонизацию микобактерий.
Экспериментальные и клинические данные позволяют утверждать о ведущей роли CD4 Т–лимфоцитов в контроле над инфекционным процессом, вызванного микобактериями туберкулеза. В стратегии развития вакцин для лечения больных туберкулезом, как и ранее, учитывается роль CD4 Т–лимфоцитов. Активное исследование роли CD8 Т–лимфоцитов в патогенезе туберкулеза является другой областью разработки дизайна вакцин нового поколения. Эти научные предположения основаны на экспериментальных данных. Так, в случаях дефицита CD4 Т–лимфоцитов экспериментальные крысы умирали быстро от аэрозольного пути заражения микобактериями туберкулеза, что было особенно демонстративно замечено по сравнению с группой животных, у которых был дефицит CD8 Т–лимфоцитов. Однако манифестное течение экспериментальным путем вызванного туберкулеза наблюдалось при дефиците обеих популяций лимфоцитов. Интерпретация этих экспериментальных данных указывает на защитную роль CD8 Т–лимфоцитов в развитии туберкулезного процесса. Дефицит CD8 Т–лимфоцитов приводит также к реактивации латентной формы туберкулезного процесса.
Таким образом, в экспериментальных исследованиях было убедительно показано, что CD8 Т–лимфоциты играют важную роль в контроле инфекционного процесса, вызванного колонизацией микобактерий туберкулеза. Особенно эта роль заметна при хроническом процессе, а также в случаях реактивации латентных форм туберкулеза. Особое внимание было обращено на исследование антибактериальных механизмов CD8 Т–лимфоцитов. Антимикробная активность этих клеток может достигаться несколькими путями. Лимфоциты этой популяции могут быть источниками продукции таких цитокинов, какими являются интерферон–гамма (IFN–g) и TNF-a. CD8 Т–лимфоциты могут оказывать протективный эффект прямым действием, направленным против макрофагов, находящихся в тканях и захвативших M. tuberculosis. Продукция цитокинов играет важную роль в активации макрофагов. CD4, CD8 Т–лимфоцитов секретируют INF–g и TNF-a, концентрация которых возрастает в очаге воспаления. Другой механизм, с помощью которого инфицированные макрофаги поражаются CD8 Т–лимфоцитами, связывают с способностью клеток убивать макрофаги с помощью перфорина. Перфорин является протеином, который синтезируется гранулами CD8 Т–лимфоцитов. С помощью указанного протеина перфорируется мембрана макрофагов, и через них внутрь клетки проникают такие токсические пептиды, какими являются гранзимы или гранулизин, которые ускоряют процесс апоптоза макрофагов. Апоптоз макрофагов может быть также осуществлен через механизм Fas–лиганда, который приводит к активации CD8 Т–лимфоцитов.
Следует прояснить роль CD4 и CD8 Т–лимфоцитов в продукции INF–g. В экспериментальных условиях было показано, что при раннем инфекционном процессе, вызванном M. tuberculosis, тканевые CD4 Т–лимфоциты синтезируют IFN–g около 13%, в то время как CD8 клетки только 5%. Однако следует иметь в виду, что число CD8 клеток значительно превышает в очаге воспаления число CD4 Т–лимфоцитов. Отсюда становится понятным возможный высокий потенциал цитотоксического эффекта CD8 Т–лимфоцитов в очаге туберкулезного воспалительного процесса.
Таким образом, CD8 Т–лимфоциты имеют несколько механизмов антимикробного действия, среди которых более изученными являются прямые цитотоксические эффекты, участие в продукции провоспалительных цитокинов, синтез целого ряда пептидов с выраженными токсическими свойствами. Эти клетки могут в значительной степени компенсировать функциональную неполноценность CD4 Т–лимфоцитов.
Недавними исследованиями Stenger S. еt al. (1997) было показано прямое цитотоксическое действие CD8 Т–лимфоцитов направленное против M. tuberculosis, находящихся внутриклеточно. Этот механизм прямого поражения микобактерий связывают со способностью человеческих лимфоцитов продуцировать гранулизин. Данный механизм не возможно исследовать в экспериментальных условиях, так как лимфоциты животных не вырабатывают этот тип пептида. Однако остается много неизученных вопросов, связанных с генетическими механизмами регулирования кинетики жизненного цикла лимфоцитов, особенностей формирования их воспалительной активности, продукции целого ряда цитокинов, перфорина, гранзимов и других биологически активных веществ.
Каждый Т–лимфоцит имеет специфический эпитоп или же короткую цепь аминокислот в структуре антигена. Идентификация антигенов или же эпитопов является важным этапом в расшифровке механизмов защиты, так как эта информация необходимо использовать в конструировании нового поколения вакцин. Вакцины, которые способны повысить иммунобиологические свойства против M. tuberculosis, должны быть сконструированы на основании новых данных о природе их взаимодействия с иммунокомпетентными клетками. В классическом варианте CD8 Т–лимфоциты распознаются пептидами, входящими в структуру MHC Ia. Эта популяция лимфоцитов способна также распознавать антигены MHC I; при этом имеются ввиду такие молекулы, как CD1 или MHC Ib. Исследование генома микобактерий диктует необходимость получить информацию о роли и месте классического и неклассического пути его взаимодействия с иммунной системой хозяина. Эти данные сегодня имеют значение в трактовке разных клинических проявлений туберкулеза. Так, характеристика классического и неклассического MHC позволила выделить клоны лимфоцитов с повышенной и пониженной продукцией IFN–g. Специфические антигены M. tuberculosis, которые оказывают влияние на противовоспалительную активность Т–лимфоцитов, являются секреторными антигенами и включают такие как 6, Ag85A, Ag85B, 38 kD, шоковый белок 65 и липопротеин 19 kD. CD8 Т–лимфоциты имеют специфические эпитопы для раннего секреторного антигена 6, который отсутствует в M. bovis, Bacille Calmette–Guerin (BCG). С данным антигеном связывают активацию лимфоцитов и начало продукции интерферона. В настоящее время активно исследуется способность лимфоцитов к продукции интерферона g в зависимости от активности туберкулезного процесса и участия как классического пути MHC–1a, так и неклассического MHC–1b. Lalvani A. et al. (1998) установили, что у здоровых индивиду мов, у которых была положительная реакция на туберкулин CD8, Т–лимфоциты синтезируют более низкие концентрации интерферона–гамма, чем у здоровых людей, у которых реакция на туберкулин была отрицательной. При этом было установлено, что более чем в 96% случаев наблюдался неклассический MHC–1b.
Таким образом, проведенные исследования в последние годы по установлению роли CD8 Т–лимфоцитов в патогенезе туберкулезного процесса, свидетельствуют об их активном участии в формировании иммунологических реакций. Эти данные позволяют рассматривать принципиально новые подходы в конструировании вакцин в борьбе с туберкулезом. Существующие вакцины построены, исходя из роли и значения в туберкулезном процессе CD4 Т–лимфоцитов; следует подчеркнуть их низкую эффективность в борьбе с туберкулезом у взрослых. Этот факт имеет большое значение в планировании новых подходов при конструировании вакцин нового поколения. Большое значение следует придать и такому фактору, как способность CD8 Т–лимфоцитов распознавать макрофаги, которые фагоцитировали M. tuberculosis, и приводить их к гибели непосредственно в очаге воспалительной реакции. Однако остается большое количество неизученных вопросов, к которым следует отнести взаимодействие различных популяций лимфоцитов, устойчивость иммунитета, особенно в отдаленные сроки наблюдения, оценка эффективности выработанной стратегии в разработке вакцин нового поколения.
Большой интерес вызывает изучение роли оксида азота в патогенезе туберкулеза. Интерес особенно возрос после того, как были установлены факты, которые продемонстрировали способность оксида азота проявлять бактерицидные свойства. Однако систематических исследований по этому вопросу не проведено. Choi et al. (2002) установили, что в легочной ткани, резецированной у больных с туберкулезом, повышен уровень индуцибельной синтетазы оксида азота, эндотелиальной синтетазы оксида азота и нитротирозина (маркера экспрессии оксида азота). В зоне некротического процесса регистрировалось повышение активности TNF-a. Экспрессия изоформ оксида азота и TNF-a отмечена в эпителиоидных макрофагах, в гигантских клетках, входящих в структуру гранулемы, а также в альвеолярных макрофагах, в эпителиальных клетках, вовлеченных в пневмонический процесс.
Группа экспертов ВОЗ, которую возглавил известный клинический эпидемиолог Murray CJL. (1990) приводит данные о том, что только у 10% инфицированных M. tuberculosis развиваются клинические проявления туберкулеза. Генетические исследования проливают свет на природу повышенной восприимчивости к патогену. В последние годы был предпринят целый ряд исследований по изучению различных генов, с которыми можно было бы связать повышенную чувствительность к туберкулезу. Эти исследования были предприняты с целью дальнейшего изучения взаимоотношения микроорганизма и хозяина в развитии инфекционного процесса. Больше данных было накоплено по изучению генов, регулирующих путь синтеза интерферона g в организме человека, предрасположенного к микобактериям туберкулеза. Первый ген, с которым связывают нарушение метаболизма интерферона g, контролируют функциональную активность рецептора. Дефицит проявляется в снижении способности рецептора связываться с лигандом. Этот дефект передается по аутосомно–рецессивному пути. Другое генетическое нарушение в обмене интерферона относится к полной потере способности рецептора передавать биологический сигнал. Аутосомно–доминантный тип генетического нарушения в регулировании обмена интерферона связано с нарушением передачи сигнала к трансдукции и активации процесса транскрипции. Интерлейкин 12 стимулирует продукцию интерферона g, что происходит с участием лимфоцитов. Описана мутация гена, с которым связывают нарушение синтеза р40 субъединицы интерлейкина–12. У лиц чувствительных к туберкулезу, описан также генетический дефект рецептора интерлейкина–12 (субъединица b1).
1. Lazarevic V., Flynn J.: CD8 cells in tuberculosis, Am. J Respir Crit Care Med vol 166, pp1116 1121,2002
2. WHO. The World Health Report. 1999.
3. Aleman M., Garcia A., Saab M. et al.: Mycobacterium tuberculosis – induced activation accelerates apoptosis in peripheral blood neutrophils from patients with active tuberculosis, Am. J Respir Cell Mol. Biol. Vol 27, pp 583–592, 2002
4. Tsuchiya T., Chida K., Suda T: et al. Dendritic cell involvement in pulmonary granuloma formation elicited by bacillus Calmette–Guerin in rats Am J Respir Crit Care Med vol 165. pp 1640–1646, 2002
В чем особенность течения туберкулеза на современном этапе? Почему в схеме комплексной терапии туберкулеза необходимо использовать иммуномодуляторы? Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в орган
В чем особенность течения туберкулеза на современном этапе?
Почему в схеме комплексной терапии туберкулеза необходимо использовать иммуномодуляторы?
Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в организм микобактерий туберкулеза (МБТ). Туберкулез может поражать все органы и системы организма человека, но наиболее часто — органы дыхания. В настоящее время туберкулез признан ВОЗ глобальной проблемой, наносящей колоссальный экономический и биологический ущерб. В России эпидемиологическая ситуация по туберкулезу характеризуется наличием у большинства больных обширных, запущенных форм туберкулеза, с деструкцией и бацилловыделением, эффективность лечения при этом снижена. В сложившихся неблагоприятных условиях основными противотуберкулезными мероприятиями следует считать выявление и лечение больных туберкулезом.
Различные авторы указывают на многообразие факторов, имеющих существенное значение в развитии туберкулезного воспаления. Среди них большая роль принадлежит иммунологическим процессам, в связи с чем туберкулез может быть признан классическим примером иммунного воспаления. Состояние иммунной системы организма является также одной из причин замедленной регрессии специфических изменений и сохранения морфологической активности туберкулезного процесса [9, 16]. Необходимо признать, что традиционная химиотерапия, даже проводимая правильно, вызывает в основном бактериостатический эффект и не в состоянии полностью устранить многообразие морфологических и функциональных изменений туберкулезного характера. Химиотерапия не стимулирует защитные силы организма и не может во всех случаях обусловить полное выздоровление. У большинства больных туберкулезом легких в процессе эффективного лечения достигается нормализация основных показателей иммунитета, но у части больных развивается вторичное иммунодефицитное состояние [10]. Клинически туберкулез у лиц с иммунодефицитом плохо поддается лечению.
Нарушение иммунорегуляции может корректироваться с помощью иммунотерапии. В связи с этим особое значение в современной комплексной терапии туберкулеза имеет использование иммунотропных препаратов с целью стимуляции защитных сил организма и нормализации измененного иммунологического статуса больных туберкулезом [7, 18]. Клинический опыт свидетельствует о благоприятном влиянии на лечение туберкулеза таких препаратов, как спленин, левамизол, диуцифон, препараты тимуса, туберкулин, вакцина БЦЖ. Включение в комплексную терапию больных туберкулезом иммуномодуляторов способствует ускорению нормализации показателей иммунитета и более быстрой регрессии туберкулезного процесса [1, 16]. Актуальной задачей является поиск новых отечественных иммунокорригирующих препаратов и изучение механизмов их действия [2, 4, 5, 6]. В работах Р. В. Петрова, Р. М. Хаитова и соавторов обоснован новый подход к поиску иммунокорректоров с избирательным воздействием на конкретное звено иммунитета, в основе которого заложен принцип создания иммуногенов путем структурного объединения антигена (АГ) и полимера-иммуностимулятора [17]. В качестве иммуностимуляторов предложено использовать водорастворимые полиэлектролиты. Экспериментально доказано, что иммунный ответ на комплексы АГ, конъюгированных с водорастворимыми полиэлектролитами, гораздо выше ответа на сами АГ. В Институте иммунологии МЗ РФ А. В. Некрасовым впервые в нашей стране создан принципиально новый синтетический высокомолекулярный иммуностимулятор — полиоксидоний (ПО; рег. № 96/302/9, патент РФ № 2073031) [14, 15].
ПО, обладающий в большом диапазоне доз широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью, оказывает выраженное иммуностимулирующее действие на гуморальный иммунный ответ, усиливает кооперацию Т- и В-лимфоцитов. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета. ПО активирует функцию макрофагов и лимфоцитов. При этом препарат обладает неспецифическим защитным действием от широкого спектра патогенов, основанным не на прямом угнетении микроорганизмов, а на стимуляции иммунитета. Кроме того, в экспериментах была показана стимулирующая способность клеток ретикулоэндотелиальной системы захватывать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы [14, 15]. Известно, что ПО, стимулируя иммунные реакции, не нарушает естественных механизмов их торможения, не истощает резервных возможностей кроветворной системы [14, 15]. Показано, что введение ПО приводит к значительному повышению интенсивности антителообразования в ответ на чужеродные АГ различной природы [14, 17].
Установлено также, что токсичность ряда лекарственных препаратов снижается при совместном их введении в организм с ПО.
Отсутствие побочных эффектов и токсичности, четко показанное в эксперименте, указывает на возможность применения ПО в качестве лечебного и профилактического средства при различных заболеваниях, в том числе при хронических заболеваниях легких. ПО может применяться как иммуностимулятор широкого спектра действия, детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель для АГ в структуре конъюгированных вакцин нового поколения. В настоящее время на основе ПО созданы гриппозная, бруцеллезная, брюшнотифозная вакцины и ряд аллерговакцин, разрабатываются и другие вакцины, в том числе форсифицированные.
Препарат обладает пролонгированным эффектом. Однократно введенный, он действует в течение одной-двух недель. Клинические испытания препарата на здоровых добровольцах показали хорошую переносимость ПО, отсутствие каких-либо побочных явлений или аллергических реакций [6].
В клинике ПО применялся у хирургических больных с послеоперационными инфекционными осложнениями, с трофическими нарушениями нижних конечностей при сахарном диабете, с острыми и хроническими инфекционно-воспалительными урогенитальными заболеваниями, с аллергией и бронхиальной астмой, с онкологическими заболеваниями [8, 11, 12, 13]. Проведено исследование клинической эффективности и переносимости ПО при лечении пациентов с хроническим бронхитом и хроническим рецидивирующим фурункулезом — заболеваниями, представляющими собой вторичные иммунодефициты с поражением различных звеньев иммунной системы [6].
В литературе имеются лишь единичные сведения об исследованиях эффективности использования ПО в клинике фтизиатрии [3].
Целью настоящей работы явилось исследование клинической эффективности ПО в комплесной иммунохимиотерапии больных туберкулезом органов дыхания.
Курс иммунотерапии ПО проводился по схеме: 6 мг в сутки внутримышечно два раза в неделю; 27 пациентам было сделано 10 инъекций, двум больным — 4 и 6 инъекций ПО соответственно.
Больным проводилось комплексное клинико-лабораторное, рентгенологическое, инструментальное и иммунологическое обследование. Эффективность ПО у больных туберкулезом легких оценивали в процессе комплексной иммунохимиотерапии, сразу после проведения курса лечения ПО и через месяц после его окончания. Пациенты контрольной группы обследовались в те же сроки. Схемы специфической химиотерапии у пациентов основной и контрольной группы были идентичными.
Анализ влияния иммунотерапии ПО на ликвидацию симптомов интоксикации у больных туберкулезом легких представлен на рис. 2. Необходимо отметить, что улучшение общего самочувствия, уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания отмечалось больными после первых инъекций ПО.
Наряду с оценкой дезинтоксикационного эффекта ПО поводилось изучение влияния препарата на состояние специфического процесса в легочной ткани у больных туберкулезом. Динамика рассасывания инфильтративных изменений в легочной ткани у больных основной и контрольной групп представлена на рис. 3. Анализ данных, представленных на рис. 3, позволяет сделать вывод о выраженном положительном влиянии ПО на процесс рассасывания специфического воспаления в легочной ткани у больных туберкулезом.
Важными являются результаты исследования прекращения бактериовыделения у пациентов через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО. Анализ этих данных представлен на рис. 4.
Результаты изучения другого важного критерия эффективности лечения больных туберкулезом — инволюции полостей распада под влиянием иммунотерапии ПО — представлены на рис. 5. Проанализировав эти данные, можно сделать вывод о положительном влиянии ПО на процесс заживления деструкции легочной ткани у больных туберкулезом.
Ниже мы приводим клиническое наблюдение, подтверждающее сделанные нами выводы.
Больному начали проводить курс противотуберкулезной химиотерапии четырьмя препаратами (изониазид + рифампицин + стрептомицин + пиразинамид). Учитывая данные клинико-лабораторного исследования, свидетельствующие о наличии у больного резко выраженного интоксикационного синдрома, было решено начать лечение ПО. Курс иммунотерапии составил 10 инъекций ПО два раза в неделю по 0,006 г в течение 5 недель. На фоне проводимого лечения у больного уже в первые две недели отмечалось улучшение самочувствия, значительное уменьшение симптомов интоксикации. При рентгенологическом исследовании в динамике отмечалось значительное рассасывание инфильтративных изменений и уменьшение размеров деструкции в верхней доле правого легкого. Через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО полость распада четко не определялась.
Заключение: у больного с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения МБТ(+) назначение иммунотерапии ПО позволило добиться полной ликвидации симптомов интоксикации, нормализации гемограммы, прекращения бактериовыделения, значительного рассасывания воспалительной инфильтрации и закрытия деструкции легочной ткани к третьему месяцу химиотерапии.
Поскольку иммунотерапия ПО проводилась в разные сроки от начала антибактериального лечения, представлялось целесообразным оценить ее эффективность при раннем (в течение первых одного-двух месяцев) назначении ПО совместно с антибактериальными препаратами (I подгруппа) и в более поздние сроки (II подгруппа). Первая подгруппа в основном была сформирована из больных инфильтративной формой туберкулеза легких (73,1%), тогда как во II подгруппе преобладали больные фиброзно-кавернозной формой туберкулеза легких (47,4%).
Мы изучали дезинтоксикационный эффект ПО у больных туберкулезом легких в различные сроки от начала антибактериального лечения, а также динамику рассасывания инфильтрата, прекращения бактериовыделения и инволюции деструктивных изменений в легочной ткани. Анализ полученных данных показал эффективность использования ПО с дезинтоксикационной целью на различных этапах антибактериального лечения больных туберкулезом легких. Симптомы интоксикации через месяц после окончания курса ПО ликвидированы у больных I и II подгрупп в 78,6 и 72,7% случаев соответственно. Значительное рассасывание специфических воспалительных изменений в легких у больных после курса ПО чаще отмечалось в I (68,7%), чем во II (30,8%) подгруппе. Абациллирование достигнуто через месяц после окончания курса ПО в I подгруппе у всех больных, а во II подгруппе — у 54,5% больных. Закрытие деструкции легочной ткани через месяц после курса иммунотерапии ПО у больных чаще происходило в I, чем во II подгруппе (46,7 и 18,2% соответственно).
Таким образом, анализ клинической эффективности ПО у больных туберкулезом легких показал преимущества комплексной иммунохимиотерапии, проводимой пациентам с наличием интоксикации, бактериовыделения, инфильтративными изменениями и деструкцией легочной ткани в первые один-два месяца от начала антибактериальной терапии.
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
В ходе исследования, посвященного изучению роли иммуномодуляторов в терапии пациентов с активным туберкулезом легких, иммуномодулятор полиоксидоний (ПО) был использован (по 6 мг в/м 2 раза в неделю, 10 инъекций) в комплексе со стандартной противотуберкулезной терапией. В исследовании приняли участие 25 больных активным туберкулезом легких (основная группа) и 29 больных, составивших контрольную группу и получавших за этот же период только специфическую антибактериальную терапию. Среди пациентов преобладали впервые выявленные больные с инфильтративным туберкулезом легких (78,2%), у 80% больных имелась деструкция легочной ткани.
Что касается влияния ПО на состояние специфического процесса в легких у больных туберкулезом, то сравнительный анализ динамики рассасывания инфильтративных изменений в легочной ткани у больных основной и контрольной групп позволяет сделать вывод о выраженном положительном влиянии ПО на процесс рассасывания специфического воспаления. По данным рентгенотомографического исследования, через месяц после окончания иммунотерапии ПО значительное рассасывание инфильтрации зафиксировано у 13 (52%) больных основной группы и лишь у 3 (10,3%) пациентов контрольной группы.
Важны также результаты обследования пациентов на предмет прекращения бактериовыделения через месяц после курса ПО. Анализ полученных данных показал, что в основной группе у 16 больных (80%) с наличием бактериовыделения удалось добиться абациллирования, тогда как среди пациентов контрольной группы показатель абациллирования на фоне химиотерапии составил лишь 60%.
При оценке другого важного критерия эффективности лечения больных туберкулезом легких — инволюции деструктивных изменений в легочной ткани — можно сделать вывод о положительном влиянии ПО на закрытие полостей распада у больных. У пациентов основной группы через месяц после окончания курса иммунотерапии в 2 раза чаще, чем у больных контрольной группы, отмечалось закрытие полостей распада (8 человек — 36,4% и 4 человека — 16,7% соответственно). Те же закономерности отмечены и в отношении уменьшения размеров деструкции в легких: в основной группе — у 12 человек (54,5%) и в контрольной группе — у 7 человек (29,1%). Напротив, размер деструкции после лечения не изменялся у пациентов контрольной группы чаще, чем у больных основной группы: 13 человек (54,2%) и 2 человека (9,1%) соответственно, p
У 24 больных (96%) основной группы через месяц после курса иммунотерапии ПО чувствительность к туберкулину снизилась независимо от первоначальных размеров пробы Манту с 2 ТЕ (M+m: до лечения — 16,8±0,99 мм, после лечения — 14,2±0,96 мм, p<0,001). В контрольной группе в те же сроки изменение чувствительности к туберкулину было разнонаправленным (до лечения — 14,3±0,96 мм, через месяц после лечения — 13,8±0,79 мм, p>0,05) [1].
Таким образом, анализ клинической эффективности лечения больных туберкулезом легких показал преимущества комплексной химиотерапии, включающей ПО, у пациентов при наличии интоксикации, бактериовыделения, инфильтративных изменений и деструкции легочной ткани. Исчезновение или значительное уменьшение признаков специфического туберкулезного процесса при проведении иммунотерапии у больных основной группы указывает на стимуляцию ПО протективного иммунного ответа, опосредуемого Th1-клетками (возможно, через активацию макрофагального звена).
При исследовании влияния ПО на иммунологические параметры больных туберкулезом легких было выявлено, что основной точкой приложения действия препарата являются фагоциты периферической крови, моноциты и нейтрофилы. Через месяц после окончания курса ПО у больных туберкулезом легких из основной группы наблюдалось восстановление поглотительной способности моноцитов: до лечения — 81,2±9,8%, после — 87,1±6,4%. В контрольной группе поглотительная способность моноцитов до лечения составляла 82,6±8,5%, после — 82,4±6,6%. Также отмечена нормализация уровней спонтанной люминолзависимой (ЛЗХЛ): до лечения — 30,7±9,2 mV/мин, после — 17,7±8,4 mV/мин и индуцированной люцигенинзависимой хемилюминесценции (ЛцЗХЛ) нейтрофилов: до лечения — 34,2±19,9 mV/мин, после лечения — 25,0±11,9 mV/мин. Нормализация свободнорадикального окисления ведет к уменьшению повреждения легочной ткани избытком АФК (О2- и Н2О2) и также отражает уменьшение воспалительных процессов в легких [4]. Таким образом, ПО, проявляя себя как антиоксидант, воздействует на выраженность воспалительных реакций и тем самым способствует сдерживанию чрезмерного образования соединительной ткани в легких. Иммунологический эффект ПО проявлялся сразу после курса иммунотерапии и сохранялся через месяц. У больных контрольной группы в результате проведенного исследования подобный эффект не отмечался [1, 2].
Аршинова С. С. Иммунный статус и эффективность полиоксидония в комплексном лечении больных активным туберкулезом легких. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2001. 27 с.
Аршинова С. С., Пинегин Б. В., Мазуров Д. В., Голубева Н. М., Стаханов В. А., Перевезенцева Е. О. Новый иммуномодулятор полиоксидоний в комплексной терапии больных туберкулезом легких // Иммунология. 2001. № 3. С. 35-41.
Петров Р. В., Хаитов Р. М., Некрасов А. В., Аттауллаханов Р. И., Пучкова Н. Г., Иванова А. С., Пинегин Б. В., Кулаков В. В., Климова С. В., Хамидулина К. Ф., Мазуров Д. В., Дамбаева С. В. Полиоксидоний - препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // Иммунология. 2000. № 5. С. 24-28.
Sibille Y., Reynolds H.Y. Macrophages and рolуmоrрhonuсlеar neutrophils in lung defence and injury // Amer. Rev. resp. Dis. 1990. Vol. 14. P. 471-501.
Читайте также: