Инфектекс лекарство от туберкулеза

Обновлено: 26.04.2024

По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире появляется около 500 000 новых случаев мультирезистентного туберкулеза, из них около 200 000 пациентв погибают. В 2018 году только 1 из 3 пациентов получал эффективное лечение, и только половина из них была вылечена

Новый терапевтический режим для мультирезистентного туберкулеза показал эффективность у 85% пациентов (в том числе с тяжелым коморбидным состоянием) в международном когортном исследовании.

Данные, полученные из 17 стран, подчеркивают важность распространения недавно разработанных противотуберкулезных препаратов – бедаквилина и деламанида. На настоящий момент стандарт лечения мультирезистентного туберкулеза, повсеместно используемый по всему миру, имеет эффективность только 60%.

Работа опубликована в журнале American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Выборка включает более 1000 пациентов с мультирезистентным туберкулезом. Ранние исходы оценивались через 6 мес после начала лечения, которое длилось не менее 15 мес.

В начале 2010-ых годов впервые за 50 лет были одобрены новые противотуберкулезные препараты – бедаквилин и деламинид, дав новую надежду на эффективное лечение мультирезистентного туберкулеза с меньшим количеством побочных эффектов. При этом известно, что пациенты с тяжелым коморбидным статусом часто имеют более плохие исходы, что зачастую не позволяет им участвовать в клинических испытаниях.

Исследование endTB показало, что новые терапевтические страгии демонстрируют хороший ранний ответ на лечение пациентов с тяжелой коморбидностью, схожий с таковым для другой группы пациентов с меньшим количеством сопутствующих заболеваний. Например, среди пациентов с ВИЧ хороший ответ на лечение наблюдался у 73% в сравнении с 84% случаев без ВИЧ.

Заболеваемость туберкулезом находится на практически нулевом уровне у обеспеченных слоев населения, в то время как для менее обеспеченных социальных групп это остается одной из самых критических проблем. Важнейшая особенность подбора терапии против мультирезистентного туберкулеза заключается в том, что она должна работать в условиях низкой обеспеченности ресурсами и в сложной популяции с высоким уровнем разнообразия, включая людей с постоянным недоеданием или тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Прототип тест-системы, которая позволит выявить устойчивые к лечению формы туберкулеза всего за пять дней, создали ученые центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний Минздрава России. Для сравнения, импортный анализ делается минимум две недели, и стоит гораздо дороже того, что создают в России. Специалисты уверены, что ускоренное определение лекарственной устойчивости микобактерий поспособствует своевременному назначению терапии, позволяющей в короткие сроки прекратить циркуляцию этого возбудителя в обществе.

Коварные палочки Коха

Революционный препарат на основе белков микобактерий выходит на заключительную фазу клинических испытаний

Предполагается, что применение разработанной тест-системы в будущем в два раза сократит время проведения исследования и многократно снизит стоимость анализа по определению лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных у пациентов.

Ловушка для микобактерий

Еще один плюс в том, что планируемая себестоимость такого набора реагентов в расчете на одно исследование примерно в восемь раз ниже иностранного аналога, подчеркнул разработчик.

Паника на фоне коронавируса повысила выявляемость туберкулеза, но даже это не решит проблему заболевших

Принцип метода анализа состоит в выделении возбудителя туберкулеза с последующей его инкубацией (выращиванием) в присутствии лекарственного препарата, соединенного с литическим микобактериофагом D29 (отличается способностью заражать именно возбудителя туберкулеза). В результате этого взаимодействия появляется возможность выделить ДНК микобактериофага, определить его количество и сравнить с контрольными данными. Достоверное уменьшение количества ДНК фага соответствует сохранению чувствительности микобактерий к лекарственному препарату.

По словам разработчиков, в настоящее время получены обнадеживающие результаты с использованием прототипа новой тест-системы в экспериментальных условиях. Однако до внедрения этого теста в практику еще необходимо пройти все стадии клинических исследований и соблюсти все формальные требования к его регистрации.

Профилактических осмотров стало меньше, но и число контактов между людьми сократилось, а интерес к обследованию легких, наоборот, вырос

— Проблема устойчивого туберкулеза стоит очень остро во всем мире, но в России ситуация хуже, чем в других странах. Если во всем мире лекарственно резистентный туберкулез выявляется у небольшого процента заболевших, то у нас более половины стоящих на учете имеют именно устойчивую форму болезни, что связано с неадекватными назначениями препаратов и другими факторами, — пояснил Дмитрий Гиллер. — И от того, как скоро мы определим, чем его лечить, зависит эффективность терапии.

Разработка актуальна еще и тем, что своя тест-система будет значительно дешевле, чем зарубежные, подчеркнул.

В Курчатовском институте разработали новую лекарственную форму эффективного противотуберкулезного антибиотика циклосерина — он находится в Перечне основных лекарственных средств ВОЗ. Положительное свойство препарата — устойчивость к нему развивается редко и крайне медленно. Но есть и обратная сторона — негативное побочное действие на нервную систему человека. Российские ученые предложили доставлять циклосерин в организм больного с помощью полимерных частиц, за счет этого удалось снизить риск возникновения побочных проявлений и повысить эффективность лечения. Лекарство уже прошло доклинические испытания.

Первая министерская конференция по этому заболеванию собрала в Москве руководителей здравоохранительных ведомств 80 стран

Нервное лечение

— Туберкулез — проблема общемировая, и Россия тут не исключение. Однако в последнее десятилетие отмечается возросшая устойчивость возбудителя инфекции к традиционным препаратам, и наша страна по этому показателю находится в лидерах, — отметила она. — Лечение резистентных форм туберкулеза проводится комбинированием четырех-пяти препаратов так называемого второго или резервного ряда. Такие лекарства более токсичны, чем препараты первого ряда. Циклосерин — один из основных в списке этих лекарств, но его применение ограничено большим количеством побочных действий.

Препарат обладает нейротоксичностью, то есть поражает главным образом нервную систему. У больных наблюдаются головная боль, головокружение, бессонница, беспокойство, повышенная раздражительность, ухудшение памяти, чувство онемения в конечностях. Иногда возможны и более тяжелые симптомы: чувство страха, депрессия, бред и видения, потеря сознания, стремление к самоубийству и даже кома. Поэтому специалисты Курчатовского института и занялись разработкой такой формы лекарства, которая сможет эффективно убить резистентные микобактерии, но при этом не будет поражать нервную систему пациента.

Вещество в капсуле

Первые опыты по получению нано- и микрокапсулированных лекарств начались еще в 70-е годы прошлого века, а микрокапсулирование с использованием биополимеров впервые было осуществлено в 1980-е годы.

Сам препарат представляет собой частицы полимера в субмикронном диапазоне размером 300–400 нанометров, в объеме которых находится действующее вещество циклосерин. Принцип действия такой лекарственной формы рассчитан на несколько моментов. Во-первых, за счет более эффективного всасывания действующего вещества повышается биодоступность антибиотика, что приводит к увеличению его концентрации как в крови, так и органах-очагах туберкулезного процесса. Во-вторых, полимерные частицы обеспечивают пролонгированное действие, то есть циклосерин дольше остается в крови и в органах и высвобождается в течение некоторого времени, по мере биодеградации самих полимерных частиц.

Ослабить побочное действие

Разработанный препарат уже прошел доклинические испытания. Результаты превзошли ожидания ученых. На мышах, инфицированных туберкулезом, было показано, что достигнутый за счет применения полимерных частиц противотуберкулезный эффект, оцениваемый по числу колоний микобактерий в легких и селезенке, в два–четыре раза выше, чем у стандартного циклосерина. Также была показана эффективность нового препарата в отношении резистентных штаммов микобактерий. Но главное, чего удалось достичь ученым, — это снизить нейротоксичность.

— В серии поведенческих тестов было показано, что показатели мышей, на которых испытан наш препарат, в два-три раза лучше, чем у тех животных, которые принимали традиционное лекарство, что свидетельствует о снижении уровня тревожно-фобических расстройств в поведении, — сообщила Надежда Гукасова. — Это очень хороший результат, который говорит о том, что нам удалось снизить побочное действие.

Российскими учеными сделан серьезный шаг в лечении туберкулеза, уверена заведующая кафедрой фтизиатрии и пульмонологии СибГМУ Ольга Филинюк.

— Несомненно, меньшая токсичность препарата поможет пациентам. Хорошая переносимость лекарства будет способствовать завершению эффективного курса химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза, — считает фтизиатр. — Надеемся, что инновационный препарат на основе циклосерина будет доступен всем нуждающимся в нем.

Циклосерин был открыт в 1954 году как продукт, производимый некоторыми штаммами стрептомицетов (род бактерий семейства Streptomycetaceae порядка актиномицетов (Actinomycetales). Эти микробы нередко встречаются в почве и морской воде.

Интересно, что это вещество было почти одновременно открыто учеными из двух крупнейших фармацевтических компаний — Эли Лилли и Мерк. За рубежом в основном продается под названием Серомицин (Seromycin). В настоящее время циклосерин находится в Перечне Всемирной организации здравоохранения как одно из наиболее эффективных лекарств, в которых нуждается здравоохранение. В развивающихся странах стоимость месячного курса чистого препарата составляет около $50 в месяц.

Туберкулез является наиболее экономически и социально значимым заболеванием в России. В 2005–2012 гг. были достигнуты определенные успехи в борьбе с этим недугом. Произошло снижение: общей заболеваемости (на 6,7%) и заболеваемости постоянного населения (на 5,7%), частота рецидивов туберкулеза (на 4,5%), общая распространенность и распространенность туберкулеза с бактериовыделением (на 6,1%), распространенность фиброзно-кавернозного туберкулеза легких (на 29,4%), общая инвалидность по причине туберкулеза (на 9,0–36,4%), общая смертность (на 45,1%), смертность постоянного населения (на 44,2%); снижение доли туберкулеза в структуре смертности населения России от инфекционных и паразитарных заболеваний (с 82,8% в 2005 г. до 56,7% в 2012 г.), а также и другие успехи.

Тем не менее актуальность этого заболевания для здравоохранения России не снижается. Это особенно видно на фоне все еще очень высокой заболеваемости туберкулезом 57,6:100 000 населения и увеличения частоты туберкулеза, ассоциированного с ВИЧ-инфекцией. Так, в 2012 г. каждый десятый (10,7%) впервые выявленный и вставший на учет больной туберкулезом был также болен ВИЧ-инфекцией, а на конец года 9,0% больных туберкулезом имели ВИЧ-инфекцию. Помимо этого, в 2012 г. отмечен дальнейший рост множественной лекарственной устойчивости M. tuberculosis к противотуберкулезным препаратам (на 4,2% — с 34,2% до 37,5% среди больных туберкулезом органов дыхания, выделяющих возбудителя).

Все это обусловливает важность эффективной терапии туберкулеза и его осложнений, применения современных методов и препаратов или их комбинаций для снижения смертности больных от этого заболевания, а также распространенности лекарственно устойчивых M. tuberculosis.

Лечение туберкулеза проводят с целью ликвидации клинических признаков заболевания и стойкого заживления туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных. При лечении применяют 4 основных подхода: химиотерапию, хирургическое лечение, патогенетическое лечение и коллапсотерапию. Несмотря на важность применяемых подходов химиотерапия занимает основное место в лечении больных туберкулезом. По сути, химиотерапия туберкулеза является этиотропным лечением, проявляющим бактерицидный и бактериостатический эффекты. Накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, позволивший разработать основные принципы химиотерапии этого заболевания.

Применяют две основные группы противотуберкулезных препаратов. Изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин составляют первую группу. Их называют основными, или препаратами первого ряда. Препараты этой группы применяют в основном для лечения больных, у которых туберкулез был выявлен впервые, при условии, что возбудитель чувствителен к данным препаратам.

Другую группу — препараты второго ряда — называют резервными. К ним относят протионамид, этионамид, рифабутин, аминосалициловую кислоту, циклосерин, фторхинолоны: офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, канамицин, капреомицин. Применяют эти лекарственные средства в случаях, когда возбудитель устойчив к препаратам первого ряда или при их непереносимости. Учитывая утяжеление течения туберкулеза и рост лекарственной устойчивости M. Tuberculosis, обе группы препаратов следует рассматривать в качестве основных и необходимых.

На эффективность терапии большое влияние оказывает лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза. Основной фактор риска ее развития — неэффективное лечение, особенно прерванное и незаконченное. Предотвратить ее возникновение можно при помощи одновременного назначения нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4).

На начальной фазе лечения туберкулеза (интенсивная фаза) требуется подавить размножение и активный метаболизм M. tuberculosis. Для этого применяют противотуберкулезные препараты первого ряда. Ядро комбинации при этом составляют изониазид, рифампицин и пиразинамид.

Следует отметить, что активность изониазида, рифампицина, протионамида, этамбутола, циклосерина и фторхинолонов в отношении внутри- и внеклеточно расположенных M. tuberculosis одинакова. Аминогликозиды и капреомицин оказывают значительно меньшее бактериостатическое действие на внутриклеточные формы M. tuberculosis. Пиразинамид обладает относительно небольшой бактериостатической активностью, однако он усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в очаге казеозного поражения.

Помимо монопрепаратов при лечении туберкулеза применяют комбинированные формы: двух-, трех-, четырех- и пятикомпонентные лекарственные средства (например, рифампицин + изониазид, изониазид + этамбутол + [пиридоксин], рифампицин + изониазид + [пиридоксин], изониазид + пиразинамид + [пиридоксин], рифампицин + изониазид + пиразинамид, рифампицин + изониазид + пиразинамид + этамбутол + [пиридоксин], ломефлоксацин + протионамид + пиразинамид + этамбутол + [пиридоксин], изониазид + ломефлоксацин + пиразинамид + этамбутол + [пиридоксин]). По активности комбинированные препараты не уступают входящим в их состав компонентам, применяемым по отдельности.

В случае назначения комбинированных лекарственных средств проще контролировать их применение, снижается риск передозировки отдельными компонентами. Кроме того, применение таких препаратов удобно при химиопрофилактике туберкулеза. Однако использование препаратов снижает возможности комбинирования отдельных лекарственных средств при подборе индивидуальной терапии, в т. ч. при непереносимости некоторых компонентов.

Наличие в комбинированных лекарственных средствах ломефлоксацина позволяет сделать терапию при прогрессирующем течении туберкулеза и при присоединении неспецифической флоры более эффективной.

Место противотуберкулезных лекарственных средств в списке жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) утверждается Правительством Российской Федерации для государственного регулирования цен на лекарственные средства, направленного на повышение их доступности населению и лечебно-профилактическим учреждениям. Данный перечень формируется с учетом международной Анатомо-терапевтической и химической классификации лекарственных средств — АТХ (англ. ATC — Anatomical Therapeutic Chemical classification system).

Перечень ЖНВЛП охватывает практически все виды медицинской помощи, предоставляемой гражданам РФ в рамках государственных гарантий. Ниже в таблице выборочно представлены антибиотики, входящие в перечень ЖНВЛП, в т. ч. и противотуберкулезные препараты.

Как видно из представленных данных, только часть противотуберкулезных препаратов была включена в перечень ЖНВЛП в составе групп J04AB и J04AM по классификации ATX. Тем не менее это подчеркивает особую важность проблемы лечения туберкулеза на современном этапе развития РФ.

Литература

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Читайте также: