Ингибиторы фно и туберкулез

Обновлено: 23.04.2024

Лечение препаратом этанерцепт пациентов с ювенильным идиопатическим артритом оказалось эффективным у большинства больных с длительным стажем заболевания, высокой клинико-лабораторной активностью и торпидностью к стандартной противоревматической терапии.

Treatment of patients with juvenile idiopathic arthritis with etanertsept proved to be effective for the majority of patients with the prolonged period of disease, high clinical laboratory activity and torpidity to standard anti-rheumatoid therapy.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это хроническое, тяжелое прогрессирующее заболевание детей и подростков с преимущественным поражением суставов неясной этиологии и сложным, аутоиммунным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов, нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост и развитие ребенка, негативно влияет на качество всей жизни [1, 2]. До конца ХХ века прогноз ЮИА оставался мало предсказуемым, до 40% детей становились инвалидами, а системные, тяжелые формы заболевания иногда заканчивались летальным исходом. Лечение ЮИА зависит от формы и характера течения заболевания. Однако в любом случае сохраняется основной принцип: использование быстродействующих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и базисных препаратов длительного действия. Особое место в лечении ЮИА занимают глюкокортикоиды (ГК), применяемые в настоящее время при системных формах заболевания преимущественно в виде парентерального введения. Согласно классификации, принятой Международной лигой по борьбе с ревматизмом ВОЗ в 1993 г., все противоревматические препараты подразделяются на симптом-модифицирующие, болезнь-модифицирующие и болезнь-контролирующие. К симптом-модифицирующим средствам относятся НПВП и глюкокортикоиды. К болезнь-модифицирующим средствам относятся базисные препараты: цитотоксические — метотрексат, циклофосфамид, хлорамбуцил; нецитотоксические — антималярийные препараты (Делагил, Плаквенил), сульфасалазин, Д-пеницилламин, соли золота [2, 3].

Целью настоящего исследования является оценка эффективности и безопасности лечения этанерцептом активного ЮИА.

Дизайн исследования: открытое нерандомизированное проспективное исследование.

Характеристика группы пациентов

К настоящему времени в детском ревматологическом отделении УДКБ Первого МГМУ им И. М. Сеченова (Москва) этанерцепт был назначен 57 пациентам, в том числе 18 пациентам с системной формой заболевания и 36 больным с преимущественно суставной формой, а также 3 больным с ювенильным спондилоартритом (ЮСА). Все дети до назначения этанерцепта получали иммуносупрессивные препараты. Метотрексат в дозе 10–15 мг/м 2 в неделю получали все 100% детей, Сандиммун Неорал в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом получали 20% пациентов, лефлуномид — 30%. Два и более препарата иммуносупрессивного действия последовательно получали в анамнезе 86%. У 34% использовались пероральные ГК. 100% детей в анамнезе получали пульс-терапию метилпреднизолоном и внутрисуставные введения ГК.

Назначение препарата этанерцепт проводилось после констатации неэффективности предшествующей стандартной противоревматической терапии по критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) для педиатрических пациентов — ACR pedi и/или при сохранении высокой клинико-лабораторной активности. Подготовка к началу биологической терапии включала выявление и лечение хронических очагов инфекции, проведение реакции Манту и/или Диаскинтеста, компьютерной томографии грудной клетки, консультации фтизиатра о возможности использования ингибиторов ФНО-альфа. Первые 2–4 введения проводились в условиях отделения, в дальнейшем рекомендовалось продолжить лечение по месту жительства.

На момент настоящего анализа 30 детей получают терапию этанерцептом меньше 6 месяцев. В связи с этим оценку эффективности и безопасности лечения этанерцептом удалось провести у 27 больных.

Материал и методы. Исследование проводилось на базе второго ревматологического отделения УДКБ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Изучению была подвергнута информация о формах и вариантах течения ЮИА, возрасте, половой принадлежности больных, фармакологическом анамнезе.

При достижении ACR pedi-30 правомерно говорить об умеренно положительном результате проводимой терапии, ACR pedi-50 — о хорошем результате; ACR pedi-70 и 80 — об очень хорошем результате.

Критерии ACR pedi-30, 50, 70, 80 оценивались спустя 6 и 12 месяцев от начала терапии этанерцептом.

Препарат использовался в стандартной дозировке — 0,4 мг/кг массы тела дважды в неделю (доза вводилась дважды в неделю с интервалом 72–96 часов; максимальная доза на введение составляла 25 мг).

Оценка безопасности этанерцепта проводилась по клиническим признакам непереносимости (тошнота, головная боль, рвота, боли в животе, увеличение размеров печени); по лабораторным данным (изменения в клиническом анализе крови, клиническом анализе мочи, биохимическом анализе крови). Для исключения тубинфицирования проводилась рентгенография и/или компьютерная томография органов грудной клетки, реакция Манту и/или Диаскинтест.

Оценка эффективности и безопасности этанерцепта проводилась у 27 детей с ювенильным идиопатическим артритом. Из них 11 детей (40,7%) с системной формой ЮИА и 16 (59,3%) — с суставной.

Эффективность терапии в группе пациентов с системной формой ЮИА

В группе детей с системной формой ЮИА из 11 детей было 8 девочек, 3 мальчика, средний возраст составил 11,1 ± 3,3 года, дебют заболевания приходился на 3,2 ± 2,0 года, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта — 8,0 ± 3,1 года. В дебюте или в разгаре заболевания системные проявления, такие как лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, сыпь, наблюдались у всех пациентов, реже — у 5 больных (45%) — выявлялся миоперикардит. К моменту назначения терапии гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, субфебрильная лихорадка наблюдались только у 2 (18%) пациентов. У остальных 9 пациентов (82%) внесуставные проявления отмечены не были. До назначения этанерцепта все дети были с высокой (III) степенью активности заболевания. СОЭ в среднем составляла 34 ± 14 мм/ч, СРБ — 6,0 ± 4,8 мг/дл (при норме до 0,8 мг/дл).

Количество активных суставов до терапии в среднем составляло 24,2 ± 15,6 сустава с ограничением подвижности — 32,5 ± 14.

Все дети до назначения этанерцепта получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию двумя и более препаратами. Из них 9 детей (82%) в анамнезе получали ГК перорально, 11 (100%) — повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном, внутрисуставные пункции с введением ГК. Все дети (100%) получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м 2 в неделю, 3 ребенка (27%) комбинацию метотрексата с лефлуномидом (Арава), 2 (18%) — комбинацию метотрексата с циклоспорином А (Сандиммун Неорал). У 6 детей (54,5%) с тяжелым течением системной формы ЮИА, по разрешению этического комитета, ранее был опыт использования инфликлимаба в течение 1–1,5 лет. У 2 детей препарат оказался неэффективным, у 4 развилась вторичная резистентность к проводимой терапии.

Учитывая неэффективность стандартной противоревматической терапии, а также отсутствие выраженных системных проявлений, наличие активного артрита и высокой лабораторной активности, было решено назначить терапию этанерцептом.

Спустя 6 месяцев от начала терапии этанерцептом в группе отмечалось значительное снижение количества активных суставов с 24,0 ± 15,6 до 13,5 ± 15,7 и суставов с ограничением функции с 32,5 ± 12 до 28,9 ± 19 (табл. 1).

Также отмечалось снижение гуморальной активности у 4 пациентов, у остальных активность заболевания оставалась довольно высокой. Средние показатели СОЭ в динамике — 29,6 ± 13,8 (до терапии 34,4 ± 14) мм/ч, СРБ 4,0 ± 5,8 мг/дл (до терапии 6,0 ± 4,8).

При комплексной оценке эффективности этанерцепта у детей с системной формой ЮИА, рефрактерной к стандартной противоревматической терапии, ACR pedi-30 был достигнут у 8 детей (73%), ACR pedi-50 — у 7 (64%), ACR pedi-70 — у 3 (27,3%).

Спустя 12 месяцев от начала терапии оценить эффективность проводимого лечения представляется возможным у 7 больных. Снижение гуморальной активности было выявлено у 5 детей. Средние показатели СОЭ снизились с 34 ± 14 до 19,2 ± 10,3 мм/ч (0 и 12 мес), СРБ — с 6,0 ± 4,8 до 0,15 ± 0,36 мг/дл (0 и 12 мес). Также отмечается снижение числа активных суставов с 24,0 ± 15,6 до 3,6 ± 6,2 (0 и 12 мес) и суставов с ограничением подвижности с 32,5 ± 14 до 19,6 ± 21,5 (0 и 12 мес).

У всех детей отмечено отсутствие прогрессирования эрозивных изменений в суставах по данным рентгенологического обследования, у одного ребенка отмечено исчезновение ранее выявленных эрозий.

При комплексной оценке спустя 12 месяцев в группе больных с системной формой ЮИА ACR pedi-50 достигнут у всех детей (100%), ACR pedi-70 — у 5 (57,1%), у одного ребенка — ACR pedi-80 (14%) (рис. 1).

У двоих детей прерывание терапии этанерцептом по месту жительства спровоцировало обострение заболевания, сопровождающееся внесуставными проявлениями. Возобновление терапии привело к стабилизации и улучшению состояния больных.

Эффективность терапии в группе с суставной формой ЮИА

В группе пациентов с суставной формой ЮИА из 16 детей 15 были девочки, 1 — мальчик, средний возраст составил 10,5 ± 4,1 года, дебют заболевания приходился на 4,3 ± 2,7 года, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта — 6,3 ± 3,8 года. Все дети были с высокой (III) степенью активности заболевания. Средняя величина СОЭ составила 28,3 ± 17,8 мм/ч, СРБ — 1,6 ± 2,5 мг/дл. Количество активных суставов до терапии в среднем составляло 10,5 ± 5,8 сустава с ограничением подвижности — 12,9 ± 14,6. Также как и в группе детей с системной формой ЮИА, все дети до назначения этанерцепта, в анамнезе получали 2 и более иммуносупрессивных препарата: 2 ребенка (15%) получали ГК перорально, все 16 детей (100%) — повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном и/или внутрисуставные пункции с введением ГК, 100% получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м 2 в нед, 4 ребенка (31%) комбинацию метотрексата с лефлуномидом (Арава), 2 (15%) комбинацию с циклоспорином А (Сандиммун Неорал).

В связи с неэффективностью стандартной противоревматической терапии, наличием активного артрита и высокой лабораторной активности был назначен этанерцепт.

При комплексной оценке ACR pedi-30 был достигнут у 100% больных, ACR pedi-50 — у 10 (62,5%), ACR pedi-70 — у 7 (43,8%).

Спустя 12 месяцев от начала терапии оценить эффективность проводимого лечения представляется возможным только у 4 детей (завершили 12 месяцев лечения на данный момент). Число активных суставов снизилось с 10,5 ± 5,8 до 5,8 ± 7,2 (0 и 12 мес) и суставов с ограничением подвижности с 12,9 ± 14,6 до 10,3 ± 10,2 (0 и 12 мес). Средние показатели СОЭ снизились с 28,3 ± 17,8 до 12,6 ± 8,4 мм/ч (0 и 12 мес), СРБ — с 1,6 ± 2,5 до 0 мг/дл (0 и 12 мес).

В трех случаях, на фоне терапии этанерцептом, был достигнут очень хороший результат — активность заболевания снизилась до I–0 степени, у этих больных достигнуто 70% улучшение (ACR pedi-70) (рис. 2).

Введение препарата не вызывало побочных эффектов в виде серьезных бактериальных или вирусных инфекционных заболеваний. У двух отмечалась активация хронической герпетической инфекции. У трех детей введение этанерцепта сопровождались кратковременной местной реакцией в виде гиперемии и небольшой отечности в месте введения.

Заключение

Таким образом, лечение препаратом этанерцепт (Энбрел) оказалось эффективным у большинства больных с длительным стажем заболевания, высокой клинико-лабораторной активностью и торпидностью к стандартной противоревматической терапии. Наиболее эффективна терапия была у больных с суставной формой заболевания, где к 6?му месяцу лечения у всех 100% пациентов достигнуто улучшение как минимум по ACR pedi-30.

Эффективность терапии этанерцептом у больных с системными формами заболевания была менее выраженной. У 3 пациентов с системной формой ЮИА, ранее получавших терапию всеми возможными противоревматическими препаратами и их комбинациями, в том числе инфликсимабом (Ремикейд) без существенного эффекта, терапия этанерцептом также оказалась безуспешной. У больных с длительным течением системного ЮИА, преобладанием суставного синдрома к моменту назначения этанерцепта, был достигнут хороший эффект.

Прерывание терапии этанерцептом у больных с системной формой ЮИА угрожает развитием обострения, в том числе и с внесуставными проявлениями. При этом не увеличивается риск развития побочных эффектов при возобновлении терапии.

Лечение этанерцептом (Энбрел) не вызывает развития выраженных побочных эффектов, что позволяет подтвердить рекомендации по использованию этого препарата в случае ювенильного идиопатического артрита, торпидного к стандартной противоревматической терапии.

Литература

Бзарова Т. М., Алексеева Е. И., Васильева С. И. и др. Безопасность применения ингибиторов факторов некроза опухоли альфа во взрослой и детской ревматологической практике // Вопросы современной педиатрии. 2010; 9 (1): 2–15.
Жолобова Е. С., Чебышева С. Н., Геппе Н. А., Ельяшевич В. Я. и др. Клинико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильного ревматоидного артрита на терапии этанерцептом // Лечащий Врач. 2011; 4: 83–85.
Никишина И. П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильного артрита // Русский медицинский журнал. 2009; 17 (3): 2–7.
Beutler B. A. The role of tumor necrosis factor in health and disease // J Rheumatol Suppl. 1999; 57: 16–21.
Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2000; 16, 342 (11): 763–769.
Kietz D. A., Pepmueller P. H., Moore T. L. Clinical response to etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2001; 28: 360–362.
Otten M., Prince F., Twilt M. et al. Delaed clinical response in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept // J. Rheumatol. 2010; 37: 665–667.
Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R., Olson J. C. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-ourse juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial // Arthritis Rheum. 2003; 48: 218–226.
Lovell D. J., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006; 54: 1987–1994.
Lovell D. J., Reiff A., Ilowite N. T., Wallace C. A. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008; 58; 5: 1496–1504.

О. Ю. Конопелько
Е. С. Жолобова, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Розвадовская
В. Я. Ельяшевич
М. Н. Николаева

УДКБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Обследование на туберкулез является обязательным компонентом обследования каждого больного, которому предполагается проведение лечения с использованием ГИБП.
В результате скринингового обследования должны быть даны ответы на следующие вопросы:
· Имеет ли у больного место активный туберкулез органов дыхания или какой-либо внелегочной локализации?
· Имеются ли у больного неактивные изменения после перенесенного активного туберкулеза, излеченного спонтанно или в результате лечебных мероприятий?
· Имеет ли место у больного латентная туберкулезная инфекция?
Для обоснованного ответа на эти вопросы необходимо проведение комплексного обследования, обязательно включающего клиническое, рентгенологическое и микробиологическое исследование мокроты или иного патологического материала, если таковой имеется.

Клиническое исследование больных, которым планируют назначение ГИБП, должно быть направлено на выявление характерных для активного заболевания жалоб и симптомов, а также биологических, медицинских, поведенческих и социальных факторов, повышающих риск заболевания туберкулезом. При клиническом исследовании должен быть тщательно собран анамнез жизни и заболевания, выявлены и детализированы жалобы, проведен осмотр больного и физикальное исследование.
При сборе анамнеза должны быть в обязательном порядке установлены наличие или отсутствие в прошлом у больного активного туберкулеза любой локализации или прохождение им обследования в противотуберкулезных учреждениях, наличие контакта с больными любыми формами туберкулеза (дома, на работе, в кругу друзей и знакомых; в прошлом или в настоящее время), наличие туберкулеза в семье и у кровных родственников. При контакте с больным-бактериовыделителем следует уточнить лекарственную чувствительность выделяемых им МБТ.

Рентгенологическое исследование
Флюорографическое исследование пациентов при скрининге на туберкулез перед назначением ГИБП нецелесообразно и необходимо проводить как минимум рентгенографическое исследование органов грудной клетки в двух проекциях. Проведение компьютерной томографии (КТ) грудной клетки, необходимо в тех случаях, когда необходимо особо надежно документировать исходное состояние паренхимы легких, внутригрудных лимфатических узлов, плевры, бронхиального дерева и средостения.

Обязательными показаниями к КТ являются любые выявленные при рентгенографии изменений органов дыхания, анамнестические указания на перенесенный ранее туберкулез органов дыхания или обследование у фтизиатра по поводу виража туберкулиновой пробы или ее нарастающего или гиперергического результата, а также – впервые выявленные положительные проба с Диаскинтестом или проба на высвобождение ИФН-γ, либо гиперергическая проба Манту с 2 ТЕ.
При выявлении ограниченных участков затемнения легочной ткани, инфильтратов, округлых образований, полостных образований, диссеминированных процессов в легких, очагов невысокой и средней плотности, увеличения в размерах внутригрудных лимфатических узлов, жидкости в плевральной полости необходимо исключение активного туберкулеза и больной должен быть срочно направлен в противотуберкулезный диспансер.

Для решения вопроса о латентной туберкулезной инфекции требуется проведение исследований для выявления специфического клеточного иммунного ответа на антигены МБТ: традиционной туберкулинодиагностики (проба Манту с 2 ТЕ), проб на высвобождение ИФН-γ in vitro (QuantiFERON © -TB Gold.), кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат Диаскинтест ® ).

Проба Манту с внутрикожным введением 2 ТЕ перед назначением лечения ГИБП должна быть проведена каждому пациенту
Проба Манту с 2 ТЕ определяет специфическую сенсибилизацию организма к МБТ с помощью очищенного туберкулина и должна производиться в соответствии с действующими инструкциями.
Пробу Манту с 2ТЕ должна проводить по назначению врача специально обученная в противотуберкулезном диспансере медицинская сестра, имеющая ежегодно подтверждаемый допуск к проведению туберкулино- диагностики.
Результат пробы Манту через 72 часа оценивает врач или специально обученная медсестра. Прозрачной линейкой фабричного изготовления измеряют поперечный (по отношению к оси предплечья) размер инфильтрата (папулы) в миллиметрах. При отсутствии инфильтрата измеряют гиперемию.

Реакция считается:
· отрицательной при полном отсутствии инфильтрата (папулы) или гиперемии или при наличии только уколочной реакции (0-1мм);
· сомнительной при инфильтрате размером 2-4 мм или только гиперемии любого размера без инфильтрата;
· положительной при наличии инфильтрата диаметром 5 мм и более.
Слабоположительными считаются реакции с размером инфильтрата 5-9 мм в диаметре, средней интенсивности - 10-14 мм, выраженными - 15-16 мм у детей и подростков и 15-20 мм у взрослых. Гиперергическими у детей и подростков считаются реакции с диаметром инфильтрата 17 мм и более, у взрослых - 21 мм и более, а также везикуло-некротические реакции, независимо от размера инфильтрата, с лимфангиитом или без него.
Усиливающейся реакцией на туберкулин считают увеличение инфильтрата на 6 мм и более по сравнению с предыдущей реакцией.

В России разработан препарат Диаскинтест ® , представляющий собой комплекс рекомбинантных белков CFP-10 и ESAT-6, продуцируемых Echerichia coli BL21(DE3)/pCFP-ESAT, и предназначенный для внутрикожного применения.

Оценка результатов и определение необходимых действий после комплексного скринингового обследования на туберкулез
Оценка результатов скринингового обследования производит фтизиатр, который должен дать заключение о наличии или отсутствии активного туберкулеза, посттуберкулезных изменений, оценить вероятность наличия у пациента латентной инфекции и определить целесообразность проведения химиопрофилактики или превентивного лечения.
· При подозрениях на активный туберкулез любой локализации обследование должно быть продолжено в противотуберкулезном учреждении, с применением расширенного микробиологического и лучевого и дополнительных методов исследования (иммунологических и молекулярно-биологических, эндоскопических, а при необходимости - и хирургических).
· При наличии признаков перенесенного ранее туберкулеза любой локализации или только латентной инфекции должен быть оценен риск развития активного туберкулеза и принято решение о проведении превентивного этиотропного лечения туберкулеза. Для обоснованного решения последнего вопроса необходима оценка всех имеющихся факторов риска заболевания туберкулезом у каждого пациента. При этом следует четко осознавать, что само лечение ГИБП, в первую очередь ингибиторами ФНО-α, является фактором, существенно повышающим риск заболевания туберкулезом.
· При наличии подозрительных на внелегочный туберкулез жалоб необходимо обследование больного в противотуберкулезном учреждении, располагающем возможностями для проведения специализированного обследования для исключения или подтверждения предположений о туберкулезе различных внелегочных локализаций.

Активный туберкулез любой локализации является противопоказанием к назначению ГИБП. Вопрос о лечении ГИБП может быть повторно рассмотрен только после завершения полноценного курса комплексного лечения туберкулеза в соответствии с действующими методическими документами.

Наличие посттуберкулезных изменений органов дыхания и/или иных органов, а также указания об установлении в прошлом диагноза активного туберкулеза являются факторами, повышающими риск заболевания туберкулезом (рецидива туберкулеза). Ни один из используемых в настоящее время режимов этиотропного лечения больных туберкулезом не обеспечивает стерилизацию организма человека от возбудителя туберкулеза. Поэтому ни сам факт проведения в прошлом противотуберкулезного лечения, ни его адекватность, не являются поводом для их игнорирования при назначении значительно снижающих резистентность к туберкулезу медикаментов. При этом не имеет значения ни отсутствие клинической симптоматики, ни характер иммунологических проб (поскольку в момент обследования популяция активно метаболизирующих микобактерий может и не быть значительной). В связи с этим целесообразно назначение больным с туберкулезом в анамнезе превентивного лечения, однако его объем и длительность должны варьировать в зависимости от наличия и числа дополнительных факторов риска эпидемиологического (контакт с больными туберкулезом), медицинского (сопутствующие заболевания, возраст, положительные и гиперергические результаты пробы Манту с 2 ТЕ, проб на высвобождение ИФН-γ, пробы с рекомбинантным туберкулезным антигеном) и социального характера.

При полном отсутствии как посттуберкулезных изменений в органах дыхания, так и указаний на возможный внелегочный туберкулез, необходимо оценить вероятность наличия у больного латентной туберкулезной инфекции, что повышает риск развития активного туберкулеза на фоне лечения ГИБП. При этом следует учитывать как результат пробы Манту с 2 ТЕ, так и проб на высвобождение ИФН-γ и/или пробы с рекомбинантным туберкулезным антигеном (Диаскинтест ® ).

При положительном результате пробы Манту с 2 ТЕ целесообразно проведение проб на высвобождение ИФН-γ (QuantiFERON-TB Gold) и/или пробы с рекомбинантным туберкулезным антигеном (Диаскинтест ® ). При их положительном результате проведение превентивного лечения противотуберкулезными препаратами представляется необходимым, поскольку в этом случае можно говорить о наличии в организме пациента активно метаболизирующей популяции МБТ и прием существующих противотуберкулезных препаратов будет оправдан. Объем и длительность превентивного лечения должны варьировать в зависимости от наличия и числа дополнительных факторов риска эпидемиологического (контакт с больными туберкулезом), медицинского (сопутствующие заболевания, возраст) и социального характера.

При отрицательной пробе Манту и отсутствии контактов можно говорить о малом риске латеной туберкулезной инфекции и ограничиваться в отношении данных больных стандартным наблюдением.

Начало лечения ингибиторами ФНО-α допустимо не ранее, чем через 4 недели превентивного противотуберкулезного лечения.
Вопрос о выборе того или иного ГИБП в зависимости от риска развития туберкулеза в настоящее время может быть решен только эмпирически, поскольку прямых сопоставлений не проводили, а имеющиеся данные разноречивы из-за различий в популяции больных и эпидемической ситуации по туберкулезу в странах и регионах.

ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫМИ БИОЛОГИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ С ЦЕЛЬЮ МОНИТОРИНГА ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ
В связи с достаточно высокой вероятностью контакта больных, получающих ГИБП, с источниками туберкулезной инфекции, невозможно ограничиться, по примеру большинства стран Европы, только скринингом перед началом приема ГИБП. На фоне лечения ГИБП больные должны регулярно проходить обследования, в ходе которых должно быть исключено развитие активного туберкулеза и оценена динамика состояния латентной туберкулезной инфекции. Наблюдение за больными со стороны фтизиатра следует продолжать еще в течение 6 месяцев после завершения терапии ГИБП.

При появлении клинической симптоматики – интоксикационных, респираторных, либо подозрительных на развитие активного внелегочного туберкулеза различных локализаций жалоб – внеочередное обследование на туберкулез должно быть проведено безотлагательно.
В случае появления респираторной симптоматики (кашель, отделение мокроты, кровохаркание или кровотечение, боли в груди, одышка) или интоксикационного синдрома (повышение температуры тела, потливость, слабость, снижение массы тела) необходимо проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки (при возможности КТ) и микробиологического исследования мокроты с последующей консультацией фтизиатра.
При появлении интоксикационного синдрома, но отсутствии респираторных жалоб, необходимо исключить возможность внелегочного туберкулеза, для чего следует тщательно выяснить наличие жалоб, способных вызвать подозрение на туберкулез различных локализаций.
В случае подтверждения активного туберкулеза следует немедленно прекратить лечение ГИБП и назначить режим противотуберкулезного лечения в соответствии с существующими стандартами.
Отмененное из-за развития активного туберкулеза лечение ГИБП может быть возобновлено по специальному заключению фтизиатра и только после эффективного завершении курса полноценного комплексного лечения туберкулеза в соответствии с действующими методическими документами.

При появлении у больных с ранее отрицательной туберкулиновой пробой положительной или гиперергической пробы, либо при нарастании результатов ранее положительной пробы у больных, прошедших превентивное лечение, необходимо проведение клинического, рентгенологического и лабораторного исследования с целью исключения активного туберкулеза.
После исключения у этих больных активного туберкулеза необходимо проведение проб, выявляющих наличие в организме пациента популяции активно метаболизирующих МБТ - т.е. проб на высвобождение ИФН-γ и/или пробы с рекомбинантным туберкулезным антигеном (Диаскинтестом ® )

Положительный результат проб на высвобождение ИФН-γ и/или пробы с Диаскинтестом ® со значительной степенью вероятности указывает на высокий риск перехода латентной инфекции в клинически манифестированное заболевание и требует прекращения терапии ГИБТ и назначения профилактического курса противотуберкулезной терапии. Терапия ГИБП может быть возобновлена через 8 недель после начала противотуберкулезной терапии. Как альтернатива может рассматриваться переход на лечение менее опасными в отношении развития активного туберкулеза ГИБП
При отрицательных результатах проб на высвобождение ИФН-γ и/или пробы с Диаскинтестом ® , терапия ГИБП может быть продолжена.

Объем противотуберкулезной терапии определяется фтизиатром.

Показания к превентивному лечениюе противотуберкулезными препаратами больных, получающих генно-инженерные иммуносупрессивные препараты основывается на следующих факторах:
· Наличие в анамнезе туберкулеза любой локализации или выявление остаточных изменений спонтанно излеченного туберкулеза на этапе скрининга требует превентивного противотуберкулезного лечения в независимости от результатов иных исследований.
На этапе мониторинга назначение этим больным повторных курсов превентивного противотуберкулезного лечения показано при появлении положительного результата или нарастании размеров пробы Манту с 2 ТЕ при подтверждении их положительным результатом проб на высвобождение ИФН-γ и/или пробы с Диаскинтестом ® .
Если при повторных исследованиях в ходе лечения ГИБП сохраняются положительные результаты проб на высвобождение ИФН-γ и/или пробы с Диаскинтестом ® , то необходимо рассмотреть вопрос о полном отказе от терапии ГИБП или о применении менее опасных в отношении развития активного туберкулеза препаратов (либо этанерцепта, либо ритуксимаба, тоцилизумаба или абатацепта), либо о повторном курсе более интенсивного превентивного лечения туберкулеза.
· Положительный или гиперергический результат пробы Манту с 2 ТЕ, предпочтительно оцененный в динамике, подтвержденный положительной пробой на высвобождение ИФН-γ и/или пробы с Диаскинтестом ® - является показанием к превентивному противотуберкулезному лечению
· Наличие контактов с больными туберкулезом, особенно – с больными-бактериовыделителями – должно рассматриваться как дополнительный фактор риска развития активного туберкулеза и вести к назначению более интенсивного режима превентивного противотуберкулезного лечения и/или формированию режима лечения с учетом данных о спектре лекарственной устойчивости выделяемых больным МБТ
· Сопутствующие заболевания, повышающие риск развития туберкулеза, должны рассматриваться как дополнительный фактор риска развития активного туберкулеза и вести к назначению более интенсивного режима превентивного противотуберкулезного лечения и/или формированию режима лечения с учетом связанных с этим заболеванием противопоказаниям
· Планируемый к использованию или уже употребляемый пациентов ГИБП.

Наибольший риск туберкулеза связан с приемом ингибиторов ФНО-α (цертолизумаб-пегол, адалимумаб, инфликсимаб, и, в меньшей мере степени (по некоторым литературным данным) - этенерцепт. Назначение превентивного курса противотуберкулезной терапии при констатации наличия латентной туберкулезной инфекции у больных, которым планируется лечение данной группой препаратов, следует считать обязательным. Лечение ингибиторами ФНО-α можно начать не ранее, чем через 4 недели после начала курса превентивного противотуберкулезного лечения.

Перед началом лечения ритуксимабом, тоцилизумабом или абатацептом превентивное лечение противотуберкулезными препаратами показано только при наличии туберкулеза в анамнезе и/или при выявлении остаточных посттуберкулезных изменений органов дыхания. Вопрос о назначении превентивного курса противотуберкулезных препаратов на фоне приема ритуксимаба должен быть рассмотрен при появлении впервые положительных результатов проб на высвобождение ИФН-γ или пробы с Диаскинтестом. При этом следует учитывать наличие дополнительных эпидемических, медицинских и социальных факторов.

Превентивное противотуберкулезное лечение проводят под наблюдением врача-фтизиатра, который несет ответственность за правильность, безопасность и эффективность лечения.
Весь курс лечения можно проводить в амбулаторных условиях, либо в санатории, с учетом наличия и тяжести сопутствующих заболеваний, материально-бытовых условий жизни пациента, его психологических особенностей и степени социальной адаптации, местных условий.

Обследование по завершении курса превентивного лечения соответствует по объему обычному контрольному исследованию. Кроме того, необходимо повторение пробы с Диаскинтестом ® и/или тестов на высвобождение ИФН-γ. Их нарастание (появление) или отрицательная динамика клинико-лабораторных показателей требует тщательного клинического, рентгенологического и лабораторного исследования с целью исключения активного туберкулеза. После его исключения необходимо рассмотреть вопрос о полном отказе от терапии ГИБП или о применении менее опасных в отношении развития активного туберкулеза препаратов (либо этанерцепта, либо ритуксимаба, тоцилизумаба или абатацепта), либо о повторном курсе более интенсивного превентивного лечения туберкулеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Для успешного внедрения в России методов биологической терапии хронических воспалительных заболеваний представляется абсолютно необходимым создание системы мероприятий по выявлению, диагностике и профилактике туберкулеза у данной группы больных. Учитывая расширение показаний к применению ГИБП, появление все новых препаратов данного класса и значительный рост числа больных, получающих ГИБП в течение длительного времени (в перспективе – пожизненно), следует говорить о формировании новой группы высокого риска развития туберкулеза. Пациенты, получающие лечение ГИБП нуждаются не только в скрининге туберкулеза перед началом лечения, но и в регулярном обследовании в дальнейшем, направленном на исключение развития активного туберкулеза и мониторинг латентной туберкулезной инфекции.

Латентная туберкулезная инфекция – состояние стойкого иммунного ответа на попавшие ранее в организм антигены микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) при отсутствии клинических проявлений активного туберкулеза [1,9].

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
R76.1	Аномальная реакция на туберкулиновую пробу

Дата разработки/пересмотра протокола: 2021 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

АТР	–	Аллерген туберкулезный рекомбинантный
БЦЖ	–	Вакцинный штамм M. bovis бациллы Кальметта-Герена
ВИЧ	–	Вирус иммунодефицита человека
ВНЛ	–	Видеонаблюдаемое лечение
ВОЗ	–	Всемирная организация здравоохранения
ГГТ	–	Гаммагуанилтрансфераза
ГИБП	–	Генно-инженерные биологические препараты
ИФН-γ	–	Интерферон - гамма
КазНМУ	–	Казахский Национальный медицинский университет
ЛЖВ	–	Лица, живущие с ВИЧ
ЛТБИ	–	Латентная туберкулезная инфекция
МБТ	–	Микобактерии туберкулеза
МЗ РК	–	Министерство здравоохранения Республики Казахстан
МКБ-10	–	Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МЛУ-ТБ	–	Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью
МСКТ	–	Мультиспиральная (многосрезовая) компьютерная томография
ННЛ	–	Непосредственно наблюдаемое лечение
ОАК	–	Общий анализ крови
ОАМ	–	Общий анализ мочи
ОГК	–	Органы грудной клетки
ПЛ	–	Профилактическое лечение/терапия
ПМСП	–	Первичная медико-санитарная помощь
ПТП	Противотуберкулезные препараты
РУ ТБ	–	Рифампицин-устойчивый туберкулез
СПИД	–	Синдром приобретенного иммунного дефицита
ТБ	–	Туберкулез
ТЕ	–	Туберкулиновые единицы
ТКП	–	Туберкулиновая кожная проба
УД	–	Уровень доказательности
ФНО-ɑ	–	Фактор некроза опухоли - альфа
ШЛУ- ТБ	Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью
IGRA - тесты	–	Тесты на высвобождение ИФН-γ in vitro
ЭКГ	–	Электрокардиография

Пользователи протокола: врачи – фтизиатры (взрослые, детские), педиатры, общая врачебная практика, инфекционисты (взрослые, детские), гастроэнтерологи (взрослые, детские), ревматологи (взрослые, детские), онкологи, гематологи, дерматовенерологи (взрослые, детские), аллергологи и иммунологи (взрослые, детские).

Категория пациентов: дети, подростки, взрослые.

Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация

В развитии туберкулезной инфекции принято выделять:

ранний период первичной туберкулезной инфекции – первый год с момента инфицирования ребенка МБТ;
инфицирование МБТ – латентная туберкулезная инфекция.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Группы населения, подлежащие тестированию для диагностики ЛТБИ и профиактическому лечению [1,4,6,9]:

дети, подростки и взрослые живущие ВИЧ;
ВИЧ отрицательные лица, из семейного контакта;
Другие ВИЧ отрицательные группы высокого риска по туберкулезу.

Анамнез:

симптомов интоксикации (дефицита массы тела (УД – GPP)), бледности (цианоза, периорбитального цианоза, акроцианоза), нарушения эластичности кожи, снижения тургора ткани, сухости/потливости кожных покровов;
параспецифических реакций (фликтенулезный кератоконъюктивит, узловатая эритема, отиты, блефарит, псевдоревматизм Понсе) (УД – GPP).

отсутствие микрополиадении (увеличение периферических лимфатических узлов в 4 и более группах до II-III размера) их болезненности, подвижности, эластичности консистенции;
нормальное голосовое дрожание;
отсутствие пастозности или периферических отеков.

Перкуссия: отсутствие изменений перкуторных данных в ОГК.
Аускультация: отсутствие патологических аускультативных данных в ОГК.

Лабораторные исследования: показатели лабораторных анализов в пределах нормы.

проба Манту с 2ТЕ – положительная (нормергическая, гиперергическая);
IGRA-тесты – положительные, м.б. отрицательными (по показаниям);
проба АТР – положительная, м.б. отрицательная.

Цель инструментального исследования исключения туберкулезного поражения в ОГК или другой локализации:

флюорография ОГК (взрослых) – патологические изменения органов грудной клетки не определяются;
обзорная рентгенография ОГК (одна/две проекции) + томография органов грудной клетки через корни легких – патологические изменения органов грудной клетки не определяются.

Показания: гиперергическая реакция КТП/подозрение на туберкулез на обзорных рентгенограммах (3 среза с интервалом по 0,5 см через корни легких и легкие - в зависимости от анатомо-физиологических особенностей грудной клетки ребенка);

МСКТ ОГК (показания - гиперергическая реакции на АТР/подозрение на туберкулез на обзорных рентгенограммах/томограммах) - патологические изменения органов грудной клетки не определяются;
ЭКГ – показатели ЭКГ находится в пределах нормы (показание - назначение левофлоксацина).

NB! Перед назначением ПТП пациент с ЛТБИ, родители или законный представитель детей и подростков дают информированное письменное согласие на проведение профилактического лечения. Согласовывается место проведения ПЛ, которое должно проводиться с соблюдением принципов ННЛ. Профилактическое лечение ЛТБИ проводится в амбулаторных условиях с организацией ННЛ: на дому медицинским персоналом организации оказывающей амбулаторно-поликлиническую помощь, ВНЛ - родителями, а также в организованных коллективах (школа, детский сад общего профиля или санаторного типа), в ПМСП.
Профилактическое лечение проводится однократно, решение о каждом последующем курсе (повторный контакт, наличие остаточных посттуберкулезных изменений или положительная реакция на АТР у лиц ранее получивших ПЛ перед началом лечения ингибиторами ФНО-α, активный ТБ любой локализации в прошлом, независимо от ранее проведенного противотуберкулезного лечения) принимается врачебной консультационной комиссией.

Показания для консультации специалистов:

инфекционист – при симптомах нежелательных явлений на фоне приема ПТП, при выявлении инфекционных заболеваний;
кардиолог – при симптомах нежелательных явлений на фоне приема ПТП, при выявлениях заболеваний сердца и сосудов;
невропатолог – при появлении неврологической симптоматики на фоне приема ПТП;
ревматолог – при наличии системных, аутоиммунных заболеваний и заболеваний соединительной ткани (ювенильный идиопатический артрит, системная склеродермия, гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка и неспецифический аортоартериит и т.д.);
гастроэнтеролог – при наличии нежелательных явлений на прием ПТП, при наличии сопутствующей патологи (болезни Крона, неспецифический язвенный колит, аутоиммунные гепатиты и т.д.)
онколог/онкогематолог – при наличии онкологических заболеваний, по поводу которого больной получает цитостатики, иммуносупрессивную терапию, в т.ч. ГИБП препараты;
специалист по ВИЧ – всем пациентам с ЛЖВ.

Диагностический алгоритм ЛТБИ [9]

1. Детям 5% с момента последнего посещения. Младенцы 2. Любой из симптомов: кашель, лихорадка, ночная потливость, кровохарканье, потеря веса, боль в груди, одышка или утомляемость. У детей в возрасте до 5 лет бессимптомным течением считается отсутствие: анорексии и снижение аппетита, отставание в развитии, снижение активности или потеря интереса к игре, и т.д.
3. В том числе силикоз, диализ, лечение анти-ФНО-агентами, подготовка к трансплантации или другие риски в Национальных руководящих принципах.
4. В том числе острый или хронический гепатит; периферическая нейропатия (при применении изониазид); регулярное и обильное употребление алкоголя. Беременность или ТБ в анамнезе не являются противопоказаниями.
5. Режим выбирается с учетом возраста, штамма (лекарственно чувствительного или иного), риска токсичности, наличия и предпочтений.
6. G-Xpert MTB/RIF может быть проведен ранее в рамках выявления случаев заболевания.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Наличие рубчика БЦЖ.
Связь с вакцинацией против туберкулеза – появление положительных реакций через 1-2 года после вакцинации.
Через год после вакцинации – размер папулы до 11мм.
Характер папулы – плоская, не яркая, быстро угасает, не оставляет пигментации.
АТР – отрицательный тест
Контакт и клинические признаки – отсутствуют.

Осмотр.
Проба Манту 2 ТЕ.
Проба с АТР.
Оценка формы 063/у.

Впервые положительные реакции
Нарастание реакций за 1 год на 6 мм и более.
Постепенное нарастание реакций до размера 12 мм и более.
Стойко сохраняющиеся реакции на одном уровне – монотонные туберкулиновые пробы.
Гиперергические реакции.
Характер папулы - яркая, пышная, четко очерченная, оставляет пигментацию.
Контакт и клинические признаки – чаще есть.

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ 1

положительные реакции на туберкулин с 2 ТЕ (ТКП) у детей из контакта;
положительные реакции на АТР;
положительные реакции на IGRA-тесты;
наличие контакта с больными туберкулезом;
высокий риск развития туберкулеза (иммунодефицитные состояния, лечение препаратами, вызывающими иммунносупрессию).

Немедикаментозное лечение [2,4,5]: направлено на повышение сопротивляемости организма (полноценное питание, закаливание, пребывание на свежем воздухе).

Контакт (индексный случай)	Схема	дозировки мг/кг			максимальная доза
Неизвестный или чувствительный ТБ	6 или 9 Н (ежеднев но)	Возраст: 10 лет и старше 5 мг/кг/сут			Изониазид – 300 мг
Устойчивый к Н ТБ	4R (ежедневно)	Возраст: 10 лет и старше 10 мг/кг/сут			Рифампицин - 600 мг
Неизвестный или чувствительный ТБ	3HR (ежеднев но)	изониазид:	Возраст: 10 лет и старше 5 мг/кг/сут		Изониазид – 300 мг Рифампицин – 600 мг
		рифампицин:	Возраст: 10 лет и старше 10 мг/кг/сут
Рифампицино устойчивый ТБ, МЛУ ТБ и преШЛУ с чувствительнос тью к фторхинолонам	6 Lfx (еже дневно)	Возраст > 14 лет, по массе тела:			Максимальная суточная доза
		< 46 кг, 750мг в день;		> 45 кг, 1г в день	Левофлоксацин – 1000 мг
Возраст (диапазон приблизительно 15
5–9 кг		10–15 кг	16–23 кг	24–34 кг
150 мг/день		200–300 мг/день	300–400 мг/день	500–750 мг/день

монотерапия изониазидом в течение 6 или 9 месяцев (180 или 270 доз);
4-месячный курс с ежедневным приемом рифампицина (90 доз);
3-месячный курс с ежедневным приемом рифампицина и изониазида (90 доз);
3-месячный курс с еженедельным приемом *рифапентина и изониазида (12 доз) детям с 2 лет и взрослым;
1-месячный курс с ежедневным приемом *рифапентина и изониазида (28 доз) детям в возрасте ≥13 лет и взрослым.

органические поражения центральной нервной системы, судорожные состояния, в т.ч. эпилепсия;
заболевания печени с нарушением их функции;
заболевания почек с нарушением их функции;
рифампицин/рифапентин противопоказан при активном гепатите, после перенесенного гепатита назначается по разрешению гепатолога;
поражения сухожилий, связанные с применением хинолинов в анамнезе.

взрослым и подросткам, живущим с ВИЧ, беременным женщинам профилактическое лечение, и тем, кто проходит антиретровирусную терапию, ТБ в анамнезе, независимо от степени иммуносупрессии и невозможности тестирования на ЛТБИ;
детям старше 12 месяцев и взрослым, независимо от наличия или отсутствия контакта с больным ТБ;
детям младше 12 месяцев – в случае контакта индексным случаем ТБ, а при отсутствии контакта – по достижении 12 месяцев;
лицам, успешно завершившим курс лечения ТБ, дополнительно 6-месячный курс ПЛ изониазидом.

детям до 5 лет независимо от результатов туберкулиновой кожной пробы**;
детям 5 лет и старше (5-17 лет), независимо от результатов туберкулиновой кожной пробы, в областях с высоким уровнем передачи туберкулеза (по оценкам ВОЗ) населения;
детям 5 лет и старше (5-17 лет), при положительном результате туберкулиновой кожной пробы, в областях с низким уровнем передачи туберкулеза (по оценкам ВОЗ) населения;
контактным детям из очагов смерти, ранее неизвестных противотуберкулезной организации и ПМСП;
детям до 1 года жизни, ПЛ проводится после вакцинации БЦЖ с соблюдением 2-х месячного интервала после прививки;
детям, родившимся от матерей, больных активной формой ТБ, после исключения врожденного ТБ, ПЛ изониазидом проводится сроком 3 месяца, после чего ставится проба Манту с 2ТЕ и при положительной реакции, продолжается до 6 месяцев.
детям, контактным с больными, бактериологически не подтвержденным ТБ, при установлении ЛТБИ.
взрослым, при положительном результате пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, IGRA-тестов.

контактным (дети, подростки, взрослые) с пациентами РУ ТБ, МЛУ ТБ и преШЛУ ТБ с сохраненной чувствительностью к фторхинолонам к лечению ЛТБИ подход индивидуальный. В отдельных семейных контактах высокого риска, профилактическое лечение может рассматриваться на основе индивидуальной оценки риска и клинического обоснования;
схемы ПЛ и выбор препаратов производится на индивидуальной основе – после оценки длительности контакта, источника инфекции, профиля чувствительности штаммов МБТ к ПТП, выделенных от индексного случая, и риска потенциальных нежелательных явлений;
для профилактического лечения ЛТБИ контактным с больными РУ ТБ, МЛУ ТБ, преШЛУ ТБ к фторхинолонам рекомендуется использование ПТП второго ряда левофлоксацина (Lfx), к которому сохранена чувствительность штамма МБТ у индексного случая ТБ;
левофлоксацин/моксифлоксацин (Lfx/Mfx) назначается с ежедневным приемом сроком на 6 месяцев;
в процессе ПЛ осуществляется тщательное клиническое наблюдение и контроль развития активной формы ТБ, а также мониторинг за нежелательными явлениями на прием ПТП.

профилактическое лечение назначается и мониторируется врачами – фтизиатрами организации ПМСП;
профилактическое лечение проводится в организациях ПМСП в амбулаторных условиях на дому, в поликлиниках в детских дошкольных учреждениях санаторного типа и в условиях организованных коллективов (по месту учебы, работы);
профилактическое лечение проводится соблюдением принципов ННЛ. Контроль приема каждой дозы осуществляют медицинские работники организаций ПМСП (поликлиника, медицинский пункт, врачебная амбулатория, отделение), организованных коллективов (школа, детский сад, среднее учебное заведение) и учреждений санаторного типа (санаторный сад, санаторная группа). При организации ВНЛ, контроль ПТП осуществляются родителями;
у инфицированных лиц ВИЧ ПЛ проводится с соблюдением ННЛ медицинскими работниками организации ПМСП или центров СПИД.

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Читайте также: