Инфекции дыхательных путей в россии

Обновлено: 19.04.2024

Ключевые слова: грипп, COVID-19, пандемия, респираторно-синцитиальная инфекция, дети, лечение, римантадин, альгинат натрия.

Для цитирования: Усенко Д.В., Тхакушинова Н.Х., Шатурина Т.Т. и др. Острые респираторные инфекции и грипп в период пандемии COVID-19 — к чему готовиться в сезоне 2021–2022 гг.? РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(11):721-727. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11-721-727.

D.V. Usenko 1 , N.Kh. Tkhakushinova 2,3 , T.T. Shaturina 2,3 , L.A. Ledenko 2,3 , O.V. Bevzenko 2,3

1 Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russian Federation

2 Kuban State Medical University, Krasnodar, Russian Federation

3 Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital, Krasnodar, Russian Federation

This paper discusses the spread of the most common causative agents for respiratory viral infections, i.e., respiratory syncytial virus (RSV) and influenza virus (IV), during seasonal peaks and under the COVID-19 pandemic. The COVID-19 pandemic and epidemic control measures reduced the transmission of some respiratory viral pathogens. The authors specify the risks of changes in RSV epidemiology associated with restrictions and their lifting. Possible scenarios of virus "behavior" in 2021–2022 are represented. These scenarios include the return of variants registered at the end of 2019 and the risk of the emergence of a novel strain of zoonotic flu that may result in a novel viral pandemic. It was demonstrated that effective monitoring of causative agent circulation, timely specific prophylaxis (particularly in high-risk groups), and early effective antiviral therapy are crucial irrespective of the possible scenario of respiratory viral infection. Modern principles of com plex flu and acute respiratory viral infection treatment using an antiviral agent based on rimantadine and sodium alginate are addressed.

Keywords: flu, COVID-19, pandemic, respiratory syncytial infection, children, treatment, rimantadine, sodium alginate.

For citation: Usenko D.V., Tkhakushinova N.Kh., Shaturina T.T. et al. Acute respiratory infections and flu during the COVID-19 pandemic. What to expect in 2021–2022? Russian Medical Inquiry. 2021;5(11):721–727 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11-721-727.

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) была объявлена ВОЗ 11 марта 2020 г. Ограничительные меры, развернутые с целью сокращения социальных контактов, широкое использование средств индивидуальной защиты, массовое обследование для выявления бессимптомных носителей SARS-CoV-2, развернутое во многих странах, в том числе и в Российской Федерации, позволили существенно снизить темпы распространения инфекции в первом году пандемии [1]. Достаточно быстро стало очевидным, что данные меры не только оказали положительное влияние на распространение SARS-CoV-2, но и значительно снизили циркуляцию других респираторных вирусов. Наиболее существенным явилось сокращение числа случаев гриппа и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции с марта 2020 г. как в Северном, так и в Южном полушарии.

Респираторно-синцитиальная инфекция в период пандемии COVID-19

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) является наиболее частой причиной острых инфекций нижних дыхательных путей в педиатрической популяции: почти 33,8 млн случаев среди детей в возрасте до 5 лет во всем мире, из которых более 3 млн (10%) требуют госпитализаций, а от 66 тыс. до 199 тыс. случаев заканчиваются летальным исходом. Из общего числа госпитализированных по поводу РСВ-инфекции более 40% составляют младенцы младше 2 мес. а 99% смертей происходят в развивающихся странах [2]. Однако РСВ является не только педиатрической проблемой, но и причиной заболеваемости и смертности среди пожилых людей (>65 лет) и пациентов с ослабленным иммунитетом [3].

Респираторно-синцитиальный вирус представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-вирус семейства Pneumoviridae, геном которого кодирует 11 белков, при этом внешние гликопротеины G и F являются основными вирусными антигенами [4]. В Северном полушарии сезон РСВ-инфекции начинается в ноябре и заканчивается в марте с пиками в январе и феврале, а в Южном полушарии он длится с июня по сентябрь. Эпидемические подъемы заболеваемости РСВ-инфекцией обусловлены сложным взаимодействием между климатом, вирусом и хозяином. Низкие температуры стабилизируют липидную оболочку РСВ, высокая влажность способствует осаждению тяжелых капель на поверхности и сохранению жизнеспособности вируса, а длительное пребывание в помещениях больших коллективов людей облегчает передачу РСВ [5, 6]. Факторами, способствующими ежегодным вспышкам РСВ-инфекции, является всеобщая восприимчивость, а также циркуляция в когортах наиболее восприимчивых лиц, что обеспечивает сохранение вируса в межсезонье.. Так, низкие концентрации РСВ могут выявляться в течение всего года у взрослых с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [7]. РСВ выявлялся в течение всего года также у детей с иммунодефицитными состояниями [8]. Эти резервуары РСВ обеспечивают непрерывную, низкоуровневую и бессимптомную репликацию вируса, которая при благоприятных климатических факторах вызывает местные эпидемии.. Одновременное выделение различных штаммов РСВ в отдаленных географических областях подтверждает гипотезу о том, что эпидемии обусловлены локально распространяющимися вариантами вируса, а не распространением одного вида между смежными районами [9].

Известно, что почти все дети переносят первую и наиболее тяжелую РСВ-инфекцию в возрасте до 2 лет, а в более позднем возрасте переносят заболевание в более легкой форме [10]. Основной причиной, объясняющей повторное инфицирование РСВ, является слабый и непродолжительный иммунный ответ: у младенцев иммунная система все еще развивается, а незрелость врожденного ответа может привести к недостаточному адаптивному ответу и неполноценной иммунологической памяти [11]. Наличие материнских антител IgG к РСВ у новорожденных и младенцев может быть очень важным фактором, но их роль все еще остается спорной. Присутствие антител IgG к РСВ у младенцев может влиять на вирус-индуцированную иммуногенность, но, с другой стороны, трансплацентарный перенос защитных материнских антител может помочь предотвратить тяжелые заболевания у младенцев [12, 13].

Разумно предположить, что ограничительные меры, принятые для уменьшения распространения SARS-CoV-2, повлияли на другие респираторные вирусы со схожими путями заражения. Основными вмешательствами на глобальном уровне были изоляция дома, социальное дистанцирование, а также гигиена рук и обязательное ношение масок для лица.. Все эти мероприятия способствуют снижению передачи РСВ аэрозольным путем, а также контактным — через грязные руки и предметы обихода.. Как в Европе, так и в Австралии было выявлено лишь несколько случаев инфицирования РСВ даже после отмены ограничительных мер, когда сохранялись только требования к социальному дистанцированию, мытью рук и обязательному ношению масок для лица. Роль закрытия школ в снижении частоты респираторных инфекций противоречива. Данные из США, где ведется активный контроль распространения РСВ, показали, что открытие школ не было связано с увеличением числа инфицированных РСВ [14, 15]. Аналогичные данные поступили из Финляндии, где уровень РСВ-инфекции оставался низким даже после открытия школ и детских садов весной 2020 г. Объяснение этого явления могло заключаться в том, что даже когда дети возвращались в школу, гигиена рук и социальное дистанцирование сохранялись.. Кроме того, детям с легкими респираторными симптомами (например, ринитом) было запрещено посещать школу, что снижало возможную циркуляцию вирусов, отличных от SARS-CoV-2. Более того, в отличие от риновируса, здоровые дети школьного возраста не являются основным резервуаром РСВ, обнаруживаемого круглый год только у взрослых с ХОБЛ или у детей с иммунодефицитом [16, 17]. Среди других факторов, способствующих снижению частоты выявления РСВ, может быть вирусная интерференция, описанная ранее при взаимодействии между вирусом гриппа и другими респираторными вирусами, и аналогичный процесс мог произойти между SARS-CoV-2 и РСВ [18]. Эта гипотеза подтверждается низким уровнем коинфекции SARS-CoV-2 и другими респираторными вирусами [19]. В отсутствие эпидемий крайне важно оценить, распространяется ли РСВ между бессимптомными резервуарами. Аналогичное снижение инфицирования было обнаружено и для вируса гриппа, что подтверждает, что ограничительные меры повлияли на респираторные вирусы с аналогичными путями заражения. Риновирус, однако, подвергался меньшему влиянию ограничений, и в последнее время сообщалось о росте его выявляемости в разных странах, что может быть, в частности, обусловлено безоболочечной структурой вируса, которая не изменяется при мытье рук, и наличием резервуаров среди детей.

Данные о распространенности РСВ в 2020–2021 гг. в Российской Федерации в целом совпадают с динамикой в других странах Старого и Нового Света (рис.. 1). В период ежегодного сезонного подъема заболеваемости ОРВИ доля РСВ варьировала от 3% до 6,2%. Введение локдауна 25.03.2020 совпало с сезонным снижением заболеваемости РСВ. Последующие 1,5 года наблюдения демонстрируют низкий уровень циркуляции возбудителя — в осенне-зимне-весенний период 2020–2021 гг. доля положительных результатов обследования методом ПЦР на наличие РНК РСВ не превышала 1,1%.

Какими бы ни были причины исчезновения РСВ в 2020 г., последствия в будущем могут быть непростыми. В Российской Федерации уже в осеннем сезоне 2021 г. частота обнаружения РСВ выросла до 4–6%, увеличилась и частота тяжелых форм РСВ-инфекции у госпитализируемых детей, что свидетельствует об активизации эпидемического процесса.. По данным D.A. Foley et al. [21], в Австралии средний возраст инфицированного РСВ населения (18,4 мес.) стал значительно выше, чем в предыдущие эпидемические сезоны. В этой публикации подчеркивается риск будущих изменений в эпидемиологии РСВ и возможность возникновения масштабных эпидемий, когда ограничительные меры будут отменены.. Снижение передачи РСВ приведет к увеличению восприимчивой когорты детей. Младенцы, рожденные от матерей, у которых не укрепился иммунитет к РСВ, не будут защищены. Таким образом, существует риск того, что, когда РСВ снова будет активно циркулировать, как в Западной Австралии, он обнаружит большую когорту иммунологически наивных людей и вызовет серьезные эпидемии. Согласно предсказаниям математической модели, чем дольше меры контроля будут сдерживать распространение РСВ, тем масштабнее будут эпидемии в будущем [22]. С учетом высокой смертности от РСВ-инфекции не только среди младенцев, но и среди пожилых людей необходимы усилия для предотвращения глобальной эпидемии РСВ-инфекции в будущем [23].

Грипп в период пандемии COVID-19

Современные принципы противовирусной терапии гриппа и ОРВИ

Препараты — ингибиторы нейраминидазы, осельтамивир и занамивир, эффективны только при инфекции вируса гриппа. Их раннее применение (в первые 48 ч от начала заболевания) способствует достоверному сокращению продолжительности всех основных симптомов гриппа. Осельтамивир разрешен к применению детям в возрасте старше 1 года, занамивир применяется в виде ингаляции через дискхалер в возрасте старше 5 лет. Препарат противопоказан лицам с бронхиальной астмой и при наличии бронхообструкции в анамнезе.

Одной из актуальных проблем противовирусной терапии респираторных инфекций является резистентность циркулирующих штаммов.. В настоящее время мониторинг ведется лишь в отношении вируса гриппа. Было установлено, что с ноября 2007 г. по март 2009 г. доля осельтамивир-резистентных штаммов среди подтипа H1N1 выросла до 100%, а доля штаммов, резистентных к адамантановым препаратам, достигала 90–100%. Однако появление в циркуляции пандемического штамма A(H1N1)pdm09 вытеснило осельтамивир-резистентные вирусы.

Одним из решений проблемы резистентности вируса гриппа к адамантановым препаратам (амантадин, римантадин) явилась их комбинация с альгинатом натрия, что позволило добиться как прямого противовирусного, так и интерферон-индуцирующего действия, активирующего неспецифическую противовирусную защиту, а также существенно снизить токсичность. В свете последних методических рекомендаций данный подход представляется оправданным, учитывая неспецифичность клинических проявлений респираторных инфекций различной этиологии. Полимерный препарат Орвирем ® (римантадин + альгинат натрия), разрешенный детям с 1 года, обладая свойствами римантадина, способствует подавлению репродукции вирусов гриппа типа А, РСВ и вирусов парагриппа, возбудителей краснухи и кори, а также гриппа типа В и коронавирусной инфекции [31, 32]. В оригинальных исследованиях было показано, что использование пептидов и некоторых других биологических молекул, введенных в адамантановый карбоцикл методами пептидного синтеза, может в значительной мере расширить поиск наиболее подходящего блокатора канала М2 вируса гриппа, тем самым решая проблему преодоления резистентности вирусов гриппа к адамантанам [33]. Полимерная форма противовирусного препарата на основе римантадина в сочетании с альгинатом натрия в виде сиропа позволяет значительно расширить спектр его фармакологических свойств, поскольку включенный в его состав альгинат натрия — низкомолекулярный модифицированный полисахарид, обладает иммуномодулирующими, адсорбирующими и дезинтоксикационными свойствами и дает возможность применять препарат при ОРВИ различной этиологии, способствуя усилению антитоксической активности и более продолжительной (в десятки раз), чем у римантадина, циркуляции в плазме крови [34].

Как было показано при изучении лечебной эффективности комбинации римантадина и альгината натрия, у пациентов с ОРВИ на 2-й день приема препарата имело место достоверное повышение содержания спонтанного и сывороточного IFN-α и -γ, а также (в 1,5 раза) активности их индуцированной продукции [35]. Указанная фармакологическая форма обеспечивает постепенное поступление препарата в кровь, пролонгированную циркуляцию в организме и создание постоянной концентрации препарата в крови. Это позволяет уменьшить дозировку и, следовательно, значительно сократить риск развития нежелательных явлений, определив его хорошую переносимость и высокую комплаентность.. Показана способность комбинации римантадина и альгината натрия оказывать лечебное действие не только при гриппе, но и при других ОРВИ, что было доказано и при лечении детей, в том числе раннего возраста (≥1 года) [36–38].

В настоящее время в качестве перспективной рассматривается комбинированная противовирусная терапия ОРВИ с использованием препаратов, обладающих разными механизмами и точками приложения противовирусного действия.

Заключение

Таким образом, острые респираторные инфекции в период пандемии COVID-19 не потеряли своей актуальности.. Регистрируемый сегодня сезонный подъем заболеваемости РСВ, в том числе в старших возрастных группах, — наглядный тому пример.. В отношении активности вируса гриппа в настоящее время возможны различные сценарии. Однако очевидно, что ключевым фактором успешности лечебных мероприятий является ранняя противовирусная терапия, направленная на различные этапы жизненного цикла респираторных вирусов, и оптимизация иммунологической реактивности.

Благодарность

Acknowledgment

The authors and Editorial Board are grateful to LLC Zentiva Pharma for providing full-text foreign articles required to write the review.

Сведения об авторах:

Усенко Денис Валериевич — д.м.н., ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, заведующий образовательным центром; Россия, 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А; ORCID iD 0000-0001-5232-7337.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует..

Статья поступила 23.08.2021.

Поступила после рецензирования 15.09.2021.

Принята в печать 08.10.2021.

About the authors:

Denis V. Usenko — Dr. Sc. (Med.), leading researcher of the Clinical Division of Infectious Disorders, Head of the Educational Center, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5232-7337.

Nafiset Kh. Tkhakushinova — Dr. Sc. (Med.), Head of the Department of Children’s Infectious Disorders, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; Head Doctor, Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital; 6/5, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1447-275х..

Tamara T. Shaturina — postgraduate student of the Department of Children’s Infectious Disorders, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; pediatrician, Head of the Organizational and Methodical Department, Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital; 6/5, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1010-8272.

Larisa A. Ledenko — assistant of the Department of Children’s Infectious Disorders, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; Deputy Head Doctor for Medical Work, Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital; 6/5, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2023-6382.

Oleg V. Bevzenko — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Children’s Infectious Disorders, Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin str., Krasnodar, 350063, Russian Federation; Deputy Head Doctor for Organizational and Methodical Work, Specialized Clinical Children’s Infectious Hospital’ 6/5, Krasnykh Partizan str., Krasnodar, 350012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0275-9817.

There is no conflict of interests.

Received 23.08.2021.

Revised 15.09.2021.

Accepted 08.10.2021.

Инфекции дыхательных путей (острые респираторные заболевания, ОРЗ) могут вызвать бактерии, вирусы и грибы. Среди бактериальных возбудителей чаще встречаются Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, представители семейства Enterobacteriaceae, Legionella pneumophila, возбудители коклюша и дифтерии. Среди вирусных возбудителей ОРЗ наибольшее значение имеют представители четырех семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы и пикорнавирусы) и двух семейств ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы, парвовирусы). Дети дошкольного возраста подвержены ОРЗ, в среднем, 4–8 раз в год, школьники – 2–6 раз в год, взрослые – 2–3 раза в год. В контингентах часто болеющих детей эпизоды ОРЗ регистрируются от 10 до 12 раз в год. ОРЗ могут протекать в легкой, в средне-тяжелой и в тяжелой (круп, бронхиты, бронхиолиты, пневмонии) формах.

Общими показаниями для лабораторного обследования с целью проведения этиологической диагностики ОРЗ является наличие у пациента остро возникшего заболевания с локальными симптомами поражения дыхательных путей при наличии общеинтоксикационного синдрома.

Инфекционные болезни дыхательных путей необходимо дифференцировать от других заболеваний/состояний неинфекционной природы (аллергия, тромбоэмболия легочной артерии, эндокардит трикуспидального клапана, облитерирующий бронхиолит, системные васкулиты, инфаркт легкого, легочная эозинофилия и пр.) на основании результатов клинико-рентгенологического и лабораторного обследований. Следует принимать во внимание, что пневмонии могут развиваться вследствие инфицирования возбудителями особо-опасных и природно-очаговых инфекций (орнитоз, Ку-лихорадка, легочная форма сибирской язвы, туляремия и др.), в связи с чем, необходимо тщательно собирать и анализировать эпидемиологический анамнез. У лиц со сниженной активностью иммунной системы, ОРЗ могут вызывать также энтеровирусы, вирусы герпеса, цитомегаловирус, кандиды, аспергиллы, криптококки, пневмоцисты. Следует проводить дифференциальную диагностику коклюшной инфекции от острых бронхитов, вызванных другими возбудителями. Дифференциальная диагностика гриппа и других ОРЗ возможна только с помощью лабораторных методов исследования.

Лабораторные исследования, применяемые с целью этиологической диагностики инфекций верхних и нижних дыхательных путей, включают прямые (обнаружение возбудителя, его генома и АГ) и косвенные (обнаружение АТ) методы диагностики.

Микроскопия (бактериоскопия) окрашенного по Граму мазка мокроты и СМЖ позволяет определить лишь доминирующий морфотип потенциального бактериального патогена. Ценность метода и решаемые задачи различаются в зависимости от того, из какого локуса организма отобран клинический материал. Целью исследования материала из стерильных локусов – кровь, СМЖ, плевральная жидкость и т. д., является определение доминирующего морфотипа потенциального бактериального патогена и отношения к окраске по Граму. Кроме того, выявляется характер воспалительной реакции (лейкоцитоз или лимфоцитоз). Целью исследования материала из нестерильных локусов – мокрота, БАЛ, отделяемое из уха или придаточных пазух, – служит определение его пригодности для бактериологического посева и определение характера воспаления. Критерием пригодности мокроты служит наличие менее 10 эпителиальных клеток и более 25 нейтрофильных лейкоцитов в поле зрения. Бактериоскопия мазков из носо- и ротоглотки не информативна, поэтому не проводится.

Культуральный метод применяется для выделения и идентификации чистой культуры патогена. В клинической практике метод используют для выявления бак териальных возбудителей ОРЗ (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и др.) за исключением Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Бактериологический посев клинического материала проводится с целью дальнейшей культуральной и биохимической идентификации возбудителя, определения антибиотикочувствительности. Показанием для исследования крови служит пневмония, септические состояния, менингит. Метод позволяет обнаруживать возбудитель не более чем у 10–20% госпитализированных больных внебольничной пневмонией.

Среди вирусных возбудителей ОРЗ культивирование возможно для вирусов гриппа А и В, респираторно-синцитиального вируса, вирусов парагриппа 1–3 типов, метапневмовируса человека и аденовирусов, однако как рутинная процедура данный метод используется только для вирусов гриппа. Исследование характеризуется достаточно большой продолжительностью, но незаменимо при необходимости детального изучения патогенности, чувствительности к антимикробным препаратам, антигенных и других свойств изолятов микроорганизмов. Аналитические характеристики культуральных исследований во многом зависят от качества используемых сред, а также иммунологических и биохимических идентификационных тестов.

Для обнаружения АГ пневмококка, гемофильной палочки и ряда других бактериальных патогенов в стерильных видах клинического материала (кровь, СМЖ) применяют латекс-агглютинацию; для исследования материала из нестерильных локусов (мокрота, БАЛ и др.) метод не предназначен. Чувствительность и специфичность наборов реагентов разных производителей составляет 99–100% и 85–98%, соответственно.

Обнаружение фрагментов генома возбудителей инфекционных болезней дыхательных путей в большинстве случаев наиболее эффективно и востребовано для ранней диагностики и скрининга с целью последующего получения чистой культуры возбудителя. Для рутинных исследований применяются тесты на основе ПЦР, которые позволяют обнаружить РНК/ДНК патогенов непосредственно в образцах биологического материала. Максимальный уровень специфичности и чувствительности имеют наборы реагентов с использованием гибридизационно-флуоресцентной детекции продуктов амплификации. Для диагностики заболеваний, вызванных условно- патогенными бактериями, в связи с их возможным носительством в верхних дыхательных путях, целесообразно применять только количественные тесты на основе ПЦР в сочетании с исследованием материала из нижних дыхательных путей.

Обнаружение специфических АТ в сыворотках больных ОРЗ методами ИФА, РТГА, РСК предназначено для ретроспективного подтверждения диагноза при инфицировании Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Coxiella burnetii и вирусных инфекций. Ограничением такого способа диагностики является необходимость подтверждения появления специфических АТ (сероконверсии) 4-кратным нарастанием титра специфических АТ в образцах сыворотки крови, полученных последовательно в острый период заболевания и в период реконвалесценции (спустя 10 дней – 1 месяц). Достоверность результата увеличивается в случае проведения исследования в обеих сыворотках одновременно. Определение АТ IgM считается более ценным с клинической точки зрения, поскольку они появляются в ранние сроки инфицирования и могут служить маркером недавно перенесенной инфекции.

Инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) и ЛОР-органов занимают 1-е место в структуре общей заболеваемости во всем мире. В большинстве случаев начальным звеном в цепи патологических изменений являются вирусы. Насморк и кашель – универсальные симптомы таких заболеваний. Кашель возникает в ответ на проникновение патогена в ВДП, его фиксацию на поверхности слизистой оболочки, репликацию и цитопатическое действие на ткани, которое заключается: в десквамации эпителия с резким полнокровием сосудов микроциркуляторного русла, повышении их проницаемости; отеке слизистой оболочки и подслизистого слоя; изменении координации и эффективности деятельности ресничек. В этой ситуации фармакологическое воздействие и тщательный выбор экспекторантов различного происхождения являются определяющими для коррекции мукоцилиарного клиренса. Препарат Эвкабал в форме сиропа содержит экстракты подорожника и чабреца (тимьяна), оказывающие спазмолитическое, секретолитическое, бактерицидное и бактериостатическое, а также протективное действие. Эвкабал в форме бальзама содержит эфирные масла эвкалипта и сосновой хвои, обладающие противовирусным, антибактериальным и противогрибковым действием, уменьшающие бронхоспазм и облегчающие дыхание. Препарат разрешен к применению детям и взрослым. Описан собственный клинический опыт применения препарата у больных с риносинуситом, осложненным трахеобронхитом.

Ключевые слова: насморк, кашель, острые респираторные инфекции, лекарственная нагрузка, мокрота, мукоцилиарный клиренс, экспекторанты, растительные препараты, Эвкабал.

Для цитирования: Овчинников А.Ю., Мирошниченко Н.А., Екатеринчев В.А., Смирнов И.В. Инфекции верхних дыхательных путей у детей и взрослых: рекомендации оториноларинголога. РМЖ. Медицинское обозрение. 2016;24(26):1739-1742.

Upper respiratory tract infections in children and adults: recommendations from ENT expert
Ovchinnikov A.Yu., Miroshnichenko N.A., Ekaterinchev V.A., Smirnov I.V.

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Upper respiratory tract and ENT infections rank first in the total morbidity worldwide. The most common causative agents are viruses. Cold and cough are almost universal symptoms. The cough occurs in response to pathogen entrance into the upper airways, its fixation on mucosa, replication, and cytopathogenic effects. This results in epithelial desquamation with acute microcirculatory plethora and increased vascular permeability, mucosal and submucosal edema, and impaired coordination and efficacy of ciliary functioning. Pharmacotherapy and careful expectorant choice are important to improve mucociliary clearance. Eucabal® syrup contains the extracts of plantain and thyme which provide spasmolytic, secretolytic, bactericidal, bacteriostatic, and protective effects. Eucabal® balsam contains essential oils of eucalypt and pine needles which provide antiviral, antibacterial, and antifungal effects, reduce bronchospasm, and improve breathing. This agent is approved both for children and adults. The paper addresses authors’ experience with Eucabal for rhinosinusitis complicated by tracheobronchitis.

Key words: cold, cough, acute respiratory infections, drug load, sputum, mucociliary clearance, expectorants, plant medicines, Eucabal.

For citation: Ovchinnikov A.Yu., Miroshnichenko N.A., Ekaterinchev V.A., Smirnov I.V. Upper respiratory tract infections in children and adults: recommendations from ENT expert // RMJ. 2016. № 26. P. 1739–1742.

В статье представлены рекомендации оториноларинголога по лечению инфекций верхних дыхательных путей

1. Афанасьева И.А. Комплексная терапия ОРВИ // РМЖ. 2007. Т. 15(18). С. 125–130 [Afanas'eva I.A. Kompleksnaja terapija ORVI. RМJ. 2007. Т. 15(18). S. 125–130 (in Russian)].
2. Информационный бюллетень ВОЗ № 310 (июль 2015 г.) // Банк данных Глобальной обсерватории здравоохранения [Informacionnyj bjulleten' VOZ № 310 (ijul' 2015 g.) // Bank dannyh Global'noj observatorii zdravoohranenija (in Russian)].
3. Лучихин Л.А., Миронов А.А., Гуров А.В. Медикаментозная терапия при тяжелых гнойно-воспалительных поражениях ЛОР-органов и их осложнениях // Вестник оториноларингологии. 2001. № 4. С. 66–68 [Luchihin L.A., Mironov A.A., Gurov A.V. Medikamentoznaja terapija pri tjazhelyh gnojno-vospalitel'nyh porazhenijah lor-organov i ih oslozhnenijah // Vestnik otorinolaringologii. 2001. № 4. S. 66–68 (in Russian)].
4. Рязанцев С.В. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов (метод. реком.). СПб., 2013. 40 с. [Rjazancev S.V. Principy jetiopatogeneticheskoj terapii ostryh sinusitov (metod. rekom.). SPb., 2013. 40 s. (in Russian)].
5. Белов Б.С. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Рациональная антимикробная фармакотерапия / под ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М., 2003. С. 208–209 [Belov B.S. Infekcii verhnih dyhatel'nyh putej i LOR-organov. Racional'naja antimikrobnaja farmakoterapija / рod red. V.P. Jakovleva, S.V. Jakovleva. M., 2003. S. 208–209 (in Russian)].
6. Гуров А.В. Отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Как с ним бороться? // РМЖ. Т. 17. № 18. 2009. С. 1–4 [Gurov A.V. Otek slizistoj obolochki verhnih dyhatel'nyh putej. Kak s nim borot'sja? // RМJ. T. 17. № 18.- 2009. S. 1–4 (in Russian)].
7. Kehrl W., Sonnemann U., Dethlefsen U. Therapy foracute nonpuulent rhinosinusitis with cineole: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Laryngoscope. 2004. Р. 114–117.
8. Esposito S., Bosis S., Faelli N. et al. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections // Pediatr Infect Dis J. 2005. Vol. 24(5). Р. 438–440.
9. Morice A.H., McGarvey L., Pavord I. On behalf of the British Thoracic Society Cough Guideline Group. Recommendations for the management of cough in adults // Thorax 2006. Vol. 61. P. 1–24.
10. Горленко О.М., Александров О.Ю., Александрова М.Я. Кашель как симптом проявления ОРВИ // Клиническая иммунология. Аллергология, инфекциология. 2006. № 2. С. 51–54 [Gorlenko O.M., Aleksandrov O.Ju., Aleksandrova M.Ja. Kashel' kak simptom projavlenija ORVI // Klinicheskaja immunologija. Allergologija, infekciologija. 2006. № 2. S. 51–54 (in Russian)].
11. Basch E., Ulbricht C., Hammerness P., Bevins A., Sollars D. Thyme (Thymus vulgaris L.), Thymol // Journal of Herbal Pharmacotherapy. 2004. Vol. 4(1). P. 49–67.
12. Packman E.W., London S.J. The utility of artificially induced coudh as a clinical model for evaluating the antitussive effects of aromatics delivered by inunction. Eur Respir J. 1980. 61–66.
13. Saldon A.E., Lamson D.W. Immune-modifying and antimicrobial effect s of eucalyptus oil and simple inhalation devices. Alternative medicine review. 2010. Vol. 15. № 1. P. 123–127.
14. Tohidpour A., Sattari M., Omidbaigi R., Yadegar A., Nazemi J. Antibacterial effect of essential oils from two medicinal plants against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) // Phytomedicine. 2010. Vol. 17(2) P. 142–145.
15. Yanishlieva N.V., Marinova E.M., Gordon M.H., Raneva V.G. Antioxidant activity and mechanism of action of thymol and carvacrol in two lipid systems // Food Chemistry. 1999. Vol. . P. 59–66.

Острые респираторные инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей на сегодняшний день занимают первое место в структуре заболеваемости человека, в первую очередь вследствие сезонных подъемов заболеваемости вирусными инфекциями. Это обусловливает ежегодные серьезные экономические потери здравоохранения. Пандемия COVID-19 обострила существующие проблемы. Взаимосвязи между респираторными вирусами и бактериями не всегда однозначны, что определяет неоднородность угрозы осложненного течения и фатальных исходов при различных вирусно-бактериальных коинфекциях. Если вирус гриппа определял высокую частоту бактериальных осложнений, особенно в период эпидемического подъема заболеваемости, то для новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 это характерно в значительно меньшей степени. Кроме того, в ряде исследований показаны конкурентные преимущества SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами. Особенности вирусно-бактериальных взаимосвязей значимо влияют на лечение, неадекватность которого, в первую очередь, относительно антимикробных препаратов является ведущей причиной роста резистентности актуальных микробных возбудителей. Новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 не стала исключением в избыточном назначении антибиотиков, как это часто происходило ранее при сезонных подъемах заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями. Понимание этого, оптимизация лечебных подходов наряду со снижением расходов здравоохранения позволят сохранить антибиотики как класс высокоэффективных лекарственных препаратов.

Ключевые слова: острые респираторные инфекции, COVID-19, бактериальная коинфекция, амбулаторная практика, поражение легких, антимикробная терапия.

Для цитирования: Хамитов Р.Ф. Острые респираторные инфекции в амбулаторной практике в эпоху COVID-19: роль и место антибактериальной терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(4):214-218. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-4-214-218.

R.F. Khamitov

Kazan State Medical University, Kazan, Russian Federation

Acute respiratory infections of the upper and lower respiratory tract are currently the leading cause of human morbidity, mainly due to the seasonal rise of the incidence rates of viral infections. This results in the heavy burden of annual health care costs. The COVID-19 pandemic exacerbated the problem. The associations between respiratory viruses and bacteria are not always clear thus accounting for the diversity of the risks of the complicated course and fatal outcomes of various bacterial viral coinfections. Influenza virus is associated with the high rate of bacterial complications (in particular, during seasonal peaks). Meanwhile, this is less typical of the novel coronavirus infection. In addition, several studies demonstrate the competitive edge of SARS-CoV-2 when interacting with other respiratory viruses. The specificities of viral bacterial associations greatly affect the treatment whose inadequacy (in particular, the prescription of antibiotics) is the leading cause of the increasing antimicrobial resistance of contemporary germs. The novel coronavirus infection SARS-CoV-2 is no exception in terms of inappropriate antibiotic prescribing as occurred often in the seasonal rise of acute respiratory viral infections. The understanding of this issue, the optimization of treatment strategies, and a reduction in health care costs will allow for preserving antibiotics as a class of highly effective medications.

Keywords: acute re spiratory infections, COVID-19, bacterial coinfection, outpatient care, lung damage, antimicrobial therapy.

For citation: Khamitov R.F. Acute respiratory infections in outpatient care in the era of the COVID-19 pandemic: the role and position of antibacterial therapy. Russian Medical Inquiry. 2020;4(4):214–218. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-4-214-218.

Актуальность

Последние 15 лет в структуре общей заболеваемости в РФ болезни органов дыхания стабильно занимают первое место (24–25%) [1]. При этом острые респираторные инфекции дыхательных путей являются самой частой причиной случаев и большой длительности временной нетрудоспособности в России в сравнении с другой острой патологией (в 2018 г. 7 868 528 случаев и 69 098 470 дней) [2].

Ежегодно в мире (вне периодов пандемий) имеют место более 200 млн случаев инфекций дыхательных путей. Лишь менее трети из них проходят через медработников, в первую очередь амбулаторно-поликлинической сети, что составляет более 10% всех визитов в офис врача первичного звена. На лечение респираторных инфекций в целом расходуется половина амбулаторного и треть стационарного объема применения антибиотиков. Прямые медицинские расходы на лечение респираторных инфекций в США ежегодно достигают около 15 млрд долларов, косвенные затраты — еще 9 млрд долларов [3].

Наиболее часто встречающимися острыми инфекциями дыхательных путей являются ОРВИ и грипп, фарингит, синусит, отит, бронхит и пневмония. Острый бронхит и пневмония относят к респираторным инфекциям нижних отделов дыхательных путей, а остальные — верхних дыхательных путей. Проблема высокой заболеваемости и значимых экономических потерь существенно возрастает из-за осложнений, которые нередко могут завершиться летальным исходом. Пневмония и грипп вместе являются четвертой по значимости причиной смерти у лиц в возрасте 65 лет и старше.

В декабре 2019 г. несколько медицинских центров в г. Ухане провинции Хубэй Китая сообщили о группе пациентов с пневмонией неясной этиологии. В последующем верифицированный возбудитель, новая разновидность острой респираторной коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, широко распространился по всему миру, с миллионами подтвержденных случаев в 210 странах и территориях, с развитием пандемии COVID-19 и тысячами ежедневных летальных исходов.

Клинические проявления респираторных инфекций, вирусное коинфицирование

Клинические проявления COVID-19 в целом могут быть схожими с симптомами гриппа и наиболее часто проявляются лихорадкой (75,3%), непродуктивным кашлем (62,6%), одышкой (52,7%) и болью в горле (43,9%). Несколько реже (20–38%) регистрировались рвота/тошнота, диарея, миалгия, утомляемость, заложенность глотки, головная боль, выделение мокроты и потеря аппетита. Менее распространенными (<20%) были боли в животе, потеря вкуса/обоняния, головокружение и боль в груди [4]. Тяжесть клинических проявлений COVID-19 сильно сопряжена с фоновыми заболеваниями, особенно с ожирением, а также с возрастом. При этом довольно большая часть пациентов могут переносить заболевание практически бессимптомно или субклинически.

С учетом схожести симптоматики респираторных инфекций весьма важным для адекватной терапии является своевременное разделение COVID-19 и сезонных ОРВИ и гриппа, а также бактериальной патологии. Значимость данного аспекта усиливается тем, что обычные противовирусные препараты, показавшие свою эффективность в практике лечения сезонных ОРВИ и гриппа, в подавляющем большинстве оказались практически малополезными при COVID-19.

Является важным вопрос, как соотносится инфицированность COVID-19 с другими респираторными вирусами, т. к. это будет определять и необходимый спектр терапии и влиять на ресурсы здравоохранения. В связи с этим данной проблеме на сегодняшний день посвящено немало публикаций. В работе M.D. Nowak et al. (2020) были представлены данные исследований с марта по апрель 2020 г. 16 408 пациентов на коронавирусную инфекцию методом полимеразной цепной реакции и 2049 образцов на выявление респираторного синцитиального вируса и вируса гриппа. Была получена высокая частота выявления SARS-CoV-2 (54,8%) и очень низкие показатели коинфекции другими патогенами. При этом у пациентов, положительных по SARS-CoV-2, частота выявления других исследованных коинфекций была всего лишь 2,99%. Среди COVID-19-негативных пациентов другие вирусные коинфекции в течение исследуемого периода выявлялись значительно чаще (13,1%). Это были риновирусы/энтеровирусы, вирусы гриппа и коронавирус NL63. Коронавирусы, не относящиеся к SARS-CoV-2, были наиболее распространенными сопутствующими респираторными вирусами, обнаруженными в образцах от COVID-19-положительных пациентов. Авторы не получили данных, позволяющих утверждать, что вирусное коинфицирование у COVID-19-положительных пациентов способствует более тяжелому течению заболевания и частому осложнению поражением легких и госпитализацией. Возможно, одной из причин, по которым у пациентов с SARS-CoV-2 частота другой вирусной коинфекции намного ниже, является конкурентное преимущество SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами во время коинфекции [5].

Особенности бактериального коинфицирования

Предшествующая или сопутствующая респираторная вирусная инфекция дыхательных путей может предрасполагать ко вторичной бактериальной коинфекции. Респираторные вирусы поражают дыхательные пути и нарушают регуляцию как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа, что, в свою очередь, способствует вторжению бактерий в обычно стерильные участки дыхательных путей, их адгезии на слизистых и последующему размножению. Ранее было продемонстрировано, что грипп может повысить восприимчивость к фатальной бактериальной коинфекции, даже если контролируется иммунной системой хозяина [6].

В метаанализ 2020 г. было включено 30 исследований с участием 3834 пациентов. В целом 7% госпитализированных пациентов с COVID-19 имели сопутствующую бактериальную инфекцию (95% доверительный интервал (ДИ) 3–12%) из 2183 пациентов, которым проводили бактериологические исследования. Пациенты, получавшие лечение только в отделении интенсивной терапии, чаще имели сопутствующие бактериальные инфекции, чем пациенты, находившиеся в палатах смешанного типа и отделениях интенсивной терапии (14%,
95% ДИ 5–26% против 4%, 95% ДИ 1–9%). Самыми распространенными бактериями были Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosа и Haemophilus influenzae.
Суммарная доля сопутствующей вирусной инфекции составила 3% (95% ДИ 1–6%) из 1014 пациентов, наиболее часто встречались респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа А. О сопутствующих грибковых инфекциях сообщалось в 3 исследованиях. Таким образом, лишь у небольшой доли пациентов с COVID-19 имелась сопутствующая бактериальная инфекция; меньше, чем во время предыдущих пандемий гриппа. Эти данные подтверждают недопустимость рутинного использования антибиотиков при лечении подтвержденной инфекции COVID-19 [7].

Антимикробная терапия при респираторных инфекциях

На официальном сайте Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов России размещены утвержденные клинические рекомендации по заболеваниям верхних дыхательных путей, в т. ч. по острому среднему отиту (ОСО), острому тонзиллофарингиту, острому синуситу [10].

Рекомендовано проведение системной антибактериальной терапии при гнойных, затянувшихся и рецидивирующих формах ОСО. Препаратом первого выбора при ОСО рекомендован амоксициллин, особенно если его не назначали в предшествующие 30 дней и нет признаков гнойного конъюнктивита. При отсутствии достаточного клинического эффекта в течение 3 дней следует сменить амоксициллин на амоксициллин/клавуланат, который должен быть рекомендован в качестве стартовой терапии при затянувшихся и рецидивирующих формах ОСО. Практически единственным показанием к системной противомикробной терапии острого тонзиллофарингита у иммунокомпетентных лиц является стрептококковый генез воспаления. При обоснованном исключении инфекционного мононуклеоза в качестве стартового препарата также может быть рекомендован амоксициллин. При рецидивирующем течении острых стрептококковых тонзиллофарингитов с целью преодоления механизмов, обусловливающих микробиологическую неэффективность предшествующего лечения, рекомендуется назначение амоксициллин/клавуланата внутрь в течение 10 дней или терапия пероральными цефалоспоринами II–III поколения. При лечении острого синусита антибактериальная терапия показана при среднетяжелой, тяжелой форме, с учетом предполагаемого ведущего бактериального возбудителя или их комбинации. При легкой форме с учетом очень высокой частоты вирусной этиологии антибиотики рекомендуются только в случаях рецидивирующей инфекции верхних дыхательных путей и клинической симптоматики более 5–7 дней. Также антибактериальная терапия проводится больным с тяжелой сопутствующей соматической патологией (сахарный диабет) и у иммунокомпрометированных пациентов. У пациентов без факторов риска лекарственно-устойчивых возбудителей стартовая эмпирическая терапия начинается с амоксициллина, но при подозрении на H. influenzae и Moraxella catarrhalis, являющиеся активными продуцентами β-лактамаз, или неэффективности стартовой терапии, препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) [10].

Антимикробные препараты наиболее часто назначаются в амбулаторно-поликлинической сети, в первую очередь именно в период сезонного подъема заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), несмотря на то, что при этом явно лидирует вирусная этиология ОРЗ. Так, по данным британских коллег, 81% антибиотиков в Великобритании назначают именно в учреждениях первичной медико-санитарной помощи [11]. В исследование F.P. Havers. et al. (2018) было включено 14 987 амбулаторных пациентов с ОРЗ. В 41% случаев пациенты получали антимикробные препараты, притом что в 59% случаев назначение было необоснованным. Наиболее назначаемым антибиотиком был азитромицин (37%). Пациенты также получали антибиотики в 22% случаев при верифицированном диагнозе гриппа, несмотря на исключение пневмонии [12].

Поражение легких при респираторных инфекциях

Вирусные респираторные инфекции могут приводить к бактериальной пневмонии. В связи с этим некоторые пациенты могут умирать от сочетанной бактериальной инфекции, а не от самого вируса. Несмотря на относительно невысокий уровень бактериального коинфицирования при COVID-19, сочетанная бактериальная инфекция и вторичная бактериальная инфекция считаются критическими факторами риска тяжести и показателей смертности от COVID-19. Антибиотики не влияют напрямую на SARS-CoV-2, но применяются для профилактики и лечения сопутствующей бактериальной инфекции и вторичных бактериальных инфекций. Требует разъяснения наличие азитромицина в схемах лечения COVID-19. Действительно, одной из схем этиотропной терапии является комбинация гидроксихлорохина с азитромицином. Однако следует понимать, что в данной ситуации азитромицин используется не как противомикробный (антибактериальный) препарат, а как препарат с противовоспалительным (иммуномодулирующим) эффектом, усиливающий противовирусный эффект гидроксихлорохина [13]. Следует учитывать, что в настоящее время нет единого мнения об эффективности этой комбинации в отношении возбудителя COVID-19, а использование азитромицина не по основному показанию очень негативно влияет на уже сформировавшийся тренд роста резистентности основных респираторных патогенов к азитромицину.

Лечение бактериальных пневмоний

При верификации бактериальной внебольничной пневмонии легкого течения амбулаторное лечение следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями, представленными на сайте Российского респираторного общества [14].

Для пациентов без значимого хронического коморбидного фона, не принимавших последние 3 мес. системные антибактериальные препараты (АБП) 2 и более дней по любой причине и не имеющих других факторов риска инфицирования редкими и/или резистентными возбудителями (пребывание в домах престарелых или других учреждениях длительного ухода, наличие госпитализаций по любому поводу в течение ≥2 сут в предшествующие 90 дней, в/в инфузионная терапия, наличие сеансов диализа или лечение ран в домашних условиях в предшествующие 30 дней), антимикробным препаратом выбора является амоксициллин. Несмотря на то, что аминопенициллины не действуют на M. pneumoniae и C. pneumoniae, являющиеся актуальными возбудителями внебольничных пневмоний у более молодых иммунокомпетентных пациентов, в исследованиях они не уступали по эффективности макролидам и респираторным хинолонам. Назначение макролидов, в т. ч. азитромицина, в качестве препаратов первого ряда у данной категории пациентов сопряжено с риском клинических неудач ввиду заметного роста устойчивости S. pneumoniae. У пациентов со значимым хроническим коморбидным фоном, принимавших последние 3 мес. системные АБП 2 и более дней и/или имеющих другие факторы риска инфицирования резистентными возбудителями, в качестве стартового антибиотика назначаются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), альтернативными препаратами являются фторхинолоны III или IV генерации и цефдиторен [14].

Заключение

Острые респираторные инфекции на сегодняшний день сохраняют уверенное лидерство в структуре заболеваемости человека, в первую очередь вследствие сезонных подъемов заболеваемости вирусными инфекциями. Конечно, данный факт определяет серьезные экономические потери, связанные с расходами на лечение и временную нетрудоспособность пациентов. Важной проблемой являются взаимосвязи между респираторными вирусами и бактериями, что не всегда однозначно. Важной задачей здравоохранения, в первую очередь врачей амбулаторного звена, является своевременная диагностика респираторных инфекций, направленная на оптимальный выбор лечебных подходов. Лечение бактериальных респираторных инфекций следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями, соответствующими требованиям Минздрава России [10, 14]. Усилия по решению этих проблем наряду со снижением экономических потерь на сегодняшний день также будут иметь значение и для снижения темпов роста резистентности актуальных возбудителей в будущем, что позволит сохранить антибиотики как класс эффективных лекарственных препаратов для последующих поколений.

Сведения об авторе:

Хамитов Рустэм Фидагиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней, ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Россия, 420012, г. Казань,
ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0001-8821-0421.

About the author:

Rustem F. Khamitov — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Internal Diseases, Kazan State Medical University, 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8821-0421.

Читайте также: