Инфекционный мононуклеоз и лимфома беркитта

Обновлено: 27.03.2024

Мононуклеозом называют острую инфекцию вирусного происхождения, поражающую ретикуло-эндотелиальную систему, что приводит к множественному увеличению лимфоузлов, вовлечению в процесс печени и селезенки, а также к изменениям в системе крови.

Это ведет к снижению иммунитета и развитию типичной клинической картины болезни, токсикоза и ангины.

На сегодня точно известно то, что данное заболевание вызывается вирусом Эббштейн-Барр – это вирус, поражающий преимущественно лимфоцитарное звено иммунной системы, относится к группе герпесных вирусов, 4 типа. Вирус относят к ДНК-содержащим, кроме мононуклеоза может вызвать лимфомы Беркитта, карциномы и лимфомы у иммунодефицитных пациентов.

У детей попадание вируса вызывает инфекционный мононуклеоз, а затем вирус длительно, иногда пожизненно, циркулирует в организме, находясь в состоянии латентного инфицирования.

Источник инфицирования – больной ребенок в типичной или стертой форме, хотя заболевание является слабо заразным и нужен длительный и тесный контакт, поцелуи, переливание компонентов крови, пользование общей посудой.

Носители вируса могут выделять его при первичном инфицировании до полутора лет, а в дальнейшем могут возникать бессимптомные периоды вирусо-выделения.

Большая часть детей и взрослых переносит мононуклеоз в стертой форме, типичные формы в основном бывают у часто или длительно болеющих детей от 5 до 14 лет.

На сегодня нет единого способа классификации мононуклеоза. Сегодня выделяют типичные и атипичные формы, которые имеют клинику, отличающуюся от традиционной.

Также выделяют острый (возникающий остро ярко, проходящий за несколько недель) и хронический мононуклеоз (длящийся до полугода процесс).

Отдельно выделяется инфицирование вирусом Эббштейн-Барр при иммунодефицитных состояниях и ВИЧ.

Период инкубации при мононуклеозе может длиться от нескольких суток до 2 недель, обычно неделю.

Основной симптом мононуклеоза – типичный тонзиллит, ангина на фоне лихорадки и токсикоза. Ангина может иметь катаральный или лакунарный характер (т.е. быть гнойной или нет), реже - пленчатый или некротический, особенно сильная ангина возникает при снижении в крови гранулоцитов. Характерны сильные боли в горле при глотании, может быть сильное першение, зуд и сухость в горле.

Еще одно из типичных проявлний – увеличение лимфоузлов в области челюсти и шеи, подмышечных и паховых лимфоузлов. Могут также проявляться поражения внутригрудных и мезентериальных лимфоузлов, что дает кашель и сильные боли в животе.

Примерно у половины больных при мононуклеозе на теле возникает сыпь, которая носит различный характер в зависимости от дня заболевания – в 3-5 сутки болезни она может иметь кореподобную картину, может быть в виде розеол, папул или мелких кровоизлияний. Сыпь может держаться на коже 1-3 суток и бесследно исчезает без пигментации и шелушения. Новой сыпи дополнительно не появляется.

На фоне течения мононуклеоза у детей резко увеличивается размер печени и селезенки, они выявляются с 3-5 суток болезни и могут находиться в таком состоянии до 4 недель. Особенно тяжело протекают желтушные формы с поражением ткани печени и увеличением количества билирубина, уровня ферментов печени, особенно щелочной фосфатазы.

Типичны изменения в анализе периферической крови детей при мононуклеозе – возникает не резко выраженный лейкоцитоз до 10*10 9 /л лейкоцитов, при этом резко увеличено количество лимфоцитов и моноцитов, в крови выявляют специфические клетки – атипичные мононуклеары, которые и подтверждают диагноз.

Изменения крови держатся более всего, дисбаланс лейкоцитов и лимфоцитов может сохраняться до полугода. На фоне мононуклеоза происходит снижение иммунитета, что приводит к повышенной заболеваемости респираторными инфекциями.

Основа диагноза – клиническая картина болезни с типичными проявлениями, описанными ранее. Особенно большое значение для диагностики играет исследование крови с выявлением атипичных мононуклеаров в комбинации с повышением лимфоцитов и понижением лейкоцитов.

Сегодня самыми популярными являются определение антител к вирусу Эббштейн-Барр класса IgM (антитела свежей инфекции) и класса IgG, которые подтверждают инфекцию пост-фактум.

Необходимо отличать мононуклеоз от банальной ангины, дифтерии и цитомегаловирусного поражения, ВИЧ-инфекции, гепатитов при поражении печени и кори, краснухи и других детских инфекций при сыпи.

Инфекционный мононуклеоз (иначе называемый доброкачественным лимфобластозом, болезнью Филатова) представляет собой острую вирусную инфекцию, характеризующуюся преимущественным поражением ротоглотки и лимфоузлов, селезенки и печени. Специфическим признаком заболевания является появление в крови характерных клеток – атипичных мононуклеаров. Возбудителем инфекционного мононуклеоза является вирус Эпштейна-Барр, относящийся к семейству герпесвирусов. Его передача от больного осуществляется аэрозольным путем. Типичными симптомами инфекционного мононуклеоза выступают общеинфекционные явления, ангина, полиаденопатия, гепатоспленомегалия; возможны пятнисто-папулезные высыпания на различных участках кожи.

МКБ-10

Общие сведения

Инфекционный мононуклеоз (иначе называемый доброкачественным лимфобластозом, болезнью Филатова) представляет собой острую вирусную инфекцию, характеризующуюся преимущественным поражением ротоглотки и лимфоузлов, селезенки и печени. Специфическим признаком заболевания является появление в крови характерных клеток – атипичных мононуклеаров. Распространение инфекции – повсеместное, сезонность не выявлена, отмечается повышенная заболеваемость в пубертатный период (девушки 14-16 лет и юноши 16-18 лет). Заболеваемость после 40 лет крайне редка, исключение составляют ВИЧ-инфицированные лица, у которых может развиться манифестация латентно существующей инфекции в любом возрасте. В случае заражения вирусом в раннем детском возрасте заболевание протекает по типу острой респираторной инфекции, в более старшем возрасте – без выраженной симптоматики. У взрослых клиническое течение заболевания практически не отмечается, поскольку у большинства к 30-35 годам сформирован специфический иммунитет.

Причины

Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна-Барр (ДНК-содержащий вирус рода Lymphocryptovirus). Вирус относится к семейству герпесвирусов, но в отличие от них не вызывает гибели клетки-хозяина (вирус преимущественно размножается в В-лимфоцитах), а стимулирует ее рост. Помимо инфекционного мононуклеоза вирус Эпштейна-Барр вызывает лимфому Беркитта и карциному носоглотки.

Резервуаром и источником инфекции является больной человек или носитель инфекции. Выделение вируса больными людьми происходит, начиная с последних дней инкубационного периода, и продолжается 6-18 месяцев. Вирус выделяется со слюной. У 15-25 % здоровых людей с положительным тестом на специфические антитела возбудитель обнаруживается в смывах из ротоглотки.

Механизм передачи вируса Эпштейна-Барр – аэрозольный, преимущественный путь передачи – воздушно-капельный, возможна реализация контактным путем (поцелуи, половые контакты, грязные руки, посуда, предметы быта). Кроме того, вирус может быть передан при переливании крови и интранатально от матери к ребенку. Люди обладают высокой естественной восприимчивостью к инфекции, но при заражении преимущественно развиваются легкие и стертые клинические формы. Незначительная заболеваемость среди детей до года говорит об имеющем место врожденном пассивном иммунитете. Тяжелому течению и генерализации инфекции способствует иммунодефицит.

Патогенез

Вирус Эпштейна-Барр вдыхается человеком и поражает клетки эпителия верхних дыхательных путей, ротоглотки (способствуя развитию умеренного воспаления в слизистой оболочке), оттуда возбудитель с током лимфы попадает в регионарные лимфоузлы, вызывая лимфаденит. При попадании в кровь вирус внедряется в В-лимфоциты, где начинает активную репликацию. Поражение В-лимфоцитов приводит к формированию специфических иммунных реакций, патологической деформации клеток. С током крови возбудитель распространяется по организму. В связи с тем, что внедрение вируса происходит в иммунные клетки и значимую роль в патогенезе играют иммунные процессы, заболевание относят в СПИД-ассоциированным. Вирус Эпштейна-Барр сохраняется в организме человека на всю жизнь, периодически активируясь на фоне общего снижения иммунитета.

Симптомы инфекционного мононуклеоза

Инкубационный период колеблется в широких пределах: от 5 дней до полутора месяцев. Иногда могут отмечаться неспецифические продромальные явления (слабость, недомогание, катаральные симптомы). В таких случаях идет постепенное нарастание симптоматики, недомогание усиливается, температура поднимается до субфебрильных значений, отмечается заложенность носа, першение в горле. При осмотре выявляется гиперемия слизистой ротоглотки, миндалины могут быть увеличены.

В случае острого начала заболевания развивается лихорадка, озноб, повышение потоотделения, отмечается симптоматика интоксикации (ломота в мышцах, головная боль), больные жалуются на боль в горле при глотании. Лихорадка может сохраняться от нескольких дней до месяца, течение (тип лихорадки) может приобретать различное.

Спустя неделю заболевание обычно переходит в фазу разгара: проявляется вся основная клиническая симптоматика (общая интоксикация, ангина, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия). Состояние больного обычно ухудшается (усугубляются симптомы общей интоксикации), в горле характерная картина катаральной, язвенно-некротической, пленчатой или фолликулярной ангины: интенсивная гиперемия слизистой оболочки миндалин, желтоватые, рыхлые налеты (иногда по типу дифтерийных). Гиперемия и зернистость задней стенки глотки, фолликулярная гиперплазия, возможны кровоизлияния слизистой.

В первые же дни заболевания возникает полиаденопатия. Увеличение лимфоузлов возможно обнаружить практически в любой доступной для пальпаторного исследования группе, чаще всего поражаются затылочные, заднешейные и подчелюстные узлы. На ощупь лимфоузлы плотные, подвижные, безболезненные (либо болезненность выражена слабо). Иногда может отмечаться умеренный отек окружающей клетчатки.

В разгар заболевания у большинства больных развивается гепатолиенальный синдром – печень и селезенка увеличены, может проявляться желтушность склер, кожных покровов, диспепсия, потемнение мочи. В некоторых случаях отмечаются пятнисто-папулезные высыпания разнообразной локализации. Сыпь кратковременная, не сопровождается субъективными ощущениями (зуд, жжение) и не оставляет после себя каких-либо остаточных явлений.

Разгар заболевания занимает обычно около 2-3 недель, после чего происходит постепенное стихание клинической симптоматики и наступает период реконвалесценции. Температура тела нормализуется, признаки ангины исчезают, печень и селезенка возвращаются к своему нормальному размеру. В некоторых случаях в течение нескольких недель могут сохраняться признаки аденопатии и субфебрилитет.

Инфекционный мононуклеоз может приобретать хроническое рецидивирующее течение, в результате чего продолжительность заболевания увеличивается до полутора и более лет. Течение мононуклеоза у взрослых обычно постепенное, с продромальным периодом и меньшей выраженностью клинической симптоматики. Лихорадка редко продолжается более 2 недель, лимфоаденопатия и гиперплазия миндалин выражена слабо, однако чаще отмечаются симптомы, связанные с функциональным расстройством работы печени (желтуха, диспепсия).

Осложнения

Осложнения инфекционного мононуклеоза преимущественно связаны с развитием присоединившейся вторичной инфекции (стафилококковые и стрептококковые поражения). Может возникнуть менингоэнцефалит, обструкция верхних дыхательных путей гипертрофированными миндалинами. У детей может отмечаться тяжелый гепатит, иногда (редко) формируется интерстициальная двусторонняя инфильтрация легких. Также к редким осложнениям относят тромбоцитопению, перерастяжка лиенальной капсулы может спровоцировать разрыв селезенки.

Диагностика

Неспецифическая лабораторная диагностика включает тщательное исследование клеточного состава крови. Общий анализ крови показывает умеренный лейкоцитоз с преобладанием лимфоцитов и моноцитов и относительной нейтропенией, сдвиг лейкоцитарной формулы влево. В крови появляются крупные клетки разнообразной формы с широкой базофильной цитоплазмой – атипичные мононуклеары. Для диагностики мононуклеоза значимо увеличение содержания этих клеток в крови до 10-12%, нередко их количество превышает 80% всех элементов белой крови. При исследовании крови в первые дни мононуклеары могут отсутствовать, что, однако, не исключает диагноз. Иногда формирование этих клеток может занимать 2-3 недели. Картина крови обычно постепенно приходит в норму в периоде реконвалесценции, при этом атипичные мононуклеары нередко сохраняются.

Специфическая вирусологическая диагностика не применяется в силу трудоемкости и нерациональности, хотя возможно выделить вирус в смыве из ротоглотки и идентифицировать его ДНК с помощью ПЦР. Существуют серологические методы диагностики: выявляются антитела к VCA- антигенам вируса Эпштейна-Барр. Сывороточные иммуноглобулины типа М нередко определяются еще в период инкубации, а в разгар заболевания отмечаются у всех больных и исчезают не ранее 2-3 дней после выздоровления. Выявление этих антител служит достаточным диагностическим критерием инфекционного мононуклеоза. После перенесения инфекции в крови присутствуют специфические иммуноглобулины G, сохраняющиеся пожизненно.

Больные инфекционным мононуклеозом (или лица с подозрением на эту инфекцию) подвергаются трехкратному (в первый раз - в период острой инфекции, и с интервалом в три месяца – еще дважды) серологическому исследованию на предмет выявления ВИЧ-инфекции, поскольку при ней также может отмечаться наличие мононуклеаров в крови. Для дифференциальной диагностики ангины при инфекционном мононуклеозе от ангин другой этиологии необходима консультация отоларинголога и проведение фарингоскопии.

Лечение инфекционного мононуклеоза

Инфекционный мононуклеоз легкого и среднетяжелого течения лечится амбулаторно, постельный режим рекомендован в случае выраженной интоксикации, тяжелой лихорадки. При имеющих место признаках нарушения функции печени, назначается диета №5 по Певзнеру.

Этиотропное лечение в настоящее время отсутствует, комплекс показанных мероприятий включает дезинтоксикационную, десенсибилизационную, общеукрепляющую терапию и симптоматические средства в зависимости от имеющейся клиники. Тяжелое гипертоксическое течение, угроза асфиксии при пережатии гортани гиперплазированными миндалинами являются показанием к кратковременному назначению преднизолона.

Антибиотикотерапия назначается при некротизирующих процессах в зеве с целью подавления местной бактериальной флоры и профилактики вторичных бактериальных инфекций, а также в случае имеющихся осложнений (вторичные пневмонии и др.). В качестве препаратов выбора назначают пенициллины, ампициллин и оксациллин, антибиотики тетрациклинового ряда. Сульфаниламидные препараты и хлорамфеникол противопоказаны ввиду побочного угнетающего действия на кроветворную систему. Разрыв селезенки является показанием к экстренной спленэктомии.

Прогноз и профилактика

Неосложненный инфекционный мононуклеоз имеет благоприятный прогноз, опасные осложнения, способные его значительно усугубить, при этом заболевании возникают достаточно редко. Имеющие место остаточные явления в крови являются поводом к диспансерному наблюдению в течение 6-12 месяцев.

Профилактические мероприятия, направленные на снижение заболеваемости инфекционным мононуклеозом, сходны с таковыми при острых респираторных инфекционных заболеваниях, индивидуальные меры неспецифической профилактики заключаются в повышении иммунитета, как с помощью общих оздоровительных мероприятий, так и с применением мягких иммунорегуляторов и адаптогенов при отсутствии противопоказаний. Специфическая профилактика (вакцинация) для мононуклеоза не разработана. Меры экстренной профилактики применяются по отношению к детям, общавшимся с больным, заключаются в назначении специфического иммуноглобулина. В очаге заболевания производится тщательная влажная уборка, личные вещи подвергаются дезинфекции.

Лимфома Беркитта – опухоль высокой степени злокачественности, относящаяся к группе неходжкинских лимфом. Первичный очаг может локализоваться не только в лимфоузлах, но и в различных органах и тканях: в костях лицевого скелета, желудке, кишечнике, молочных железах и т. д. Характерен агрессивный местный рост и быстрое метастазирование. Лимфома Беркитта проявляется деформацией лица и костей скелета, лихорадкой, желтухой, диспепсией и неврологическими расстройствами. Диагноз выставляют на основании осмотра, данных биопсии и других исследований. Лечение – химиотерапия, лучевая терапия, хирургические операции.

Лимфома Беркитта

Общие сведения

Лимфома Беркитта – крайне агрессивное злокачественное новообразование, преимущественно экстранодальной локализации; разновидность В-клеточных лимфом. Быстро распространяется за пределы лимфатической системы, после чего в процесс вовлекаются внутренние органы, ЦНС и костный мозг. Эндемическая форма лимфомы Беркитта составляет около 80% от общего количества случаев заболевания, спорадическая – около 20%. Эндемической формой преимущественно страдают дети, проживающие в Южной Африке и Новой Гвинее. Пик заболеваемости приходится на возраст 4-7 лет, болезнь вдвое чаще обнаруживается у мальчиков.

Спорадическая форма лимфомы Беркитта выявляется в разных странах мира, составляет чуть больше 1% от общего количества лимфом, диагностируемых в США и странах Западной Европы. Средний возраст пациентов около 30 лет, соотношение мужчин и женщин – 2,5:1. Обе формы лимфомы Беркитта нередко возникают на фоне СПИДа. Большинство пациентов инфицированы вирусом Эпштейна-Барр. В России данное заболевание практически не встречается. Лечение лимфомы Беркитта осуществляют специалисты в сфере онкологии, гематологии, отоларингологии, стоматологии, челюстно-лицевой хирургии, офтальмологии, ортопедии, гастроэнтерологии и т. д.

Лимфома Беркитта

Этиология и патогенез

Причины развития лимфомы Беркитта точно не выяснены. Несмотря на частое сочетание данной патологии с инфицированием вирусом Эпштейна-Барр, большинство исследователей считают, что лимфома Беркитта возникает под влиянием нескольких факторов, в числе которых – низкий уровень иммунитета, контакт с канцерогенами и ионизирующая радиация. Специалисты отмечают корреляцию между уровнем социального неблагополучия региона и количеством ВЭБ-положительных лимфом Беркитта, указывая на возможную связь между неблагоприятными условиями жизни и ролью вируса Эпштейна-Барр в развитии этого заболевания.

Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству герпесвирусов. Согласно современным представлениям, наряду с другими вирусами, входящими в это семейство, принимает участие в возникновении опухолевых клеток. Широко распространен, выявляется у половины детей и у 90-95% взрослых жителей Северной Америки. В большинстве случаев никак не проявляется. В список заболеваний, ассоциированных с этим вирусом, включают не только лимфому Беркитта, но и другие неходжскинские лимфомы, лимфогранулематоз, инфекционный мононуклеоз, герпес, рассеянный склероз, синдром хронической усталости и некоторые другие заболевания.

Вирус Эпштейна-Барр связывается с определенными рецепторами на поверхности В-лимфоцитов, выступая в роли активатора мутации. Кроме того, этот вирус изменяет В-клетки, стимулируя их постоянную пролиферацию. Ученые предполагают, что именно такие измененные клетки в последующем становятся основой для формирования первичного очага лимфомы Беркитта. Отмечено также, что мужчины, страдающие данным заболеванием, часто имеют наследственную аномалию Х-хромосомы, что обуславливает неадекватный иммунный ответ при попадании в организм вируса Эпштейна-Барр.

Симптомы лимфомы Беркитта

Для классического варианта лимфомы Беркитта характерно появление одного или нескольких узлов в области челюсти. Узлы быстро увеличиваются в размере, прорастают близлежащие органы и ткани, вызывая видимую деформацию лица. Лимфома Беркитта разрушает кости лицевого скелета, поражает щитовидную железу и слюнные железы, вызывает выпадение зубов, затрудняет дыхание и глотание. Появление узла сопровождается гипертермией и явлениями общей интоксикации. В последующем лимфома Беркитта метастазирует, поражая кости и центральную нервную систему, становясь причиной развития патологических переломов, деформаций конечностей и неврологических расстройств. Возможны парезы, параличи и нарушения функции тазовых органов.

При абдоминальной форме лимфомы Беркитта первично поражаются внутренние органы: желудок, поджелудочная железа, кишечник, почки и пр. Эта форма болезни отличается быстрым прогрессирующим течением и представляет значительные трудности в процессе диагностики. Клетки лимфомы Беркитта быстро распространяются по различным органам, вызывая боли в животе, диспепсию, желтуху и лихорадку. При поражении кишечника может развиваться кишечная непроходимость.

При лимфоме Беркитта также могут наблюдаться массивные кровотечения, перфорация полых органов, сдавление мочеточников с последующим нарушением функции почек и сдавление вен с тромбэмболией. При образовании крупных конгломератов в забрюшинном пространстве лимфома Беркитта может осложняться поражением позвоночника и спинного мозга с развитием нижней параплегии. Со временем опухоль метастазирует в отдаленные лимфоузлы. При этом лимфатические узлы средостения и глоточного кольца при обеих формах болезни обычно остаются интактными.

В 2% случаев первым проявлением лимфомы Беркитта становится лейкемия. При прогрессировании заболевания лейкемическая фаза возникает у каждого третьего пациента (чаще – при новообразованиях больших размеров). Вовлечение в процесс центральной нервной системы считается прогностически неблагоприятным признаком. Обычно проявляется в виде менингеальных симптомов. Поражение мозговых оболочек при лимфоме Беркитта нередко сочетается с нарушением работы черепно-мозговых нервов. Чаще всего страдают лицевой и зрительный нерв. При отсутствии лечения лимфома Беркитта быстро прогрессирует. Летальный исход наступает в течение нескольких недель или месяцев.

С учетом распространенности процесса выделяют следующие стадии лимфомы Беркитта:

  • I стадия – поражается одна анатомическая область.
  • IIа стадия – поражаются две смежных области.
  • IIб стадия – поражается более двух областей, расположенных с одной стороны диафрагмы.
  • III стадия – поражения выявляются с обеих сторон диафрагмы.
  • IV стадия – в процесс вовлекается ЦНС.

Диагностика

Диагноз выставляется на основании жалоб, анамнеза, результатов внешнего осмотра и данных объективных исследований. Пациентам с подозрением на лимфому Беркитта выполняют биопсию лимфатического узла с последующим гистологическим исследованием. Назначают ИФА, РТ-ПЦР и ПЦР. Проводят рентгенографию черепа, КТ, МРТ, УЗИ внутренних органов и другие исследования для оценки поражения ЛОР-органов, органов брюшной полости, других органов и систем. По показаниям осуществляют стернальную пункцию. Дифференциальную диагностику проводят с другими злокачественными лимфомами.

Лечение лимфомы Беркитта

Основным методом лечения лимфомы Беркитта является полиохимиотерапия. Поскольку данным заболеванием чаще страдают дети, химиотерапию обычно проводят короткими курсами, чтобы уменьшить риск возникновения отсроченных токсических эффектов (нарушений роста, бесплодия, развития других злокачественных новообразований). Во всех случаях, кроме лимфомы Беркитта I стадии и состояния после радикального удаления опухоли, расположенной в брюшной полости, осуществляют профилактику поражений ЦНС с использованием метотрексата, преднизолона и цитарабина.

Химиотерапию дополняют приемом иммуномодуляторов и противовирусных средств. Назначают большие дозы интерферонов, фоскарнет и ганцикловир. Возможность применения других противовирусных препаратов для лечения лимфомы Беркитта пока находится в стадии изучения. В некоторых источниках сообщают об использовании комбинации химиотерапии и лучевой терапии, однако, исследования показывают, что облучение не повышает эффективность терапии с использованием лекарственных препаратов.

Радикальное хирургическое удаление опухоли, расположенной в брюшной полости или забрюшинном пространстве, рассматривается как вспомогательный метод лечения лимфомы Беркитта, улучшающий качество жизни пациентов, но не оказывающий влияния на прогноз. Операции при опухолях челюстей (даже сопровождающихся выраженной деформацией) не показаны из-за обильной васкуляризации лимфомы Беркитта и высокого риска развития массивного кровотечения. Иногда хороший эффект дает своевременная пересадка костного мозга.

Прогноз и профилактика


Обзор

Автор
Редактор

Обратите внимание!

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Исследования в области происхождения злокачественных опухолей, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней, ведутся с XIX века. Работая в области молекулярной вирусологии, Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в исследованиях 1970-х гг. сделали открытие, которое по-новому осветило долго остававшуюся дискуссионной проблему этиологии опухолей у человека и животных. Согласно полученным результатам, неконтролируемый рост клеток, образующих опухоль, вызывается не только проникающим в клетку извне онковирусом, но и внутренними процессами в самой клетке. Вармус доказал, что нормальные гены роста клетки вследствие случайных спонтанных мутаций под воздействием химических канцерогенов или, порой, процесса старения могут изменять свою молекулярную структуру и таким образом превращаться в протовирусы онкогенной природы. За открытие клеточного происхождения онкогенных протовирусов Вармус совместно с Дж. М. Бишопом в 1989 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [1].

Один из самых распространённых вирусов в человеческой популяции — вирус Эпштейна-Барр (рис. 1) — был открыт и описан в 1964 году двумя английскими вирусологами: Майклом Эпштейном и Ивонной Барр. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — член семейства герпесвирусов [6, 7]. В инфицированных клетках вирусная ДНК, как правило, не встроена в клеточный геном, а находится в ядре в виде замкнутого кольца (эписомы). Биологическое значение интеграции ВЭБ в геном клетки остается неясным. Высказываются предположения, что эписомная ДНК необходима для реализации полноценной репликации ВЭБ, завершающейся формированием вирусных частиц [8].

Структура вириона вируса Эпштейна-Барр

В отличие от многих других герпесвирусов, вирус Эпштейна-Барр поражает в первую очередь эпителиальные клетки ротовой полости, глотки, миндалин. Здесь он размножается наиболее активно, и поэтому главным путём заражения вирусом являются поцелуи (вот и приехали). Наибольшее количество вирусных частиц находится в клетках эпителия около слюнных желез, и со слюной выделяется большое количество их. Не удивительно, что инфекционный мононуклеоз — самое распространённое заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна-Барр, — называют ещё болезнью поцелуев [9].

После первой встречи человека с ВЭБ вирус в незначительном количестве сохраняется в организме хозяина в течение всей жизни. Однако если любой элемент иммунного ответа нарушен, даже незначительное количество ВЭБ-инфицированных клеток может преумножиться колоссально [12].

Инфицированные В-клетки могут значительное время находиться в миндалинах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной. С зараженными клетками ВЭБ распространяется по другим органам. В пораженных вирусом клетках возможно два вида развития: литический, приводящий к разрушению клетки-хозяина, и латентный (клетка заражена, но ничего не выдает нахождения вируса), когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах, эпителии носоглотки и слюнных железах. Кроме того, он способен проникать и в другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов (рис. 2а, 2б) [13].

Проникновение ВЭБ в организм

Злокачественные лимфомы (например, увеличение лимфоузлов), согласно данным Международного агентства по изучению рака, составляют 3–4% среди всех регистрируемых в мире злокачественных новообразований [14]. Лимфомы делят на две основные группы: лимфома Ходжкина (20–30 % всех лимфом) и неходжкинские лимфомы (около 70%) [14, 15].

Неходжикинские лимфомы — это совокупность новообразований, в возникновении которых принимают участие различные агенты [18]. Первая группа — это вирусы, трансформирующие лимфоциты и другие клетки (ВЭБ, HHV-8). Вторая группа представлена факторами различной природы, вызывающими иммунодефицитные состояния. К таким факторам в первую очередь относится ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вызывающий у инфицированного лица подавление иммунитета в результате истощения пула Т-лимфоцитов CD4+ и возникновение СПИДа. В третью группу входят некоторые инфекции, (например, H. pylori), которые увеличивают риск возникновения лимфом на фоне вызываемой ими хронической стимуляции иммунной системы и постоянной активации лимфоцитов [17].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в патогенезе ВЭБ-ассоциированных патологий чрезвычайно важную роль играет вредный LMP1 — латентный мембранный белок 1, кодируемый одноименным геном (LMP1). Он обладает свойствами онкобелка и функционирует как постоянно активный псевдорецептор. Он способен изменять В-лимфоциты человека [19].

Есть предположение, что аминокислотные замены, накапливающиеся в LMP1, по-видимому, также вносят свой вклад в возникновение опухолей. Механизм этого процесса окончательно не установлен, но предполагается, что усиленный трансформирующий эффект мутированных LMP1 может представлять важную составляющую этого процесса. При этом показано, что различия в последовательности гена LMP1 могут определять агрессивный географически локализованный генотип ВЭБ [21].

Из известных механизмов действия LMP-2 (второй из братьев семейства LMP), расположенного на противоположном конце линейного генома, упоминается лишь способность этих белков совместно повышать сигнальную трансдукцию в ВЭБ (+) клетках [19].

По данным Харальда цур Хаузена, связь между вирусом и раковым заболеванием считается установленной при определении следующих критериев:

  1. эпидемиологические доказательства того, что вирусная инфекция является фактором риска для развития специфической опухоли;
  2. присутствие и сохранение генома вируса в клетках опухоли;
  3. стимуляция пролиферации клеток после введения генома (или его части) вируса в ткани культуры клеток;
  4. демонстрация того, что геном возбудителя индуцирует пролиферацию и злокачественный фенотип опухоли [19].

Однако канцерогенность ВЭБ далеко не однозначна. Несмотря на то, что кодируемые вирусом продукты способны вызывать пролиферацию инфицированных клеток, ведущую к возникновению лимфом у больных с иммунодефицитом, эти клинически агрессивные опухоли довольно часто поликлональны и подвергаются регрессии при восстановлении иммунного ответа на ВЭБ. Такие опухоли как лимфома Беркитта (ЛБ) и лимфома Ходжкина (ЛХ) встречаются не только в ВЭБ-ассоциированных, но и в ВЭБ-неассоциированных вариантах, что говорит о том, что патогенез этих новообразований связан не только с ВЭБ. Кроме того, злокачественные клетки больных ЛБ и ЛХ отличаются фенотипически от клеток ЛКЛ, полученных под воздействием ВЭБ in vitro, и не экспрессируют ряд белков, необходимых для трансформирующего роста. Эти находки позволяют предположить, что опухолевые клетки могут возникать и под воздействием факторов невирусного происхождения, а также зависеть от различных усиливающих рост клеток стимулов [17].

Лабораторная диагностика ВЭБ-инфекции базируется на цитологическом исследовании крови или костного мозга, серологических исследованиях и ПЦР. С помощью метода ПЦР можно определить ДНК вируса в плазме до клинических проявлений болезни, а репликация вируса в организме является показанием к противовирусной терапии и критерием эффективности проведенного лечения. Материалом для исследования служат слюна или рото- и носоглоточная слизь, соскоб эпителиальных клеток урогенитального тракта, кровь, спинномозговая жидкость, ткани опухоли и костный мозг. Как у больных ВЭБ, так и у носителей может быть получен положительный результат в ПЦР. Поэтому для их дифференцировки проводится количественный ПЦР-анализ для определения количества копий вирусного генома. У маленьких детей (до 1–3-х лет) по причине недостаточно сформированного иммунитета диагностика по антителам затруднительна, поэтому в данной группе пациентов в помощь приходит именно ПЦР. Однако в силу того, что ПЦР-анализ информативен только при размножении (репликации) вируса, то существует и определенный процент ложноотрицательных результатов (до 30%), связанный именно с отсутствием репликации в момент исследования. При этом важно сопоставление результатов клинических, серологических и молекулярных обследований в определении ВЭБ-инфекции, как причины имеющегося заболевания [1].

Специфическая профилактика (вакцинация) против ВЭБ не разработана, но проводятся клинические испытания. Основной проблемой при разработке вакцины является большое отличие в белковом составе вируса на разных фазах его существования. Впрочем, в настоящее время разрабатывается вакцина, которая содержит рекомбинантный поверхностный антиген gp350. После вакцинации первичная инфекция протекает субклинически, но собственно инфицирование человека не предупреждается. Кроме того, вырабатывающиеся нейтрализующие антитела не влияют на течение различных форм латентной инфекции, в том числе опухолей. Профилактические меры сводятся к укреплению иммунитета, закаливанию детей, мерам предосторожности при появлении больного в окружении, соблюдение правил личной гигиены.

Заключение

Широкое распространение ВЭБ с выраженным трансформирующим потенциалом среди населения планеты и редкого возникновения в инфицированной популяции связанных с этим вирусом опухолей с преимущественной их локализацией в определенных географических регионах позволяет сделать важный вывод. Подобно большинству опухолей иной вирусной природы, в патогенезе ВЭБ-ассоциированных новообразований важную роль играют дополнительные факторы, и одного ВЭБ недостаточно для возникновения опухоли. ВЭБ лишь инициирует пролиферацию инфицированных им клеток, а последующие события влияют на гистопатологический спектр возникающих неоплазий. Одним из важнейших факторов, в значительной степени определяющих возникновение ВЭБ-ассоциированных опухолей, служит выраженная иммуносупрессия (врожденная, ятрогенная или индуцированная любой вирусной инфекцией, и в первую очередь ВИЧ), приводящая к утрате функции иммунного распознавания клеток, инфицированных ВЭБ.

Таким образом, несмотря на многолетнее изучение связи ВЭБ с опухолями человека, вопрос о роли вируса в их возникновении до конца не изучен. Раскрытие механизма злокачественной трансформации вирусом, персистирующим в латентном состоянии более чем у 90% населения планеты, — задача чрезвычайно сложная. Однако технические достижения последних лет, существенно повысившие специфичность исследований, позволяют надеяться, что детали ВЭБ-ассоциированного канцерогенеза будут выяснены.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), один из широко распространенных вариантов вируса герпеса человека (а именно 4-й тип, он же ВГЧ-4), может вызывать инфекционный мононуклеоз. Но чаще всего большинство инфекций ВЭБ протекают незаметно, даже если при этом в вашем организме происходят серьезные изменения. В этом заключается коварство данного вируса. К 35 годам жизни практически у каждого есть антитела к ВЭБ, указывающие на перенесённую в прошлом инфекцию.

Инфекция вируса Эпштейна-Барр – это нечто большее, чем банальная простуда и для его передачи требуется кое-что иное, чем кашель или чихание больного человека в лицо здоровому. Да, у инфицированных ЭБВ частицы вируса находятся в слюне, но для заражения нужен тесный телесный контакт и, например, …поцелуй, ну или хотя бы совместное использование одной посуды с инфицированным человеком. А также рожки, соски или игрушки в случае с маленькими детьми. Так что, неофициальное название мононуклеоза, как "болезнь поцелуев" вполне себя оправдывает.

Инфекция как правило не вызывает никаких ярких признаков или симптомов, за исключением, пожалуй, подростков и молодых людей. В этой возрастной группе, по крайней мере, у четверти инфицированных возникает мононуклеоз — заболевание, которое характеризуется усталостью, головной болью, лихорадкой, болью в горле и опухшими лимфатическими узлами.

Может ли мононуклеоз повториться?

Мононуклеоз иногда переходит в серьезную патологию, называемую хронической активной ВЭБ-инфекцией, которая характеризуется стойкими симптомами и лабораторными признаками вирусной инфекции, длящимися значительно дольше, чем обычно, с момента постановки первоначального диагноза мононуклеоза. Обнаружение такой ситуации требует тщательного наблюдения и консультаций с врачами инфекционистами.

Если вы испытываете признаки или симптомы мононуклеоза — такие как постоянное чувство усталости, слабость, лихорадку, боль в горле и ощущаете под кожей опухшие лимфатические узлы, при этом вы ранее перенесли мононуклеоз, обратитесь к врачу, чтобы разобраться с причиной текущей симптоматики. Имейте в виду, что некоторые другие патологии, такие как гепатит или токсоплазмоз, могут имитировать симптомы мононуклеоза.

К сожалению, вирус Эпштейна-Барр из-за своего сродства ко многим тканям организма, в особенности к лимфоидной, подозревается или доказано виновен в возникновении целого ряда весьма серьезных заболеваний человека:

Как видим, вирус Эпштейна-Барр – один из самых недооценённых вирусов, окружающих нас в повседневной жизни.

А вот узнать инфицированы вы этим вирусом или нет - не просто, а очень просто:

1. Кровь на антитела к вирусу Эпштейна-Бара:

  • IgG, которые покажут наличие иммунитета к вирусу,
  • IgM, которые покажут наличие недавно перенесенной или протекающей в данный момент острой инфекции

2. ПЦР крови и слюны на ЭБВ: покажет наличие вируса в крови или слюне, что говорит об острой инфекции или реактивации инфекции хронической.

Читайте также: