Инфекционные гранулемы в легком
Обновлено: 24.04.2024
Болезни накопления (тальковый, целлюлозный гранулематоз) на КТ легких: причины, диагностика
а) Терминология:
1. Синонимы:
• Болезни накопления легких (БНЛ)
• Ангиоцентрический системный гранулематоз
• Легочный ангиотромботический гранулематоз
• Легочный гранулематозный васкулит
• Легочный ангиогранулематоз, вызванный инородными телами
• Легочный гранулематоз инъекционных наркоманов
• Тальковая эмболия
• Микроэмболия, обусловленная инородными телами
• Гранулематоз, обусловленный инородными телами
• Внутрисосудистый талькоз
• Риталиновое легкое
2. Определение:
• Окклюзия легочных артериол и капилляров нерастворимыми инородными частицами при внутривенных (в/в) инъекциях растолченных таблеток, предназначенных для перорального приема, приводящая к острому или хроническому легочному сердцу
• Таблетки содержат активные и неактивные компоненты:
о Неактивные компоненты (наполнители):
- Связующие и вспомогательные субстанции
- Обеспечивают стабильность, объем, консистенцию; повышают терапевтическую эффективность
- Целлюлоза (наиболее типичный наполнитель)
- Тальк (также типичен, но применяется все реже)
- Другие (более редкие):
Кукурузный крахмал
Хлопоковые волокна
Кросповидон
• Риталин (метилфенидат) содержит тальк:
о Ассоциирован с панлобулярной эмфиземой:
- Триггерами, скорее всего, являются сам риталин и тальк:
Достоверна связь эмфиземы и в/в инъекций риталина
Предполагается связь эмфиземы и долговременного перорального приема риталина в таблетках
б) Визуализация:
2. Рентгенологическая картина изменений легких при болезнях накопления:
• В большинстве случаев норма
• Целлюлоза и тальк: диффузные микроузелки
• Риталин (метилфенидат): эмфизема и буллы с преимущественной локализацией в нижних долях
4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод диагностики:
о MIP помогает в дифференциальной диагностике центрилобулярных, милиарных и перилимфатических очагов:
- Милиарные и перилимфатические очаги локализуются в т.ч. вблизи междолевых щелей
в) Дифференциальная диагностика изменений легких при болезнях накопления:
2. Милиарная инфекция:
• Гематогенная диссеминация инфекции:
о Туберкулез: диспноэ, кашель, гипоксемия
о Гистоплазмоз
• Некоторые очаги расположены вдоль плевры и междолевых щелей
3. Легочная гипертензия:
• Плексогенная артериопатия:
о На КТ могут обнаруживаться центрилобулярные очаги
• Холестериновые гранулемы возникают в 25% случаев:
о Могут выглядеть как центрилобулярные очаги с диффузным распределением на КТ
о Картина может быть неотличима от целлюлозного гранулематоза
6. Саркоидоз:
• Симптоматика часто отсутствует
• Микроузелки с перилимфатическим распределением:
о Вблизи плевры и междолевых щелей
• Часто возникает лимфаденопатия средостения и корней легких
(Слева) На рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции у женщины 65 лет, принимающей риталин (метилфенидат), определяется повышение пневматизации легочной ткани наряду с тяжистымизатемнениями в нижних отделах легочных полей.
(Справа) На рентгенограмме органов грудной клетки в боковой проекции у этой же пациентки определяется повышение пневматизации нижних долей. Метилфенидат (сам по себе и совместно с тальком) является известной причиной возникновения панлобулярной эмфиземы. Картина эмфиземы (преимущественное поражение нижних долей) аналогична недостаточности альфа-1 антитрипсина. (Слева) На корональной КТ с КУ у этой же пациентки определяется панлобулярная эмфизема с преимущественным поражением нижних долей, являющаяся преобладающей находкой. Могут также обнаруживаться центрилобулярные микроузелки, обусловленные скоплениями талька.
(Справа) На сагиттальной КТ с КУ у этой же пациентки определяется панлобулярная эмфизема с преимущественным поражением нижних долей. Обратите также внимание на тяжи, наиболее вероятно, представляющие собой рубцы в легких. (Справа) На аксиальной КТ без КУ у пациента с болезнью накопления, обусловленной приемом кросповидона, определяются центрилобулярные микроузелки, участки консолидации в нижних долях наряду с двухсторонним плащевидным плевральном выпотом.
(Справа) На микрофотографии со средним увеличением образца тканей (окраска пентахромом по Мовату), полученных у этого же пациента, визуализируются коралловидные частицыв мышечном слое легочной артерии. Отличительные признаки частиц кросповидона: коралловидная форма, длина до 100 мкм, отсутствие двойного лучепреломления.
г) Патология. Общая характеристика:
• Ангиоцентрические гранулемы, обусловленные инородными телами
• Целлюлоза:
о Кристаллы внутри гранулем:
- Прозрачные и бесцветные или бледные голубовато-серые при окраске гематоксилин-эозином
- Палочковидные кристаллы с двойным лучепреломлением, 20-200 мкм
о Окклюзия и реканализация легочных артериол
о Интра- и периваскулярные гранулемы инородных тел с гигантскими клетками
• Тальк:
о Внутрисосудистые кристаллы талька с двойным лучепреломлением:
- Бесцветные или бледно-желтые при окраске гематоксилин-эозином
- Игольчатые или пластинчатые кристаллы с выраженным двойным лучепреломлением, 5-15 мкм
о Периваскулярные гигансткие клетки инородных тел
о Интерстициальные гранулемы приводят к фиброзу (картина напоминает прогрессирующий массивный фиброз) с эмфизематозными изменениями вокруг фиброзных тяжей
о Мелкие частицы талька могут проникать через капилляры в легочные вены, и откладываться в сетчатке, почках, печени, селезенке, лимфоузлах, костном мозге, спинном мозге
д) Клинические особенности:
1. Проявления:
• Типичные признаки/симптомы:
о Симптоматика может отсутствовать
о Диспноэ, кашель с мокротой
о Лихорадка
о Аритмия и внезапная гибель
• Другие признаки/симптомы:
о При фундоскопии могут обнаруживаться кристаллы талька в артериолах сетчатки
о Эхокардиография: легочная гипертензия, расширение правых отделов сердца
• Клинический профиль:
о Факторы риска:
- Внутривенная наркомания
- Длительный прием анальгетиков, стимуляторов, антигистаминных
- Длительный прием опиоидов (кодеин и гидрокодон):
Внутривенные инъекции растолченных таблеток метадона приводят к появлению тяжелых симптомов
Типичные клинические проявления: хроническая боль, злокачественные новообразования, рассеянный склероз, мигрень, психические заболевания
- Длительное употребление риталина (метилфенидата)
- Работа в медицинских учреждениях
- Постоянные центральные сосудистые катетеры (центральные венозные катетеры, периферически вводимые центральные катетеры - ПВЦК, имплантированные сосудистые порты, гемодиализные катетеры)
о Изменения после прекращения внутривенного введения талька:
- Прогрессирование легочного фиброза (прогрессирующий массивный склероз) и легочная гипертензия развиваются в течение нескольких месяцев или лет, проявляются ↑ диспноэ, дыхательной недостаточностью, и могут приводить к гибели
2. Течение и прогноз:
• Пациенты практически всегда отрицают инъекции наркотиков, даже в очевидных случаях:
о Высокий индекс подозрения
о Часто требуется гистопатологическое подтверждение
• Большинство случаев заболевания обусловлены повторяющимися инъекциями:
о Рецидивирующие эпизоды затруднения дыхания, лихорадки, аритмии
о У пациентов могут обнаруживаться следы от инъекций; имеются данные о внутривенных инъекциях наркотиков в анамнезе
• В некоторых случаях заболевание развивается после единичной инъекции большого количества препарата
• Независимо от объема введенного препарата и количества инъекций часто развивается легочная гипертензия и легочное сердце — состояния, которые могут приводить к внезапной гибели
3. Лечение:
• При обнаружении высокоподозрительных изменений на диагностических изображениях необходим тщательный мониторинг с целью установления факта внутривенных инъекций и/или гистопатологического подтверждения
• Отказ от внутривенных инъекций растолченных таблеток
ж) Список использованной литературы:
1. Nguyen VT et al: Pulmonary effects of i.v. injection of crushed oral tablets: "excipient lung disease". AJR Am J Roentgenol. 203(5):W506-15, 2014
2. Bendeck SE et al: Cellulose granulomatosis presenting as centrilobular nodules: CT and histologic findings. AJR Am J Roentgenol. 177(5):1 151-3, 2001
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 17.1.2022
ФГУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России
ФГУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России
Гистологическая дифференциальная диагностика гранулематозных болезней легких (часть I)
Журнал: Архив патологии. 2019;81(1): 65‑70
ФГУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России
Гранулематозные болезни — это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, проявляющихся разнообразными клиническими синдромами и вариантами тканевых изменений, неоднородной чувствительностью к терапии и преобладанием общего доминирующего гистологического признака — наличием гранулем, определяющих клинико-морфологическую сущность каждой болезни. Гранулема является хронической воспалительной реакцией, в которой принимают участие клетки макрофагальной системы и другие клетки воспаления. После воздействия антигена происходит активация T-лимфоцитов, макрофагов, эпителиоидных клеток и гигантских многоядерных клеток, приводящая к образованию гранулемы. Гранулема включает также внеклеточный матрикс, продуцируемый фибробластами, позволяющий отграничить и изолировать антиген. Гранулематозные заболевания классифицируются по этиологии на инфекционные и неинфекционные. Однако, согласно последним исследованиям, патогенные микроорганизмы могут быть причиной развития гранулем при заболеваниях, ранее считавшихся неинфекционными. В ряде случаев классифицировать гранулематозный процесс как инфекционный и неинфекционный весьма трудно. Цель настоящего исследования — привлечь внимание читателей к разнообразию гранулематозных заболеваний, описать ключевые моменты патолого-анатомических проявлений различных болезней неинфекционной природы, а также определить подход к дифференциальной диагностике гранулематозов.
ФГУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России
ФГУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России
Гранулематозные болезни — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, проявляющихся разнообразными клиническими синдромами и вариантами тканевых изменений, неоднородной чувствительностью к терапии, при этом преобладает общий доминирующий гистологический признак — наличие гранулем, определяющих клинико-морфологическую сущность каждой болезни [3]. Настоящая публикация преследует цель привлечь внимание читателей к разнообразию гранулематозных заболеваний легких, описать ключевые моменты патолого-анатомических проявлений различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, а также определить подход к дифференциальной диагностике гранулематозов.
При гранулематозных заболеваниях неинфекционной природы, как правило, развиваются ненекротические гранулемы, за некоторыми исключениями, о которых будет сказано ниже.
Саркоидоз
Значительное число лимфоцитов в ткани легких при саркоидозе представлено преимущественно Т-клетками. Для дифференциальной диагностики саркоидоза полезно оценивать бронхоальвеолярный смыв, в котором при этом заболевании среди лимфоцитов преобладают Т-хелперы (CD4+), соотношение CD4/CD8 составляет 3,5—10:1 (в норме 1,8:1). Гигантские клетки в составе гранулем могут содержать в цитоплазме включения, такие как астероидные тельца, тельца Шауманна или кристаллоидные структуры. Эти включения характерны для саркоидоза, однако не являются патогномоничными, так как могут присутствовать и при других гранулематозных заболеваниях [5].
При исследовании биоптатов бронхов и легких при гранулематозных заболеваниях, как правило, обнаруживают диссеминированное поражение с васкулитом, периваскулитом, перибронхитом; гранулемы чаще всего локализуются в межальвеолярных перегородках. Гранулематозное поражение бронхов и бронхиол при саркоидозе встречается часто и описано у 15—55% пациентов. Нередко гранулемы располагаются в стенке сосуда, частота гранулематозного васкулита может достигать 69%. В этих наблюдениях следует дифференцировать саркоидоз с некротизирующим саркоидным гранулематозом, который ряд авторов относят к узловой форме саркоидоза [6]. Для последнего характерно развитие некрозов.
Помимо саркоидоза, встречается так называемая неспецифическая саркоидная реакция в виде эпителиоидно-клеточного гранулематоза. Она обычно наблюдается в регионарных лимфатических узлах, но может встречаться и в ткани легких при псевдоопухолях, злокачественных новообразованиях, паразитарных заболеваниях, экзогенном аллергическом альвеолите, туберкулезе. Гистологически саркоидная реакция отличается ограниченностью и топической связью с указанными патологическими процессами.
Гиперсенситивный пневмонит
Хроническая аллергическая болезнь, вызванная металлами
Хронический бериллиоз представляет собой аллергический гранулематоз. Гранулемы сходны с таковыми при саркоидозе, могут быть несколько крупнее. Как и при саркоидозе, гранулемы располагаются перилимфатически, со сходным клеточным составом, включая субпопуляции T-лимфоцитов, характерно поражение лимфатических узлов. Такой же вариант гранулематоза может развиваться в результате действия циркония. Диагностику следует основывать на данных анамнеза и тесте трансформации лимфоцитов в ответ на действие того или иного металла [9].
Некротический гранулематоз встречается также при аллергическом ангиите с гранулематозом (ранее — болезнь Черджа—Стросса) в сочетании с некротическим васкулитом и эозинофильной пневмонией. Гранулемы при аллергическом ангиите с гранулематозом хорошо оформленные, с центральным некрозом, содержащим множество эозинофилов, имеет место эозинофильная инфильтрация стенок сосудов и бронхиол, некротический васкулит с наличием эозинофилов и гигантских многоядерных клеток. Однако классическая триада изменений в виде гранулематоза, некротического васкулита и эозинофильной пневмонии в легких встречается нечасто, поэтому для установления диагноза необходимы дополнительные клинические и лабораторные данные.
Некротические гранулемы могут формироваться в легком и при ревматоидном артрите, однако диагноз в этом случае следует формулировать с осторожностью. Прежде всего следует учитывать клинические данные, поскольку узелковые формы ревматоидного артрита развиваются только в активной фазе заболевания, у серопозитивных пациентов с наличием выраженного суставного синдрома. При этом заболевании некроз, как правило, окрашен эозинофильно, клеточный детрит располагается обычно между некрозом и окружающим его гистиоцитарным валом, может сочетаться с васкулитом, однако некротический васкулит нехарактерен (рис. 7) Рис. 7. Ревматоидный артрит: обширная зона некроза с гистиоцитарным валом по периферии, лимфоидная инфильтрация стенок сосудов с обтурацией просветов, ×40. [12]. Описанные гистологические изменения практически неотличимы от таковых инфекционного гранулематоза, кроме того, описаны редкие наблюдения сочетания ревматоидного артрита и туберкулеза, поэтому необходимо исключить наличие инфекции.
При дифференциальной диагностике васкулитов с развитием гранулематозной реакции, описанных выше, следует учитывать специфические серологические признаки того или иного заболевания.
Инфекционный гранулематоз следует также дифференцировать с НСГ. Последний имеет также некоторые сходства с полиангиитом с гранулематозом. При НСГ характерно развитие интерстициального некроза, который чаще эозинофильно окрашен, однако иногда может содержать клеточный детрит. Однако некроз при НСГ сочетается с имеющимися ненекротизирующими гранулемами саркоидного типа, состоящими преимущественно из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток с небольшим числом лимфоцитов, эти гранулемы имеют тенденцию к слиянию, часто располагаются вблизи кровеносных сосудов или в их стенке, не приводя, однако, к развитию васкулита (рис. 8) Рис. 8. Некротизирующий саркоидный гранулематоз: гранулематозный васкулит, ×100. [6]. Для диагностики НСГ необходимо наличие триады признаков: гранулемы саркоидного типа, гранулематозного васкулита и некротического воспаления.
Поскольку некроз при инфекционном гранулематозе может быть коагуляционного типа, его также следует дифференцировать с инфарктом легкого. В стадии организации инфаркты могут быть окружены фибробластами и клетками воспаления, напоминая гранулематозное воспаление. В резецированных кусочках легкого при инфаркте, как правило, можно обнаружить тромбы в ветвях легочной артерии, явившиеся причиной развития инфаркта [13].
Дифференциально-диагностические признаки основных неинфекционных заболеваний легких приведены в таблице. Ключевые диагностические признаки основных неинфекционных заболеваний легких [14]
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Кафедра патологической анатомии ГБОУ "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва
Иммунное гранулематозное воспаление как приспособительная реакция организма
Журнал: Архив патологии. 2014;76(4): 39‑44
Пауков В.С., Коган Е.А. Иммунное гранулематозное воспаление как приспособительная реакция организма. Архив патологии. 2014;76(4):39‑44.
Paukov VS, Kogan EA. Immune granulomatous inflammation as the body's adaptive response. Arkhiv Patologii. 2014;76(4):39‑44. (In Russ.).
Кафедра патологической анатомии ГБОУ "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
На основании собственных исследований и анализа литературы авторы выдвигают гипотезу о приспособительном характере хронического иммунного гранулематозного воспаления, возникающего при инфекционных заболеваниях, характеризующихся развитием нестерильного иммунитета. Предлагаемая гипотеза позволяет утверждать, что не всякое хроническое воспаление является выражением несостоятельности защитных сил организма при взаимодействии с повреждающим фактором. На примере туберкулеза и лепры показана несостоятельность ряда существующих представлений о пато- и морфогенезе эпителиоидно-клеточной и лепрозной гранулем. Авторы считают, что при туберкулезе резидентные макрофаги сохраняют функцию уничтожения микобактерий, благодаря чему иммунная система получает информацию об антигенных детерминантах возбудителей. Израсходовав все гидролазы на уничтожение микобактерий, макрофаги не образуют новые лизосомы из-за способности возбудителей препятствовать их образованию. В результате макрофаг, лишенный лизосом, трансформируется в эпителиоидную клетку, которая, сохраняя функцию фагоцитоза, теряет способность убивать возбудителей. Именно в ней протекает эндоцитобиоз. Периодически эти микроорганизмы разрушают эпителиоидную клетку и выпадают в зону творожистого некроза гранулемы. Часть из них вновь фагоцитирует эпителиоидные клетки для поддержания нестерильного иммунитета, а остальные уничтожаются воспалительными макрофагами. Принципиально аналогично протекает пато- и морфогенез лепрозной гранулемы, особенно ее туберкулоидного типа. Таким образом поддерживается нестерильный иммунитет, характерный для туберкулеза, лепры и, возможно, для других микобактериозов.
Кафедра патологической анатомии ГБОУ "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва
Настоящая работа является анализом как собственных многолетних разнообразных исследований воспаления, так и известных фактов и представлений о нем на основе закономерностей общей патологии в соответствии с взглядами И.В. Давыдовского [1, 2] о причинности в медицине и А.И. Струкова [5] о единстве структуры и функции.
Воспаление определяют как реакцию организма, направленную на уничтожение повреждающего фактора, его элиминацию и репарацию возникших повреждений. Сейчас уже не возникают дискуссии по поводу приспособительного характера острого воспаления. Вместе с тем хроническое воспаление рассматривается как выражение несостоятельности защитных сил организма при взаимодействии с повреждающим фактором, в том числе и с инфекционным возбудителем, и поэтому оно не может иметь адаптивного значения [2, 3, 7, 17].
Причины такой несостоятельности защитных систем могут быть разными - от биологических особенностей возбудителя до иммунодефицита, развившегося у больного [3, 8, 14, 15]. Поэтому хроническое воспаление не способно выполнить функцию, делающую воспаление как общебиологическую реакцию приспособительным процессом, так как не может уничтожить патогенный фактор или не способно воспрепятствовать перманентному возникновению рецидивов воспалительной реакции и обеспечить полноценную регенерацию поврежденных тканей. По мере увеличения длительности хронического воспаления нередко развивается вторичный иммунный дефицит, что еще больше снижает способность организма уничтожать патогенный фактор, а, следовательно, и завершить воспалительный процесс [4]. При этом возникает каскад других патологических реакций в разных органах, развивается порочный круг и хроническое воспаление становится типично патологическим процессом [3].
Это в первую очередь относится к хроническому гранулематозному воспалению, которое характерно для инфекций, сопровождающихся нестерильным иммунитетом, таким как туберкулез, лепра и некоторые другие. Пока что никто убедительно не объяснил, зачем организму нужен нестерильный иммунитет, но именно такой иммунитет характерен для хронических иммунных гранулем, в первую очередь для туберкулеза, лепры, особенно для ее туберкулоидного типа, возможно, и для некоторых других микобактериозов. Однако, несмотря на множество исследований этих болезней, особенно туберкулеза и лепры, в их патогенезе остается много неясного. Поэтому специалисты в своей практике пользуются сложившимися представлениями, часто не имеющими убедительных обоснований или объяснений.
Так, принято считать, что в формировании туберкулезной эпителиоидно-клеточной гранулемы и гранулемы при туберкулоидном типе лепры ведущую роль играет тот факт, что резидентные макрофаги теряют способность уничтожать микобактерии и поэтому в них происходит лишь эндоцитобиоз [7, 16]. Полагают, что это связано с особенностями бактерий, которые могут блокировать функцию лизосом [10]. Однако при анализе этого постулата возникает ряд вопросов.
Если макрофаги не способны уничтожать микобактерии туберкулеза, то каким образом и откуда иммунная система получает информацию об их антигенных детерминантах? Без такой информации невозможно формирование клеточного иммунитета по типу гиперчувствительности замедленного типа. Вместе с тем если макрофаги не уничтожают микобактерии, то возбудители должны размножаться внутри этих фагоцитов и в таком случае при туберкулезе и лепре количество микобактерий должно прогрессивно и быстро увеличиваться, что не может не сопровождаться нарастающей тяжелой интоксикацией с яркими клиническими и морфологическими проявлениями. Однако интоксикация развивается на более поздних этапах болезни и связана в основном с нарастающим казеозным некрозом и генерализацией процесса. Кроме того, при такой ситуации количество макрофагов должно быстро увеличиваться, так как их фагоцитарная функция сохраняется, а масса микобактерий также быстро нарастает. В этом случае гранулема достигала бы очень больших размеров и имела черты макрофагальной гранулемы, либо макрофаги не смогли бы локализоваться лишь в области гранулемы и распространялись с кровотоком, обусловливая генерализацию процесса. Если в макрофагах происходит эндоцитобиоз, то в чем смысл их трансформации в эпителиоидные клетки, которые практически не содержат лизосом, не образуют фагоцитарную вакуоль и, следовательно, не могут уничтожать микобактерии туберкулеза?
С этих позиций многое становится понятным в пато- и морфогенезе туберкулеза и лепры, если учесть, что эти болезни также характеризуются нестерильным иммунитетом, т.е. для поддержания иммунитета как основного фактора защиты организма необходимо сохранение микобактерий. Наилучшим механизмом такой защиты является образование иммунной гранулемы. Однако для этого иммунная система вначале должна получить информацию об антигенных детерминантах возбудителей, для чего необходимы резидентные макрофаги с их обычной фагоцитарной функцией и большим количеством лизосом в цитоплазме. Без уничтожения возбудителя антиген не может быть выявлен.
При первичном инфицировании гранулемы нет, но есть первичный аффект, представляющий собой очаг некроза, вызванного микобактериями, и перифокального серозного воспаления. При этом закономерно в зоне воспаления появляются резидентные, а затем воспалительные макрофаги. Они содержат большое количество лизосом, фагоцитируют микобактерии, образуют фагоцитарную вакуоль и уничтожают их с помощью гидролаз лизосом, выявляя при этом антигенные детерминанты возбудителя, передают информацию о них в иммунную систему, которая начинает нарабатывать CD4 + T-лимфоциты подтипа T h1 (рис. 1, а б). Рисунок 1. Макрофаг из области первичного туберкулезного аффекта. а — цитоплазма макрофага содержит множество микобактерий туберкулеза и лизосом (стрелки). ×18 000. Рисунок 1. Макрофаг из области первичного туберкулезного аффекта. б — фагоцитарная вакуоль, в которой расположена микобактерия туберкулеза (стрелка). ×42 000. Эти лимфоциты в свою очередь стимулируют макрофаги, а также дендритные клетки к продукции провоспалительных цитокинов, усиливают экспрессию костимуляторных молекул, активные метаболиты кислорода, производные азота и др. [9, 12]. Однако для передачи информации в иммунную систему и ее первичного ответа требуется около 3 нед, но в начале инфицирования должна формироваться нормергическая ответная реакция, которая не может остановить размножение возбудителей. Возможно, это связано с недостаточным количеством резидентных макрофагов в зоне первичного аффекта. В таком случае макрофаги будут фагоцитировать микобактерий больше, чем могут уничтожить с помощью гидролаз своих лизосом.
Мы проверили в эксперименте такую возможность, создав условия для фагоцитоза макрофагами туши, после чего вводили в ту же ткань взвесь стафилококков [4, 6]. Было установлено, что макрофаги фагоцитируют тушь и образуют фагоцитарные вакуоли. Если при этом остается часть лизосом, то затем при инфицировании ткани стафилококками макрофаги их фагоцитируют и уничтожают. Однако если количество фагоцитированных капель туши столь велико, что все лизосомы расходуются на образование фаголизосом, то поглощенные затем микроорганизмы не уничтожаются лизосомами и вокруг них не образуются фагоцитарные вакуоли. По существу в макрофагах происходит эндоцитобиоз. Таким образом, эндоцитобиоз может развиваться в макрофагах при фагоцитозе ими количества возбудителей, превышающего потенциальные возможности этих клеток.
Не исключено, что при первичном инфицировании туберкулезом и лепрой происходит то же самое и переполненные микобактериями, но не имеющие возможности их уничтожить макрофаги, с одной стороны, служат источником сенсибилизации организма, а с другой - могут способствовать прогрессированию первичного аффекта или лепроматоидного очага и образованию отсевов в различных органах.
В эпителиоидной клетке микобактерии находятся в дормантном состоянии, т.е. в состоянии своеобразного анабиоза, на что указывают и липидные скопления, состоящие из жирных кислот с длинными цепями, замедляющие их рост [16]. При этом они теряют часть генов и, следовательно, в них меняется генетический код и изменяются какие-то свойства, но они живы, в них протекает метаболизм [19, 20]. Не исключено, что метаболиты они получают за счет распада цитоплазмы эпителиоидной клетки и в конце концов разрушают ее, выпадая в окружающую ткань и вызывая в ней творожистый некроз. С таким механизмом образования казеоза согласны не все микробиологи. Разумеется, нельзя исключить развитие некроза и в результате действия Т-лимфоцитов, провоспалительных интерлейкинов и др., однако примечательно, что такой некроз возникает именно в туберкулезной гранулеме. Вокруг очага казеозного некроза, как известно, располагаются эпителиоидные клетки и макрофаги, которые вновь фагоцитируют микобактерии. При этом коль скоро антигенные детерминанты уже известны иммунной системе, новые возбудители ей не нужны, и они уничтожаются макрофагами, имеющимися в эпителиоидно-клеточной или лепроидной гранулеме. Необходимое количество микобактерий, дав новый стимул иммунной системе, вновь оказывается в эпителиоидных клетках. Тем самым поддерживается нестерильный иммунитет. Если часть живых микобактерий ускользнет из очага казеозного некроза, на их пути окажутся Т h1 -лимфоциты, воспалительные макрофаги и гигантские клетки Пирогова-Лангханса, которые фагоцитируют их и, возможно, дублируют функции эпителиоидных клеток. Вместе с тем активированные Т h1 -лимфоциты в качестве клеток памяти могут сохраняться годами.
Принципиально аналогичная ситуация наблюдается и при лепре, особенно при ее туберкулоидном типе, который также характеризуется образованием иммунной гранулемы, содержащей специфические пенистые макрофаги - клетки Вирхова, лимфоциты и эпителиоидные клетки. Различают два основных типа лепрозных гранулем - лепроматозный и туберкулоидный, между которыми несколько промежуточных типов. Можно провести аналогию между первичным аффектом при туберкулезе и лепроматозным типом лепры, с которого обычно начинается заболевание, когда много лепрозных клеток, т.е. макрофагов, при этом в них также скапливаются микобактерии, что расценивается как эндоцитобиоз, и иммунный ответ выражен отчетливо меньше, чем при туберкулоидном типе лепры. Туберкулоидный тип морфологически весьма схож с эпителиоидно-клеточной туберкулезной гранулемой. Эпителиоидные клетки не содержат лизосом, в них много микобактерий, находящихся в дормантном состоянии, но нет фагоцитарных вакуолей (рис. 3). Рисунок 3. Лепрозная гранулема, туберкулоидный тип. Эпителиоидная клетка содержит микобактерии лепры, но в ее цитоплазме нет лизосом. Сами микобактерии расположены в липидных каплях, образованных жирными кислотами (рис. 4), Рисунок 4. Лепрозная гранулема, туберкулоидный тип. В эпителиоидной клетке микобактерии расположены в липидных каплях, образованных жирными кислотами. которые микобактерии, находясь в дормантном состоянии, используют для своей жизнедеятельности [18]. Подобные же липидные капли в эпителиоидных клетках и в клетках Пирогова-Лангханса обнаруживаются и при туберкулезе.
Разумеется, лепра - это не туберкулез и нельзя искать в этих иммунных гранулемах полной аналогии, хотя обе болезни имеют много переходных форм, лишь часть имеет четкую форму гранулемы. Однако сами иммунные гранулемы имеют принципиальное сходство - и структурное, и функциональное.
Заключение
Таким образом, предложенная гипотеза ставит под сомнение ортодоксальный постулат о том, что хроническое воспаление всегда есть проявление неспособности организма обеспечить свою защиту от повреждающего фактора и поэтому является сугубо патологическим процессом. Она позволяет некоторые виды хронического воспаления, по крайней мере хроническое иммунное гранулематозное, рассматривать как приспособительный процесс, не только обеспечивающий защиту организма от генерализации инфекции, во всяком случае до тех пор, пока сохраняется достаточно высокая функция его иммунной системы, но и предохраняющий его от повторного заражения определенными микобактериями.
О том, что в организме здоровых людей, но перенесших инфицирование или заболевание туберкулезом, сохраняются микобактерии в очагах Гона, Симона и др., свидетельствует наличие у них специфических аллергических реакций, выявляемых известными пробами, а также то, что при ослаблении иммунитета у инфицированных больных в результате разнообразных дополнительных воздействий на иммунную систему развивается обострение туберкулеза и при этом гранулемы теряют черты эпителиоидно-клеточных. Мы понимаем, что эта гипотеза достаточно дискуссионна, может вызвать ряд возражений и нуждается в каких-то уточнениях, но полагаем, что она может заставить отказаться от сложившихся шаблонов и быть стимулом для попытки иного осмысления не вполне понятных механизмов патогенеза многих заболеваний и их осложнений.
На этом примере хотелось бы подчеркнуть, что если мы порой не можем что-то понять и объяснить какой-то феномен, повторяющийся у всех больных на протяжении многих сотен лет, не надо искать дефект в защите организма в виде нарушения функций определенных клеток - макрофагов, лейкоцитов, лимфоцитов и др. Если исходить прежде всего из целесообразности всех реакций организма и общих закономерностей развития патологических процессов, то часто за кажущимся дефектом защиты организма скрывается своеобразное приспособление. Понимание этого представляется нам принципиально важным для раскрытия патогенеза многих заболеваний и патологических процессов.
а) Терминология:
1. Аббревиатура:
• Гранулематоз с полиангиитом (ГПА)
2. Синоним:
• Гранулематоз Вегенера (термин больше не используется)
3. Определение:
• Мультисистемный некротизирующий гранулематозный васкулит аутоиммунной природы, протекающий с поражением сосудов малого и среднего калибра
б) Визуализация:
1. Общая характеристика:
• Лучший диагностический признак:
о Множественные очаги или объемные образования в легких ± кавитация
• Локализация:
о Двухсторонняя
о Отсутствует зональная предрасположенность; верхушки легких чаще всего остаются интактными
• Размер:
о Варьирует; от нескольких миллиметров до 10 см; большинство патологических очагов имеют размер 2-4 см
2. Рентгенография легких при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера):
• Рентгенография может применяться с целью мониторинга ответа на терапию:
о Рецидив:
- Риск рецидива зависит от размера и/или выраженности патологических изменений легочной паренхимы
о Положительный ответ/улучшение:
- Уменьшение размеров очага
- Утолщение стенки полостного очага
- Прогрессирующая деформация контуров очага
3. КТ легких при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера):
• Очаги/объемные образования легких (90%):
о Чаще всего множественные и двухсторонние, хорошо ограниченные
о Кавитация (50%):
- Чаще возникает в крупных очагах
- Полость с толстыми, неровными, деформированными стенками
- После лечения полость может исчезать; стенки полости утолщаются
• Другие патологические изменения легких:
о Консолидация
о Центрилобулярные микроузелки, обусловленные гемосидерозом, как осложнение рецидивирующего альвеолярного кровоизлияния
о Паренхиматозные тяжи
о Утолщение междольковых перегородок
о Утолщение стенок бронхов
• Утолщение стенок дыхательных путей (50-60%):
о Утолщение стенок трахеи, сегментарных или субсегментарных бронхов
о Обычно выражено незначительно, иногда возможна облитерация просвета
о Очаговое или протяженное
• Патология плевры:
о Плевральный выпот (чаще всего)
о Утолщение плевры, эмпиема, пневмоторакс (редко)
• Увеличение лимфоузлов средостения (15%):
о Всегда связано с патологией легких
4. Сцинтиграфия легких при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера):
• Сцинтиграфия с галлием-67:
о Патологические очаги обычно активно накапливают галлий
о Может использоваться для мониторинга активности заболевания
5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод диагностики:
о КТВР/КТ для оценки распространенности заболевания
о Рентгенография и КТ для мониторинга ответа на лечение
• Выбор протокола:
о Тонкосрезовая КТ органов грудной полости без контрастного усиления наиболее оптимальна для оценки дыхательных путей:
- Для исследования дыхательных путей особенно применимы мультипланарные реформации
- В зону сканирования необходимо включать гортань, т.к. во многих случаях наблюдается поражение подкладочного отдела
в) Дифференциальная диагностика изменений легких при гранулематозе с полиангиитом:
2. Септическая эмболия:
• Плохо ограниченные очаги или объемные образования в легких
• Кавитация различной степени выраженности
4. Туберкулез:
• Рентгеновская картина может не отличаться от ГПА
• Диагностика основана на культурологическом и микроскопическом исследовании
5. Трахеобронхиальный амилоидоз:
• Типично диффузное поражение дыхательных путей
• Могут обнаруживаться точечные кальцинаты
6. Рецидивирующий полихондрит:
• Задняя мембранозная часть трахеи и центральных бронхов интактна
• Поражение экстраторакальных хрящей
г) Патология:
1. Общая характеристика:
• Этиология:
о Аутоиммунный синдром неизвестной этиологии
о Чаще всего поражаются легкие (94%):
- Околоносовые пазухи (91 %)
- Почки (85%)
2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Солидные или полостные очаги серовато-белого цвета:
о Могут сливаться в массивные некротические зоны красно-коричневого оттенка
о Окружены участками консолидации или кровоизлияния с измененным цветом
• Возможно изолированное поражение легочной паренхимы:
о В (вплоть до) 25% случаев
о Красноватые участки легочного кровоизлияния
о Участки фиброза коричневого цвета
о Желтоватые участки консолидации:
- Эндогенная липоидная пневмония
3. Микроскопия:
• Три главных гистологических проявления:
о Васкулит
о Некроз
о Гранулематозное воспаление: смешанный клеточный инфильтрат, состоящий из нейтрофилов, лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, и эозинофилов
• Внутрилегочные очаги:
о Микроабсцессы, образованные скоплениями нейтрофилов:
- Прогрессирование: участок некроза, окруженный макрофагами или эпителиоидными гистиоцитами
- Дальнейшее прогрессирование: увеличение и слияние участков некроза в серпингинозные очаги
о Окружающий очаги некроза воспалительный клеточный инфильтрат состоит из лимфоцитов, плазмоцитов, и гистиоцитов
о Воздушные пространства заполнены кровью или фибробластической тканью (иногда обнаруживаются признаки организующейся пневмонии), возможна обструктивная пневмония
• Поражение дыхательных путей:
о Возникает в результате прямого распространения из патологического очага в паренхиме, характеризуется воспалением слизистой или подслизистой оболочки
о Эпителий изъязвлен или не изменен:
- При наличии язв полипы из эндобронхиальной грануляционной ткани могут приводить к обструкции дыхательных путей
д) Клинические особенности:
1. Проявления:
• Типичные признаки/симптомы:
о Симптомы обусловлены преимущественно вовлечением верхних дыхательных путей:
- Ринит, синусит, средний отит
о Симптоматика варьирует и зависит от поражения бронхов и легких:
- Кашель, лихорадка, диспноэ, кровохарканье, боль в грудной клетке
о Триада: заболевание легких, фебрильный синусит, гломерулонефрит
• Другие признаки/симптомы:
о Поражение сердца:
- Коронарный васкулит, панкардит, поражение клапанов
- Острый перикардит, дилятационная кардиомиопатия, острая клапанная недостаточность с отеком легких, сердечная недостаточность вследствие желудочковой аритмии
• Лабораторные данные:
о Цитоплазматические антинейтрофильные антитела (c-ANCA):
- Обнаруживаются методом непрямой иммунофлюоресценции
- Чувствительный, но недостаточный для диагностики признак
- Уровень ANCA соотносится с активностью заболевания:
Чувствительность: 90% (активная генерализованная форма; 60% (активная локализованная форма)
Специфичность: 99%
2. Демография:
• 40-60 лет
3. Течение и прогноз:
• Прогрессирование заболевания характеризуется увеличением размеров и количества очагов/объемных образований
• Уровень ремиссий: - 90% при лечении
• Средняя пятилетняя выживаемость: 90-95%
• При отсутствии лечения наиболее частой причиной гибели пациентов становится почечная недостаточность
4. Лечение:
• Иммуносупрессивные препараты:
о Кортикостероиды, циклофосфамид, метотрексат
е) Список использованной литературы:
1. Feragalli В et al: The lung in systemic vasculitis: radiological patterns and differential diagnosis. Br J Radiol. 89(1061):20150992, 2016
Видео признаки легочного васкулита на рентгенограмме и КТ
- Вернуться в оглавление раздела "Пульмонология."
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 14.1.2022
Читайте также: